Latar belakang dan tujuan: N-acetylcysteine (NAC) telah banyak digunakan sebagai terapi profilaksis

untuk nefropati induksi kontras (CIN). Khasiatnya kontroversial karena heterogenitas dalam hasil
penelitian dan karena bukti bahwa NAC dapat mengubah tingkat kreatinin serum tanpa
mempengaruhi tingkat filtrasi glomerulus. Efek peracikan N-acetylcysteine pada kreatinin serum ini
belum diuji secara ketat, namun pada populasi berisiko CIN dan mengikuti dosis NAC yang saat ini
direkomendasikan untuk profilaksis CIN.

Desain, pengaturan, peserta, & pengukuran: NAC "dosis ganda" diberikan tanpa media kontras
iodinasi ke 29 stadium 3 sampai 5 pasien penyakit ginjal kronis yang stabil. Kreatinin serum dan
cystatin C diukur sebelum dan 4 jam dan 48 jam setelah dosis terakhir NAC.

Hasil: Tidak ada efek NAC pada kadar kreatinin serum atau cystatin C.

Kesimpulan: NAC, dalam dosis yang saat ini direkomendasikan untuk profilaksis CIN, tidak
berpengaruh pada kadar kreatinin atau cystatin serum. Oleh karena itu, tidak mungkin heterogenitas
yang terlihat dalam uji klinis profilaksis NAC untuk CIN terkait dengan efek perancu pada kreatinin
serum.

N-Acetylcysteine (NAC) telah dilaporkan melindungi ginjal dari cedera akibat media kontras, iskemia,
dan toksin. Dalam semua penelitian ini, glomerular filtration rate (GFR) adalah penanda pengganti
cedera ginjal dan perubahan kreatinin serum adalah metrik GFR yang diukur. Kritis untuk memahami
mekanisme efek menguntungkan dari NAC adalah pengetahuan apakah NAC dapat mengubah kadar
kreatinin serum yang terlepas dari perubahan GFR. NAC telah dilaporkan menurunkan kadar
kreatinin serum pada subyek dengan fungsi ginjal normal. Penurunan kreatinin serum ini tidak
disertai dengan perubahan kadar cystatin C serum. Ini menunjukkan efek yang independen terhadap
perubahan GFR, seperti peningkatan sekresi kreatinin tubular atau penurunan produksi kreatinin (1).
Dalam praktik klinis, NAC paling sering direkomendasikan untuk pasien dengan gangguan fungsi
ginjal yang dijadwalkan untuk menerima media kontras iodium. Oleh karena itu penting untuk
menguji apakah NAC dapat memiliki efek yang sama, terlepas dari perubahan GFR, pada individu
dengan gangguan fungsi ginjal. Jika demikian, ada kemungkinan bahwa NAC tidak memberikan
renoproteksi dan penggunaannya untuk profilaksis nefropati akibat kontras (CIN) harus diperiksa
ulang.

Beberapa penelitian telah membahas efek NAC pada kreatinin serum yang terlepas dari perubahan
GFR. Izzedine dkk. mempelajari efek NAC pada kreatinin serum secara in vitro untuk menyingkirkan
potensi interaksi analitis di antara keduanya (2). Dalam kisaran konsentrasi NAC antara 102 dan 600
mg / L, tidak ada campur tangan analitis dengan pengukuran kreatinin serum dengan reaksi analitik
yang umum digunakan. Konsentrasi serum puncak NAC setelah dosis oral 600 mg diperkirakan 465
mg / L. Namun, dengan tingkat NAC yang sangat tinggi (≥50 g / L), kreatinin serum menurun hingga
50%.

