โปรตีนซี
โปรตีนของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่พบในโฮโมเซเปียนส์

โปรค
โครงสร้างที่มีจำหน่าย
พีดีบีการค้นหาออร์โธล็อก: PDBe RCSB
ตัวระบุ
นามแฝงPROC , APC, PC, PROC1, THPH3, THPH4, โปรตีน C, ตัวยับยั้งปัจจัยการแข็งตัวของเลือด Va และ VIIIa
รหัสภายนอกโอมิม : 612283; เอ็มจีไอ : 97771; โฮโมโลยีน : 37288; GeneCards : PROC; OMA :PROC - ออร์โธล็อก
ออร์โธล็อก
สายพันธุ์มนุษย์หนู
เอนเทรซ

5624

19123

วงดนตรี

ENSG00000115718

ENSMUSG00000024386 เอนเอสเอ็มยูเอสจี00000024386

ยูนิโปรต

P04070

P33587

เรฟเซค (mRNA)

NM_000312

NM_001042767
NM_001042768
NM_008934
NM_001313938

RefSeq (โปรตีน)

NP_001036232
NP_001036233
NP_001300867
NP_032960

ตำแหน่งที่ตั้ง (UCSC)ตอนที่ 2: 127.42 – 127.43 เมกะไบต์บทที่ 18: 32.26 – 32.27 เมกะไบต์
การค้นหาPubMed[3][4]
วิกิเดตา
ดู/แก้ไขมนุษย์ดู/แก้ไขเมาส์

โปรตีน Cหรือที่เรียกว่าออโตโปรทรอมบิน IIAและแฟกเตอร์การแข็งตัวของเลือด XIV [ 5] : 6822  [6]เป็นไซโมเจนนั่นคือเอนไซม์ที่ไม่ทำงาน รูปแบบที่ถูกกระตุ้นมีบทบาทสำคัญในการควบคุมการแข็งตัวของเลือดการอักเสบและ การ ตายของเซลล์และรักษาการซึมผ่านของผนังหลอดเลือดในมนุษย์และสัตว์อื่นๆโปรตีน C ที่กระตุ้นแล้ว ( APC ) ดำเนินการเหล่านี้โดยหลักแล้วโดยการทำให้โปรตีนFactor V aและFactor VIII a ไม่ทำงาน APC จัดอยู่ในประเภทซีรีนโปรตีเอสเนื่องจากมีซีรีนตกค้างอยู่ในบริเวณที่ทำงาน [ 7] : 35 ในมนุษย์ โปรตีน C ถูกเข้ารหัสโดยยีนPROCซึ่งพบได้ในโครโมโซม 2 [8 ]

รูปแบบไซโมเจนิกของโปรตีนซีเป็นไกลโคโปรตีนที่ขึ้นอยู่กับวิตามินเคซึ่งหมุนเวียนอยู่ในพลาสมาของเลือดโครงสร้างของมันคือโพลีเปปไทด์สองสายที่ประกอบด้วยสายเบาและสายหนักที่เชื่อมต่อกันด้วยพันธะไดซัลไฟด์ [ 8] : 4673 ไซโมเจนิกของโปรตีนซีจะถูกกระตุ้นเมื่อมันจับกับทรอมบินซึ่งเป็นโปรตีนอีกชนิดหนึ่งที่มีส่วนเกี่ยวข้องอย่างมากในการแข็งตัวของเลือด และการกระตุ้นโปรตีนซีจะได้รับการส่งเสริมอย่างมากจากการมีอยู่ของ ตัวรับธรอม โบโมดูลินและโปรตีนซีของเอนโดทีเลียม (EPCR) เนื่องจากบทบาทของ EPCR โปรตีนซีที่ถูกกระตุ้นจึงพบได้ในบริเวณใกล้กับเซลล์เอนโดทีเลียมเป็นหลัก (กล่าวคือ เซลล์ที่ประกอบเป็นผนังของหลอดเลือด) และเซลล์และเม็ดเลือด ขาวเหล่านี้ (เซลล์เม็ดเลือดขาว) ได้รับผลกระทบ APC [7] : 34  [9] : 3162 เนื่องจากโปรตีนซีมีบทบาทสำคัญในการต้านการแข็งตัวของเลือดผู้ที่มีโปรตีนซีไม่เพียงพอ หรือมีความต้านทานต่อ APC ในรูปแบบใดรูปแบบหนึ่ง จะมีความเสี่ยงในการเกิดลิ่มเลือดที่เป็นอันตราย ( ภาวะลิ่มเลือด ) เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ

งานวิจัยเกี่ยวกับการใช้ทางคลินิก ของโปรตีน C ของมนุษย์ในรูปแบบ รีคอมบิแนนท์ (rhAPC) ที่รู้จักกันในชื่อDrotrecogin alfa-activatedซึ่งมีชื่อทางการค้าว่า Xigris โดยบริษัท Eli Lilly and Companyนั้นมีความขัดแย้งกันอย่างมาก บริษัท Eli Lilly ได้จัดทำแคมเปญการตลาดที่เข้มข้นเพื่อส่งเสริมการใช้ในผู้ป่วยที่เป็นโรคติดเชื้อในกระแสเลือด รุนแรง และภาวะช็อกจากการติดเชื้อ และได้สนับสนุนแนวทางการรณรงค์ Surviving Sepsis ประจำปี 2004 [10]อย่างไรก็ตามการทบทวน Cochrane ประจำปี 2012 พบว่าไม่แนะนำให้ใช้ยานี้ เนื่องจากยาไม่ได้ช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตและเพิ่มความเสี่ยงต่อการมีเลือดออก[11]ในเดือนตุลาคม 2011 บริษัท Eli Lilly ได้ถอน Xigris ออกจากตลาดเนื่องจากพบว่ามีอัตราการเสียชีวิตที่สูงขึ้นในผู้ใหญ่[12]

ประวัติศาสตร์

บทบาท ของโปรตีนซีในการต้านการแข็งตัวของเลือดในร่างกายมนุษย์ถูกบันทึกครั้งแรกโดย Seegers et al.ในปี 1960 [13]ซึ่งตั้งชื่อเดิมของโปรตีนซี ว่า ออโตโพรทรอมบิน II-a [ 5] : 6822 โปรตีนซีถูกแยกครั้งแรกโดยJohan Stenfloจากพลาสมาของวัว ในปี 1976 และ Stenflo ระบุว่าเป็น โปรตีนที่ต้องอาศัย วิตามินเค[14]เขาตั้งชื่อมันว่าโปรตีนซีเนื่องจากเป็นโปรตีนตัวที่สาม ("พีคซี") ที่ถูกชะออกมาจากโครมาโทกราฟีแลกเปลี่ยนไอออนDEAE-Sepharoseในเวลานั้น Seegers กำลังค้นหาปัจจัยการแข็งตัวของเลือดที่ขึ้นอยู่กับวิตามินเคที่ตรวจไม่พบโดยการทดสอบการแข็งตัวของเลือดซึ่งวัดฟังก์ชันการแข็งตัวของเลือดทั่วโลก ไม่นานหลังจากนั้น Seegers ก็ตระหนักว่าการค้นพบของ Stenflo นั้นเหมือนกับการค้นพบของเขาเอง[5] : 6822 โปรตีน C ที่เปิดใช้งานถูกค้นพบในภายหลังในปีนั้น[15]และในปี 1977 ได้รับการยอมรับเป็นครั้งแรกว่า APC ทำให้ Factor V a ไม่ทำงาน[ 16 ] : 2382  [17]ในปี 1980 Vehar และ Davie ค้นพบว่า APC ยังทำให้ Factor VIII a ไม่ทำงาน ด้วย[18]และไม่นานหลังจากนั้นโปรตีน Sก็ได้รับการยอมรับว่าเป็นโคแฟกเตอร์โดย Walker [19]ในปี 1982 การศึกษาทางครอบครัวโดย Griffin et al เป็นครั้งแรก พบว่า การขาดโปรตีน Cเกี่ยวข้องกับอาการของโรคหลอดเลือดดำอุดตัน [ 20]การขาดโปรตีน C ที่เป็นเนื้อเดียวกันและผลกระทบต่อสุขภาพที่ร้ายแรงที่ตามมาได้รับการอธิบายในปี 1984 โดยนักวิทยาศาสตร์หลายคน[21] : การโคลน cDNA 1214 ของโปรตีน C ดำเนินการครั้งแรกในปี 1984 โดย Beckmann et alซึ่งผลิตแผนที่ของยีนที่รับผิดชอบในการผลิตโปรตีน C ในตับ[22]ในปี พ.ศ. 2530 ได้มีการทดลองที่สำคัญ (Taylor et al. ) ซึ่งได้แสดงให้เห็นว่าโปรตีน C ที่ถูกกระตุ้นสามารถป้องกันภาวะการแข็งตัวของเลือดผิดปกติและการตายของลิงบาบูนที่ได้รับ เชื้อ E. coliในปริมาณที่เป็นอันตราย[16] : 2382  [23]

