ไอริโนเทแคน

ไอริโนเทแคน

ข้อมูลทางคลินิก
ชื่อทางการค้า	คัมโตซาร์ คัมโต โอนิไวด์ และอื่นๆ
AHFS / ร้านขายยาออนไลน์	เอกสาร
เมดไลน์พลัส	a608043
ข้อมูลใบอนุญาต	US  DailyMed : ไอริโนเทแคน
หมวดหมู่การตั้งครรภ์	ออสเตรเลีย :ดี
เส้นทาง การบริหารจัดการ	การฉีดเข้าเส้นเลือด
รหัส ATC	L01CE02 ( องค์การอนามัยโลก )
สถานะทางกฎหมาย
สถานะทางกฎหมาย	AU : S4 (เฉพาะใบสั่งยา) [1] CA : ℞-เท่านั้น[2] [3] สหราชอาณาจักร : POM (ต้องมีใบสั่งยาเท่านั้น) [4] สหรัฐอเมริกา : ℞-เท่านั้น[5] [6] EU : Rx-only [7] โดยทั่วไป: ℞ (มีใบสั่งยาเท่านั้น)
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
ความสามารถในการดูดซึมทางชีวภาพ	นา
การเผาผลาญ	การกลูคูโรไนเดชันของตับ
ครึ่งชีวิตของการกำจัด	6 ถึง 12 ชั่วโมง
การขับถ่าย	ท่อน้ำดีและไต
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC ( S )-4,11-ไดเอทิล-3,4,12,14-เตตระไฮโดร-4-ไฮดรอกซี- 3,14-ไดออก โซ 1 เอช -ไพราโน[3',4':6,7]-อินโดลิซิโน[1,2-บี]ควิโนลิน- 9-อิล-[1,4'ไบพิเพอริดีน]-1'-คาร์บอกซิเลต
หมายเลข CAS	97682-44-5 เอ็น
รหัส CIDของ PubChem	60838
ไอยูฟาร์/บีพีเอส	6823
ธนาคารยา	DB00762 ย.
เคมสไปเดอร์	54825 ย.
ยูนิไอ	7673326042
ถังเบียร์	D08086 ย. เป็น HCl:  D01061 ย.
เชบีไอ	เชบี:80630 เอ็น
แชมบีแอล	แชมบีแอล481 ย.
แผงควบคุม CompTox ( EPA )	DTXSID1041051
บัตรข้อมูล ECHA	100.219.260
ข้อมูลทางเคมีและกายภาพ
สูตร	ซี33 เอช38 เอ็น4 โอ6
มวลโมลาร์	586.689  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพโต้ตอบ
รอยยิ้ม O=C7OCC=6C(=O)N2C(\c1nc5c(c(c1C2)CC)cc(OC(=O)N4CCC(N3CCCCC3)CC4)cc5)=C/C=6[C@@]7(O)CC
อินชี่ ในชั่วโมง = 1 วินาที / เวลารอบ 33H38N4O6 / c1-3-22-23-16-21 (43-32(40)36-14-10-20 (11-15-36)35-12-6-5-7-13-35)8-9-27(23)34-29-24(22)18-37-28(29)17-26-25(30(37)38)19-42-31(39)33(26,41)4-2/ชั่วโมง 8-9,16-17,20,41H,3-7,10-15,18-19H2,1-2H3/เวลารอบ 33-/นาที0/วินาที1 ย. คีย์:UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N ย.
เอ็นย. (นี่คืออะไร?) (ยืนยัน)

ไอริโนเทแคนซึ่งจำหน่ายภายใต้ชื่อทางการค้าว่าแคมโทซาร์เป็นต้น เป็นยาต้านมะเร็งที่ใช้รักษามะเร็งลำไส้ใหญ่และมะเร็งปอดชนิดเซลล์เล็ก [ ^8]สำหรับมะเร็งลำไส้ใหญ่ จะใช้ยาเพียงอย่างเดียวหรือร่วมกับฟลูออโรยูราซิล [ ^8]สำหรับมะเร็งปอดชนิดเซลล์เล็ก จะใช้ร่วมกับซิสแพลติน [ ^8]ให้ทางเส้นเลือดดำ [ ^8]

