เซลล์นักฆ่าธรรมชาติ
ชนิดของลิมโฟไซต์พิษต่อเซลล์
เซลล์นักฆ่าธรรมชาติ
เซลล์นักฆ่าธรรมชาติของมนุษย์ ภาพไมโครกราฟอิเล็กตรอนแบบสแกนที่มีสี
รายละเอียด
ระบบระบบภูมิคุ้มกัน
การทำงานลิมโฟไซต์พิษต่อเซลล์
ตัวระบุ
เมชD007694
เอฟเอ็มเอ63147
ศัพท์กายวิภาคศาสตร์ของจุลกายวิภาคศาสตร์
[แก้ไขบน Wikidata]

เซลล์นักฆ่าธรรมชาติหรือที่เรียกว่าเซลล์ NK เป็น ลิมโฟไซต์ ที่มีพิษ ต่อเซลล์ ชนิดหนึ่งที่สำคัญต่อระบบภูมิคุ้มกันโดย กำเนิด เซลล์เหล่านี้เป็นลิมโฟไซต์เม็ดใหญ่ชนิดหนึ่ง[1] [2] (LGL) และจัดอยู่ในกลุ่มเซลล์ลิมโฟไซต์ที่มีพิษต่อเซลล์ (ILC) ที่กำลังขยายตัวอย่างรวดเร็ว และคิดเป็น 5–20% ของลิมโฟไซต์ทั้งหมดที่หมุนเวียนอยู่ในร่างกายของมนุษย์[3]บทบาทของเซลล์ NK นั้นคล้ายคลึงกับเซลล์ T ที่เป็นพิษต่อเซลล์ในระบบภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว ของสัตว์มีกระดูกสันหลัง เซลล์ NK ตอบสนองอย่างรวดเร็วต่อเซลล์ที่ติดเชื้อไวรัส เซลล์เครียด เซลล์เนื้องอก และเชื้อก่อโรคภายในเซลล์อื่นๆ โดยอาศัยสัญญาณจากตัวรับที่กระตุ้นและยับยั้งหลายตัว เซลล์ภูมิคุ้มกัน ส่วนใหญ่ ตรวจจับแอนติเจนที่ปรากฏบนคอมเพล็กซ์ความเข้ากันได้หลัก I (MHC-I) บนพื้นผิวเซลล์ที่ติดเชื้อ แต่เซลล์ NK สามารถจดจำและฆ่าเซลล์เครียดได้โดยไม่ต้องใช้แอนติบอดีและ MHC ทำให้ภูมิคุ้มกันตอบสนองได้เร็วขึ้นมาก พวกมันถูกเรียกว่า "นักฆ่าตามธรรมชาติ" เนื่องจากแนวคิดที่ว่าพวกมันไม่จำเป็นต้องมีการกระตุ้นเพื่อฆ่าเซลล์ที่ขาดเครื่องหมาย "ตนเอง" ของMHC คลาส I [ 4]บทบาทนี้มีความสำคัญเป็นพิเศษ เนื่องจากเซลล์ที่เป็นอันตรายซึ่งขาดเครื่องหมาย MHC I ไม่สามารถตรวจพบและทำลายได้โดยเซลล์ภูมิคุ้มกันอื่นๆ เช่น เซลล์ลิมโฟไซต์ที

เซลล์ NK สามารถระบุได้จากการมีอยู่ของCD56และไม่มีCD3 (CD56 + , CD3 − ) [5]เซลล์ NK แยกความแตกต่างจากเซลล์ ต้นกำเนิด ลิมฟอยด์โดยกำเนิดทั่วไป ( CD127 + lymphoid progenitor) [6]ซึ่งอยู่ภายใต้เซลล์ต้นกำเนิดลิมฟอยด์ทั่วไปที่ ลิมโฟไซต์ BและTถูกสร้างขึ้นมาด้วยเช่นกัน[6] [7]เซลล์ NK เป็นที่ทราบกันว่าแยกความแตกต่างและเจริญเติบโตในไขกระดูกต่อมน้ำเหลืองม้ามต่อมทอนซิลและต่อมไทมัสซึ่งเป็นที่ที่เซลล์เหล่านี้จะเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิต[8]เซลล์ NK แตกต่างจากเซลล์ T เพชฌฆาตธรรมชาติ (NKT) ในแง่ลักษณะเฉพาะ โดยแหล่งกำเนิดและฟังก์ชันเอฟเฟกเตอร์ที่เกี่ยวข้อง โดยทั่วไป กิจกรรมของเซลล์ NKT จะส่งเสริมกิจกรรมของเซลล์ NK โดยการหลั่งอินเตอร์เฟอรอนแกมมาเซลล์ NK ต่างจากเซลล์ NKT ตรงที่เซลล์ NK จะไม่แสดงตัวรับแอนติเจนของเซลล์ T (TCR) หรือตัวรับเซลล์ B ของมาร์กเกอร์ T แบบแพน CD3หรืออิมมูโนโกลบูลิน บนพื้นผิว (Ig) แต่โดยปกติแล้วเซลล์ NK จะแสดงมาร์กเกอร์บนพื้นผิวCD16 (FcγRIII) และCD57ในมนุษย์ NK1.1 หรือ NK1.2 ในหนูC57BL/6มา ร์กเกอร์บนพื้นผิวเซลล์ NKp46ถือเป็นมาร์กเกอร์เซลล์ NK อีกตัวหนึ่งที่นิยมใช้ในปัจจุบัน โดยแสดงออกในมนุษย์ หนูหลายสายพันธุ์ (รวมถึงหนู BALB/c ) และในลิงสามสายพันธุ์ทั่วไป[9] [10]

นอกเหนือจากภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดแล้วตัวรับเซลล์ NK ทั้งแบบกระตุ้นและแบบยับยั้งจะมีบทบาทสำคัญในการทนทานต่อตนเองและการรักษาการทำงานของเซลล์ NK นอกจากนี้ เซลล์ NK ยังมีบทบาทในการตอบสนองภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวด้วย[11]การทดลองจำนวนมากได้แสดงให้เห็นถึงความสามารถในการปรับตัวเข้ากับสภาพแวดล้อมโดยรอบและสร้างหน่วยความจำภูมิคุ้มกัน เฉพาะแอนติเจน ซึ่งเป็นพื้นฐานในการตอบสนองต่อการติดเชื้อรองด้วยแอนติเจนเดียวกัน[12] บทบาทของเซลล์ NK ในการตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและแบบปรับตัวกำลังมีความสำคัญเพิ่มมากขึ้นในการวิจัยโดยใช้การทำงานของเซลล์ NK เป็นการบำบัดมะเร็งและการบำบัดเอชไอวี ที่มีศักยภาพ [13] [14]

ประวัติศาสตร์ยุคแรก

ในการทดลองในระยะเริ่มแรกเกี่ยวกับความเป็นพิษของเซลล์ต่อเซลล์เป้าหมายของเนื้องอก ทั้งในผู้ป่วยมะเร็งและในสัตว์ทดลอง นักวิจัยสังเกตสิ่งที่เรียกว่าปฏิกิริยา "ตามธรรมชาติ" อย่างสม่ำเสมอ นั่นคือ เซลล์บางกลุ่มดูเหมือนจะสามารถทำลายเซลล์เนื้องอกได้โดยที่เซลล์เหล่านี้ไม่เคยถูกทำให้ไวต่อเซลล์เหล่านี้มาก่อน การศึกษาวิจัยที่ตีพิมพ์ครั้งแรกซึ่งยืนยันว่าเซลล์ลิมฟอยด์ที่ไม่ได้รับการรักษาสามารถให้ภูมิคุ้มกันตามธรรมชาติต่อเนื้องอกได้นั้นดำเนินการโดย ดร. เฮนรี สมิธ แห่งคณะแพทยศาสตร์มหาวิทยาลัยลีดส์ในปี 1966 [15]ซึ่งนำไปสู่ข้อสรุปว่า "ปรากฏการณ์นี้ดูเหมือนจะเป็นการแสดงออกของกลไกการป้องกันการเติบโตของเนื้องอกที่มีอยู่ในหนูปกติ" นักวิจัยคนอื่นๆ ก็สังเกตในลักษณะเดียวกัน แต่เนื่องจากการค้นพบเหล่านี้ไม่สอดคล้องกับแบบจำลองที่กำหนดไว้ในขณะนั้น นักวิจัยหลายคนจึงถือว่าการสังเกตเหล่านี้เป็นสิ่งแปลกปลอมในตอนแรก[16]

ในปีพ.ศ. 2516 กิจกรรม "การฆ่าตามธรรมชาติ" ได้รับการยอมรับในสปีชีส์ที่หลากหลาย และมีการสันนิษฐานถึงการมีอยู่ของเซลล์สายพันธุ์แยกต่างหากที่มีคุณสมบัติดังกล่าว การค้นพบว่าลิมโฟไซต์ประเภทพิเศษมีหน้าที่รับผิดชอบต่อความเป็นพิษต่อเซลล์ "ตามธรรมชาติ" หรือโดยธรรมชาตินั้นเกิดขึ้นในช่วงต้นทศวรรษปีพ.ศ. 2513 โดยนักศึกษาปริญญาเอก Rolf Kiessling และนักวิจัยหลังปริญญาเอก Hugh Pross ในหนู[17] และโดยนักศึกษาปริญญาเอก Mikael Jondal ในมนุษย์[18] [19] งานในหนูและมนุษย์ดำเนินการภายใต้การดูแลของศาสตราจารย์Eva Kleinและ Hans Wigzell ตามลำดับจากสถาบัน Karolinska ในสตอกโฮล์ม การวิจัยของ Kiessling เกี่ยวข้องกับความสามารถที่มีลักษณะเฉพาะของลิมโฟไซต์ T ในการโจมตีเซลล์เนื้องอกซึ่งพวกมันได้รับการสร้างภูมิคุ้มกันไว้ก่อนหน้านี้ Pross และ Jondal กำลังศึกษาความเป็นพิษที่เกิดจากเซลล์ในเลือดมนุษย์ปกติและผลของการกำจัดเซลล์ที่มีตัวรับต่างๆ ต่อความเป็นพิษนี้ ต่อมาในปีเดียวกันนั้นโรนัลด์ เฮอร์เบอร์แมนได้เผยแพร่ข้อมูลที่คล้ายกันซึ่งเกี่ยวข้องกับลักษณะเฉพาะของเซลล์เอฟเฟกเตอร์ของหนู[20] ข้อมูลสำหรับมนุษย์ส่วนใหญ่ได้รับการยืนยันโดย West et al. [21] โดยใช้เทคนิคที่คล้ายกันและเซลล์เป้าหมายของเม็ดเลือดแดงชนิดเดียวกันคือK562 K562 มีความไวสูงต่อการสลายของเซลล์ NK ของมนุษย์ และในช่วงหลายทศวรรษที่ผ่านมา การทดสอบปล่อยโครเมียม K562 51ได้กลายเป็นการทดสอบที่ใช้กันทั่วไปมากที่สุดในการตรวจจับกิจกรรมการทำงานของเซลล์ NK ของมนุษย์[22] การใช้อย่างแพร่หลายทำให้ห้องปฏิบัติการต่างๆ ทั่วโลกสามารถเปรียบเทียบข้อมูลการทดลองได้อย่างง่ายดาย

การใช้การปั่นเหวี่ยงความหนาแน่นไม่ต่อเนื่อง และแอนติบอดีโมโนโคลนัล ในเวลาต่อมา ทำให้สามารถระบุความสามารถในการฆ่าตามธรรมชาติของลิมโฟไซต์เม็ดใหญ่ที่ปัจจุบันเรียกว่าเซลล์ NK ได้ การสาธิตว่าลิมโฟไซต์เม็ดใหญ่ที่แยกตามระดับความหนาแน่นเป็นสาเหตุของกิจกรรม NK ในมนุษย์ ซึ่งทำโดย Timonen และ Saksela ในปี 1980 [23]เป็นครั้งแรกที่สามารถมองเห็นเซลล์ NK ด้วยกล้องจุลทรรศน์ และถือเป็นความก้าวหน้าครั้งสำคัญในสาขานี้

ประเภท

เซลล์ NK สามารถจำแนกได้เป็นเซลล์ CD56 bright หรือเซลล์ CD56 dim [24] [25] [5] เซลล์ NK เซลล์ CD56 brightนั้นคล้ายกับเซลล์ T helperในการใช้อิทธิพลของมันโดยการปลดปล่อยไซโตไคน์ [ 25] เซลล์ NK เซลล์ CD56 brightประกอบเป็นเซลล์ NK ส่วนใหญ่ โดยพบในไขกระดูก เนื้อเยื่อน้ำเหลืองรอง ตับ และผิวหนัง[5] เซลล์ NK เซลล์ CD56 brightมีลักษณะเฉพาะคือการฆ่าเซลล์ที่มีการแบ่งตัวสูงโดยเฉพาะ[26]ดังนั้นจึงอาจมีบทบาทในการควบคุมภูมิคุ้มกัน เซลล์ NK เซลล์ CD56 dimพบได้ในเลือดส่วนปลายเป็น หลัก [5]และมีลักษณะเฉพาะคือความสามารถในการฆ่าเซลล์[25]เซลล์ NK เซลล์ CD56 dim จะเป็น เซลล์ CD16บวกเสมอ (CD16 เป็นตัวกลางหลักของความเป็นพิษต่อเซลล์ที่ขึ้นอยู่กับแอนติบอดีหรือ ADCC) [25]เซลล์ CD56 brightสามารถเปลี่ยนผ่านไปเป็นเซลล์ CD56 dim ได้ โดยการรับเซลล์ CD16 [5]