ในปี 1993 Dahlbäck และคณะตรวจพบความต้านทานต่อ APC ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมและเกี่ยวข้องกับภาวะเกล็ดเลือดต่ำในครอบครัว[ 24 ] ในปี 1994 พบ การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมที่พบได้ค่อนข้างบ่อยซึ่งก่อให้เกิดFactor V Leiden (Bertina et al. ) [25]สองปีต่อมา APC ที่ไม่มีโดเมน Gla ถูกถ่ายภาพด้วยความละเอียด 2.8  Ångströms [α] [5] เริ่มด้วย การทดลองทางคลินิก PROWESS ในปี 2001 [26]พบว่าอาการของการติดเชื้อในกระแสเลือด หลายอย่างอาจบรรเทาลงได้ ด้วยการให้ APC เข้าทางเส้นเลือด และอัตราการเสียชีวิตของผู้ป่วยที่ติดเชื้ออาจลดลงอย่างมีนัยสำคัญ[9] : 3161, 6 ใกล้สิ้นปีนั้นDrotrecogin alfa (เปิดใช้งานแล้ว) ซึ่งเป็นโปรตีน C ที่ถูกกระตุ้นในมนุษย์แบบรีคอมบิแนนท์ กลายเป็นยาตัวแรกที่ได้รับการอนุมัติจาก สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา สำหรับการรักษาการติดเชื้อในกระแสเลือดรุนแรง[27]ในปี 2002 นิตยสาร Scienceได้ตีพิมพ์บทความที่แสดงให้เห็นเป็นครั้งแรกว่าโปรตีน C กระตุ้นตัวรับที่กระตุ้นด้วยโปรตีเอส-1 (PAR-1) และกระบวนการนี้อธิบายถึงการปรับเปลี่ยนระบบภูมิคุ้มกันของโปรตีน[16] : 2382  [28]

พันธุศาสตร์

คำสั่งทางชีววิทยาสำหรับการสังเคราะห์โปรตีนซีในมนุษย์ถูกเข้ารหัสในยีนที่มีชื่ออย่างเป็นทางการว่า "โปรตีนซี (ตัวยับยั้งปัจจัยการแข็งตัวของเลือด Va และ VIIIa)" สัญลักษณ์ของยีนที่ได้รับการอนุมัติจากคณะกรรมการกำหนดชื่อยีนของ HUGOคือ "PROC" จาก " โปรตีนซี " ยีนนี้อยู่บนโครโมโซม ที่สอง (2q13-q14) และประกอบด้วยเอกซอน เก้าเอก ซอน[8] [16] : 2383 ลำดับนิวคลีโอไทด์ที่เข้ารหัสโปรตีนซีในมนุษย์มีความยาวประมาณ 11,000 เบส[8] : 4675 

โครงสร้างและการประมวลผล

โปรตีน C ของมนุษย์เป็นไกลโคโปรตีนที่ขึ้นอยู่กับวิตามิน K ซึ่งมีโครงสร้างคล้ายคลึงกับโปรตีนอื่นๆ ที่ขึ้นอยู่กับวิตามิน K ที่มีผลต่อการแข็งตัวของเลือด[29]เช่นโปรทรอมบินแฟกเตอร์VII แฟกเตอร์ IXและแฟกเตอร์X [ 21] : 1215 การสังเคราะห์โปรตีน C เกิดขึ้นในตับและเริ่มต้นด้วยโมเลกุลสารตั้งต้นสายเดี่ยว: เปปไทด์สัญญาณปลาย N ที่มีกรดอะมิโน 32 ตัว ก่อนโปรเปปไทด์ [ 30] : S11 โปรตีน C เกิดขึ้นเมื่อไดเปปไทด์ของ Lys 198และ Arg 199ถูกกำจัดออก ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงเป็น เฮเทอ โรไดเมอร์ ที่มีคาร์โบไฮเดรตที่เชื่อมโยง กับNบนแต่ละสาย โปรตีนมีสายเบาหนึ่งสาย (21 kDa ) และสายหนักหนึ่งสาย (41 kDa) ที่เชื่อมต่อด้วยพันธะไดซัลไฟด์ระหว่าง Cys 183และCys 319

แผนภาพท่อแสดงลำดับกรดอะมิโนเชิงเส้นของพรีโพรโปรตีนซี (กรดอะมิโนยาว 461 ตัว) และเฮเทอโรไดเมอร์ที่โตเต็มที่ (โซ่เบา + โซ่หนัก) โดยเน้นที่ตำแหน่งของโดเมนสัญญาณ (1-32), กลา (43-88), EGF-1 (97-132), EGF-2 (136–176), เปปไทด์กระตุ้น (200–211) และเซอรีนโปรตีเอส (212–450) โซ่เบา (43-197) และโซ่หนัก (212–461) ของเฮเทอโรไดเมอร์เชื่อมกันด้วยเส้นที่แสดงพันธะไดซัลไฟด์ระหว่างตำแหน่งที่ 183 และ 319 ของซิสเทอีน
โครงสร้าง โดเมนของพรีโพรโปรตีนซี (ด้านบน) และเฮเทอโรไดเมอร์ที่โตเต็มที่ (ด้านล่าง)

โปรตีน C ที่ไม่ทำงานประกอบด้วยกรดอะมิโน 419 กรดในหลายโดเมน : [16] : 2383 โดเมน Glaหนึ่ง โดเมน (สารตกค้าง 43–88); ส่วน อะโรมาติกแบบเกลียว(89–96); โดเมนที่คล้ายกับปัจจัยการเจริญเติบโตของหนังกำพร้า (EGF) สองโดเมน (97–132 และ 136–176); เปปไทด์การกระตุ้น (200–211); และ โดเมนเซอรีนโปรตีเอสที่คล้ายกับ ทริปซิน (212–450) โซ่เบาประกอบด้วยโดเมนที่คล้ายกับ Gla และ EGF และส่วนอะโรมาติก โซ่หนักประกอบด้วยโดเมนโปรตีเอสและเพไทด์การกระตุ้น ในรูปแบบนี้ 85–90% ของโปรตีน C จะหมุนเวียนในพลาสมาในรูปของไซโมเจนรอการเปิดใช้งาน[5] : 6822 ไซโมเจนโปรตีน C ที่เหลือประกอบด้วยรูปแบบโปรตีนที่ดัดแปลงเล็กน้อย การกระตุ้นเอนไซม์จะเกิดขึ้นเมื่อโมเลกุลธรอมบินแยกเปปไทด์กระตุ้นออกจากปลาย Nของโซ่หนัก[8] : 4673  [30] : S11 ไซต์ที่ใช้งานประกอบด้วยกลุ่มไตรภาคเร่งปฏิกิริยาที่เป็นลักษณะเฉพาะของเซอรีนโปรตีเอส (His 253 , Asp 299และ Ser 402 ) [16] : 2833 

โดเมน Gla มีประโยชน์โดยเฉพาะในการจับกับฟอสโฟลิปิด ที่มีประจุลบ เพื่อป้องกันการแข็งตัวของเลือดและกับ EPCR เพื่อการปกป้องเซลล์ เอ็ก โซไซต์ชนิดหนึ่งช่วยเพิ่มความสามารถของโปรตีน C ในการทำให้แฟกเตอร์ V a ไม่ทำงาน อย่างมีประสิทธิภาพ เอ็กโซไซต์อีกชนิดหนึ่งจำเป็นสำหรับการโต้ตอบกับทรอมโบโมดูลิน[16] : 2833 