ผลข้างเคียงที่พบบ่อย ได้แก่ท้องเสียอาเจียนภาวะไขกระดูกทำงานผิดปกติผมร่วง หายใจถี่ และมีไข้^[8]ผลข้างเคียงร้ายแรงอื่นๆ ได้แก่ลิ่มเลือดลำไส้ใหญ่อักเสบและอาการแพ้ [ ^8]ผู้ที่มียีนUGT1A1*28 จำนวน 2 ชุด มีความเสี่ยงต่อผลข้างเคียงสูงกว่า^[8]การใช้ในระหว่างตั้งครรภ์อาจเป็นอันตรายต่อทารกในครรภ์ได้^[8]ไอริโนเทแคนเป็นสารยับยั้งโทโพไอโซเมอเรส^[9]โดยจะไปปิดกั้น เอนไซม์ โทโพไอโซเมอเรส Iส่งผลให้DNA เสียหายและเซลล์ตาย^[8]

ไอริโนเทแคนได้รับการอนุมัติให้ใช้ทางการแพทย์ในสหรัฐอเมริกาในปี พ.ศ. 2539 ^[8]อยู่ในรายชื่อยาจำเป็นขององค์การอนามัยโลก [ ^10]ผลิตจากสารประกอบธรรมชาติที่เรียกว่าแคมป์โทเทซินซึ่งพบในต้นไม้ประดับจีนชื่อแคมป์โทเทคา อะคูมินาตา [ ^{8] [11]}

การใช้งานหลักคือการรักษามะเร็งลำไส้ใหญ่โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อใช้ร่วมกับยาเคมีบำบัดชนิดอื่น^[5]ซึ่งรวมถึงการรักษาด้วยFOLFIRIซึ่งประกอบด้วย5-fluorouracilแบบ ฉีด leucovorinและ irinotecan การรักษาด้วย XELIRI ประกอบด้วยcapecitabineและ irinotecan ^{[12] [13]}

อาจใช้ร่วมกับฟลูออโรยูราซิลและกรดโฟลินิกเพื่อรักษามะเร็งตับอ่อนภายหลังการรักษาเบื้องต้นล้มเหลวได้^[6]

ในเดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. 2567 สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา แห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) ได้อนุมัติให้ใช้ไอริโนทีแคนไลโปโซมร่วมกับออกซาลิแพลติน ฟลูออโรยูราซิล และลิวโคโวริน สำหรับการรักษาขั้นแรกของมะเร็งตับอ่อนที่แพร่กระจาย^{[14] [6]}

ผลข้างเคียงที่สำคัญที่สุดของไอริโนเทแคน ได้แก่ ท้องเสีย คลื่นไส้และอาเจียนภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำและมีไข้ การติดเชื้อในเลือดหรือปอด (ภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด ปอดบวม) ช็อก ภาวะขาดน้ำ ไตวาย และเกล็ดเลือดต่ำ (ระดับเกล็ดเลือดต่ำ) ^{[7] [15]}

อาการท้องเสียในระยะเริ่มต้นเกิดขึ้นระหว่างหรือหลังการให้ยาไอริโนเทกันไม่นาน และมักเป็นชั่วคราวและมีอาการรุนแรงไม่บ่อยนัก อาการท้องเสียในระยะท้ายเกิดขึ้นหลังจากให้ยาไอริโนเทกันมากกว่า 24 ชั่วโมง และอาจเป็นอันตรายถึงชีวิตได้ บางครั้งอาจนำไปสู่ภาวะขาดน้ำอย่างรุนแรงจนต้องเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลหรือเข้ารับการรักษาในห้องไอซียู ผลข้างเคียงนี้สามารถควบคุมได้ด้วยการใช้ยาแก้ท้องเสีย เช่นโลเปอราไมด์หรือแอโทรพีนร่วมกับการขับถ่ายอุจจาระเหลวครั้งแรก^{[16] [17]}