Hoffmann dkk. mempelajari efek NAC in vivo (1). Dalam penelitian ini, 50 sukarelawan sehat dengan
fungsi ginjal normal menerima 600 mg NAC oral dua kali sehari dengan total empat dosis. Penelitian
ini menyarankan efek NAC yang kecil namun signifikan terhadap kreatinin serum yang terlepas dari
GFR, seperti yang tercermin dari cystatin C. yang tidak berubah. Sejumlah pengamatan klinis telah
menunjukkan bahwa cystatin C adalah marker yang lebih sensitif daripada kreatinin untuk estimasi
GFR (3) . Hoffmann dkk. Data sulit diterapkan pada praktik klinis, karena pasien yang cenderung
menerima NAC bukan pasien dengan fungsi ginjal normal. Haase dkk. (4) juga mempelajari 30 pasien
dengan fungsi ginjal normal yang menerima NAC intravena selama 24 jam sehubungan dengan
operasi jantung. Tidak ada perubahan dalam rasio kreatinin serum terhadap cystatin C diamati pada
akhir infus 24 jam atau 48 jam setelah penghentian infus dibandingkan dengan nilai awal. Selain itu,
tidak ada efek pada ekskresi kreatinin urin selama infus (4). Namun, dalam praktik klinis, NAC
umumnya direkomendasikan untuk pasien dengan penyakit ginjal kronis seperti yang tercermin
dalam GFR kurang dari 60 ml / menit per 1,73 m2. Mainra dkk. (5) mempelajari 30 pasien dengan
penyakit ginjal kronis stadium 3 dan diberikan satu dosis tunggal 600 mg NAC. Mereka mengamati
tidak ada perubahan kreatinin serum atau cystatin C pada 4, 24, atau 48 jam setelah dosis (5).
Sedangkan penelitian ini tidak mendukung Hoffmann et al. Pengamatan, mungkin relevan bahwa
hanya satu dosis saja yang diberikan.

Bahan dan metode

Pasien

Sebanyak 30 pasien, usia 18 sampai 89 tahun, dengan penyakit ginjal kronis (perkiraan GFR (eGFR)
<60 ml / min per 1,73 m2) dan perbedaan kurang dari 10% antara kreatinin dasar dan nilai kreatinin
rata-rata dari sebelumnya. 6 bulan secara prospektif didaftarkan dari klinik ginjal rumah sakit tersier
antara Mei 2007 dan Desember 2007. Penelitian ini disetujui oleh Institutional Review Board di
University of Vermont, dan semua pasien memberikan informed consent tertulis. Informasi
demografis yang dicatat pada awal termasuk usia, jenis kelamin, kreatinin serum, eGFR yang
dihitung dengan rumus 4-variabel Modifikasi Diet dalam Renal Disease study, dan cystatin C. Subjek
dikeluarkan jika mereka tidak dapat memberikan informed consent atau tidak mau kembali untuk
contoh darah lanjutan, atau mengembangkan kondisi apapun, yang menurut penilaian salah satu
peneliti dapat menyebabkan fungsi ginjal tidak stabil selama persidangan. Selain itu, mereka
dikeluarkan jika mereka menggunakan obat yang dapat mengganggu sekresi tubular atau produksi
kreatinin termasuk gemfibrozil, fenofibrate, trimethoprim, sulfasoxasole, cimetadine, dan ranitidine

. Protokol

Rancangan protokolnya adalah membandingkan perubahan kreatinin serum setelah 4 dosis NAC
sampai nilai awal. Serum kreatinin dan cystatin C diukur dalam sampel darah yang sama sebelum
dosis pertama NAC (baseline) dan pada 4 jam dan 48 jam setelah mengambil dosis terakhir dari NAC.
Kami menggunakan cystatin C dan kreatinin serum sebagai penanda GFR, bukan koleksi 24 jam
untuk perhitungan pembersihan kreatinin. NAC, sebagai larutan cair, diambil secara oral sebanyak
1200 mg setiap 12 jam selama empat dosis. Kepatuhan terhadap pengobatan dikonfirmasi secara
verbal.
Kreatinin serum diukur dengan menggunakan metode pencairan kering enzimatik (Ortho-Clinical
Diagnostics, Rochester, NY). Cystatin C serum diukur dengan menggunakan nephelometer BNII
(Dade Behring, Deerfield, IL) dengan menggunakan uji imunonfolometrik yang diperkuat partikel (N
Latex cystatin C). Metode yang sama digunakan untuk semua pasien.

Ukuran Hasil

Hasil utamanya adalah perubahan kreatinin serum pada 4 jam setelah dosis terakhir NAC
dibandingkan dengan kreatinin serum awal. Titik waktu ini identik dengan waktu di mana Hoffmann
dkk. (1) menemukan penurunan kreatinin serum yang signifikan. Hasil sekunder meliputi perubahan
kreatinin serum pada 48 jam setelah dosis terakhir dan perubahan cystatin C dan rasio kreatinin
terhadap cystatin C pada 4 dan 48 jam setelah dosis terakhir NAC.