เซลล์ NK สามารถกำจัดเซลล์ที่ติดเชื้อไวรัสได้โดยใช้ ADCC ที่มี CD16 เป็นสื่อกลาง[27] ผู้ป่วย โรคโคโรนาไวรัส 2019 (COVID-19) ทั้งหมด มีเซลล์ NK CD56 ที่มีสี จางลง แต่เซลล์ NK CD56 ที่มีสีจางลงจะพบได้เฉพาะในผู้ป่วยที่มี COVID-19 ที่รุนแรงเท่านั้น[27]

ตัวรับ

ลิแกนด์ HLA สำหรับ KIR

ตัวรับเซลล์ NK สามารถแยกความแตกต่างได้ตามหน้าที่ ตัวรับ ความเป็นพิษต่อเซลล์ ตามธรรมชาติจะเหนี่ยวนำให้เกิด อะพอพโทซิส (การตายของเซลล์) โดยตรงหลังจากจับกับลิแกนด์ Fasซึ่งบ่งชี้การติดเชื้อของเซลล์โดยตรง ตัวรับอิสระจาก MHC (อธิบายไว้ข้างต้น) ใช้เส้นทางอื่นเพื่อเหนี่ยวนำให้เกิดอะพอพโทซิสในเซลล์ที่ติดเชื้อ การทำงานของเซลล์เพชฌฆาตตามธรรมชาติจะถูกกำหนดโดยสมดุลของการกระตุ้นตัวรับที่ยับยั้งและกระตุ้น ตัวอย่างเช่น หากสัญญาณของตัวรับที่ยับยั้งเด่นชัดกว่า กิจกรรมของเซลล์ NK จะถูกยับยั้ง ในทำนองเดียวกัน หากสัญญาณการกระตุ้นเด่นชัดกว่า กิจกรรมของเซลล์ NK ก็จะตามมา[28]

โครงสร้างโปรตีนของ NKG2D

ประเภทของตัวรับเซลล์ NK (ที่มีองค์ประกอบยับยั้งและองค์ประกอบกระตุ้นบางส่วน) จะแตกต่างกันตามโครงสร้าง โดยมีตัวอย่างบางส่วนดังต่อไปนี้:

โครงสร้างโปรตีนของ NKp44

การกระตุ้นตัวรับ

  • Ly49 (โฮโมไดเมอร์) เป็นตัวรับในกลุ่มเลกตินชนิด C ที่ค่อนข้างเก่าแก่ โดยมีหลายยีนในหนู ในขณะที่มนุษย์มี Ly49 เทียม เพียงหนึ่งตัว ซึ่งเป็นตัวรับสำหรับ โมเลกุล MHC Iแบบคลาสสิก (หลายรูปแบบ)
  • NCR (ตัวรับความเป็นพิษต่อเซลล์ตามธรรมชาติ) เป็นโปรตีนทรานส์เมมเบรนชนิดที่ 1 ของกลุ่มซุปเปอร์แฟมิลีอิมมูโนโกลบูลิน ซึ่งเมื่อถูกกระตุ้นจะทำหน้าที่ควบคุมการฆ่า NK และการปล่อยIFNγ โดยจะจับกับลิแกนด์ของไวรัส เช่น เฮแมกกลูตินินและเฮแมกกลูตินินนิวรามินิเดส ลิแกนด์ของแบคทีเรียบางชนิด และลิแกนด์ของเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับการเติบโตของ เนื้องอกเช่นPCNA
  • CD16 (FcγIIIA)มีบทบาทในการเกิดพิษต่อเซลล์ที่ขึ้นอยู่กับแอนติบอดีโดยเฉพาะอย่างยิ่ง จะจับกับน G
  • TLR – ตัวรับแบบ Toll-like เป็นตัวรับที่อยู่ในกลุ่มของตัวรับการจดจำรูปแบบ (PRR)ซึ่งมีลักษณะเฉพาะของเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดแต่ยังแสดงออกในเซลล์ NK อีกด้วย ตัวรับเหล่านี้รับรู้ PAMP (รูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรค) และ DAMP (รูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหาย) เป็นลิแกนด์ ตัวรับเหล่านี้มีความสำคัญต่อการเหนี่ยวนำการตอบสนองของภูมิคุ้มกันการเหนี่ยวนำ TLR ขยายการตอบสนองของภูมิคุ้มกันโดยส่งเสริมการผลิตไซโตไคน์และคีโมไคน์ ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ และในท้ายที่สุดนำไปสู่การกระตุ้นการทำงานของเซลล์ NK [29]ดังนั้นเซลล์ NK จึงตอบสนองโดยตรงกับการมีอยู่ของเชื้อโรคในบริเวณโดยรอบ นอกจาก TLR-10 แล้ว เซลล์ NK ยังแสดงออก TLR ของมนุษย์ทั้งหมด แม้ว่าจะอยู่ในระดับต่างๆ กัน เซลล์ NK แสดง TLR-1 ในระดับ สูง TLR-2 , TLR-3 , TLR-5และ TLR-6ในระดับสูง TLR-4 , TLR-8และ TLR-9 ในระดับสูง และ TLR-7 ในระดับสูง มาก [30]ตัวรับ TLR แสดงออกตามธรรมชาติโดยไม่ขึ้นกับสถานะการกระตุ้น และทำงานร่วมกับไซโตไคน์และคีโมไคน์ในการกระตุ้นเซลล์เพชฌฆาตธรรมชาติ [31]ตัวรับเหล่านี้แสดงออกภายนอกเซลล์บนพื้นผิวเซลล์หรือภายในเอนโดโซมนอกจาก TLR-3 และ TLR-4 แล้ว TLR ทั้งหมดส่งสัญญาณผ่านโปรตีนอะแดปเตอร์ MyD88ซึ่งในที่สุดนำไปสู่การกระตุ้น NF-κB เป็นหลัก สัญญาณ TLR-3 ผ่านโปรตีนอะแดปเตอร์ TRIFและ TLR-4 สามารถสลับระหว่างการส่งสัญญาณผ่าน MyD88 และ TRIF ตามลำดับ การเหนี่ยวนำ TLR ที่แตกต่างกันนำไปสู่การกระตุ้นการทำงานของเซลล์ NK ที่แตกต่างกัน [32]

ตัวรับยับยั้ง

  • ตัวรับที่คล้ายอิมมูโนโกลบูลินของเซลล์นักฆ่า (KIR) อยู่ในกลุ่มยีนหลายตัวของตัวรับโดเมนนอกเซลล์คล้าย Ig ที่เพิ่ง พัฒนา ขึ้นใหม่ ตัวรับเหล่านี้พบในไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์ และเป็นตัวรับหลักสำหรับทั้ง MHC I แบบคลาสสิก ( HLA-A , HLA-B , HLA-C ) และ Mamu-G แบบไม่ใช่คลาสสิก ( HLA-G ) ในไพรเมต KIR บางตัวมีความจำเพาะสำหรับ HLA ชนิดย่อยบางประเภท KIR ส่วนใหญ่ยับยั้งและโดดเด่น เซลล์ปกติแสดงออก MHC คลาส 1 จึงได้รับการจดจำโดยตัวรับ KIR และการทำลายเซลล์ NK จะถูกยับยั้ง[8]
  • CD94/NKG2 (เฮเทอโรไดเมอร์) ซึ่งเป็นตัวรับในกลุ่มเลกตินชนิด C ได้รับการอนุรักษ์ไว้ทั้งในสัตว์ฟันแทะและไพรเมต และระบุโมเลกุล MHC I ที่ไม่ใช่แบบคลาสสิก (และแบบไม่มีรูปร่างหลายแบบ) เช่น HLA-Eการแสดงออกของ HLA-E ที่พื้นผิวเซลล์นั้นขึ้นอยู่กับการมีอยู่ของเอพิโทปเปปไทด์ที่ไม่ใช่แบบนามเมอร์ที่ได้มาจากลำดับสัญญาณของโมเลกุล MHC คลาส I แบบคลาสสิก ซึ่งสร้างขึ้นโดยการทำงานแบบต่อเนื่องของเปปไทเดสเปปไทด์สัญญาณและโปรตีเอโซมถึงแม้จะเป็นทางอ้อม แต่ก็เป็นวิธีในการสำรวจระดับของโมเลกุล HLA แบบคลาสสิก (แบบมีรูปร่างหลายแบบ)
  • ILTหรือLIR (ตัวรับที่คล้ายอิมมูโนโกลบูลิน) เป็นสมาชิกของกลุ่มตัวรับ Ig ที่เพิ่งค้นพบเมื่อไม่นานมานี้
  • Ly49 (โฮโมไดเมอร์) มีทั้งไอโซฟอร์มที่กระตุ้นและที่ยับยั้ง พวกมันมีความหลากหลายในระดับสูงในระดับประชากร แม้ว่าพวกมันจะไม่เกี่ยวข้องกับ KIR ในเชิงโครงสร้าง แต่ก็เป็นโฮโมล็อกเชิงฟังก์ชันของ KIR ในหนู รวมถึงรูปแบบการแสดงออกด้วย Ly49 เป็นตัวรับสำหรับโมเลกุล MHC I แบบคลาสสิก (โพลีมอร์ฟิก)

การทำงาน

การเกิดอะพอพโทซิสของเซลล์ที่เกิดจากเม็ดไซโตไลติก

เซลล์ NK มีพิษต่อ เซลล์ เม็ดเล็กๆในไซโทพ ลา ซึมมีโปรตีน เช่นเพอร์ฟอรินและโปรตีเอสที่เรียกว่าแกรนไซม์ เมื่อถูกปล่อยออกมาในบริเวณใกล้เคียงเซลล์ที่ถูกกำหนดไว้ให้ฆ่า เพอร์ฟอรินจะสร้างรูพรุนในเยื่อหุ้มเซลล์ของเซลล์เป้าหมาย สร้างช่องทางน้ำที่แกรนไซม์และโมเลกุลที่เกี่ยวข้องสามารถเข้ามาได้ ทำให้เกิดอะพอพโทซิส หรือเซลล์แตกสลายด้วยออสโม ซิสความแตกต่างระหว่างอะพอพโทซิสและเซลล์ แตกสลาย มีความสำคัญในวิทยาภูมิคุ้มกัน การทำลายเซลล์ที่ติดเชื้อไวรัสอาจทำให้ไวรัส ถูกปลดปล่อยออกมาได้ ในขณะที่อะพอพโทซิสนำไปสู่การทำลายไวรัสภายในα-defensinsซึ่งเป็นโมเลกุลต่อต้านจุลินทรีย์ ยังถูกหลั่งโดยเซลล์ NK อีกด้วย และฆ่าแบคทีเรียโดยตรงโดยทำลายผนังเซลล์ในลักษณะที่คล้ายกับเซลล์นิวโทรฟิล [ 8]

พิษต่อเซลล์ที่ขึ้นอยู่กับแอนติบอดี (ADCC)

เซลล์ที่ติดเชื้อจะถูกสร้างอ็อปโซไนซ์ด้วยแอนติบอดีเพื่อให้เซลล์ภูมิคุ้มกันตรวจจับได้ แอนติบอดีที่จับกับแอนติเจนสามารถรับรู้ได้โดยตัวรับ FcγRIII ( CD16 ) ที่แสดงบนเซลล์ NK ส่งผลให้ NK ถูกกระตุ้น ปล่อยเม็ดยาที่ทำลายเซลล์ และเกิดอะพอพโทซิส ของเซลล์ ตามมา นี่คือกลไกการฆ่าที่สำคัญของแอนติบอดีโมโนโคลนอล บางชนิด เช่นริทูซิแมบ (Rituxan) , ออฟาทูมูแมบ (Azzera)และอื่นๆ การมีส่วนสนับสนุนของความเป็นพิษของเซลล์ที่เกิดจากแอนติบอดีต่อการทำลายเซลล์เนื้องอกสามารถวัดได้ด้วยการทดสอบเฉพาะที่ใช้NK-92ซึ่งเป็นสายพันธุ์เซลล์คล้าย NK อมตะที่ได้รับอนุญาตให้ใช้โดย NantKwest, Inc.: การตอบสนองของเซลล์ NK-92 ที่ได้รับการถ่ายยีนด้วยตัวรับ Fc ที่มีความสัมพันธ์สูง จะถูกเปรียบเทียบกับการตอบสนองของเซลล์ NK-92 "ประเภทป่า" ซึ่งไม่แสดงตัวรับ Fc [33]

การกระตุ้น NK และเซลล์ T ที่เป็นพิษต่อไซโตไคน์ (CTL) ที่เกิดจากไซโตไคน์

ไซโตไคน์มีบทบาทสำคัญในการกระตุ้นเซลล์ NK เนื่องจากเป็น โมเลกุล ความเครียดที่ปล่อยออกมาจากเซลล์เมื่อติดเชื้อไวรัส จึงทำหน้าที่ส่งสัญญาณไปยังเซลล์ NK เพื่อแจ้งการมีอยู่ของเชื้อก่อโรคไวรัสในบริเวณที่ได้รับผลกระทบ ไซโตไคน์ที่เกี่ยวข้องกับการกระตุ้น NK ได้แก่IL-12 , IL-15 , IL-18 , IL-2และCCL5เซลล์ NK จะถูกกระตุ้นเพื่อตอบสนองต่ออินเตอร์เฟอรอนหรือไซโตไคน์ที่ได้จากแมคโครฟาจ ไซโตไคน์เหล่านี้ทำหน้าที่ควบคุมการติดเชื้อไวรัส ในขณะที่การตอบสนองภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวจะสร้างเซลล์ T ที่เป็นพิษต่อเซลล์ ที่จำเพาะต่อแอนติเจน ซึ่งสามารถกำจัดการติดเชื้อได้ เซลล์ NK ทำหน้าที่ควบคุมการติดเชื้อไวรัสโดยหลั่งIFNγและTNFα IFNγ กระตุ้นแมคโครฟาจเพื่อการจับกินและการสลายของเซลล์ ส่วน TNFα ทำหน้าที่ส่งเสริมการทำลายเซลล์เนื้องอก NK โดยตรง ผู้ป่วยที่มีเซลล์ NK ไม่เพียงพอมีแนวโน้มสูงที่จะติดเชื้อไวรัสเริมในระยะเริ่มต้น [ต้องการการอ้างอิง]