ระบบภูมิคุ้มกันได้รับผลกระทบในทางลบจากไอริโนเทแคน ซึ่งสะท้อนให้เห็นได้จาก จำนวน เม็ดเลือดขาว ที่ลดลง ในเลือด โดยเฉพาะ เซลล์เม็ดเลือดขาว ชนิดนิวโทรฟิล [ ^{16] [17]}

แคมโทธีซิน เป็นสารต้านมะเร็งชนิดหนึ่งในโครงสร้างหลัก 4 ประเภทที่จัดอยู่ในกลุ่มสารประกอบที่ได้จากพืช เป็นอัลคาลอยด์ที่เป็นพิษต่อเซลล์ ซึ่งประกอบด้วยโครงสร้างวงแหวนเพนตาไซคลิกที่มีกลุ่มควิโนลีนไพโรล (3, 4 β) รูปแบบแลกโทนที่มีโครงร่างเป็น S และรูปแบบคาร์บอกซิเลต^[18]แคมโทธีซินเป็นสารยับยั้งโทโพไอโซเมอเรส I สารอนาล็อกของแคมโทธีซิน คือ ไอริโนทีแคน จะถูกกระตุ้นโดยการไฮโดรไลซิสเป็นSN-38จากนั้นจะถูกทำให้ไม่ทำงานโดยการกลูโคโรไนด์โดยยูริดีนไดฟอสเฟตกลูโคโรโนซิลทรานสเฟอเรส 1A1 ( UGT1A1 ) การยับยั้งโทโพไอโซเมอเรส I โดยเมตาบอไลต์ที่ทำงานอยู่ SN-38 ในที่สุดจะนำไปสู่การยับยั้งทั้งการจำลองดีเอ็นเอและการถอดรหัส^[15]

การกระทำในระดับโมเลกุลของไอริโนทีแคนเกิดขึ้นโดยดักจับกลุ่มย่อยของ คอมเพล็กซ์การแยก ดีเอ็นเอโทโพไอโซเมอเรส -1 ซึ่งมีกัวนีน +1 ในลำดับดีเอ็นเอ [19] โมเลกุลไอริโนทีแคนหนึ่งโมเลกุลจะเรียงตัวกันกับเบสคู่ที่อยู่ติดกับไซต์การแยกที่เกิดจากโทโพไอโซเมอเรส และทำให้เอนไซม์ โทโพไอโซเมอเรส 1 เป็นพิษ (ทำให้ไม่ทำงาน) [ ^{19 ]}

คลิกที่ยีน โปรตีน และเมตาบอไลต์ด้านล่างเพื่อลิงก์ไปยังบทความที่เกี่ยวข้อง ^{[§ 1]}

สามารถให้ไอริโนเทแคนโดยการฉีดเข้าเส้นเลือดดำเป็นเวลา 30 หรือ 90 นาที โดยให้ยาขนาด 125 มก./ตร.ม. ^{สัปดาห์}ละครั้งเป็นเวลา 4 ใน 6 สัปดาห์ หรือ 350 มก./ตร.ม. ^ทุก 3 สัปดาห์^[20]

ไอริโนเทแคนเป็นสารประกอบที่ชอบน้ำซึ่งมีการกระจายตัวในปริมาณมาก (400 ลิตร/ตร.ม. ⁾ [ ^{20] [21]}ที่ค่า pH ทางสรีรวิทยา ไอริโนเทแคนและเมตาบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ เอทิล-10-ไฮดรอกซี-แคมพโทธีซิน (SN-38) มีอยู่ในไอโซฟอร์มสมดุลที่ขึ้นอยู่กับค่า pH สองแบบ ได้แก่ วงแหวนแลกโทนที่มีฤทธิ์ต้านเนื้องอกซึ่งถูกไฮโดรไลซ์เป็นไอโซฟอร์มคาร์บอกซิเลต^[21]