การดัดแปลงหลังการแปล โปรตีน C ของมนุษย์มี การดัดแปลงหลังการแปลอย่างน้อยห้าประเภท: (1) แกมมาคาร์บอกซิเลชัน บน กรดกลูตามิก เก้า ตัวแรกในลำดับโปรตีน เหตุการณ์การดัดแปลงนี้ดำเนินการโดยไมโครโซมอลคาร์บอกซิเลสที่ขึ้นอยู่กับวิตามินเค จำเป็นต้องมี Gla ครบชุดเพื่อให้โปรตีน C มีกิจกรรมเต็มที่ (2) ไฮดรอกซิเลชัน เบตา ของ Asp71 ในหนึ่งในสองโดเมนที่คล้าย EGFเพื่อให้ได้เอริโทร-แอล-เบตา-ไฮดรอกซี-แอสพาร์เทต (bHA) การดัดแปลงนี้จำเป็นสำหรับกิจกรรมการทำงานตามที่แสดงให้เห็นโดยการกลายพันธุ์ Asp71 เป็นกลู (3) ไกลโคซิเลชัน ที่เชื่อมโยงกับ N ที่ตำแหน่งไกลโคซิเลชันที่เป็นไปได้สามตำแหน่ง โปรตีน C ของมนุษย์ในพลาสมามีรายงานว่ามีคาร์โบไฮเดรต 23% ตามน้ำหนัก (4) การก่อตัวของไดซัลไฟด์ (5) การแยกโปรตีน หลายส่วน ของแกนโพลีเปปไทด์เพื่อกำจัดเปปไทด์สัญญาณ 18 กรดอะมิโน โปรเปปไทด์ 24 กรดอะมิโน และจากนั้นจึงแยกกรดอะมิโน 155-156 และ 157-158 เพื่อให้ได้โครงสร้างสองสายของไซโมเจนที่หมุนเวียน[31]

สรีรวิทยา

การกระตุ้นโปรตีนซีได้รับการส่งเสริมอย่างมากโดย ตัวรับ ธรอมโบโมดูลินและตัวรับโปรตีนซีของเอนโดทีเลียม (EPCR) ซึ่งตัวหลังพบได้ส่วนใหญ่ในเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือด (เซลล์ภายในหลอดเลือด) การมีตัวรับธรอมโบโมดูลินจะเร่งการกระตุ้นได้หลายเท่า[7] : 34 และ EPCR เร่งการกระตุ้นได้ 20 เท่า หากไม่มีโปรตีนทั้งสองตัวนี้ใน ตัวอย่าง หนูหนูจะตายจากการแข็งตัวของเลือดมากเกินไปในขณะที่ยังอยู่ในภาวะตัวอ่อน[32] : 1983  [33] : 43335 บนเอนโดทีเลียม APC มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการแข็งตัวของเลือด การอักเสบ และการตายของเซลล์ ( อะพอพโทซิส ) [34] : 28S เนื่องจากผลการเร่งการทำงานของธรอมโบโมดูลินในการกระตุ้นโปรตีนซี จึงอาจกล่าวได้ว่าโปรตีนถูกกระตุ้นไม่ใช่โดยธรอมบินแต่โดยคอมเพล็กซ์ธรอมบิน–ธรอมโบโมดูลิน (หรือแม้กระทั่งธรอมบิน–ธรอมโบโมดูลิน–อีพีซีอาร์) [16] : 2381 เมื่ออยู่ในรูปแบบที่ใช้งานแล้ว APC อาจหรืออาจไม่ผูกพันกับ EPCR ซึ่งมีความสัมพันธ์โดยประมาณเท่ากับไซโมเจนโปรตีน[9] : 3162 

โปรตีนซีใน รูปแบบ ไซโมเจนมีอยู่ในพลาสมาของเลือด มนุษย์ผู้ใหญ่ปกติ ที่ความเข้มข้นระหว่าง 65 ถึง 135  IU / dLโปรตีนซีที่ถูกกระตุ้นพบในระดับที่ต่ำกว่านี้ประมาณ 2,000 เท่า[9] : 3161  ภาวะขาดโปรตีนซีเล็กน้อยสอดคล้องกับระดับพลาสมาที่สูงกว่า 20 IU / dL แต่ต่ำกว่าช่วงปกติ ภาวะขาดโปรตีนซีในระดับปานกลางอธิบายถึงความเข้มข้นในเลือดระหว่าง 1 ถึง 20 IU / dL ภาวะขาดโปรตีนอย่างรุนแรงทำให้มีระดับโปรตีนซีต่ำกว่า 1 IU / dL หรือตรวจไม่พบ ระดับโปรตีนซีในทารก ที่แข็งแรง สมบูรณ์เฉลี่ย 40 IU / dL ความเข้มข้นของโปรตีนซีเพิ่มขึ้นจนถึงหกเดือนเมื่อระดับเฉลี่ยอยู่ที่ 60 IU / dL ระดับจะคงอยู่ในระดับต่ำตลอดวัยเด็กจนกว่าจะถึงระดับของผู้ใหญ่หลังจากวัยรุ่น[ 21] : 1216 ครึ่งชีวิตของโปรตีนซีที่ถูกกระตุ้นอยู่ที่ประมาณ 15 นาที[5] : 6823 

ทางเดิน

ทางเดินโปรตีนซีเป็นปฏิกิริยาเคมีเฉพาะที่ควบคุมระดับการแสดงออกของ APC และกิจกรรมของมันในร่างกาย[7] : 34 โปรตีนซีเป็นpleiotropicโดยมีกลุ่มฟังก์ชันหลัก 2 กลุ่ม: การป้องกันการแข็งตัวของเลือดและการป้องกันเซลล์ (ผลโดยตรงต่อเซลล์) หน้าที่ใดที่โปรตีนซีทำขึ้นอยู่กับว่า APC ยังคงจับกับ EPCR หรือไม่หลังจากที่มันถูกกระตุ้น ผลการป้องกันการแข็งตัวของเลือดของ APC เกิดขึ้นเมื่อมันไม่เป็นเช่นนั้น ในกรณีนี้ โปรตีนซีทำหน้าที่เป็นสารกันเลือดแข็งโดยการทำให้Factor V aและFactor VIII a ไม่ทำงานด้วยโปรตีเอสอย่างถาวร โดยเปลี่ยนเป็น Factor V iและ Factor VIII iตามลำดับ เมื่อยังคงจับกับ EPCR โปรตีนซีที่ถูกกระตุ้นจะทำหน้าที่ป้องกันเซลล์ โดยทำปฏิกิริยากับสารตั้งต้น เอฟเฟก เตอร์ PAR-1 ซึ่งเป็นตัวรับที่กระตุ้นด้วยโปรตีเอส-1ในระดับหนึ่ง คุณสมบัติป้องกันเซลล์ของ APC นั้นไม่ขึ้นอยู่กับคุณสมบัติป้องกันเซลล์ กล่าวคือ การแสดงออกของทางเดินหนึ่งจะไม่ได้รับผลกระทบจากการมีอยู่ของทางเดินอื่น[9] : 3162  [34] : 26วินาที 

กิจกรรมของโปรตีนซีอาจถูกควบคุมลงโดยการลดปริมาณของธรอมโบโมดูลินที่มีอยู่หรือ EPCR ซึ่งอาจทำได้โดยไซโตไคน์ ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ เช่นอินเตอร์ลิวคิน-1β (IL-1β) และปัจจัยเนโครซิสของเนื้องอก-α (TNF-α) เม็ดเลือดขาวที่ถูกกระตุ้นจะปล่อยตัวกลางการอักเสบเหล่านี้ออกมาในระหว่างการอักเสบ ยับยั้งการสร้างทั้งธรอมโบโมดูลินและ EPCR และเหนี่ยวนำให้หลุดออกจากพื้นผิวของหลอดเลือด การกระทำทั้งสองนี้จะควบคุมการทำงานของโปรตีนซีลง ธรอมบินเองอาจมีผลต่อระดับของ EPCR ด้วยเช่นกัน นอกจากนี้ โปรตีนที่ถูกปลดปล่อยออกมาจากเซลล์สามารถขัดขวางการทำงานของโปรตีนซีได้ เช่นอีโอซิโนฟิลซึ่งอาจอธิบายการเกิดลิ่มเลือดในโรคหัวใจที่มีอีโอซิโนฟิล สูง [β]โปรตีนซีอาจถูกควบคุมขึ้นโดยปัจจัยเกล็ดเลือด 4 มีการคาดเดาว่าไซโตไคน์นี้จะช่วยปรับปรุงการทำงานของโปรตีนซีโดยการสร้างสะพานอิเล็กโทรสแตติกจากโดเมน Gla ของโปรตีนซีไปยัง โดเมน ไกลโคสะมิโนไกลแคน (GAG) ของธรอมโบโมดูลิน โดยลดค่าคงที่ไมเคิลิส (K ​​M ) สำหรับปฏิกิริยาของพวกมัน[16] : 2386  [34] : 29S นอกจากนี้ โปรตีนซียังถูกยับยั้งโดยโปรตีนซีอินฮิบิเตอร์ [ 35] : 369 