ขาดสมมติฐานเรื่อง 'ตัวตน'

แผนผังแสดงกิจกรรมเสริมระหว่างเซลล์ T พิษต่อเซลล์และเซลล์ NK

เพื่อให้เซลล์ NK สามารถปกป้องร่างกายจากไวรัสและเชื้อโรค อื่นๆ ได้ เซลล์เหล่านี้จำเป็นต้องมีกลไกที่ทำให้ระบุได้ว่าเซลล์นั้นติดเชื้อหรือไม่ กลไกที่แน่นอนนั้นยังคงเป็นหัวข้อของการศึกษาวิจัยในปัจจุบัน แต่เชื่อว่าการรับรู้ถึงสถานะ "ตนเองที่เปลี่ยนแปลงไป" มีส่วนเกี่ยวข้อง เพื่อควบคุมกิจกรรมของเซลล์ที่เป็นพิษ เซลล์ NK จะมีตัวรับ บนพื้นผิวสองประเภท ได้แก่ ตัวรับที่กระตุ้นการทำงานและตัวรับที่ยับยั้ง รวมถึงตัวรับที่คล้ายกับอิมมูโนโกลบูลินของเซลล์นักฆ่า ตัวรับเหล่านี้ส่วนใหญ่ไม่ได้มีเฉพาะในเซลล์ NK เท่านั้น และอาจปรากฏอยู่ใน กลุ่มย่อย ของเซลล์ T บางส่วน ด้วยเช่นกัน

ตัวรับที่ยับยั้งจะจดจำอัลลีลMHC คลาส I ซึ่งอาจอธิบายได้ว่าทำไมเซลล์ NK จึงฆ่าเซลล์ที่มีโมเลกุล MHC คลาส I ในระดับต่ำโดยเฉพาะ ปฏิสัมพันธ์ระหว่างเซลล์ NK ที่เป็นเป้าหมายนี้เรียกว่า "การจดจำตนเองที่ขาดหายไป" ซึ่งเป็นคำศัพท์ที่คิดขึ้นโดยKlas Kärreและเพื่อนร่วมงานในช่วงปลายทศวรรษ 1990 โมเลกุล MHC คลาส I เป็นกลไกหลักที่เซลล์แสดงแอนติเจนของไวรัสหรือเนื้องอกต่อเซลล์ T ที่เป็นพิษต่อเซลล์ การปรับตัวทางวิวัฒนาการทั่วไปต่อสิ่งนี้พบเห็นได้ในจุลินทรีย์ ภายในเซลล์ และเนื้องอก: การควบคุมระดับลงอย่างเรื้อรังของโมเลกุล MHC คลาส I ซึ่งทำให้เซลล์ที่ได้รับผลกระทบมองไม่เห็นโดยเซลล์ T ช่วยให้เซลล์เหล่านี้หลบเลี่ยงภูมิคุ้มกันที่เกิดจากเซลล์ T ได้ เซลล์ NK ดูเหมือนจะวิวัฒนาการขึ้นเป็นปฏิกิริยาทางวิวัฒนาการต่อการปรับตัวนี้ (การสูญเสีย MHC จะขจัดการทำงานของ CD4/CD8 ดังนั้นเซลล์ภูมิคุ้มกันอีกเซลล์จึงวิวัฒนาการขึ้นเพื่อทำหน้าที่นี้) [34]

การเฝ้าระวังเซลล์เนื้องอก

เซลล์เพชฌฆาตธรรมชาติมักขาดตัวรับแอนติเจนบนพื้นผิวเซลล์ ดังนั้นจึงเป็นส่วนหนึ่งของภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด กล่าวคือสามารถตอบสนองได้ทันทีโดยไม่ต้องสัมผัสกับเชื้อก่อโรคมาก่อน ในทั้งหนูและมนุษย์ เซลล์เพชฌฆาตธรรมชาติมีบทบาทในการเฝ้าระวังภูมิคุ้มกันของเนื้องอกโดยกระตุ้นให้เซลล์เนื้องอกตายโดยตรง (เซลล์เพชฌฆาตธรรมชาติทำหน้าที่เป็นลิมโฟไซต์ที่ทำหน้าที่ทำลายเซลล์) แม้จะไม่มีโมเลกุลการยึดเกาะบนพื้นผิวและเปปไทด์แอนติเจนก็ตาม บทบาทของเซลล์เพชฌฆาตธรรมชาตินี้มีความสำคัญต่อความสำเร็จของภูมิคุ้มกัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งเนื่องจากเซลล์ T ไม่สามารถจดจำเชื้อก่อโรคได้หากไม่มีแอนติเจนบนพื้นผิว[4] การตรวจพบเซลล์เนื้องอกส่งผลให้เซลล์เพชฌฆาตธรรมชาติถูกกระตุ้น และเกิดการผลิตและปล่อยไซโตไคน์ตามมา

หากเซลล์เนื้องอกไม่ก่อให้เกิดการอักเสบ เซลล์เหล่านี้จะถูกมองว่าเป็นเซลล์ของตัวเอง และจะไม่กระตุ้นให้เกิดการตอบสนองของเซลล์ T เซลล์ NK ผลิตไซโตไคน์จำนวนหนึ่ง ได้แก่ ปัจจัยเนโครซิสของเนื้องอก α ( TNFα ), IFNγและอินเตอร์ลิวคิน ( IL-10 ) TNFα และ IL-10 ทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นการอักเสบและกดภูมิคุ้มกันตามลำดับ การกระตุ้นเซลล์ NK และการสร้างเซลล์เอฟเฟกเตอร์ที่ทำลายเซลล์ในเวลาต่อมาส่งผลกระทบต่อแมคโครฟาจเซลล์เดนไดรต์และนิวโทรฟิลซึ่งทำให้เซลล์ T และเซลล์ B ตอบสนองเฉพาะแอนติเจนได้ในเวลาต่อมา แทนที่จะออกฤทธิ์ผ่านตัวรับเฉพาะแอนติเจน การสลายเซลล์เนื้องอกโดยเซลล์ NK จะถูกควบคุมโดยตัวรับทางเลือก ได้แก่NKG2D NKp44 NKp46 NKp30 และ DNAM [28] NKG2Dเป็นโฮโมไดเมอร์ที่เชื่อมโยงกับไดซัลไฟด์ซึ่งจดจำลิแกนด์หลายชนิด รวมทั้ง ULBP และMICAซึ่งโดยทั่วไปจะแสดงออกบนเซลล์เนื้องอก บทบาทของอินเทอร์เฟซเซลล์เดนไดรต์กับเซลล์ NK ในวิทยาภูมิคุ้มกันได้รับการศึกษาและกำหนดให้มีความสำคัญต่อการทำความเข้าใจระบบภูมิคุ้มกันที่ซับซ้อน[ จำเป็นต้องอ้างอิง ]

เซลล์ NK ร่วมกับแมคโครฟาจและเซลล์ประเภทอื่นๆ อีกหลายชนิดแสดงโมเลกุลตัวรับ Fc (FcR) (FC-gamma-RIII = CD16) ซึ่งเป็นตัวรับ ทางชีวเคมีที่กระตุ้นการทำงาน ซึ่งจะจับกับ ส่วน Fc ของ แอนติบอดีคลาส IgG ซึ่งทำให้เซลล์ NK สามารถกำหนดเป้าหมายไปที่เซลล์ที่มีการตอบสนองต่อของเหลวในร่างกายและทำลายเซลล์ผ่านความเป็นพิษต่อเซลล์ที่ขึ้นอยู่กับแอนติบอดี (ADCC) การตอบสนองนี้ขึ้นอยู่กับความสัมพันธ์ของตัวรับ Fc ที่แสดงบนเซลล์ NK ซึ่งอาจมีความสัมพันธ์สูง ปานกลาง และต่ำกับส่วน Fc ของแอนติบอดี ความสัมพันธ์นี้จะถูกกำหนดโดยกรดอะมิโนในตำแหน่ง 158 ของโปรตีน ซึ่งอาจเป็นฟีนิลอะลานีน (อัลลีล F) หรือวาลีน (อัลลีล V) บุคคลที่มี FcRgammRIII ที่มีความสัมพันธ์สูง (อัลลีล 158 V/V) จะตอบสนองต่อการบำบัดด้วยแอนติบอดีได้ดีกว่า ซึ่งได้มีการแสดงให้เห็นแล้วในผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลืองที่ได้รับแอนติบอดี Rituxan ผู้ป่วยที่แสดงอัลลีล 158 V/V จะมีการตอบสนองต่อเนื้องอกได้ดีกว่า มีเพียง 15–25% ของประชากรเท่านั้นที่แสดงอัลลีล 158 V/V เพื่อตรวจสอบการมีส่วนสนับสนุนของ ADCC ของแอนติบอดีโมโนโคลนัล เซลล์ NK-92 (สายเซลล์ NK "บริสุทธิ์") ได้รับการถ่ายยีนสำหรับ FcR ที่มีความสัมพันธ์สูง

การกำจัดเซลล์ชรา

เซลล์นักฆ่าธรรมชาติ (เซลล์ NK) และแมคโครฟาจมีบทบาทสำคัญในการกำจัดเซลล์ชรา[35]เซลล์นักฆ่าธรรมชาติจะฆ่าเซลล์ชราโดยตรงและผลิตไซโตไคน์ซึ่งจะกระตุ้นแมคโครฟาจซึ่งจะกำจัดเซลล์ชรา[35]

เซลล์นักฆ่าธรรมชาติสามารถใช้ ตัวรับ NKG2Dเพื่อตรวจจับเซลล์ชรา และฆ่าเซลล์เหล่านั้นโดยใช้โปรตีน ไซโตไลติก ที่สร้างรูพรุนเพอร์ฟอริน[36] เซลล์ทีที่เป็นพิษต่อเซลล์ CD8+ยังใช้ตัวรับ NKG2D เพื่อตรวจจับเซลล์ชรา และส่งเสริมการฆ่าในลักษณะเดียวกับเซลล์ NK [36]ตัวอย่างเช่น ในผู้ป่วยโรคพาร์กินสัน ระดับของเซลล์นักฆ่าธรรมชาติจะเพิ่มสูงขึ้นเนื่องจากเซลล์เหล่านี้ย่อยสลายกลุ่มแอลฟา-ซินิวคลีน ทำลายเซลล์ประสาทชรา และลดการอักเสบของระบบประสาทโดยเม็ดเลือดขาวในระบบประสาทส่วนกลาง[37]

ลักษณะการปรับตัวของเซลล์ NK—เซลล์ NK ที่ "คล้ายความจำ" "ปรับตัว" และเซลล์ NK ที่จำ

ความสามารถในการสร้างเซลล์ความจำภายหลังการติดเชื้อครั้งแรกและการกระตุ้นภูมิคุ้มกันอย่างรวดเร็วและตอบสนองต่อการติดเชื้อครั้งต่อๆ มาโดยแอนติเจนเดียวกันเป็นปัจจัยพื้นฐานต่อบทบาทของเซลล์ T และ B ในการตอบสนองภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว เป็นเวลาหลายปีที่เซลล์ NK ถือเป็นส่วนหนึ่งของระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด อย่างไรก็ตาม หลักฐานที่เพิ่มขึ้นในช่วงหลังบ่งชี้ว่าเซลล์ NK สามารถแสดงลักษณะหลายประการที่มักเกิดจากเซลล์ภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว (เช่น การตอบสนองของเซลล์ T) เช่น การขยายตัวและหดตัวของกลุ่มย่อยอย่างมีพลวัต อายุยืนยาวขึ้น และรูปแบบหนึ่งของความจำทางภูมิคุ้มกัน ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือการตอบสนองที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นเมื่อได้รับความท้าทายรองด้วยแอนติเจนเดียวกัน[38] [39] ในหนู การวิจัยส่วนใหญ่ดำเนินการกับไซโตเมกะโลไวรัสของหนู (MCMV) และในแบบจำลองของปฏิกิริยาไวต่อแฮปเทน โดยเฉพาะอย่างยิ่งในแบบจำลอง MCMV ฟังก์ชันหน่วยความจำป้องกันของเซลล์ NK ที่เหนี่ยวนำโดย MCMV ถูกค้นพบ[40] และการจดจำโดยตรงของลิแกนด์ MCMV m157 โดยตัวรับ Ly49 ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีความสำคัญต่อการสร้างการตอบสนองของเซลล์ NK ที่ปรับตัวได้[40] ในมนุษย์ การศึกษาส่วนใหญ่เน้นที่การขยายตัวของกลุ่มเซลล์ NK ที่พกพาตัวรับที่กระตุ้นNKG2C ( KLRC2 ) การขยายตัวดังกล่าวถูกสังเกตเป็นหลักในการตอบสนองต่อไซโตเมกะโลไวรัสในมนุษย์ (HCMV) [41]แต่ยังพบในการติดเชื้ออื่นๆ รวมทั้งฮันตาไวรัสไวรัสชิคุนกุนยา HIV หรือไวรัสตับอักเสบ อย่างไรก็ตาม ไม่ว่าการติดเชื้อไวรัสเหล่านี้จะกระตุ้นการขยายตัวของเซลล์ NK NKG2C+ ที่ปรับตัวได้หรือการติดเชื้ออื่นๆ จะส่งผลให้ HCMV แฝงถูกกระตุ้นอีกครั้ง (ตามที่แนะนำสำหรับไวรัสตับอักเสบ [42] ) ยังคงเป็นสาขาการศึกษา ที่น่าสังเกตคือ งานวิจัยล่าสุดแสดงให้เห็นว่าเซลล์ NK ที่ปรับตัวได้สามารถใช้ตัวรับการกระตุ้นNKG2C ( KLRC2 ) เพื่อจับกับ แอนติเจนเปปไทด์ที่ได้จากไซโต เมกะโลไวรัสในมนุษย์ โดยตรง และตอบสนองต่อการจดจำเปปไทด์ด้วยการกระตุ้น การขยายตัว และการแยกความแตกต่าง[43]ซึ่งเป็นกลไกในการตอบสนองต่อการติดเชื้อไวรัสที่ก่อนหน้านี้ทราบกันเฉพาะในเซลล์ Tของระบบภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวเท่านั้น