ในพลาสมา ไอริโนเทแคนและ SN-38 ส่วนใหญ่จะจับกับอัลบูมิน ซึ่งจะทำให้รูปแบบแลกโทนของไอริโนเทแคนมีเสถียรภาพ ในเลือด ไอริโนเทแคนและ SN-38 จะจับกับเกล็ดเลือดและเซลล์เม็ดเลือดแดง^[21]

ไอริโนเทแคนมีเภสัชจลนศาสตร์เชิงเส้นตรง แบบจำลองเภสัชจลนศาสตร์ประชากรใช้แบบจำลองสามส่วนสำหรับไอริโนเทแคนและแบบจำลองสองส่วนสำหรับ SN-38 ^[21]

SN-38 มีครึ่งชีวิตในการกระจายตัวสั้น (ประมาณ 8 นาที) โดยจะถึงระดับความเข้มข้นสูงสุดในพลาสมาภายใน 2 ชั่วโมงหลังการให้ยา นอกจากนี้ SN-38 ยังแสดงระดับความเข้มข้นสูงสุดในพลาสมาอีกครั้งเนื่องจากการไหลเวียนกลับเข้าสู่ลำไส้และตับ และการปลดปล่อยจากเม็ดเลือดแดง^[21]

ประมาณ 2–5% ของไอริโนเทแคนซึ่งเป็นสารออกฤทธิ์จะถูกไฮโดรไลซ์เป็นเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ SN-38 ในตับโดยเอนไซม์แปลงคาร์บอกซิลเอสเทอเรสสองตัว (CES1 และ CES2) และในพลาสมาโดยบิวทีริลโคลีนเอสเทอเรส (hBChE) ^{[21] [22]} CES2 มีความสัมพันธ์กับไอริโนเทแคนมากกว่า CES1 ถึง 12.5 เท่า ในขณะที่บิวทีริลโคลีนเอสเทอเรสมีกิจกรรมกับไอริโนเทแคนมากกว่า CES ถึง 6 เท่า^[21]หลังจากการแปลง SN-38 จะถูกขนส่งไปที่ตับอย่างแข็งขันโดยตัวขนส่งโพลีเปปไทด์ขนส่งแอนไอออนอินทรีย์ (OATP) 1B1 ^{[21] [22]}

SN-38 จะถูกทำให้ไม่ทำงานโดยการกลูคูโรไนด์เป็น SN-38G (คอนจูเกต β-กลูคูโรไนด์) โดยเอนไซม์ยูริดีนไดฟอสเฟตกลูคูโรโนซิลทรานสเฟอเรส (UGT) หลายตัวในตับ (UGT1A1, UGT1A9) และนอกตับ (UGT1A1, UGT1A7, UGT1A10) และขับออกมาในน้ำดี^{[21] [22]}โพลีมอร์ฟิซึมของ UGT หลายตัวส่งผลต่อเภสัชจลนศาสตร์ของไอริโนทีแคน เช่น กิจกรรมของ UGT1 ที่ลดลงอาจทำให้เกิดพิษร้ายแรง นอกจากนี้ UGT1A1 จับคู่บิลิรูบิน และกลูคูโรไนด์เป็นปัจจัยเสี่ยงอีกประการหนึ่งสำหรับพิษที่เพิ่มขึ้น^[21]

แบคทีเรียในลำไส้สร้าง β-glucuronidases ที่จะแยก SN-38G ออกจาก SN-38 ส่งผลให้ SN-38 หมุนเวียนกลับเข้าสู่ลำไส้และตับ^{[21] [22]}

ไอริโนทีแคนจะถูกเผาผลาญโดยเอนไซม์ไซโตโครม P450 ในตับ CYP3A4 และ CYP3A5 ให้เป็นเมแทบอไลต์ที่ไม่ได้ใช้งาน APC (7-เอทิล-10-[4-N-(5-อะมิโนเพนทาโนอิกแอซิด)-1-ไพเพอริดิโน] คาร์บอนิลออกซีแคมโปเทซิน) และ NPC (7-เอทิล-10-[4-อะมิโน-1-ไพเพอริดิโน] คาร์บอนิลออกซีแคมโปเทซิน) NPC อาจถูกแปลงเพิ่มเติมโดย CES1 และ CES2 ในตับเป็น SN-38 ^{[21] [22]}การเหนี่ยวนำหรือการยับยั้งเอนไซม์ CYP3A โดยการสูบบุหรี่ สมุนไพรบางชนิด และยาบางชนิดอาจทำให้เกิดปฏิกิริยากับไอริโนทีแคน^[21]