ฤทธิ์ป้องกันการแข็งตัวของเลือด

แผนผังของเส้นทางการแข็งตัวของเลือด (ธรอมบิน ซ้าย) และโปรตีนซี (ขวา) ในเส้นทางการแข็งตัวของเลือด ธรอมบินทำหน้าที่เปลี่ยนแฟกเตอร์ Xi เป็น XIa, VIII เป็น VIIIa, V เป็น Va, ไฟบริโนเจนเป็นไฟบริน นอกจากนี้ ธรอมบินยังส่งเสริมการกระตุ้นและการรวมตัวของเกล็ดเลือดผ่านการกระตุ้นตัวรับที่กระตุ้นด้วยโปรตีเอสบนเยื่อหุ้มเซลล์ของเกล็ดเลือด ธรอมบินยังข้ามไปยังเส้นทางโปรตีนซีโดยการแปลงโปรตีนซีเป็น APC จากนั้น APC จะแปลงแฟกเตอร์ V เป็น Vi และ VIIIa เป็น VIIIi ในที่สุด APC จะกระตุ้น PAR-1 และ EPCR
การแข็งตัวของเลือดและเส้นทางป้องกันการแข็งตัวของโปรตีนซี

โปรตีนซีเป็นองค์ประกอบหลักในการป้องกันการแข็งตัวของเลือดในร่างกายมนุษย์ ทำหน้าที่เป็นไซโมเจนของเซอรีนโปรตี เอส : APC โปรตีโอไลซิสพันธะเปปไทด์ในแฟกเตอร์ Vและแฟกเตอร์ VIII ที่ถูกกระตุ้น (แฟกเตอร์ Va และแฟกเตอร์ VIII a ) และกรดอะมิโนตัวหนึ่งในพันธะคือเซอรีน[16] : 2381 โปรตีนเหล่านี้ที่ APC ยับยั้งการทำงาน ได้แก่ แฟกเตอร์ Va และแฟกเตอร์ VIII aเป็นโคแฟกเตอร์ที่ทำให้เกิดการแข็งตัวของเลือดสูงในการสร้างธรอมบินซึ่งเป็นองค์ประกอบสำคัญในการแข็งตัวของเลือด เมื่อรวมกันแล้ว พวกมันเป็นส่วนหนึ่งของคอมเพล็กซ์โปรทรอมบิเนส[34] : 26S โคแฟกเตอร์ในการทำให้แฟกเตอร์ Va และแฟกเตอร์ VIII a ไม่ทำงานได้แก่โปรตีนSแฟกเตอร์Vไลโปโปรตีนความหนาแน่นสูงฟอส โฟลิ ปิดแอนไออนิกและไกลโคสฟิงโกไลปิด[9] : 3161 

แฟกเตอร์ V aจับกับโปรทรอมบินและแฟกเตอร์ X aทำให้อัตราการผลิตทรอมบินเพิ่มขึ้นถึงสี่เท่า (10,000 เท่า) การหยุดการทำงานของแฟกเตอร์ V aจะทำให้การผลิตทรอมบินหยุดลง ในทางกลับกัน แฟกเตอร์ VIII เป็นโคแฟกเตอร์ในการผลิตแฟกเตอร์ X ที่ถูกกระตุ้น ซึ่งจะเปลี่ยนโปรทรอมบินเป็นทรอมบิน แฟกเตอร์ VIII aเพิ่มการทำงานของแฟกเตอร์ X ขึ้นประมาณ 200,000 เท่า เนื่องจากแฟกเตอร์ VIII มีความสำคัญต่อการแข็งตัวของเลือด จึงเรียกอีกอย่างหนึ่งว่าแฟกเตอร์ต่อต้านฮีโมฟิเลีย และการขาดแฟกเตอร์ VIII ทำให้เกิด ฮีโมฟิ เลียเอ[16] : 2382, 3 

APC ทำให้ Factor V a ไม่ทำงานโดยทำให้เกิดการแยกตัว 3 ครั้ง (Arg 306 , Arg 506 , Arg 679 ) การแยกตัวที่ Arg 306และ Arg 506ทำให้แรงดึงดูดของโมเลกุลต่อ Factor X a ลดลง แม้ว่าไซต์แรกจะแยกตัวได้ช้า แต่ก็จำเป็นอย่างยิ่งต่อการทำงานของ Factor V โปรตีน S ช่วยกระบวนการนี้โดยเร่งปฏิกิริยาการสลายโปรตีนที่ Arg 306ซึ่งโดเมน A2 ของ Factor V จะแยกตัวออกจากโปรตีนส่วนที่เหลือ[36]โปรตีน S ยังจับกับ Factor X a โดยยับยั้งไม่ให้ Factor V a ทำให้ APC ไม่สามารถทำให้ Factor V a ไม่ทำงานน้อยลง [16] : 2386 

การทำให้แฟกเตอร์ VIII a ไม่ทำงานนั้น ยังไม่เป็นที่เข้าใจดีนัก ครึ่งชีวิตของแฟกเตอร์ VIII aอยู่ที่ประมาณสองนาทีเท่านั้น เว้นแต่ว่าแฟกเตอร์ IX a จะอยู่เพื่อทำให้แฟกเตอร์เสถียรขึ้น บางคนตั้งคำถามถึงความสำคัญของการทำให้แฟกเตอร์ VIII aไม่ทำงานของ APC และไม่ทราบว่าแฟกเตอร์ V และโปรตีน S เป็นโคแฟกเตอร์ในกระบวนการย่อยสลายโปรตีนในระดับใด เป็นที่ทราบกันดีว่า APC ทำงานกับแฟกเตอร์ VIII aโดยการตัดที่ตำแหน่งสองตำแหน่ง ได้แก่ Arg 336และ Arg 562ซึ่งตำแหน่งใดก็เพียงพอที่จะทำให้แฟกเตอร์ VIII a ไม่ทำงาน และแปลงเป็นแฟกเตอร์ VIII i [ 16] : 2387 

ผลการป้องกันเซลล์

เมื่อ APC ถูกจับกับ EPCR มันจะทำหน้าที่ปกป้องเซลล์ (เช่น ปกป้องเซลล์) ที่สำคัญหลายประการ ซึ่งส่วนใหญ่ทราบกันว่าต้องใช้ EPCR และ PAR-1 ซึ่งรวมถึงการควบคุมการแสดงออกของยีน ผลต้านการอักเสบ ผลต้านอะพอพโทซิส และปกป้องการทำงานของกำแพงกั้นของหลอดเลือด[9] : 3162 

การบำบัดเซลล์ด้วย APC แสดงให้เห็นว่าการควบคุมการแสดงออกของยีนนั้นควบคุมเส้นทางหลักสำหรับพฤติกรรมการอักเสบและอะพอพโทซิสได้อย่างมีประสิทธิภาพ มียีนประมาณ 20 ยีนที่ถูกควบคุมขึ้นโดยโปรตีนซี และยีนอีก 20 ยีนที่ถูกควบคุมลง โดยยีนซีโดยทั่วไปแล้วจะเป็นเส้นทางต้านการอักเสบและต่อต้านอะพอพโทซิส ในขณะที่ยีนซีมีแนวโน้มที่จะกระตุ้นการอักเสบและกระตุ้นอะพอพโทซิส กลไกของ APC ในการเปลี่ยนแปลงโปรไฟล์การแสดงออกของยีนนั้นยังไม่เป็นที่เข้าใจดีนัก แต่เชื่อกันว่าอย่างน้อยก็เกี่ยวข้องกับผลยับยั้งกิจกรรม ของ ปัจจัยการถอดรหัส บางส่วน [9] : 3162, 4 โปรตีนสำคัญที่ APC ควบคุมขึ้น ได้แก่Bcl-2 , eNOS และ IAP APCมีผลในการยับยั้งp53และBax อย่างมีนัยสำคัญ [16] : 2388 