การทำงานของเซลล์ NK ในการตั้งครรภ์

เนื่องจากการตั้งครรภ์ส่วนใหญ่มักเกิดจากพ่อแม่ที่มีเนื้อเยื่อไม่ตรงกันการตั้งครรภ์ ที่ประสบความสำเร็จ จึงต้องมีการกด ระบบภูมิคุ้มกันของแม่ เซลล์ NK ถือเป็นเซลล์ประเภทหนึ่งที่สำคัญในกระบวนการนี้[44]เซลล์เหล่านี้เรียกว่า " เซลล์ NK ของมดลูก " (เซลล์ uNK) และแตกต่างจากเซลล์ NK รอบนอก เซลล์เหล่านี้อยู่ในกลุ่ม เซลล์ NK ที่สว่าง CD56ที่มีศักยภาพในการหลั่งไซโตไคน์ แต่มีความสามารถในการทำลายเซลล์ต่ำและค่อนข้างคล้ายกับ เซลล์ NK ที่สว่าง CD56 รอบนอก โดยมีโปรไฟล์ตัวรับที่แตกต่างกันเล็กน้อย[44] เซลล์ uNK เหล่านี้เป็น เม็ดเลือดขาวที่พบมากที่สุดในครรภ์ในช่วงต้นของการตั้งครรภ์ โดยคิดเป็นประมาณ 70% ของเม็ดเลือดขาวทั้งหมด แต่แหล่งกำเนิดยังคงเป็นที่ถกเถียงกัน[45]

เซลล์ NK เหล่านี้มีความสามารถในการกระตุ้นความเป็นพิษของเซลล์ในหลอดทดลองแต่ในระดับที่ต่ำกว่าเซลล์ NK รอบนอก แม้จะมีเพอร์ฟอรินก็ตาม[46]การขาดความเป็นพิษของเซลล์ในร่างกายอาจเกิดจากการมีลิแกนด์สำหรับตัวรับยับยั้งเซลล์trophoblast ลดการทำงานของ HLA-AและHLA-Bเพื่อป้องกัน การเสียชีวิตที่เกิด จากเซลล์ T ที่เป็นพิษต่อเซลล์ซึ่งโดยปกติจะกระตุ้นเซลล์ NK โดยขาดการจดจำตัวเอง อย่างไรก็ตาม เซลล์เหล่านี้สามารถอยู่รอดได้ การกักเก็บHLA-E (ซึ่งเป็นลิแกนด์สำหรับตัวรับยับยั้งเซลล์ NK NKG2A ) และHLA-G (ซึ่งเป็นลิแกนด์สำหรับตัวรับยับยั้งเซลล์ NK KIR2DL4 ) โดย trophoblast เชื่อว่าจะป้องกันเซลล์ NK จากการเสียชีวิตที่เกิดจากเซลล์ NK [44]

เซลล์ NK ของมดลูกไม่ได้แสดงความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในผู้หญิงที่มีการแท้งบุตรซ้ำเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม อย่างไรก็ตาม เปอร์เซ็นต์เซลล์ NK รอบนอกที่สูงกว่าเกิดขึ้นในผู้หญิงที่มีการแท้งบุตรซ้ำเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม[47]

เซลล์ NK หลั่งไซโตไคน์ในระดับสูงซึ่งช่วยควบคุมการทำงานของเซลล์ เซลล์ NK โต้ตอบกับHLA-Cเพื่อผลิตไซโตไคน์ที่จำเป็นสำหรับการแบ่งตัวของ trophoblastic ไซโตไคน์ที่สำคัญบางชนิดที่หลั่งออกมา ได้แก่TNF-α , IL-10 , IFN-γ , GM-CSFและTGF-βเป็นต้น[44]ตัวอย่างเช่น IFN-γ จะขยายและทำให้ผนังของหลอดเลือดแดงเกลียว ของมารดาบางลง เพื่อเพิ่มการไหลเวียนของเลือดไปยังบริเวณที่ฝังตัว[48]

การหลบเลี่ยงเซลล์ NK โดยเซลล์เนื้องอก

เซลล์มะเร็งสามารถหลีกเลี่ยงการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันได้โดยการหลั่ง ลิแกนด์ NKG2D ที่ละลายน้ำได้ซึ่งเป็นตัวล่อ ลิแกนด์ NKG2D ที่ละลายน้ำได้เหล่านี้จะจับกับตัวรับ NKG2D ของเซลล์ NK ทำให้เกิดการตอบสนอง NK ปลอม และส่งผลให้เกิดการแข่งขันเพื่อแย่งตำแหน่งตัวรับ [4] วิธีการหลีกเลี่ยงนี้เกิดขึ้นในมะเร็งต่อมลูกหมากนอกจากนี้ เนื้องอกมะเร็งต่อมลูกหมากสามารถหลีกเลี่ยงการจดจำเซลล์ CD8 ได้เนื่องจากความสามารถในการควบคุมการแสดงออกของโมเลกุล MHC คลาส 1 ตัวอย่างการหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกันนี้เน้นย้ำถึงความสำคัญของเซลล์ NK ในการเฝ้าระวังและการตอบสนองของเนื้องอก เนื่องจากเซลล์ CD8 จึงสามารถตอบสนองต่อเซลล์มะเร็งได้เฉพาะเมื่อตอบสนองต่อการผลิตไซโตไคน์ที่ NK ริเริ่ม (การตอบสนองภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว) เท่านั้น[49]

เซลล์ NK มากเกินไป

การบำบัดด้วยเซลล์ NK ในเชิงทดลองส่งผลให้เกิดการผลิตไซโตไคน์มากเกินไป และถึงขั้นช็อกจากการติดเชื้อ การลดลงของอินเตอร์เฟอรอนแกมมา ซึ่งเป็นไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ ทำให้ผลดังกล่าวกลับด้าน[ จำเป็นต้องอ้างอิง ]

แอปพลิเคชั่น

การบำบัดรักษาโรคมะเร็ง

มีรายงานว่าเซลล์ NK ที่แทรกซึมเข้าไปในเนื้องอกมีบทบาทสำคัญในการส่งเสริมการตายของเซลล์ที่เกิดจากยาในมะเร็งเต้านมชนิดสามชนิดลบของมนุษย์[50]เนื่องจากเซลล์ NK จดจำเซลล์เป้าหมายเมื่อแสดงแอนติเจน HLA ที่ไม่ใช่ตัวเอง (แต่ไม่ใช่ตัวเอง) การให้เซลล์ NK แก่ผู้ป่วยเองจึงไม่แสดงผลต่อต้านเนื้องอกใดๆ นักวิจัยจึงพยายามใช้เซลล์จากเลือดส่วนปลายซึ่งต้องกำจัดเซลล์ T ทั้งหมดออกก่อนการให้ผู้ป่วยรับการรักษาเพื่อขจัดความเสี่ยงของโรคการต่อต้านการปลูกถ่ายซึ่งอาจถึงแก่ชีวิตได้ ซึ่งสามารถทำได้โดยใช้คอลัมน์แม่เหล็กภูมิคุ้มกัน (CliniMACS) นอกจากนี้ เนื่องจากจำนวนเซลล์ NK ในเลือดมีจำกัด (มีเพียง 10% ของลิมโฟไซต์เท่านั้นที่เป็นเซลล์ NK) จำนวนของเซลล์จึงต้องเพิ่มขึ้นในการเพาะเลี้ยง ซึ่งอาจใช้เวลาสองสามสัปดาห์ และผลผลิตขึ้นอยู่กับผู้บริจาค

เซลล์ CAR-NK

ตัวรับแอนติเจนไคเมอริก (CAR) เป็นตัวรับที่ดัดแปลงพันธุกรรมซึ่งกำหนดเป้าหมายไป ที่ แอนติเจน บนพื้นผิวเซลล์ ซึ่งเป็นแนวทางที่มีค่าในการเพิ่มประสิทธิภาพของเซลล์เอฟเฟกเตอร์ CAR กระตุ้นให้เซลล์เอฟเฟกเตอร์ที่มีตัวรับเหล่านี้จับกับเซลล์ที่แสดงแอนติเจนเป้าหมายด้วยความสัมพันธ์สูง จึงลดเกณฑ์สำหรับการกระตุ้นเซลล์และเหนี่ยวนำการทำงานของเอฟเฟกเตอร์[51]

ปัจจุบัน เซลล์ CAR T เป็น เซลล์บำบัดที่ค่อนข้างเป็นที่รู้จักอย่างไรก็ตาม การใช้อย่างแพร่หลายนั้นถูกจำกัดด้วยปัญหาพื้นฐานหลายประการ ได้แก่ ต้นทุนการบำบัดด้วยเซลล์ CAR T ที่สูง ซึ่งเกิดจากความจำเป็นในการสร้างเซลล์ CAR T เฉพาะสำหรับผู้ป่วยแต่ละราย ความจำเป็นในการใช้เฉพาะเซลล์ T อัตโนมัติ เนื่องจากมีความเสี่ยงสูงต่อGvHDหากใช้เซลล์ T จากผู้อื่น ไม่สามารถนำเซลล์ CAR T กลับมาใช้ได้อีกหากผู้ป่วยกำเริบหรือพบว่าเซลล์ CAR T รอดชีวิตต่ำ นอกจากนี้ การบำบัดด้วยเซลล์ CAR T ยังมีพิษสูง โดยส่วนใหญ่เกิดจาก การผลิต IFN-γและการเหนี่ยวนำ CRS (กลุ่มอาการการปลดปล่อยไซโตไคน์ ) และ/หรือพิษต่อระบบประสาท [ 52]

การใช้เซลล์ CAR NK นั้นไม่ได้จำกัดอยู่เพียงความต้องการในการสร้างเซลล์เฉพาะสำหรับผู้ป่วยเท่านั้น และในขณะเดียวกัน GvHD ก็ไม่ได้เกิดจากเซลล์ NK ดังนั้นจึงไม่จำเป็นต้องใช้เซลล์ออโตโลกัสอีกต่อไป[53]ไม่พบผลกระทบที่เป็นพิษจากการบำบัดด้วย CAR T เช่น CSR จากการใช้เซลล์ CAR NK ดังนั้น เซลล์ NK จึงถือเป็นผลิตภัณฑ์ "สำเร็จรูป" ที่น่าสนใจ เมื่อเปรียบเทียบกับเซลล์ CAR T แล้ว เซลล์ CAR NK ยังคงรักษาการแสดงออกของตัวรับการกระตุ้นเซลล์ NK ที่ไม่เปลี่ยนแปลง ดังนั้น เซลล์ NK จึงจดจำและฆ่าเซลล์เนื้องอกได้ แม้ว่าการแสดงออกของลิแกนด์สำหรับตัวรับ CAR จะลดลงเนื่องจากกลยุทธ์การหลบหนีจากเนื้องอกในเซลล์เนื้องอกก็ตาม[52]

เซลล์ NK ที่ได้จากเลือดจากสายสะดือถูกนำมาใช้เพื่อสร้างเซลล์ NK CAR.CD19 เซลล์เหล่านี้สามารถผลิตไซโตไคน์IL-15 ได้ด้วยตัวเอง จึงช่วยเพิ่มการแสดงออกของออโตไครน์/พาราไครน์และการคงอยู่ของสารในร่างกายการให้เซลล์ NK ที่ดัดแปลงเหล่านี้ไม่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาของ CSR ความเป็นพิษต่อระบบประสาท หรือ GvHD [51]

ผลิตภัณฑ์ FT596 เป็นผลิตภัณฑ์เซลล์ CAR NK ชนิด "Off-the-Shelf" สากล และอัลโลจินิกตัวแรกที่ได้จากiPSCที่ได้รับอนุญาตให้ใช้ในการศึกษาวิจัยทางคลินิกในสหรัฐอเมริกา[54]ผลิตภัณฑ์ดังกล่าวประกอบด้วย CAR ต่อต้าน CD19 ที่ปรับให้เหมาะสมสำหรับเซลล์ NK โดยมีโดเมนทรานส์เมมเบรนสำหรับ ตัวรับการกระตุ้น NKG2Dโดเมนร่วมกระตุ้น 2B4 และโดเมนการส่งสัญญาณ CD3ζ มีการเพิ่มส่วนประกอบสำคัญเพิ่มเติมอีกสองส่วน ได้แก่ 1) ตัวรับ Fc CD16 ที่มีความสัมพันธ์สูง ไม่สามารถแยกตัวได้ (hnCD16) ซึ่งช่วยให้กำหนดเป้าหมายเนื้องอกและเพิ่มการทำลายเซลล์ที่ขึ้นอยู่กับแอนติบอดีโดยไม่มีการควบคุมเชิงลบ ร่วมกับ 2) แอนติบอดีโมโนโคลนัลที่ใช้ในการรักษาที่กำหนดเป้าหมายเซลล์เนื้องอก และโปรตีนฟิวชันตัวรับ IL-15/IL-15 (IL-15RF) ที่ช่วยส่งเสริมการคงอยู่โดยไม่ขึ้นกับไซโตไคน์[55]