ไอริโนเทกันถูกขนส่งไปยังน้ำดีโดยโปรตีนขนส่งแบบคาสเซ็ตที่จับกับ ATP (ABC) ได้แก่ ABCB1, ABCC1, ABCC2 และ ABCG2 ^{[21] [22]}

การขับถ่ายไอริโนเทแคนส่วนใหญ่อยู่ในน้ำดี (66%) และประมาณ 12–21 ลิตร/ชม./ตร.ม. [ ^{21 ]}เมตาบอไลต์ทั้งหมด ยกเว้น SN-38G จะถูกขับออกทางอุจจาระเป็นหลัก^{[21] [22]}ครึ่งชีวิตของการขับถ่ายไอริโนเทแคนมีรายงานระหว่าง 5 ถึง 18 ชั่วโมง ครึ่งชีวิตของ SN-38 มีรายงานระหว่าง 6 ถึง 32 ชั่วโมง^[21]

พารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ของไอริโนเทแคนมีความแปรปรวนสูง (30%) ระหว่างบุคคล ซึ่งอาจเปลี่ยนแปลงได้จากหลายปัจจัย เช่น อายุ เพศ ขนาดยา เวลาในการให้ยา การทำงานของตับ กิจกรรมเอนไซม์ หรือระดับฮีมาโตคริต^{[21] [22]}

ไอริโนเทแคนจะถูกเอนไซม์แปลงให้เป็นเมแทบอไลต์ที่มีฤทธิ์ SN-38 ซึ่งจะถูกทำให้ไม่ทำงานโดยเอนไซม์ UGT1A1 ด้วยการกลูคูโรนิเดชัน

ผู้ที่มียีน UGT1A1 ที่เรียกว่า TA ₇หรือที่เรียกว่า "ยีน *28" จะแสดงเอนไซม์ UGT1A1 ในตับน้อยกว่า และมักมีอาการของกิลเบิร์ตในระหว่างเคมีบำบัด พวกเขาจะได้รับยาในปริมาณที่มากกว่าที่คาดไว้ เนื่องจากร่างกายของพวกเขาไม่สามารถขับไอริโนเทแคนออกได้เร็วเท่ากับคนอื่นๆ ในการศึกษานี้ พบว่ามีภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลต่ำและท้องเสียรุนแรงเกิดขึ้นบ่อยครั้ง^[23]

ในปี พ.ศ. 2547 ได้มีการศึกษาวิจัยทางคลินิกที่พิสูจน์ความสัมพันธ์ระหว่างตัวแปร *28 กับความเป็นพิษที่มากขึ้น และความสามารถในการทดสอบทางพันธุกรรมในการคาดการณ์ความเป็นพิษดังกล่าวก่อนการให้เคมีบำบัด^[23]

ในปี 2548 สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา (FDA) ได้ทำการเปลี่ยนแปลงฉลากของยาไอริโนทีแคนเพื่อเพิ่ม คำแนะนำ ด้านเภสัชพันธุศาสตร์โดยให้พิจารณาผู้รับยาไอริโนทีแคนที่มี พหุสัณฐาน แบบโฮโมไซกัส (สำเนาของยีนทั้งสองชุด) ในยีน UGT1A1 โดยเฉพาะแบบ *28 ให้ลดขนาดยาลง^[5]ยาไอริโนทีแคนเป็นหนึ่งในสารเคมีบำบัดที่ใช้กันอย่างแพร่หลายตัวแรกๆ ที่มีการกำหนดขนาดยาตามจีโนไทป์ของผู้รับ^[24]