APC มีฤทธิ์ต้านการอักเสบต่อ เซลล์ บุผนังหลอดเลือดและเม็ดเลือดขาว APC ส่งผลต่อเซลล์บุผนังหลอดเลือดโดยยับยั้งการปล่อยสารสื่อการอักเสบและลดระดับ โมเลกุลการยึดเกาะ ของหลอดเลือด ซึ่งจะช่วยลดการยึดเกาะและการแทรกซึมของเม็ดเลือดขาวในเนื้อเยื่อ ในขณะเดียวกันก็จำกัดความเสียหายต่อเนื้อเยื่อข้างใต้ด้วย APC ช่วยสนับสนุนการทำงานของผนังหลอดเลือดและลดการเคลื่อนที่ตามสารเคมี APC ยับยั้งการปล่อยสารสื่อการตอบสนองต่อการอักเสบในเม็ดเลือดขาวและเซลล์บุผนังหลอดเลือด โดยลดการตอบสนองต่อไซโตไคน์ และอาจลดการตอบสนองของการอักเสบในระบบ เช่นที่พบในภาวะติดเชื้อ ในกระแสเลือด การศึกษาในหนูและมนุษย์แสดงให้เห็นว่า APC ช่วยลดการบาดเจ็บและการอักเสบของปอดที่เกิดจากเอนโดทอกซิน[9] : 3164 

นักวิทยาศาสตร์รับรู้ถึงผลต้านอะพอพโทซิสของโปรตีน C ที่เปิดใช้งานแล้ว แต่ยังไม่ชัดเจนว่ากลไกที่แน่ชัดในการยับยั้งอะพอพโทซิสคืออะไร เป็นที่ทราบกันดีว่า APC ช่วยปกป้องระบบประสาท ฤทธิ์ต้านอะพอพโทซิสทำได้โดยลดการทำงานของคาสเปส 3และคาสเปส 8เพิ่มอัตราส่วน Bax/Bcl-2 และควบคุม p53 ลง[16] : 2388 

โปรตีน C ที่เปิดใช้งานยังช่วยปกป้องการทำงานของกำแพงกั้นของหลอดเลือดอีกด้วย การสลายตัวของกำแพงกั้นหลอดเลือดและการเพิ่มขึ้นของการซึมผ่านของหลอดเลือดนั้นสัมพันธ์กับอาการบวมความดันโลหิตต่ำ และการอักเสบ ซึ่งล้วนเป็นปัญหาของการติดเชื้อในกระแสเลือด APC ปกป้องการทำงานของกำแพงกั้นของหลอดเลือดโดยกระตุ้นการทำงานของสฟิ งโกซีนไคเนส-1ที่ขึ้นอยู่กับ PAR-1 และเพิ่มการทำงานของสฟิงโกซีน-1-ฟอสเฟตด้วยสฟิงโกซีนไคเน ส [9] : 3165 

การศึกษามากมายระบุว่ากิจกรรมการย่อยสลายโปรตีนของ APC มีส่วนสนับสนุนคุณสมบัติในการปกป้องเซลล์ของ APC ที่สังเกตได้ แต่ตัวแปรที่ไม่ย่อยสลายโปรตีนยังสามารถควบคุมการก่อตัวของตัวกระตุ้น PAR อย่างธรอมบินและแฟกเตอร์ Xa และแสดงคุณสมบัติในการปกป้องเซลล์ในหลอดทดลองและในร่างกายได้อีกด้วย[37] [38]

บทบาทในการเกิดโรค

การขาดโปรตีนซีทางพันธุกรรมในรูปแบบที่ไม่รุนแรงซึ่งเกี่ยวข้องกับเฮเทอโรไซโกตแบบธรรมดาทำให้มีความเสี่ยงต่อการเกิดลิ่มเลือดในหลอดเลือดดำ เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ ในผู้ใหญ่ หากทารกในครรภ์มี ภาวะขาดโปรตีนซี แบบโฮโมไซโกตหรือแบบผสมอาจมีอาการเลือดออกมากในครรภ์ ภาวะแข็งตัวของเลือดในหลอดเลือดกระจายอย่างรุนแรงและหลอดเลือดดำอุดตัน พร้อมกัน ในครรภ์[21] : 1214  อาการนี้รุนแรงมากและมักทำให้เสียชีวิต[39] : 211s การลบยีนโปรตีนซีในหนูทำให้ทารกในครรภ์เสียชีวิตในช่วงเวลาใกล้เคียงกับการคลอด หนูในครรภ์ที่ไม่มีโปรตีนซีจะเจริญเติบโตตามปกติในช่วงแรก แต่จะมีอาการเลือดออกรุนแรงอาการแข็งตัวของเลือดการสะสมของไฟบรินและเนื้อตายของตับ[9] : 3161 

ความถี่ของการขาดโปรตีนซีในบุคคลที่ไม่มีอาการอยู่ระหว่าง 1 ใน 200 ถึง 1 ใน 500 ในทางตรงกันข้าม อาการที่สำคัญของการขาดโปรตีนซีสามารถตรวจพบได้ใน 1 ใน 20,000 คน ไม่มีการตรวจพบอคติทางเชื้อชาติหรือชาติพันธุ์[21] : 1215 

การกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิดโรคในยีนนี้อย่างน้อย 177 รายการถูกค้นพบ[40] การดื้อต่อโปรตีนซีที่เปิดใช้งานเกิดขึ้นเมื่อ APC ไม่สามารถทำหน้าที่ของมันได้ โรคนี้มีอาการคล้ายกับการขาดโปรตีนซี การกลายพันธุ์ที่พบบ่อยที่สุดที่นำไปสู่การดื้อต่อโปรตีนซีที่เปิดใช้งานในคนผิวขาวอยู่ที่บริเวณที่แยกตัวใน Factor V สำหรับ APC ที่นั่น Arg 506จะถูกแทนที่ด้วย Gln ทำให้เกิดFactor V Leidenการกลายพันธุ์นี้เรียกอีกอย่างว่า R506Q [16] : 2382 การกลายพันธุ์ที่นำไปสู่การสูญเสียบริเวณที่แยกตัวนี้ทำให้ APC ไม่สามารถทำให้ Factor V aและ Factor VIII a ไม่ทำงานได้อย่างมีประสิทธิภาพ ดังนั้นเลือดของบุคคลนั้นจะแข็งตัวได้ง่ายเกินไป และเขามีความเสี่ยงต่อการเกิดลิ่มเลือดเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่อง[41] : 3 บุคคลที่มีเฮเทอโรไซกัสสำหรับการกลายพันธุ์ของ Factor V Leidenมีความเสี่ยงต่อการเกิดลิ่มเลือดในหลอดเลือดดำสูงกว่าประชากรทั่วไป 5–7 เท่า บุคคลที่มีโฮโมไซกัสมีความเสี่ยงสูงกว่า 80 เท่า[7] : 40 การกลายพันธุ์นี้ถือเป็นความเสี่ยงทางพันธุกรรมที่พบบ่อยที่สุดสำหรับภาวะหลอดเลือดดำอุดตันในคนผิวขาว [ 16] : 2382 

ประมาณ 5% ของการดื้อยา APC ไม่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ข้างต้นและ Factor V Leidenการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมอื่นๆ ทำให้เกิดการดื้อยา APC แต่ไม่มีเลยในระดับเดียวกับที่ Factor V Leidenทำให้เกิด การกลายพันธุ์เหล่านี้รวมถึง Factor V เวอร์ชันอื่นๆ การสร้างแอนติบอดี ต่อตนเองโดยธรรมชาติ ที่กำหนดเป้าหมายที่ Factor V และความผิดปกติของโคแฟกเตอร์ใดๆ ของ APC [16] : 2387 นอกจากนี้ สภาวะที่เกิดขึ้นบางอย่างอาจทำให้ประสิทธิภาพของ APC ในการทำหน้าที่ป้องกันการแข็งตัวของเลือดลดลง[7] : 33 การศึกษาแสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยโรคลิ่มเลือดระหว่าง 20% ถึง 60% มีอาการดื้อยา APC ในรูปแบบใดรูปแบบหนึ่ง[7] : 37 

ภาวะเนื้อตายจากวาร์ฟารินเป็นภาวะขาดโปรตีนซีที่เกิดขึ้นจากการรักษาด้วยวาร์ฟารินซึ่งเป็นตัวต้านวิตามินเคและเป็นสารกันเลือดแข็ง อย่างไรก็ตาม การรักษาด้วยวาร์ฟารินอาจทำให้เกิดรอยโรคบนผิวหนังที่คล้ายกับที่พบในโรคผื่นแดงที่ขา การตอบสนองแบบอื่นนี้แสดงอาการเป็นเนื้อตาย ของแขนขาหลอดเลือดดำ เมื่อใช้วาร์ฟารินในการรักษาลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำส่วนลึกที่เกี่ยวข้องกับมะเร็ง ในสถานการณ์เหล่านี้ อาจเริ่มใช้วาร์ฟารินอีกครั้งด้วยขนาดยาต่ำเพื่อให้แน่ใจว่าไม่มีภาวะขาดโปรตีนซีเกิดขึ้นก่อนที่ปัจจัยการแข็งตัวของวิตามินเค II, IX และ X จะถูกระงับ[39] : 211s 