เซลล์ NK-92

วิธีที่มีประสิทธิภาพมากกว่าในการได้รับเซลล์ NK จำนวนมากคือการขยายเซลล์ NK-92ซึ่งเป็นสายเซลล์ NK ที่มีลักษณะทั้งหมดของเซลล์เพชฌฆาตธรรมชาติ (Natural Killer Cell: NK) ในเลือดที่มีฤทธิ์แรง แต่มีความเป็นพิษต่อเซลล์ที่กว้างกว่ามากและมีพิษต่อเซลล์สูงกว่า เซลล์ NK-92 เติบโตอย่างต่อเนื่องในวัฒนธรรมและสามารถขยายไปสู่จำนวนในระดับคลินิกได้ในถุงหรือไบโอรีแอ็กเตอร์[56]การศึกษาทางคลินิกแสดงให้เห็นว่าเซลล์ NK-92 มีความปลอดภัยและแสดงฤทธิ์ต่อต้านเนื้องอกในผู้ป่วยมะเร็งปอดหรือตับอ่อน มะเร็งผิวหนัง และมะเร็งต่อมน้ำเหลือง[57] [58] เมื่อเซลล์ NK-92 มีต้นกำเนิดจากผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลือง จะต้องได้รับการฉายรังสีก่อนการให้สารละลาย[59] [60]อย่างไรก็ตาม กำลังมีความพยายามที่จะออกแบบเซลล์เพื่อขจัดความจำเป็นในการฉายรังสี เซลล์ที่ได้รับรังสียังคงมีความเป็นพิษต่อเซลล์อย่างเต็มที่ NK-92 เป็นเซลล์จากผู้บริจาคคนละรายกับผู้รับ แต่จากการศึกษาทางคลินิก ไม่มีการแสดงให้เห็นว่าสามารถกระตุ้นปฏิกิริยาของโฮสต์ได้อย่างมีนัยสำคัญ[61] [62]

เซลล์ NK-92 ที่ไม่ได้ดัดแปลงไม่มี CD-16 ทำให้เซลล์เหล่านี้ไม่สามารถทำปฏิกิริยากับแอนติบอดีต่อเซลล์ (ADCC) ได้ อย่างไรก็ตาม เซลล์เหล่านี้ได้รับการออกแบบมาให้แสดงตัวรับ Fc ที่มีความสัมพันธ์สูง (CD16A, 158V) ซึ่งเชื่อมโยงทางพันธุกรรมกับ IL-2 และจับกับเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม (ER) [63] [64]เซลล์ NK-92 ที่มีความสัมพันธ์สูงเหล่านี้สามารถทำปฏิกิริยากับแอนติบอดีต่อเซลล์ได้ และมีประโยชน์ในการรักษาเพิ่มมากขึ้นอย่างมาก[65] [66] [67] [68]

เซลล์ NK-92 ได้รับการดัดแปลงพันธุกรรมให้แสดงออกเป็นแอนติเจนรีเซพเตอร์ไคเมอริก (CAR) โดยใช้แนวทางที่คล้ายกับที่ใช้กับเซลล์ T ตัวอย่างคือเซลล์ที่ได้จาก NK-92 ที่ได้รับการดัดแปลงพันธุกรรมด้วยทั้ง CD16 และ CAR ต่อต้าน PD-L1 ซึ่งปัจจุบันอยู่ระหว่างการพัฒนาทางคลินิกเพื่อใช้เป็นข้อบ่งชี้ทางมะเร็งวิทยา[69] [70] [71]ได้มีการสร้าง NK-92 เกรดทางคลินิกที่แสดง CAR สำหรับ HER2 (ErbB2) [72]และกำลังอยู่ในระหว่างการศึกษาทางคลินิกในผู้ป่วยglioblastoma ที่มีผล HER2 เป็น บวก[73]ได้มีการสร้างโคลนเกรดทางคลินิกอื่นๆ อีกหลายตัวซึ่งแสดง CAR สำหรับ PD-L1, CD19, HER-2 และ EGFR [74] [66]ได้มีการนำเซลล์ NK ที่มีความสัมพันธ์สูงที่กำหนดเป้าหมาย PD-L1 ให้กับผู้ป่วยหลายรายที่เป็นเนื้องอกแข็งในการศึกษาระยะ I/II ซึ่งอยู่ระหว่างดำเนินการ[75]

โปรตีนฟิวชัน NKG2D-Fc

ในการศึกษาวิจัยที่โรงพยาบาลเด็กบอสตัน ซึ่งร่วมมือกับสถาบันมะเร็ง Dana–Farberซึ่งพบว่าหนูที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่องติดเชื้อมะเร็ง ต่อมน้ำเหลือง จาก การติดเชื้อไวรัส EBVตัวรับที่กระตุ้น NK ที่เรียกว่าNKG2Dได้ถูกหลอมรวมกับ ส่วน Fc ที่กระตุ้น ของแอนติบอดีต่อไวรัส EBV การเชื่อม NKG2D-Fc พิสูจน์แล้วว่าสามารถลดการเติบโตของเนื้องอกและยืดอายุการอยู่รอดของผู้รับได้ ในแบบจำลองการปลูกถ่ายมะเร็งต่อมน้ำเหลืองที่มีเชื้อ LMP1 การเชื่อม NKG2D-Fc พิสูจน์แล้วว่าสามารถลดการเติบโตของเนื้องอกและยืดอายุการอยู่รอดของผู้รับได้

ในมะเร็งต่อมน้ำเหลืองฮอดจ์กิน ซึ่งเซลล์ Reed-Sternberg ของฮอดจ์กินที่เป็นมะเร็งมักขาด HLA คลาส I การหลบเลี่ยงภูมิคุ้มกันส่วนหนึ่งเกิดจากการเบี่ยงเบนไปทางฟีโนไทป์ของเซลล์ NK PD-1hi ที่หมดแรง และการกระตุ้นเซลล์ NK เหล่านี้อีกครั้งดูเหมือนจะเป็นกลไกการกระทำอย่างหนึ่งที่เกิดจากการปิดกั้นจุดตรวจสอบ[76]

ลิแกนด์ TLR

การส่งสัญญาณผ่านTLRสามารถกระตุ้นการทำงานของเอฟเฟกเตอร์เซลล์ NK ได้อย่างมีประสิทธิภาพทั้งในหลอดทดลองและในร่างกาย ลิแกนด์ TLR จึงอาจช่วยเพิ่มการทำงานของเอฟเฟกเตอร์เซลล์ NK ในระหว่างการบำบัดภูมิคุ้มกันด้วยเซลล์ NK เพื่อต่อต้านเนื้องอก[ 30 ]

Trastuzumabเป็น แอนติบอดี โมโนโคลนอลต่อต้าน HER2 ที่ใช้ในการรักษามะเร็งเต้านม HER2 + [77]เซลล์ NK เป็นส่วนสำคัญของผลการรักษาของ trastuzumab เนื่องจากเซลล์ NK จดจำเซลล์มะเร็งที่เคลือบด้วยแอนติบอดีซึ่งกระตุ้นให้เกิด ปฏิกิริยา ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity) ลิแกนด์ TLR ถูกใช้ร่วมกับ trastuzumab เพื่อเพิ่มผล โพลีแซ็กคาไรด์เครสตินซึ่งสกัดจากTrametes versicolorเป็นลิแกนด์ที่มีประสิทธิภาพของTLR-2ดังนั้นจึงกระตุ้นเซลล์ NK กระตุ้นการผลิตIFNgและเพิ่มADCCที่เกิดจากการจดจำเซลล์ที่เคลือบด้วย trastuzumab [78]

การกระตุ้นTLR-7กระตุ้นให้เกิดการแสดงออกของIFN ชนิด Iและไซโตไคน์กระตุ้นการอักเสบชนิดอื่นๆ เช่นIL-1b IL -6และIL-12หนูที่ป่วยเป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองที่ไวต่อเซลล์ NK ชนิด RMA-S ได้รับการรักษาด้วยโมเลกุล SC1 SC1 เป็นโมเลกุลขนาดเล็กที่กระตุ้น TLR-7 แบบใหม่ และการให้ซ้ำหลายครั้งมีรายงานว่ากระตุ้นเซลล์ NK ในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับ TLR-7 และ IFN ชนิด I จึงย้อนกลับภาวะภูมิแพ้ เซลล์ NK ซึ่งในที่สุดนำไปสู่การสลายของเนื้องอก[79]

VTX-2337เป็น สารกระตุ้น TLR-8 แบบเลือกสรร และเมื่อใช้ร่วมกับแอนติบอดีโมโนโคลนอล cetuximabก็สามารถนำไปใช้เป็นยาที่มีศักยภาพในการรักษาSCCHN ที่กลับมาเป็นซ้ำหรือแพร่กระจายได้ ผลการศึกษาแสดงให้เห็นว่าเซลล์ NK ตอบสนองต่อการรักษาด้วย แอนติบอดี cetuximab มากขึ้น เมื่อได้รับการรักษาด้วย VTX-2337 ล่วงหน้า ซึ่งบ่งชี้ว่าการกระตุ้น TLR-8 และการกระตุ้นอินฟลัมโมโซม ในเวลาต่อมา จะช่วยเพิ่ม ปฏิกิริยา ADCCที่เกิดจากCD-16ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยแอนติบอดีcetuximab [80]

เซลล์ NK มีบทบาทในการควบคุม การติดเชื้อ HIV-1 TLR เป็นตัวเสริมภูมิคุ้มกันไวรัสโดยกำเนิดที่มีประสิทธิภาพ และอาจย้อนกลับการแฝงของ HIV-1 ได้ การฟักเซลล์โมโนนิวเคลียร์ในเลือดส่วนปลายด้วย ลิแกนด์ TLR-9 ที่มีประสิทธิภาพใหม่ MGN1703 ส่งผลให้การทำงานของเอฟเฟกเตอร์เซลล์ NK เพิ่มขึ้น จึงยับยั้งการแพร่กระจายของ HIV-1 ในวัฒนธรรมของเซลล์ T CD4+ ที่เป็นเซลล์ ต้นกำเนิดได้ อย่างมีนัยสำคัญ การกระตุ้น TLR-9 ในเซลล์ NK กระตุ้นให้เกิดการตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดต่อไวรัสอย่างแข็งแกร่งการถอดรหัส ของ HIV-1 เพิ่มขึ้น (ซึ่งบ่งชี้ถึงการย้อนกลับของการแฝงของไวรัส) และยังกระตุ้นการยับยั้งการติดเชื้อ HIV-1 โดยเซลล์ NK ในเซลล์ T CD4+ ที่เป็นเซลล์ต้นกำเนิดอีกด้วย[81]

การค้นพบใหม่

ความต้านทานโดยธรรมชาติต่อเชื้อ HIV

งานวิจัยล่าสุดแสดงให้เห็นว่าปฏิสัมพันธ์ระหว่างยีน KIR-MHC class I ที่เฉพาะเจาะจงอาจควบคุมความต้านทานทางพันธุกรรมโดยกำเนิดต่อการติดเชื้อไวรัสบางชนิด รวมถึงHIVและการพัฒนาของโรคเอดส์ที่ ตามมา [8]พบว่าอัลโลไทป์ HLA บางชนิดสามารถกำหนดการดำเนินไปของ HIV ไปสู่โรคเอดส์ได้ ตัวอย่างเช่น อั ลลีล HLA-B57และHLA-B27ซึ่งพบว่าทำให้การดำเนินไปจาก HIV ไปสู่โรคเอดส์ล่าช้าลง ซึ่งเห็นได้ชัดจากการสังเกตพบว่าผู้ป่วยที่แสดงอัลลีล HLA เหล่านี้จะมีปริมาณไวรัสต่ำลงและ จำนวนเซลล์ CD4 + T ลดลงอย่างค่อยเป็นค่อยไป แม้ว่าจะมีการวิจัยและข้อมูลจำนวนมากที่รวบรวมเพื่อวัดความสัมพันธ์ทางพันธุกรรมของอัลลีล HLA และอัลโลไทป์ KIR แต่ก็ยังไม่สามารถสรุปได้อย่างแน่ชัดว่าการผสมผสานแบบใดที่ทำให้มีความเสี่ยงต่อ HIV และเอดส์ลดลง

เซลล์ NK สามารถกดดันภูมิคุ้มกันต่อ HIV ซึ่งก่อนหน้านี้มีการอธิบายไว้เฉพาะสำหรับเซลล์ T และแอนติบอดีเท่านั้น[82] HIV กลายพันธุ์เพื่อหลีกเลี่ยงการตรวจพบเซลล์ NK [82]

เซลล์ NK ที่อาศัยอยู่ในเนื้อเยื่อ

ความรู้ส่วนใหญ่ในปัจจุบันของเรามาจากการตรวจสอบเซลล์ NK ของม้ามและเลือดส่วนปลายของมนุษย์ อย่างไรก็ตาม ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา ประชากรเซลล์ NK ที่อาศัยอยู่ในเนื้อเยื่อได้รับการอธิบาย แล้ว [83] [84]เซลล์ NK ที่อาศัยอยู่ในเนื้อเยื่อเหล่านี้มีความคล้ายคลึงกันในการถอดรหัสกับเซลล์ T ที่อาศัยอยู่ในเนื้อเยื่อซึ่งเคยอธิบายไว้ก่อนหน้านี้ อย่างไรก็ตาม เซลล์ NK ที่อาศัยอยู่ในเนื้อเยื่อไม่จำเป็นต้องมีฟีโนไทป์ที่อาศัยอยู่ในเนื้อเยื่อ และในความเป็นจริง เซลล์ NK ที่อาศัยอยู่ในเนื้อเยื่อส่วนใหญ่ยังไม่พัฒนาเต็มที่ในการทำงาน[85]กลุ่มเซลล์ NK เฉพาะทางเหล่านี้สามารถมีบทบาทในการรักษาสมดุลของอวัยวะได้ ตัวอย่างเช่น เซลล์ NK มีฟีโนไทป์เฉพาะเจาะจงในตับของมนุษย์และมีส่วนร่วมในการควบคุมพังผืดในตับ[86] [87]เซลล์ NK ที่อาศัยอยู่ในเนื้อเยื่อยังได้รับการระบุในบริเวณต่างๆ เช่น ไขกระดูก ม้าม และล่าสุดในปอด ลำไส้ และต่อมน้ำเหลือง ในบริเวณเหล่านี้ เซลล์ NK ที่อาศัยอยู่ในเนื้อเยื่ออาจทำหน้าที่เป็นแหล่งกักเก็บเพื่อรักษาเซลล์ NK ที่ยังไม่พัฒนาเต็มที่ในมนุษย์ตลอดชีวิต[85]