Analisis statistik

Tes berpasangan digunakan untuk menganalisis perubahan kreatinin serum dan perubahan
kreatinin, cystatin C, dan cystatin C serum selama 4 jam dan 48 jam dibandingkan dengan nilai awal.

Hasil

Tiga puluh pasien memulai persidangan. Satu pasien dijatuhkan karena data tidak lengkap. Untuk 29
pasien yang tersisa, karakteristik demografi awal dilaporkan pada Tabel 1. Pasien kami adalah pasien
dengan penyakit ginjal kronis stadium 3 sampai 5 dengan usia rata-rata 65 tahun. Penyebab utama
penyakit ginjal kronis adalah diabetes dan hipertensi pada 38% dan 41% pasien. Subjek pada
stadium 3 dan 4 CKD sama-sama diwakili dan rata-rata eGFR adalah 32 ml / menit per 1,73 m2.
Tingkat kreatinin dan cystatin C serum tidak berubah secara signifikan pada 4 jam atau 48 jam
setelah dosis terakhir NAC dibandingkan dengan nilai awal (Tabel 2; Angka 1 dan dan2) .2). Namun,
penurunan kecil namun signifikan secara statistik dalam rasio kreatinin serum terhadap cystatin C
diamati pada suhu 4 jam namun tidak 48 jam.

Nilai kreatin serum pada waktu 0 (baseline) dan 4 jam dan 48 jam setelah dosis terakhir N-
acetylcysteine pada masing-masing dari 29 subjek.
Diskusi

NAC adalah bentuk modifikasi dari L-sistein, asam amino yang merupakan pelopor untuk
mengurangi glutathione. Hal ini dikenal sebagai antioksidan kuat yang mengais radikal bebas oksigen
di dalam tubuh. Ini juga memiliki sifat vasodilatasi yang berasal dari peningkatan ketersediaan oksida
nitrat (6). NAC diperkenalkan pada penggunaan klinis pada tahun 1960an sebagai agen mukolitik
pada penyakit paru termasuk fibrosis kistik (7). Baru-baru ini, NAC telah digunakan untuk mencegah
cedera ginjal akut setelah pemberian media kontras iodium (CIN). CIN biasanya didefinisikan sebagai
peningkatan absolut (≥44 umol / L) atau relatif (≥ 25%) dalam kreatinin serum dalam 48 sampai 72
jam paparan media kontras. CIN terjadi setelah pemberian kontras intravena dan intra-arteri dan
dikaitkan dengan kejadian buruk di rumah sakit dan jangka panjang. Karena paparan terhadap media
kontras dapat diprediksi, pencegahan CIN merupakan target logis dari banyak intervensi terapeutik
inovatif.

Tepel dkk. adalah yang pertama melaporkan bahwa NAC mengurangi kejadian CIN pada pasien yang
menjalani pemindaian tomografi terkontrol kontras (8). Hasil penelitian yang menjanjikan ini
menyebabkan penggunaan NAC secara luas untuk mencegah CIN, terutama setelah pemberian CM
intra-arteri. Sejak studi mani, penelitian single center tambahan telah dilakukan dengan hasil yang
beragam. Selain itu, sejumlah meta analisis tidak secara seragam mendukung kemanjuran NAC (9).
Dosis NAC yang digunakan pada sebagian besar penelitian ini adalah 600 mg per oral dua kali sehari
selama 2 hari (dosis total 2400 mg) serupa dengan yang dilaporkan oleh Tepel dkk. (8).

Studi yang lebih baru telah membandingkan dosis yang lebih tinggi (1200 mg untuk empat dosis)
dengan dosis standar ini. NAC "dosis ganda" ini terbukti lebih manjur dalam mencegah CIN daripada
dosis standar (10,11). Pengamatan ini menarik perhatian kita pada aspek unik dari farmakologi NAC,
termasuk bioavailabilitas rendahnya (12-14), metabolisme pass pertama yang luas (15), dan
kemungkinan karakteristik antioksidan tergantung dosis (16).