โปรตีน C ที่ถูกกระตุ้นจะตัดฮิสโตนของพลาสโมเดียมฟัลซิปารัม ซึ่งจะถูกปล่อยออกมาในระหว่างการติดเชื้อ การตัดฮิสโตนเหล่านี้จะช่วยขจัดผลกระตุ้นการอักเสบ[42]

บทบาทในทางการแพทย์

ในเดือนพฤศจิกายน พ.ศ. 2544 สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาได้อนุมัติDrotrecogin alfa-activated (DrotAA) สำหรับการรักษาทางคลินิกสำหรับผู้ใหญ่ที่ป่วยด้วยโรคติดเชื้อในกระแสเลือดรุนแรงและมีความเสี่ยงสูงที่จะเสียชีวิต[43] : 1332  Drotrecogin alfa-activated เป็น รูปแบบ รีคอมบิแนนท์ของโปรตีน C ที่กระตุ้นโดยมนุษย์ (rhAPC) โดยทำการตลาดภายใต้ชื่อ Xigris โดยEli Lilly and Company [ 27] : 224 

Drotrecogin alfa-activated เป็นประเด็นที่ถกเถียงกันอย่างมากในขณะที่ได้รับการอนุมัติให้ใช้ทางคลินิก เนื่องจากพบว่ายานี้ทำให้เลือดออกมากขึ้นแต่ไม่ได้ช่วยลดอัตราการเสียชีวิต[44] [ จำเป็นต้องอัปเดต ]ในเดือนตุลาคม 2011 Eli Lilly ได้ถอน rhAPC (Xigris) ออกจากตลาดเนื่องจากพบว่ามีอัตราการเสียชีวิตที่สูงขึ้นในการทดลองในผู้ใหญ่[12] [44]

มีการศึกษาเกี่ยวกับ APC เพื่อใช้เป็นวิธีรักษาอาการบาดเจ็บที่ปอด หลังจากการศึกษาแสดงให้เห็นว่าในผู้ป่วยที่ได้รับบาดเจ็บที่ปอด ระดับ APC ที่ลดลงในส่วนเฉพาะของปอดมีความสัมพันธ์กับผลลัพธ์ที่แย่ลง [9] : 3167, 8  APC ยังได้รับการพิจารณาให้ใช้เพื่อปรับปรุงผลลัพธ์ของผู้ป่วยในกรณีโรคหลอดเลือดสมองตีบซึ่งเป็นภาวะฉุกเฉินทางการแพทย์ที่การอุดตันของหลอดเลือดแดงทำให้สมองขาดออกซิเจน ทำให้เนื้อเยื่อตาย การศึกษาที่มีแนวโน้มดีแนะนำว่า APC อาจใช้ร่วมกับการรักษาที่ได้รับการอนุมัติในปัจจุบันเพียงวิธีเดียว คือตัวกระตุ้นพลาสมินเจนของเนื้อเยื่อ (tPA) เพื่อปกป้องสมองจากผลข้างเคียง ที่เป็นอันตรายอย่างยิ่งของ tPA นอกเหนือจากการป้องกันการตายของเซลล์จากการขาดออกซิเจน ( ภาวะขาดออกซิเจน ) [45] : 211 การใช้ APC ทางคลินิกยังได้รับการเสนอเพื่อปรับปรุงผลลัพธ์ของการปลูกถ่ายเกาะของตับอ่อนในการรักษาโรคเบาหวานชนิดที่ 1 [16] : 2392 

Ceprotin ได้รับการอนุมัติให้ใช้ทางการแพทย์ในสหภาพยุโรปในเดือนกรกฎาคม พ.ศ. 2544 [46] Ceprotin มีข้อบ่งชี้ในโรคผื่นพุพองและภาวะเนื้อตายของผิวหนังที่เกิดจากคูมารินในผู้ที่มีภาวะขาดโปรตีนซีแต่กำเนิดอย่างรุนแรง[46]

ดูเพิ่มเติม

หมายเหตุ

  • ^  α:  โปรตีน C ที่ไม่มีโดเมน GLA ถูกผลิตขึ้นโดยการย่อยสลายโปรตีนแบบเลือกระหว่างตำแหน่ง 82 และ 83 เพื่อกำจัด ส่วน ปลาย N ของโปรตีนที่ประกอบด้วย โดเมน GLAเกือบทั้งหมด(ตำแหน่ง 47–88) ปลาย N ถูกกำจัดออกเพื่อให้การตกผลึกของโปรตีนง่ายขึ้น [47] : 5548 
  • ^  β:  ในภาวะอีโอซิโนฟิลสูง โปรตีนเม็ดเฉพาะอีโอซิโนฟิลส่วนเกิน (เช่นโปรตีนเบสหลักอีริโทรโพอิเอตินและโปรตีนเคชั่นอีโอซิโนฟิล ) บนพื้นผิวของหลอดเลือดจะจับกับทรอมโบโมดูลินและยับยั้งการมีส่วนร่วมในการกระตุ้นโปรตีนซีโดยปฏิสัมพันธ์ไฟฟ้าสถิตบนพื้นผิวของทรอมโบโมดูลิน [48] : 1728 