เซลล์ NK ปรับตัวกับเป้าหมายมะเร็งเม็ดเลือดขาว

เซลล์เพชฌฆาตธรรมชาติกำลังถูกศึกษาวิจัยในฐานะแนวทางการรักษาใหม่สำหรับผู้ป่วยโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลันชนิดไมอีลอยด์ (AML) และเซลล์ NK ที่กระตุ้นด้วยไซโตไคน์ซึ่งมีลักษณะคล้ายหน่วยความจำได้แสดงให้เห็นถึงอนาคตที่ดีด้วยการทำงานต่อต้านโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวที่เพิ่มขึ้น[88]ได้มีการแสดงให้เห็นว่าเซลล์ NK ประเภทนี้ช่วยเพิ่มการผลิตอินเตอร์เฟอรอน-แกมมาและความเป็นพิษต่อเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวและเซลล์ AML หลักในผู้ป่วย[88]ในระหว่างการทดลองทางคลินิกในระยะที่ 1 ผู้ป่วย 5 ใน 9 รายแสดงการตอบสนองทางคลินิกต่อการรักษา และผู้ป่วย 4 รายมีอาการสงบโดยสมบูรณ์ ซึ่งชี้ให้เห็นว่าเซลล์ NK เหล่านี้มีศักยภาพอย่างมากในการเป็นวิธีการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแบบแปลผลที่ประสบความสำเร็จสำหรับผู้ป่วย AML ในอนาคต[88]