ในเดือนกุมภาพันธ์ 2024 สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาได้อนุมัติให้ใช้ไอริโนเทแคนไลโปโซมร่วมกับออกซาลิแพลตินฟลูออโรยูราซิล และลิวโคโวรินสำหรับการรักษาขั้นแรกของมะเร็งต่อมน้ำเหลืองตับอ่อน ที่แพร่กระจาย ^[14]มีการประเมินประสิทธิภาพใน NAPOLI 3 (NCT04083235) ซึ่งเป็นการทดลองแบบสุ่มที่มีศูนย์หลายแห่งแบบเปิดที่มีกลุ่มควบคุมแบบแอคทีฟในผู้เข้าร่วม 770 รายที่เป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองตับอ่อนที่แพร่กระจายซึ่งไม่เคยได้รับเคมีบำบัดในระยะแพร่กระจายมาก่อน^[14]การสุ่มแบ่งตามภูมิภาค การแพร่กระจายของมะเร็งตับ และสถานะประสิทธิภาพของ ECOG ^[14]ผู้เข้าร่วมถูกสุ่ม (1:1) เพื่อรับการรักษาอย่างใดอย่างหนึ่งต่อไปนี้: NALIRIFOX: ไอริโนเทแคนไลโปโซม 50 มก./ม.2 ในรูปแบบการให้ทางเส้นเลือดดำเป็นเวลา 90 นาที ตามด้วยออกซาลิแพลติน 60 มก./ม.2 ในรูปแบบการให้ทางเส้นเลือดดำเป็นเวลา 120 นาที ตามด้วยลิวโคโวริน 400 มก./ม.2 ในรูปแบบการให้ทางเส้นเลือดดำเป็นเวลา 30 นาที ตามด้วยฟลูออโรยูราซิล 2,400 มก./ม.2 ในรูปแบบการให้ทางเส้นเลือดดำเป็นเวลา 46 ชั่วโมง ทุก 2 สัปดาห์ Gem+NabP: Nab-paclitaxel 125 มก./ม.2 ในรูปแบบการให้ทางเส้นเลือดดำเป็นเวลา 35 นาที ตามด้วยเจมไซตาบีน 1,000 มก./ม.2 ในรูปแบบการให้ทางเส้นเลือดดำเป็นเวลา 30 นาที ในวันที่ 1, 8 และ 15 ของรอบการรักษา 28 วัน^[14]ใบสมัครได้รับการกำหนดให้เป็นยาสำหรับโรคหายาก^[14]

Irinotecan ได้รับการอนุมัติเร่งด่วนจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา ของสหรัฐอเมริกา (FDA) ในปีพ.ศ. 2539 ^[25]และได้รับการอนุมัติเต็มรูปแบบในปีพ.ศ. 2541 ^{[26] [27] [28]}

ยาไอริโนเทแคนในรูปแบบแคปซูลที่บรรจุอยู่ในไลโปโซมซึ่งจำหน่ายภายใต้ชื่อทางการค้าว่า Onivyde ได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา (FDA) ในเดือนตุลาคม 2558 เพื่อใช้รักษามะเร็งตับอ่อน ที่ แพร่ กระจาย ^{[29] [30]}และได้รับการอนุมัติให้ใช้ทางการแพทย์ในสหภาพยุโรปในเดือนตุลาคม 2559 ^[7]

ในระหว่างการพัฒนา มันถูกเรียกว่า CPT-11 ^{[ ต้องการการอ้างอิงทางการแพทย์ ]}

• Dean L (2015). "การบำบัดด้วยไอริโนเทแคนและจีโนไทป์ UGT1A1" ใน Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS และคณะ (บรรณาธิการ) บทสรุปเกี่ยวกับพันธุศาสตร์ทางการแพทย์ศูนย์ข้อมูลเทคโนโลยีชีวภาพแห่งชาติ (NCBI) PMID  28520360 รหัสชั้นหนังสือ: NBK294473

• เส้นทาง Irinotecan บน PharmGKB