อ้างอิง

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl ฉบับที่ 89: ENSG00000115718 – Ensemblพฤษภาคม 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl รุ่นที่ 89: ENSMUSG00000024386 – Ensemblพฤษภาคม 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:". ศูนย์ข้อมูลเทคโนโลยีชีวภาพแห่งชาติ, ห้องสมุดการแพทย์แห่งชาติของสหรัฐอเมริกา
  4. ^ "การอ้างอิง PubMed ของเมาส์:". ศูนย์ข้อมูลเทคโนโลยีชีวภาพแห่งชาติ, ห้องสมุดการแพทย์แห่งชาติของสหรัฐอเมริกา
  5. ^ abcdef Hall JA, Morton I (1999). พจนานุกรมสั้น ๆ ของตัวแทนทางเภสัชวิทยา: คุณสมบัติและคำพ้องความหมาย . Kluwer Academic. ISBN 978-0-7514-0499-9-
  6. ^ Hall JA, Morton I (1999). พจนานุกรมสั้น ๆ ของตัวแทนทางเภสัชวิทยา: คุณสมบัติและคำพ้องความหมาย . Kluwer Academic. ISBN 978-0-7514-0499-9-
  7. ^ abcdefg Nicolaes GA, Dahlbäck B (กุมภาพันธ์ 2003). "การดื้อต่อโปรตีนซีที่ถูกกระตุ้นแต่กำเนิดและภายหลัง" สัมมนาในเวชศาสตร์หลอดเลือด . 3 (1): 33–46. doi :10.1055/s-2003-38331. PMID  15199491. S2CID  260369702.
  8. ^ abcde Foster DC, Yoshitake S, Davie EW (กรกฎาคม 1985). "ลำดับนิวคลีโอไทด์ของยีนสำหรับโปรตีน C ของมนุษย์" Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 82 (14): 4673–4677. Bibcode :1985PNAS...82.4673F. doi : 10.1073/pnas.82.14.4673 . PMC 390448 . PMID  2991887 
  9. ^ abcdefghijkl Mosnier LO, Zlokovic BV, Griffin JH (เมษายน 2007). "เส้นทางโปรตีน C ไซโตโพรเทคทีฟ" Blood . 109 (8): 3161–3172. doi : 10.1182/blood-2006-09-003004 . PMID  17110453
  10. ^ Eichacker PQ, Natanson C, Danner RL (ตุลาคม 2549). "การเอาชีวิตรอดจากภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด--แนวทางปฏิบัติ แคมเปญการตลาด และ Eli Lilly". The New England Journal of Medicine . 355 (16): 1640–1642. doi :10.1056/NEJMp068197. PMID  17050887.
  11. ^ Martí-Carvajal AJ, Solà I, Gluud C, Lathyris D, Cardona AF (ธันวาคม 2012). "โปรตีนรีคอมบิแนนท์ของมนุษย์ C สำหรับภาวะติดเชื้อรุนแรงและภาวะช็อกจากการติดเชื้อในผู้ป่วยผู้ใหญ่และเด็ก". ฐานข้อมูลการทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบของ Cochrane . 2018 (12): CD004388. doi :10.1002/14651858.CD004388.pub6. PMC 6464614 . PMID  23235609. 
  12. ^ ab Kylat RI, Ohlsson A (เมษายน 2012). "Recombinant human activated protein C for serious sepsis in neonates". The Cochrane Database of Systematic Reviews . 2012 (4): CD005385. doi :10.1002/14651858.CD005385.pub3. PMC 6984667 . PMID  22513930. 
  13. ^ Mammen EF, Thomas WR, Seegers WH (ธันวาคม 1960). "การกระตุ้นโปรทรอมบินที่บริสุทธิ์ให้เป็นออโตโปรทรอมบิน I หรือออโตโปรทรอมบิน II (โคแฟกเตอร์เกล็ดเลือด II หรือออโตโปรทรอมบิน II-A)". Thrombosis et Diathesis Haemorrhagica . 5 : 218–249. PMID  13765990.
  14. ^ Stenflo J (มกราคม 1976). "โปรตีนใหม่ที่ต้องอาศัยวิตามินเค การทำให้บริสุทธิ์จากพลาสมาของวัวและลักษณะเบื้องต้น". The Journal of Biological Chemistry . 251 (2): 355–363. doi : 10.1016/S0021-9258(17)33886-3 . PMID  1245477.
  15. ^ Kisiel W, Ericsson LH, Davie EW (พฤศจิกายน 1976). "การกระตุ้นโปรตีน C จากพลาสมาของวัวด้วยการย่อยสลายโปรตีน" Biochemistry . 15 (22): 4893–4900. doi :10.1021/bi00667a022. PMID  990250
  16. ^ abcdefghijklmnopqrs Mosnier LO, Griffin JH (กันยายน 2549). "กิจกรรมต้านการแข็งตัวของโปรตีนซีที่สัมพันธ์กับกิจกรรมต้านการอักเสบและต่อต้านอะพอพโทซิส" Frontiers in Bioscience . 11 : 2381–2399. doi : 10.2741/1977 . PMID  16720321
  17. ^ Kisiel W, Canfield WM, Ericsson LH, Davie EW (ธันวาคม 1977). "คุณสมบัติต้านการแข็งตัวของเลือดของโปรตีน C ในพลาสมาของวัวหลังจากการกระตุ้นด้วยทรอมบิน" Biochemistry . 16 (26): 5824–5831. doi :10.1021/bi00645a029. PMID  588557
  18. ^ Vehar GA, Davie EW (กุมภาพันธ์ 1980). "การเตรียมและคุณสมบัติของปัจจัย VIII ของวัว (ปัจจัยป้องกันเลือดไหลไม่หยุด)" Biochemistry . 19 (3): 401–410. doi :10.1021/bi00544a001. PMID  7356933
  19. ^ Walker FJ (มิถุนายน 1980). "การควบคุมโปรตีน C ที่เปิดใช้งานโดยโปรตีนใหม่ ฟังก์ชันที่เป็นไปได้สำหรับโปรตีน S ของวัว" วารสารเคมีชีวภาพ . 255 (12): 5521–5524 doi : 10.1016/S0021-9258(19)70660-7 . PMID  6892911
  20. ^ Griffin JH, Evatt B, Zimmerman TS, Kleiss AJ, Wideman C (พฤศจิกายน 1981). "การขาดโปรตีนซีในโรคลิ่มเลือดแต่กำเนิด" วารสารการสืบสวนทางคลินิก . 68 (5): 1370–1373. doi :10.1172/JCI110385. PMC 370934 . PMID  6895379 
  21. ^ abcde Goldenberg NA, Manco-Johnson MJ (พฤศจิกายน 2008). "ภาวะขาดโปรตีนซี". Haemophilia . 14 (6): 1214–1221. doi : 10.1111/j.1365-2516.2008.01838.x . PMID  19141162. S2CID  2979452.
  22. ^ Beckmann RJ, Schmidt RJ, Santerre RF, Plutzky J, Crabtree GR, Long GL (กรกฎาคม 1985). "โครงสร้างและวิวัฒนาการของโปรตีน C ของมนุษย์ที่มีกรดอะมิโน 461 ตัวและ RNA ผู้ส่งสาร โดยอาศัยลำดับ DNA ของ cDNA ของตับมนุษย์ที่โคลน" Nucleic Acids Research . 13 (14): 5233–5247. doi :10.1093/nar/13.14.5233. PMC 321861 . PMID  2991859. 
  23. ^ Taylor FB, Chang A, Esmon CT, D'Angelo A, Vigano-D'Angelo S, Blick KE (มีนาคม 1987). "โปรตีน C ป้องกันการเกิดลิ่มเลือดและผลร้ายแรงจากการแช่ Escherichia coli ในลิงบาบูน" วารสารการสืบสวนทางคลินิก . 79 (3): 918–925. doi :10.1172/JCI112902. PMC 424237 . PMID  3102560 
  24. ^ Dahlbäck B, Carlsson M, Svensson PJ (กุมภาพันธ์ 1993). "ภาวะเลือดแข็งตัวผิดปกติในครอบครัวอันเนื่องมาจากกลไกที่ยังไม่ได้รับการยอมรับก่อนหน้านี้ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือการตอบสนองของสารกันเลือดแข็งที่ไม่ดีต่อโปรตีน C ที่ถูกกระตุ้น: การคาดการณ์โคแฟกเตอร์ต่อโปรตีน C ที่ถูกกระตุ้น" Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 90 (3): 1004–1008. Bibcode :1993PNAS...90.1004D. doi : 10.1073/pnas.90.3.1004 . PMC 45799 . PMID  8430067. 
  25. ^ Bertina RM, Koeleman BP, Koster T, Rosendaal FR, Dirven RJ, de Ronde H, et al. (พฤษภาคม 1994). "การกลายพันธุ์ในปัจจัยการแข็งตัวของเลือด V ที่เกี่ยวข้องกับความต้านทานต่อโปรตีน C ที่ถูกกระตุ้น" Nature . 369 (6475): 64–67. Bibcode :1994Natur.369...64B. doi :10.1038/369064a0. PMID  8164741. S2CID  4314040.
  26. ^ PROWESS: การประเมิน โปรตีน C ที่ถูกกระตุ้นโดยมนุษย์แบบรีคอมบิแนนท์ในภาวะติดเชื้อรุนแรงBernard GR , Vincent JL , Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A และคณะ (มีนาคม 2544) "ประสิทธิผลและความปลอดภัยของโปรตีน C ที่ถูกกระตุ้นโดยมนุษย์แบบรีคอมบิแนนท์สำหรับภาวะติดเชื้อรุนแรง" The New England Journal of Medicine . 344 (10): 699–709. doi : 10.1056/NEJM200103083441001 . PMID  11236773
  27. ^ โดย Hosac AM (เมษายน 2002) "Drotrecogin alfa (เปิดใช้งานแล้ว): การรักษาครั้งแรกที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA สำหรับภาวะติดเชื้อรุนแรง" Proceedings . 15 (2): 224–227. doi :10.1080/08998280.2002.11927844 PMC 1276518 . PMID  16333441 