ดูเพิ่มเติม

อ้างอิง

  1. ^ Oshimi, Kazuo (2017). "ลักษณะทางคลินิก พยาธิวิทยา และการรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเม็ดใหญ่" Internal Medicine . 56 (14): 1759–1769. doi :10.2169/internalmedicine.56.8881. ISSN  0918-2918.
  2. ^ "มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟไซต์เม็ดใหญ่ (LGL)". www.lls.org . สืบค้นเมื่อ2024-08-24 .
  3. ^ Perera Molligoda Arachchige AS (เมษายน 2021). "เซลล์ NK ของมนุษย์: จากการพัฒนาสู่การทำงานของเอฟเฟกเตอร์" ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด . 27 (3): 212–229. doi : 10.1177/17534259211001512 . PMC 8054151 . PMID  33761782. 
  4. ↑ abc Vivier E, Raulet DH, Moretta A, Caligiuri MA, Zitvogel L, Lanier LL, และคณะ (มกราคม 2554). “ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดหรือภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว? ตัวอย่างของเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ” ศาสตร์ . 331 (6013): 44–49. Bibcode :2011Sci...331...44V. ดอย :10.1126/science.1198687. PMC 3089969 . PMID21212348  . 
  5. ^ abcde Pfefferle A, Jacobs B, Haroun-Izquierdo A, Kveberg L, Sohlberg E, Malmberg KJ (2020). "การถอดรหัสภาวะธำรงดุลของเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ" Frontiers in Immunology . 11 : 812. doi : 10.3389/fimmu.2020.00812 . PMC 7235169 . PMID  32477340 
  6. ^ ab Kansler ER, Li MO (กรกฎาคม 2019). "เซลล์ลิมโฟไซต์โดยกำเนิด-สายพันธุ์ การแปลตำแหน่ง และจังหวะเวลาในการแยกความแตกต่าง" Cellular & Molecular Immunology . 16 (7): 627–633. doi :10.1038/s41423-019-0211-7. PMC 6804950 . PMID  30804475 
  7. ^ Harly C, Cam M, Kaye J, Bhandoola A (มกราคม 2018). "การพัฒนาและการแยกความแตกต่างของเซลล์ต้นกำเนิดลิมฟอยด์โดยกำเนิดในระยะเริ่มต้น" วารสารการแพทย์เชิงทดลอง . 215 (1): 249–262. doi :10.1084/jem.20170832. PMC 5748853 . PMID  29183988 
  8. ^ abcd Iannello A, Debbeche O, Samarani S, Ahmad A (กรกฎาคม 2008). "การตอบสนองของเซลล์ NK ต่อต้านไวรัสในการติดเชื้อ HIV: ยีนตัวรับเซลล์ NK ของ I. เป็นตัวกำหนดความต้านทานต่อ HIV และความก้าวหน้าไปสู่โรคเอดส์" Journal of Leukocyte Biology . 84 (1): 1–26. CiteSeerX 10.1.1.619.9639 . doi :10.1189/jlb.0907650. PMID  18388298. S2CID  26975415. 
  9. ^ Walzer T, Bléry M, Chaix J, Fuseri N, Chasson L, Robbins SH, et al. (กุมภาพันธ์ 2007). "การระบุ การเปิดใช้งาน และการกำจัดเซลล์ NK ในหนูแบบเลือกในร่างกายโดยใช้ NKp46" Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 104 (9): 3384–3389. Bibcode :2007PNAS..104.3384W. doi : 10.1073/pnas.0609692104 . PMC 1805551 . PMID  17360655. 
  10. ^ Sivori S, Vitale M, Morelli L, Sanseverino L, Augugliaro R, Bottino C, et al. (ตุลาคม 1997). "p46 โมเลกุลพื้นผิวเฉพาะเซลล์นักฆ่าธรรมชาติตัวใหม่ที่ทำหน้าที่ควบคุมการกระตุ้นเซลล์" The Journal of Experimental Medicine . 186 (7): 1129–1136. doi :10.1084/jem.186.7.1129. PMC 2211712 . PMID  9314561. 
  11. ↑ อารินา เอ, มูริลโล โอ, ดูบรอต เจ, อัซปิลิคูเอตา เอ, อัลฟาโร ซี, เปเรซ-กราเซีย เจแอล และคณะ (พฤษภาคม 2550). "การเชื่อมโยงระหว่างเซลล์ของเซลล์เม็ดเลือดขาวนักฆ่าตามธรรมชาติในวิทยาภูมิคุ้มกันและการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันของโรคมะเร็ง" ความคิดเห็นของผู้เชี่ยวชาญเกี่ยวกับการบำบัดทางชีวภาพ7 (5): 599–615. ดอย :10.1517/14712598.7.5.599. PMID  17477799 S2CID  43003664
  12. ^ Watzl C (2014). วิธีการกระตุ้นเซลล์นักฆ่า: การปรับเปลี่ยนปฏิกิริยาของเซลล์นักฆ่าธรรมชาติในหลายระดับ . ความก้าวหน้าในวิทยาภูมิคุ้มกัน เล่มที่ 124. หน้า 137–70. doi :10.1016/B978-0-12-800147-9.00005-4. ISBN 9780128001479. PMID  25175775.
  13. ^ Perera Molligoda Arachchige, Arosh S (25 มี.ค. 2022). "การบำบัดด้วยเซลล์ NK สำหรับการติดเชื้อ HIV: การตรวจสอบความก้าวหน้าในปัจจุบันและความเป็นไปได้ในอนาคต" Journal of Leukocyte Biology . 111 (4): 921–931. doi :10.1002/JLB.5RU0821-412RR. ISSN  0741-5400
  14. ^ Arachchige, Arosh S. Perera Molligoda (2021). "แนวทางการใช้เซลล์ CAR-NK สากลเพื่อการกำจัด HIV". AIMS Allergy and Immunology . 5 (3): 192–194. doi : 10.3934/Allergy.2021015 . ISSN  2575-615X.[ ลิงค์ตายถาวร ‍ ]
  15. ^ Smith HJ (ธันวาคม 1966). "แอนติเจนของเนื้องอกที่เกิดจากสารก่อมะเร็งและเกิดขึ้นเองในหนูพันธุ์แท้" British Journal of Cancer . 20 (4): 831–837. doi :10.1038/bjc.1966.95. PMC 2008147 . PMID  5964614 
  16. ^ Oldham RK (1983). "เซลล์นักฆ่าธรรมชาติ: สิ่งประดิษฐ์สู่ความเป็นจริง: การเดินทางครั้งยิ่งใหญ่ทางชีววิทยา" Cancer and Metastasis Reviews . 2 (4): 323–336. doi :10.1007/BF00048565. PMID  6375859. S2CID  11301147.
  17. ^ Kiessling R, Klein E, Pross H, Wigzell H (กุมภาพันธ์ 1975) ""เซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ" ในหนู II. เซลล์ที่เป็นพิษต่อเซลล์ที่มีความจำเพาะต่อเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาว Moloney ของหนู ลักษณะของเซลล์นักฆ่า" European Journal of Immunology . 5 (2): 117–121. doi :10.1002/eji.1830050209. PMID  1086218. S2CID  2389610
  18. ^ Pross HF, Jondal M (สิงหาคม 1975). "เซลล์ลิมโฟไซต์ที่เป็นพิษต่อเซลล์จากผู้บริจาคปกติ เครื่องหมายการทำงานของเซลล์ลิมโฟไซต์ที่ไม่ใช่ T ของมนุษย์" Clinical and Experimental Immunology . 21 (2): 226–235. PMC 1538269 . PMID  810282. 
  19. ^ Jondal M, Pross H (เมษายน 1975). "เครื่องหมายพื้นผิวบนลิมโฟไซต์ b และ t ของมนุษย์ VI. ความเป็นพิษต่อเซลล์ต่อสายเซลล์เป็นเครื่องหมายการทำงานสำหรับกลุ่มย่อยของลิมโฟไซต์". International Journal of Cancer . 15 (4): 596–605. doi :10.1002/ijc.2910150409. PMID  806545. S2CID  30612835.
  20. ^ Herberman RB, Nunn ME, Holden HT, Lavrin DH (สิงหาคม 1975). "ปฏิกิริยาต่อเซลล์ลิมฟอยด์ตามธรรมชาติของเซลล์ลิมฟอยด์ของหนูต่อเนื้องอกที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมและจากพันธุกรรม II. ลักษณะเฉพาะของเซลล์เอฟเฟกเตอร์". International Journal of Cancer . 16 (2): 230–239. doi :10.1002/ijc.2910160205. PMID  1080480. S2CID  24410880.
  21. ^ West WH, Cannon GB, Kay HD, Bonnard GD, Herberman RB (มกราคม 1977). "ปฏิกิริยาต่อเซลล์เม็ดเลือดขาวตามธรรมชาติของลิมโฟไซต์ของมนุษย์ต่อเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดไมอีลอยด์: ลักษณะเฉพาะของเซลล์เอฟเฟกเตอร์" Journal of Immunology . 118 (1): 355–361. doi :10.4049/jimmunol.118.1.355. PMID  299761. S2CID  42635604.
  22. ^ Pross HF, Baines MG, Rubin P, Shragge P, Patterson MS (มกราคม 1981). "ความเป็นพิษต่อเซลล์เป้าหมายของเนื้องอกที่เกิดจากลิมโฟไซต์ของมนุษย์โดยธรรมชาติ IX. การวัดปริมาณกิจกรรมของเซลล์นักฆ่าธรรมชาติ" Journal of Clinical Immunology . 1 (1): 51–63. doi :10.1007/BF00915477. PMID  7334070. S2CID  24437710
  23. ^ Timonen T, Saksela E (1980). "การแยกเซลล์ NK ของมนุษย์โดยการปั่นเหวี่ยงแบบไล่ระดับความหนาแน่น" Journal of Immunological Methods . 36 (3–4): 285–291. doi :10.1016/0022-1759(80)90133-7. PMID  7430655
  24. ^ Hashemi E, Malarkannan S (มิถุนายน 2020). "เซลล์ NK ที่อาศัยอยู่ในเนื้อเยื่อ: การพัฒนา การทำให้สุก และความเกี่ยวข้องทางคลินิก" Cancers . 12 (6): 1553. doi : 10.3390/cancers12061553 . PMC 7352973 . PMID  32545516 
  25. ^ abcd Wu SY, Fu T, Jiang YZ, Shao ZM (สิงหาคม 2020). "เซลล์นักฆ่าธรรมชาติในชีววิทยาและการบำบัดมะเร็ง". Molecular Cancer . 19 (1): 120. doi : 10.1186/s12943-020-01238-x . PMC 7409673 . PMID  32762681. 
  26. ^ Lee, Mercede; Bell, Charles JM; Rubio García, Arcadio (2023). "เซลล์นักฆ่าธรรมชาติ CD56bright ฆ่าเซลล์ T CD4+ ที่ขยายพันธุ์ได้โดยเฉพาะ" Discovery Immunology : kyad012. doi : 10.1093/discim/kyad012 .
  27. ^ ab Market M, Angka L, Martel AB, Bastin D, Olanubi O, Tennakoon G, et al. (2020). "การลดเส้นโค้งของ COVID-19 ด้วยภูมิคุ้มกันบำบัดแบบเซลล์เพชฌฆาตธรรมชาติ" Frontiers in Immunology . 11 : 1512. doi : 10.3389/fimmu.2020.01512 . PMC 7324763 . PMID  32655581 
  28. ^ โดย Terunuma H, Deng X, Dewan Z, Fujimoto S, Yamamoto N (2008). "บทบาทที่เป็นไปได้ของเซลล์ NK ในการเหนี่ยวนำการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน: นัยสำหรับภูมิคุ้มกันบำบัดที่ใช้เซลล์ NK สำหรับมะเร็งและการติดเชื้อไวรัส" International Reviews of Immunology . 27 (3): 93–110. doi :10.1080/08830180801911743. PMID  18437601. S2CID  27557213
  29. ^ Maldonado-Bernal C, Sánchez-Herrera D (2020-01-15). "Toll-Like Receptors and Natural Killer Cells". ใน Rezaei N (ed.). Toll-like Receptors . IntechOpen. doi :10.5772/intechopen.86393. ISBN 978-1-78984-523-5. S2CID  191147609 . สืบค้นเมื่อ2023-06-15 .
  30. ^ โดย Noh JY, Yoon SR, Kim TD, Choi I, Jung H (2020). "ตัวรับแบบ Toll-Like ในเซลล์เพชฌฆาตธรรมชาติและการประยุกต์ใช้สำหรับภูมิคุ้มกันบำบัด" Journal of Immunology Research . 2020 : 2045860. doi : 10.1155/2020/2045860 . PMC 7199539 . PMID  32377528. 
  31. ^ Sivori S, Carlomagno S, Pesce S, Moretta A, Vitale M, Marcenaro E (2014). "TLR/NCR/KIR: ควรใช้ตัวใดและเมื่อใด?" Frontiers in Immunology . 5 : 105. doi : 10.3389/fimmu.2014.00105 . PMC 3958761 . PMID  24678311 
  32. ^ Patel H, Shaw SG, Shi-Wen X, Abraham D, Baker DM, Tsui JC (2012). "ตัวรับ Toll-like ในภาวะขาดเลือดและบทบาทที่อาจเกิดขึ้นในพยาธิสรีรวิทยาของความเสียหายของกล้ามเนื้อในภาวะขาดเลือดที่แขนขาอย่างรุนแรง" Cardiology Research and Practice . 2012 : 121237. doi : 10.1155/2012/121237 . PMC 3290818 . PMID  22454775 
  33. ^ Smyth MJ, Hayakawa Y, Takeda K, Yagita H (พฤศจิกายน 2002). "มุมมองใหม่ของการเฝ้าระวังและการบำบัดเซลล์นักฆ่าธรรมชาติของมะเร็ง" Nature Reviews. Cancer . 2 (11): 850–861. doi :10.1038/nrc928. PMID  12415255. S2CID  1430364
  34. ^ Lodoen MB, Lanier LL (มกราคม 2005). "การปรับไวรัสของภูมิคุ้มกันเซลล์ NK" Nature Reviews. Microbiology . 3 (1): 59–69. doi :10.1038/nrmicro1066. PMID  15608700. S2CID  16655783
  35. ^ ab Antonangeli F, Zingoni A, Soriani A, Santoni A (มิถุนายน 2019). "เซลล์ชรา: มีชีวิตหรือตายเป็นเรื่องของเซลล์ NK" Journal of Leukocyte Biology . 105 (6): 1275–1283. doi :10.1002/JLB.MR0718-299R. PMID  30811627. S2CID  73469394.
  36. ^ โดย Prata LG, Ovsyannikova IG, Tchkonia T, Kirkland JL (ธันวาคม 2018). "การกำจัดเซลล์ชราโดยระบบภูมิคุ้มกัน: โอกาสการรักษาใหม่" สัมมนาในสาขาภูมิคุ้มกันวิทยา . 40 : 101275. doi :10.1016/j.smim.2019.04.003. PMC 7061456 . PMID  31088710 
  37. ^ Earls RH, Lee JK (กันยายน 2020). "บทบาทของเซลล์นักฆ่าธรรมชาติในโรคพาร์กินสัน" Experimental & Molecular Medicine . 52 (9): 1517–1525. doi :10.1038/s12276-020-00505-7. PMC 8080760 . PMID  32973221 
  38. ^ Rölle A, Pollmann J, Cerwenka A (กันยายน 2013). "ความทรงจำเกี่ยวกับการติดเชื้อ: บทบาทใหม่ของเซลล์นักฆ่าธรรมชาติ" PLOS Pathogens . 9 (9): e1003548. doi : 10.1371/journal.ppat.1003548 . PMC 3784484 . PMID  24086127 
  39. ^ Pyzik M, Vidal SM (2009). "Natural killer cells: NK cells walk down the memory lane". Immunology and Cell Biology . 87 (4): 261–263. doi : 10.1038/icb.2009.10 . PMID  19290015. S2CID  42943696.
  40. ^ ab Sun JC, Beilke JN, Lanier LL (มกราคม 2009). "คุณสมบัติภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวของเซลล์นักฆ่าธรรมชาติ" Nature . 457 (7229): 557–561. Bibcode :2009Natur.457..557S. doi :10.1038/nature07665. PMC 2674434 . PMID  19136945 
  41. ↑ กูมา เอ็ม, อังกูโล เอ, วิลเชส ซี, โกเมซ-โลซาโน เอ็น, มาลาตส์ เอ็น, โลเปซ-โบเตต์ เอ็ม (ธันวาคม 2547) "รอยประทับของการติดเชื้อไซโตเมกาโลไวรัสของมนุษย์บนรายการตัวรับเซลล์ NK" เลือด . 104 (12): 3664–3671. ดอย : 10.1182/blood-2004-05-2058 . PMID15304389  .
  42. ^ Malone DF, Lunemann S, Hengst J, Ljunggren HG, Manns MP, Sandberg JK และคณะ (2017). "Cytomegalovirus-Driven Adaptive-Like Natural Killer Cell Expansions Are Unaffected by Concurrent Chronic Hepatitis Virus Infections". Frontiers in Immunology . 8 (8): 525. doi : 10.3389/fimmu.2017.00525 . PMC 5421146 . PMID  28533779. 
  43. ^ Hammer Q, Rückert T, Borst EM, Dunst J, Haubner A, Durek P, et al. (พฤษภาคม 2018). "การจดจำเปปไทด์เฉพาะสายพันธุ์ของไซโตเมกะโลไวรัสในมนุษย์ควบคุมเซลล์นักฆ่าธรรมชาติแบบปรับตัว" Nature Immunology . 19 (5): 453–463. doi :10.1038/s41590-018-0082-6. PMID  29632329. S2CID  4718187
  44. ^ abcd Lash GE, Robson SC, Bulmer JN (มีนาคม 2010). "บทวิจารณ์: บทบาทการทำงานของเซลล์เพชฌฆาตธรรมชาติของมดลูก (uNK) ในเซลล์ decidua ของการตั้งครรภ์ในช่วงต้นของมนุษย์" Placenta . 31 (Suppl): S87–S92. doi :10.1016/j.placenta.2009.12.022. PMID  20061017.
  45. ^ Bulmer JN, Williams PJ, Lash GE (2010). "เซลล์ภูมิคุ้มกันในรก". วารสารชีววิทยาการพัฒนาระหว่างประเทศ . 54 (2–3): 281–294. doi : 10.1387/ijdb.082763jb . PMID  19876837.
  46. ^ Kopcow HD, Allan DS, Chen X, Rybalov B, Andzelm MM, Ge B, Strominger JL (ตุลาคม 2548). "เซลล์ NK decidual ของมนุษย์สร้างไซแนปส์ที่กระตุ้นได้ไม่เต็มที่และไม่เป็นพิษต่อเซลล์" Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 102 (43): 15563–15568. Bibcode :2005PNAS..10215563K. doi : 10.1073/pnas.0507835102 . PMC 1266146 . PMID  16230631. 
  47. ^ Seshadri S, Sunkara SK (2013). "เซลล์นักฆ่าธรรมชาติในภาวะมีบุตรยากในผู้หญิงและการแท้งบุตรซ้ำ: การทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์อภิมาน" Human Reproduction Update . 20 (3): 429–438. doi : 10.1093/humupd/dmt056 . PMID  24285824
  48. ^ Ashkar AA, Di Santo JP, Croy BA (กรกฎาคม 2000). "Interferon gamma contributes to initiation of uterine vascular modification, decidual integrity, and uterine natural killer cell maturation during normal murine pregnancy". The Journal of Experimental Medicine . 192 (2): 259–270. doi :10.1084/jem.192.2.259. PMC 2193246 . PMID  10899912. 
  49. ^ O'Leary JG, Goodarzi M, Drayton DL, von Andrian UH (พฤษภาคม 2006). "ภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวที่ไม่ขึ้นกับเซลล์ T และเซลล์ B ที่ควบคุมโดยเซลล์นักฆ่าธรรมชาติ" Nature Immunology . 7 (5): 507–516. doi :10.1038/ni1332. PMID  16617337. S2CID  1459858
  50. ^ Smalley M, Natarajan SK, Mondal J, Best D, Goldman D, Shanthappa B และคณะ (ธันวาคม 2020). "การหยุดชะงักของโปรตีนฮีทช็อค 90 ที่ผ่านการปรับปรุงด้วยนาโนวิศวกรรมมุ่งเป้าไปที่การดื้อยาที่เกิดจากยาและบรรเทาการกดเซลล์เพชฌฆาตธรรมชาติในมะเร็งเต้านม" Cancer Research . 80 (23): 5355–5366. doi :10.1158/0008-5472.CAN-19-4036. PMC 7718318 . PMID  33077554. 
  51. ↑ ab Sivori S, Pende D, Quatrini L, Pietra G, Della Chiesa M, Vacca P, และคณะ (สิงหาคม 2564). "เซลล์ NK และ ILCs ในการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันเนื้องอก" ด้านโมเลกุลของการแพทย์ . 80 : 100870. ดอย :10.1016/j.mam.2020.100870. hdl : 11573/1480427 . PMID  32800530. S2CID  221143327.
  52. ↑ ab Sivori S, Meazza R, Quintarelli C, Carlomagno S, Della Chiesa M, Falco M, และคณะ (ตุลาคม 2562). "ภูมิคุ้มกันบำบัดด้วยเซลล์ NK สำหรับมะเร็งทางโลหิตวิทยา" วารสารการแพทย์คลินิก . 8 (10): 1702. ดอย : 10.3390/ jcm8101702 PMC 6832127 . PMID31623224  . 
  53. ^ Daher M, Rezvani K (เมษายน 2018). "เซลล์นักฆ่าธรรมชาติรุ่นต่อไปสำหรับภูมิคุ้มกันบำบัดมะเร็ง: ความหวังของวิศวกรรมพันธุกรรม" Current Opinion in Immunology . 51 : 146–153. doi :10.1016/j.coi.2018.03.013. PMC 6140331 . PMID  29605760 
  54. ^ Goodridge JP, Mahmood S, Zhu H, Gaidarova S, Blum R, Bjordahl R, et al. (2019-11-13). "FT596: การแปลเซลล์ CAR-NK ที่กำหนดเป้าหมายหลายแอนติเจนชนิดแรกที่มีการออกแบบการคงอยู่สำหรับการรักษามะเร็งเซลล์ B" Blood . 134 (Supplement_1): 301. doi : 10.1182/blood-2019-129319 . ISSN  0006-4971. S2CID  209578805.
  55. ^ Bachanova V, Cayci Z, Lewis D, Maakaron JE, Janakiram M, Bartz A และคณะ (5 พฤศจิกายน 2020). "กิจกรรมทางคลินิกเริ่มต้นของ FT596 ซึ่งเป็นเซลล์บำบัด CAR NK CD19 ที่ได้มาจาก iPSC ที่กำหนดเป้าหมายหลายแอนติเจนแบบแรกในกลุ่มผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด B ที่กลับมาเป็นซ้ำ/ดื้อยา" Blood . 136 (ฉบับเสริม 1): 8. doi : 10.1182/blood-2020-141606 . ISSN  0006-4971. S2CID  228912346
  56. ^ Gong JH, Maki G, Klingemann HG (เมษายน 1994). "ลักษณะเฉพาะของเซลล์มนุษย์ (NK-92) ที่มีลักษณะทางฟีโนไทป์และการทำงานของเซลล์นักฆ่าธรรมชาติที่ถูกกระตุ้น". มะเร็งเม็ดเลือดขาว. 8 (4): 652–8. PMID 8152260.
  57. ^ Arai S, Meagher R, Swearingen M, Myint H, Rich E, Martinson J, Klingemann H (2008). "การแช่เซลล์สายพันธุ์ NK-92 จากเซลล์อื่นในผู้ป่วยมะเร็งไตระยะลุกลามหรือมะเร็งผิวหนัง: การทดลองระยะที่ 1". Cytotherapy . 10 (6): 625–632. doi :10.1080/14653240802301872. PMID  18836917.
  58. ^ Tonn T, Becker S, Esser R, Schwabe D, Seifried E (สิงหาคม 2001). "การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันเซลล์ของมะเร็งโดยใช้เซลล์นักฆ่าธรรมชาติโคลน NK-92". Journal of Hematotherapy & Stem Cell Research . 10 (4): 535–544. doi :10.1089/15258160152509145. PMID  11522236.
  59. ^ Maki G, Klingemann HG, Martinson JA, Tam YK (มิถุนายน 2001). "ปัจจัยที่ควบคุมกิจกรรมของไซโตท็อกซินของเซลล์นักฆ่าธรรมชาติของมนุษย์ NK-92". Journal of Hematotherapy & Stem Cell Research . 10 (3): 369–383. doi :10.1089/152581601750288975. PMID  11454312.
  60. ^ Navarrete-Galvan L, Guglielmo M, Cruz Amaya J, Smith-Gagen J, Lombardi VC, Merica R, Hudig D (เมษายน 2022). "การปรับให้เหมาะสมของฆาตกรต่อเนื่อง NK-92: การฉายรังสีแกมมา การเชื่อมต่อ CD95/Fas และการโจมตี NK หรือ LAK จำกัดประสิทธิผลของการทำลายเซลล์" Journal of Translational Medicine . 20 (1): 151. doi : 10.1186/s12967-022-03350-6 . PMC 8976335 . PMID  35366943 
  61. ^ Williams BA, Law AD, Routy B, denHollander N, Gupta V, Wang XH และคณะ (ตุลาคม 2017). "การทดลองระยะที่ 1 ของเซลล์ NK-92 สำหรับมะเร็งเม็ดเลือดที่ดื้อยาซึ่งกลับมาเป็นซ้ำหลังการปลูกถ่ายเซลล์เม็ดเลือดจากผู้ป่วยเอง แสดงให้เห็นความปลอดภัยและหลักฐานของประสิทธิผล" Oncotarget . 8 (51): 89256–89268. doi :10.18632/oncotarget.19204. PMC 5687687 . PMID  29179517. 
  62. ^ Tonn T, Schwabe D, Klingemann HG, Becker S, Esser R, Koehl U และคณะ (ธันวาคม 2013). "การรักษาผู้ป่วยมะเร็งระยะลุกลามด้วยเซลล์นักฆ่าธรรมชาติ NK-92" Cytotherapy . 15 (12): 1563–1570. doi :10.1016/j.jcyt.2013.06.017. PMID  24094496
  63. ^ Jochems C, Hodge JW, Fantini M, Fujii R, Morillon YM, Greiner JW และคณะ (ธันวาคม 2016). "เซลล์ NK (haNK) ที่แสดงแกรนไซม์ในระดับสูง และได้รับการออกแบบให้แสดงอัลลีล CD16 ที่มีความสัมพันธ์สูง" Oncotarget . 7 (52): 86359–86373 doi :10.18632/oncotarget.13411 PMC 5341330 . PMID  27861156 S2CID  3464303 
  64. ^ Snyder KM, Hullsiek R, Mishra HK, Mendez DC, Li Y, Rogich A และคณะ (2018). "การแสดงออกของตัวรับ Fc IgG ที่มีความสัมพันธ์สูงแบบรีคอมบิแนนท์โดยเซลล์ NK ที่ออกแบบทางวิศวกรรมเป็นแพลตฟอร์มเชื่อมต่อสำหรับ mAb ในการรักษาเพื่อกำหนดเป้าหมายเซลล์มะเร็ง" Frontiers in Immunology . 9 : 2873. doi : 10.3389/fimmu.2018.02873 . PMC 6291448 . PMID  30574146 
  65. ^ Klingemann H. “ออกแบบเซลล์ NK สำเร็จรูปสำหรับภูมิคุ้มกันบำบัดมะเร็งแบบกำหนดเป้าหมาย” Frontiers in Cancer Immunotherapy, NYAS 26–27 เมษายน 2018 www.nyas.org/Immunotherapy2018
  66. ^ ab Boissel L, Betancur-Boissel M, Lu W, Krause DS, Van Etten RA, Wels WS, Klingemann H (ตุลาคม 2013) "การกำหนดเป้าหมายเซลล์ NK-92 ใหม่โดยใช้ตัวรับแอนติเจนไคเมอริกที่จำเพาะต่อ CD19 และ CD20 เปรียบเทียบได้อย่างดีกับความเป็นพิษของเซลล์ที่ขึ้นอยู่กับแอนติบอดี" Oncoimmunology . 2 (10): e26527 doi :10.4161/onci.26527 PMC 3881109 . PMID  24404423 
  67. ^ “กลยุทธ์การกำหนดเป้าหมายเซลล์ NK เริ่มเป็นของตัวเองแล้ว” 16 เมษายน 2021
  68. ^ Fabian KP, Hodge JW (ธันวาคม 2021). "บทบาทใหม่ของเซลล์นักฆ่าธรรมชาติที่ออกแบบขึ้นเองในภูมิคุ้มกันบำบัดมะเร็งแบบกำหนดเป้าหมาย" Molecular Therapy Oncolytics . 23 : 266–276. doi :10.1016/j.omto.2021.10.001. PMC 8560822 . PMID  34761106. S2CID  239089319. 
  69. ^ "การศึกษาแบบเปิดระยะที่ 1 ของ PD-L1 t-haNK ในผู้ป่วยมะเร็งเนื้อเยื่อแข็งที่ลุกลามในท้องถิ่นหรือแพร่กระจาย" 9 พฤษภาคม 2022
  70. ^ Robbins Y, Greene S, Friedman J, Clavijo PE, Van Waes C, Fabian KP และคณะ (กรกฎาคม 2020). "การควบคุมเนื้องอกผ่านการกำหนดเป้าหมาย PD-L1 ด้วยเซลล์ NK ที่ถูกดัดแปลงโดยตัวรับแอนติเจนไคเมอริก" eLife . 9 . doi : 10.7554/eLife.54854 . PMC 7340502 . PMID  32633234 
  71. ^ Fabian KP, Padget MR, Donahue RN, Solocinski K, Robbins Y, Allen CT และคณะ (พฤษภาคม 2020) "PD-L1 กำหนดเป้าหมายเซลล์ NK ที่มีความสัมพันธ์สูง (t-haNK) ชักนำให้เกิดผลต่อต้านเนื้องอกโดยตรงและกำหนดเป้าหมายประชากร MDSC ที่กดภูมิคุ้มกัน" Journal for Immunotherapy of Cancer . 8 (1): e000450. doi :10.1136/jitc-2019-000450. PMC 7247398 . PMID  32439799 
  72. ^ Zhang C, Burger MC, Jennewein L, Genßler S, Schönfeld K, Zeiner P, et al. (พฤษภาคม 2016). "เซลล์ NK เฉพาะ ErbB2/HER2 สำหรับการบำบัดแบบกำหนดเป้าหมายของ Glioblastoma". วารสารของสถาบันมะเร็งแห่งชาติ . 108 (5). doi : 10.1093/jnci/djv375 . PMID  26640245.
  73. ^ Burger MC, Zhang C, Harter PN, Romanski A, Strassheimer F, Senft C และคณะ (2019). "CAR-Engineered NK Cells for the Treatment of Glioblastoma: Turning Innate Effectors Into Precision Tools for Cancer Immunotherapy". Frontiers in Immunology . 10 : 2683. doi : 10.3389/fimmu.2019.02683 . PMC 6868035 . PMID  31798595. 
  74. ^ Romanski A, Uherek C, Bug G, Seifried E, Klingemann H, Wels WS และคณะ (กรกฎาคม 2016). "เซลล์ NK-92 ที่ออกแบบโดย CD19-CAR เพียงพอที่จะเอาชนะความต้านทานของเซลล์ NK ในมะเร็งเซลล์ B" Journal of Cellular and Molecular Medicine . 20 (7): 1287–1294. doi :10.1111/jcmm.12810. PMC 4929308 . PMID  27008316. 
  75. ^ "ImmunityBio ประกาศผลการวิจัยที่นำโดย NIH ซึ่งยืนยันว่าการบำบัดด้วย PD-L1 T-haNK ช่วยเอาชนะการหลบหนีของเซลล์ T ในเนื้องอกที่ดื้อยาหลายประเภท" 22 มีนาคม 2021
  76. ^ Vari F, Arpon D, Keane C, Hertzberg MS, Talaulikar D, Jain S, et al. (เมษายน 2018). "การหลบเลี่ยงภูมิคุ้มกันผ่าน PD-1/PD-L1 บนเซลล์ NK และโมโนไซต์/แมโครฟาจมีความโดดเด่นมากกว่าในมะเร็งต่อมน้ำเหลืองฮอดจ์กินมากกว่า DLBCL" Blood . 131 (16): 1809–1819. doi :10.1182/blood-2017-07-796342. PMC 5922274 . PMID  29449276. 
  77. ^ Baselga J, Perez EA, Pienkowski T, Bell R (1 กันยายน 2549). "Adjuvant trastuzumab: a milestone in the treatment of HER-2-positive early breast cancer". The Oncologist . 11 (Suppl 1): 4–12. doi : 10.1634/theoncologist.11-90001-4 . PMID  16971734.
  78. ^ Lu H, Yang Y, Gad E, Inatsuka C, Wenner CA, Disis ML, Standish LJ (พฤศจิกายน 2554). "TLR2 agonist PSK activates human NK cells and enhances the antitumor effect of HER2-targeted monoclonal antibody therapy". Clinical Cancer Research . 17 (21): 6742–6753. doi :10.1158/1078-0432.CCR-11-1142. PMC 3206987 . PMID  21918170. 
  79. ^ Wiedemann GM, Jacobi SJ, Chaloupka M, Krächan A, Hamm S, Strobl S, et al. (กรกฎาคม 2016). "A novel TLR7 agonist reverses NK cell anergy and cures RMA-S lymphoma-bearing mouse". Oncoimmunology . 5 (7): e1189051. doi :10.1080/2162402X.2016.1189051. PMC 5006928 . PMID  27622045. 
  80. ^ Dietsch GN, Lu H, Yang Y, Morishima C, Chow LQ, Disis ML, Hershberg RM (2016). "การทำงานแบบประสานกันของ Toll-Like Receptor8 (TLR8) และ NLRP3 โดย VTX-2337 ซึ่งเป็นตัวกระตุ้น TLR8 กระตุ้นกิจกรรมของเซลล์เพชฌฆาตธรรมชาติที่มีฤทธิ์ฆ่าเชื้อเนื้องอก" PLOS ONE . ​​11 (2): e0148764 Bibcode :2016PLoSO..1148764D doi : 10.1371/journal.pone.0148764 . PMC 4771163 . PMID  26928328 
  81. ↑ ออฟเซน อาร์, นิสเซน เอสเค, รัสมุสเซ่น ทีเอ, ออสเทอร์การ์ด แอล, เดนตัน พีดับบลิว, โซการ์ด โอเอส, โทลสตรัป เอ็ม (พฤษภาคม 2016) "ตัวเอกที่เหมือนตัวรับ Toll-Like Receptor 9, MGN1703, เพิ่มประสิทธิภาพการถอดรหัส HIV-1 และการยับยั้งที่ใช้เซลล์ NK ของ CD4+ T Cells ที่ติดเชื้อ HIV-1" วารสารไวรัสวิทยา . 90 (9): 4441–4453. ดอย :10.1128/JVI.00222-16. PMC 4836316 . PMID26889036  . 
  82. ^ โดย Alter G, Heckerman D, Schneidewind A, Fadda L, Kadie CM, Carlson JM และคณะ (สิงหาคม 2011) "การปรับตัวของ HIV-1 ต่อแรงกดดันทางภูมิคุ้มกันที่เกิดจากเซลล์ NK" Nature . 476 (7358): 96–100. doi :10.1038/nature10237 PMC 3194000 . PMID  21814282 
  83. ^ Yokoyama WM, Sojka DK, Peng H, Tian Z (2013-01-01). "เซลล์นักฆ่าธรรมชาติที่อาศัยอยู่ในเนื้อเยื่อ" Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology . 78 : 149–156. doi : 10.1101/sqb.2013.78.020354 . PMID  24584057
  84. ^ Sojka DK, Plougastel-Douglas B, Yang L, Pak-Wittel MA, Artyomov MN, Ivanova Y และคณะ (มกราคม 2014) "เซลล์เพชฌฆาตธรรมชาติ (NK) ที่อาศัยในเนื้อเยื่อเป็นสายเซลล์ที่แตกต่างจากเซลล์ NK ของต่อมไทมัสและม้ามทั่วไป" eLife . 3 : e01659 doi : 10.7554/elife.01659 . PMC 3975579 . PMID  24714492 
  85. ↑ ab Dogra P, Rancan C, Ma W, Toth M, Senda T, Carpenter DJ และคณะ (กุมภาพันธ์ 2563). "ปัจจัยกำหนดเนื้อเยื่อของการพัฒนา หน้าที่ และที่อยู่อาศัยของเซลล์ NK ของมนุษย์" เซลล์​ 180 (4): 749–763.e13. ดอย :10.1016/j.cell.2020.01.022. PMC 7194029 . PMID  32059780. 
  86. ^ Hudspeth K, Donadon M, Cimino M, Pontarini E, Tentorio P, Preti M และคณะ (มกราคม 2016). "เซลล์ NK CD56(bright)/CD16(neg) ที่อาศัยในตับของมนุษย์ถูกเก็บรักษาไว้ภายในไซนัสซอยด์ของตับผ่านการมีส่วนร่วมของเส้นทาง CCR5 และ CXCR6" Journal of Autoimmunity . 66 : 40–50. doi :10.1016/j.jaut.2015.08.011. PMC 4718768 . PMID  26330348. 
  87. ^ Fasbender F, Widera A, Hengstler JG, Watzl C (2016). "Natural Killer Cells and Liver Fibrosis". Frontiers in Immunology . 7 : 19. doi : 10.3389/fimmu.2016.00019 . PMC 4731511 . PMID  26858722. 
  88. ^ abc Romee R, Rosario M, Berrien-Elliott MM, Wagner JA, Jewell BA, Schappe T, et al. (กันยายน 2016). "Cytokine-induced memory-like natural killer cells exhibit increased responses against myeloid leukemia". Science Translational Medicine . 8 (357): 357ra123. doi :10.1126/scitranslmed.aaf2341. PMC 5436500. PMID  27655849 . 

