Sistem Penghantaran

Sediaan Oral
(Oral Drug Delivery)
Alvi Kusuma Wardani, M. Farm., Apt.
 Introduction
 Oral drug delivery  most desirable and preferred
method  systemic effects
 Pengembangan bentuk sediaan orang yang potensial
dibatasi pada agen terapetik yang susah diabsorbsi
pada saluran GI dan tidak stabil terhadap berbagai
enzim (proteolytic enzymes).
 Beberapa kondisi yang mempengaruhi:
 Fisiologi (Keberagaman kondisi GI), misal: pH,
keberadaan makanan, waktu transit, ekspresi
aktivitas enzimatik dalam kanal alimentary)
 Tantangan Farmasetik (Pharmaceutical Challenges)
Sifat fisika kima bahan aktif, misal: Ionisasi, pKa,
aqueous solubility, partition coefficient, stability,
dose size 0.5 - 1.0 g)
 Oral drug delivery systems (DDS) dapat
diklasifikasikan ke dalam tiga
kategori:
 Immediate-release (IR) preparations →
mencapai onset yang lebih cepat, misal: analgesik,
antipiretik, and coronary vasodilator
 Controlled-release (CR) preparations,
Pemantauan disolusi obat, meningkatkan keamanan
dan perpanjangan durasi aksi, untuk memproduksi
absorbsi yang lebih baik dan meningkatkan
bioavailabilitas serta efikasi dari suatu penghantaran
 Targeted-release preparations (TR)
 Controlled-Release
 Konsep baru dari Sistem CR
 Pelepasan pada tempat yang spesifik
 Perpanjangan waktu retensi pada lambung atau
beberapa bagian tubuh yang lain menggunakan
bioadhesi
 Mengoptimasi terapi obat melalui desain produk yang
sesuai menggunakan sistem teknologi maju
 Mekanisme sistem CR oral menggunakan polimer
 Difusi, campuran obat–polimer diekspose ke cairan
gastrointestinal 
pelepasan obat dari tablet atau kapsul
 Pelepasan obat melalui bioerosi or degradasi
 Pengembangan atau pembentukan tekanan osmotik
 Kelebihan produk oral controlled-release
 Menngurangi fluktuasi konsentrasi plasma  mereduksi
toksisitas dan mempertahankan efikasi
 Mengurangi frekuensi pemberian  meningkatkan
penerimaan pasien, mereduksi waktu perawatan pasien,
mengurangi jumlah penggunaan obat
 Kekurangan
 Membutuhkan waktu lama untuk mencapai konsentrasi
terapetik
 Meningkatkan variasi bioavailabilitas
 Meningkatkan first-pass effect
 Dose-dumping
 Mempertahankan konsentrasi pada kasus over dosis
 Kurangnya fleksibilitas sediaan
 Meningkatkan biaya/harga
 Bahan obat yang tidak sesuai untuk
diformulasi secara CR
 Bahan obat yang mempunyai waktu paruh
sangat singkat maupun sangat panjang (waktu
paruh yang sesuai 2 – 4 jam)
 Significant first pass metabolism
 Absorbsi rendah (passive diffusion) melalui GI
 Solubilitas rendah
 Konsentrasi obat tidak berpengaruh pada
peningkatan efektifitas obat
 Contoh formulasi Controlled release
 Cardiovascular, arthritic, respiratory, analgesic
products
 Keistimewaan Saluran
Gastrointestinal
 Jumlah obat di dalam darah pada
pemberian oral relatif konstan
 Kecepatan pelepasan obat dari sediaan
 Segera dan memiliki porsi cadangan
 Batasan pada desain sistem CR oral
 Ukuran molekul obat, dosis, muatan, pKa,
kelarutan da dalam air, koefesien partisi,
stabilitas, absorbsi, metabolisme, waktu
paruh, batas keamanan, toksisitas dan
respon klinis.
 Pemberian obat secara oral aka diabsorbsi melalui usus
halus (duodenum, jejunum, dan ileum) juga pada usus besar
(colon); maupun beberapa
tempat lainnya, exp: buccal cavity, stomach, dan rectum,
juga dapat
dipertimbangkan tempat potensial untuk absorbsi obat.

 Obat diabsorbsi melalui satu atau kombinasi beberapa

mekanisme yakni:
 Passive transcellular, transport obat melalui sel epitelial
usus dan
partisi obat melalui membran apical dan basolateral, rute
ini
membatasi transport obat dengan berat molekul relatif
rendah dan
lipofilik.
 Passive paracellular, lintasan bagi molekul obat melalui
celah air pada daerah tight junction epitelial. Rute untuk
obat polar.
  Sistem transport yang dimediasi oleh pembawa
(carrier-mediated transport systems), interaksi obat
dengan transporter atau pembawa yang spesifik
yang mana obat akan dipindahkan melalui sel
membran atau seluruh bagian sel kemudian
dilepaskan dari dasar permukaan ke dalam sirkulasi
exp: -lactam antibiotics, cephalosporins, dan ACE
inhibitors
 Sistem transport yang dimediasi oleh reseptor
(receptor-mediated transport systems), dieknal
sebagai endositosis yang terdiri atas fagositosis,
pinositosis, receptor-mediated endocytosis (clathrin-
mediated), and potocytosis (non-clathrin mediated).