  28. ^ Riewald M, Petrovan RJ, Donner A, Mueller BM, Ruf W (มิถุนายน 2002). "การเปิดใช้งานตัวรับโปรตีเอสของเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดที่กระตุ้นด้วยโปรตีน C". Science . 296 (5574): 1880–1882. Bibcode :2002Sci...296.1880R. doi :10.1126/science.1071699. PMID  12052963. S2CID  43006410.
  29. ^ Wildhagen KC, Lutgens E, Loubele ST, ten Cate H, Nicolaes GA (ธันวาคม 2011). "ความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและฟังก์ชันของโปรตีน C ที่ถูกกระตุ้น บทเรียนจากการกลายพันธุ์ตามธรรมชาติและที่ผ่านการดัดแปลง" Thrombosis and Haemostasis . 106 (6): 1034–1045. doi :10.1160/TH11-08-0522. PMID  22072231. S2CID  3060393.
  30. ↑ อับ เดอร์ซี พี, มาริโน เอฟ, คาเปรรา เอ, มิลาเนซี แอล, ไฟโอนี อีเอ็ม, โรวิดา อี (มีนาคม 2550) "ProCMD: ฐานข้อมูลและทรัพยากรบนเว็บ 3 มิติสำหรับการกลายพันธุ์ของโปรตีน C" บีเอ็มซี ชีวสารสนเทศศาสตร์ . 8 (อาหารเสริม 1): S11. ดอย : 10.1186/1471-2105-8-S1-S11 . พีเอ็มซี1885840 . PMID17430555  . 
  31. ^ Yan SC, Grinnell BW, Wold F (กรกฎาคม 1989). "การดัดแปลงโปรตีนหลังการแปล: ปัญหาบางประการที่ยังต้องแก้ไข" Trends in Biochemical Sciences . 14 (7): 264–268. doi :10.1016/0968-0004(89)90060-1. PMID  2672445
  32. ^ Weiler-Guettler H, Christie PD, Beeler DL, Healy AM, Hancock WW, Rayburn H, et al. (พฤษภาคม 1998). "A targeted point mutation in thrombomodulin generates viable mouse with a prethrombotic state". The Journal of Clinical Investigation . 101 (9): 1983–1991. doi :10.1172/JCI2006. PMC 508785 . PMID  9576763. 
  33. ^ Gu JM, Crawley JT, Ferrell G, Zhang F, Li W, Esmon NL และคณะ (พฤศจิกายน 2545) "การหยุดชะงักของยีนตัวรับโปรตีน C ของเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดในหนูทำให้เกิดลิ่มเลือดในรกและการเสียชีวิตของตัวอ่อนในระยะเริ่มต้น" วารสารเคมีชีวภาพ 277 (45): 43335–43343 doi : 10.1074 / jbc.M207538200 PMID  12218060
  34. ^ abcd Esmon CT (กันยายน 2003). "เส้นทางโปรตีน C". Chest . 124 (3 Suppl): 26S–32S. doi :10.1378/chest.124.3_suppl.26S. PMID  12970121.
  35. ^ España F, Berrettini M, Griffin JH (สิงหาคม 1989). "การทำให้บริสุทธิ์และลักษณะเฉพาะของสารยับยั้งโปรตีนซีในพลาสมา". Thrombosis Research . 55 (3): 369–384. doi :10.1016/0049-3848(89)90069-8. PMID  2551064.
  36. ^ Nicolaes GA, Tans G, Thomassen MC, Hemker HC, Pabinger I, Varadi K, et al. (กันยายน 1995). "การแยกพันธะเปปไทด์และการสูญเสียกิจกรรมการทำงานระหว่างการทำให้ปัจจัย Va และปัจจัย VaR506Q ไม่ทำงานโดยโปรตีน C ที่ถูกกระตุ้น" วารสารชีวเคมี . 270 (36): 21158–21166 doi : 10.1074/jbc.270.36.21158 . PMID  7673148
  37. ^ Nicolaes GA, Bock PE, Segers K, Wildhagen KC, Dahlbäck B, Rosing J (กรกฎาคม 2010). "การยับยั้งการก่อตัวของธรอมบินโดยโปรตีน C ที่เปิดใช้งานที่ไซต์ที่กลายพันธุ์ (S360A)" วารสารเคมีชีวภาพ . 285 (30): 22890–22900 doi : 10.1074/jbc.M110.131029 . PMC 2906281 . PMID  20484050 
  38. ↑ ไวลด์ฮาเกน เคซี, ชไรจ์เวอร์ อาร์, เบกเกอร์ส แอล, เทน เคท เอช, รอยต์ลิงสแปร์เกอร์ ซีพี, ลุทเกนส์ อี, และคณะ (กรกฎาคม 2557). "ผลของ APC ชนิดรีคอมบิแนนท์จากภายนอกในแบบจำลองเมาส์ของการบาดเจ็บจากภาวะขาดเลือดกลับคืนมาและภาวะหลอดเลือดแข็งตัว" กรุณาหนึ่ง9 (7): e101446. Bibcode :2014PLoSO...9j1446W. ดอย : 10.1371/journal.pone.0101446 . PMC 4102480 . PMID25032959  . 
  39. ^ โดย Ansell J, Hirsh J, Hylek E, Jacobson A, Crowther M, Palareti G (มิถุนายน 2008) "เภสัชวิทยาและการจัดการสารต้านวิตามินเค: แนวทางปฏิบัติทางคลินิกตามหลักฐานของ American College of Chest Physicians (ฉบับที่ 8)" Chest . 133 (6 Suppl): 160S–198S doi :10.1378/chest.08-0670 PMID  18574265
  40. ^ Šimčíková D, Heneberg P (ธันวาคม 2019). "การปรับปรุงการคาดการณ์การแพทย์เชิงวิวัฒนาการโดยอิงจากหลักฐานทางคลินิกสำหรับการแสดงออกของโรคของเมนเดเลียน" Scientific Reports . 9 (1): 18577. Bibcode :2019NatSR...918577S. doi :10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466 . PMID  31819097. 
  41. ^ Dahlbäck B (มกราคม 2003). "การค้นพบความต้านทานต่อโปรตีนซีที่ถูกกระตุ้น". Journal of Thrombosis and Haemostasis . 1 (1): 3–9. doi : 10.1046/j.1538-7836.2003.00016.x . PMID  12871530. S2CID  2147784.
  42. ^ Gillrie MR, Lee K, Gowda DC, Davis SP, Monestier M, Cui L, et al. (มีนาคม 2012). "ฮิสโตนของพลาสโมเดียมฟัลซิปารัมทำให้เกิดการตอบสนองการอักเสบของเยื่อบุผนังหลอดเลือดและการทำงานของเกราะป้องกันผิดปกติ". The American Journal of Pathology . 180 (3): 1028–1039. doi :10.1016/j.ajpath.2011.11.037. PMC 3448071 . PMID  22260922. 
  43. ^ Abraham E, Laterre PF, Garg R, Levy H, Talwar D, Trzaskoma BL, et al. (กันยายน 2005). "Drotrecogin alfa (เปิดใช้งานแล้ว) สำหรับผู้ใหญ่ที่มีภาวะติดเชื้อรุนแรงและมีความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตต่ำ". The New England Journal of Medicine . 353 (13): 1332–1341. doi : 10.1056/NEJMoa050935 . PMID  16192478. S2CID  6918625.
  44. ^ ab Martí-Carvajal AJ, Solà I, Lathyris D, Cardona AF (มีนาคม 2012). Martí-Carvajal AJ (ed.). "Human recombinant activated protein C for serious sepsis". The Cochrane Database of Systematic Reviews (3): CD004388. doi :10.1002/14651858.CD004388.pub5. PMID  22419295.
  45. ^ Griffin JH, Fernández JA, Mosnier LO, Liu D, Cheng T, Guo H, et al. (2006). "The promise of protein C". Blood Cells, Molecules & Diseases . 36 (2): 211–216. doi :10.1016/j.bcmd.2005.12.023. PMID  16464623.
  46. ^ ab "Ceprotin EPAR". สำนักงานยาแห่งยุโรป (EMA) . 17 กันยายน 2018 . สืบค้นเมื่อ29 พฤศจิกายน 2020 .
  47. ^ Esmon NL, DeBault LE, Esmon CT (พฤษภาคม 1983). "การก่อตัวของโปรตีโอไลติกและคุณสมบัติของโปรตีนซีที่ไม่มีโดเมนของกรดแกมมาคาร์บอกซีกลูตามิก" วารสารเคมีชีวภาพ . 258 (9): 5548–5553 doi : 10.1016/S0021-9258(20)81925-5 . PMID  6304092
  48. ^ Slungaard A, Vercellotti GM, Tran T, Gleich GJ, Key NS (เมษายน 1993). "โปรตีนเม็ดเลือดบวกอีโอซิโนฟิลทำให้การทำงานของธรอมโบโมดูลินเสียหาย กลไกที่อาจเกิดขึ้นสำหรับภาวะลิ่มเลือดอุดตันในโรคหัวใจที่มีอีโอซิโนฟิลสูง" วารสารการสืบสวนทางคลินิก . 91 (4): 1721–1730. doi :10.1172/JCI116382. PMC 288152 . PMID  8386194 
  • ฐาน ข้อมูลออนไลน์ MEROPSสำหรับเปปไทเดสและสารยับยั้ง: S01.218 เก็บถาวรเมื่อวันที่ 16 กันยายน 2550 ที่เวย์แบ็กแมชชีน
  • ภาพรวมข้อมูลโครงสร้างทั้งหมดที่มีอยู่ในPDBสำหรับUniProt : P04070 (โปรตีน C ที่ต้องอาศัยวิตามิน K) ที่PDBe- KB

ดึงข้อมูลจาก "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=โปรตีน_ซี&oldid=1253825603"