อ่านเพิ่มเติม

  • Perera Molligoda Arachchige AS (เมษายน 2021) "เซลล์ NK ของมนุษย์: จากการพัฒนาสู่การทำงานของเอฟเฟกเตอร์" ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด . 27 (3): 212–229 doi :10.1177/17534259211001512 PMC  8054151 . PMID  33761782
  • Abbas AK, Lichtman A (2003). ภูมิคุ้มกันระดับเซลล์และโมเลกุล . Saunders.
  • Sompayrac L (2003). ระบบภูมิคุ้มกันทำงานอย่างไร (ฉบับที่ 2). Blackwell Publishing.
  • Janeway Jr CA, Travers P, Walport M, Shlomchik MJ (2001). ภูมิคุ้มกันชีววิทยา: ระบบภูมิคุ้มกันในสุขภาพและโรค (ฉบับที่ 5) Garland Science. ISBN 0-8153-3642-X-
  • Kindt TJ, Goldsby RA, Osborne BA. Kuby Immunology (ฉบับที่ 6) นิวยอร์ก: WH Freeman and Company
วิกิมีเดียคอมมอนส์มีสื่อเกี่ยวกับเซลล์นักฆ่าธรรมชาติ
ดึงข้อมูลจาก "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=เซลล์นักฆ่าธรรมชาติ&oldid=1251594827"