 Setelah obat diabsorbsi pada saluran GI, maka dapat

diperoleh akses ke dalam sirkulasi sistemik melalui
dua cara yakni sirkulasi darah portal dan limfatik usus.
 Sirkulasi darah portal  kapasitas lebih tinggi untuk
transport transport senyawa larut air maupun
kelarutan dalam air rendah ⇒ molekul hydrophilic 
liver melalui vena portal hepatic ⇒ melalui arteri
hepatic mencapai sirkulasi sistemik untuk
pengiriman berikutnya ke tempat aksi.
 Obat sangat lipofilik (log P > 5)  ditransport ke
dalam limfatik usus (intestinal lymphatics)  secara
langsung dikirim ke dalam vena cava untuk
selanjutnya melewati hepatic first-pass metabolism.
 Kondisi sal.cerna :
 Luas permukaan ; ± 50 m²
 Waktu transit lbh efektif; ± 8 jam
 pH bervariasi; proses absorbsi jg beragam
 Lambung  pilorus ukuran terbatas &
keberadaan rongga udara 
sediaan dpt ditahan lbh lama di lambung
 Targeting of Drugs in the GI
Tract
 Absorption in GI tract
 Pemberian obat yang baik
 Penerimaan pasien
 Harga terjangkau
 Sistem canggih yang digunakan untuk membuat
sediaan oral tertarget
 Enteric coatings untuk melindungi obat dari
degradasi dalam saluran GI maupun
melindungi lambung dari iritasi yang
disebabkan oleh obat.
 Penghantaran obat ke dalam daerah absorbsi
atau target yang spesifik, khususnya colon.
 Target penghantaran ke lambung
 Sistem gastroretensif, memperlama pengosongan
lambung, ditujukan untuk menahan dan
melokalisir penghantaran obat di dalam lambung
atau bagian atas usus halus hingga obat
dilepaskan sempurna:
 Buoyancy (floating systems)
 Hydrodynamically balanced system
 Hydration and swelling
 Dimensional change
 Mucosal adhesive
 Sesuai untuk obat yang :
 Mempunyai aksi terapi lokal, exp: misoprostol,
anti Helicobacter pylori agents
 Menunjukkan absorbsi pada tempat yang spesifik
di dalam lambung atau bagian atas dari usus
halus, exp: furosemid, levodopa, salbutamol.
 Cont’...
 Tidak stabil pada saluran GI bagian bawah, exp: captopril
 Tidak larut pada cairan usus, exp: chlordiazepoxide,
diazepam, diltiazem
 Bioavailabilitas yang bervariasi, exp: sotalol HCl &
levodopa
 Tidak mengiritasi mukosa lambung
 first-pass metabolism yang tidak spesifik
 Mucoadhesive systems, describe an interaction
between the mucin layer
(in the entire GI tract) and a bioadhesive polymer
(natural or syntetic) imobilisasi dan lokalisasi
penghantaran obat ke dalam bagian ertentu dari
saluran GI yang dapat berupa oral cavity (buccal and
sublingual routes), the esophagus, stomach, small
intestine, or colon (oral route).
 Target yang spesifik untuk penghantaran ke dalam
usus halus termasuk duodenum
 Absorbsi peptida dan protein melaui mekanisme
transport terfasilitasi untuk dipeptida dan
tripeptida
 Penghantaran antigen dan alergen

 Penghantaran obat spesifik ke dalam colon

 Local treatment : ulcerative colitis and irritable
bowel syndrome
 Systemic delivery : needed long residence time in
the colon
 Absorption enhancers including mixed micelles
 Desain dan Pembuatan
Sistem Oral
 Dissolution controlled release
 Osmotically controlled release
 Diffusion controlled release
 Chemically controlled release
 Miscellaneous controlled release
 Dissolution controlled
Release
 Controlled by dissolution of polymer
 By a chemical reaction with a soluble
subunit
 Diffusion-layer controlled
 Laju difusi dari permukaan solid ke dalam
cairan yang berlimpah: rate limiting
 Flux = laju alir material melalui area unit
= (Koefesien difusi) x (gradien
konsentrasi)
 1. Encapsulated Dissolution
control
 Obat dilapisi dengan material polimer yang melarut
perlahan
 Kontrol pelepasan obat melalui pengaturan ketebalan
dan laju disolusi membran.
 Partikel yang dilapisi membran: dibentuk menjadi
tablet atau ditempatkan ke dalam kapsul.
 Pelapisan: microencapsulasi (drug sol or crystal is
encapsulated with a coating substance)
 Coacervation (termasuk penambahan substansi
hydrophilic ke dalam larutan koloidal)
 Obat yang sensitif terhadap air: dilindungi dari
lingkungan air melalui pelapisan dengan polimer
(ethylcellulose, cellulose acetate phthalate, carnauba)
 Ketebalan lapisan berkisar antara 1 – 200 µm melalui
perubahan jumlah material pelapisan dari 3 – 30%.
 Microencapsulation
 Rasa lebih baik dan lebih toleran thd GI
 Aspirin, KCl : more prolonged and less irritating
 Disadvantages: tidak ada proses tunggal yang dapat
diaplikasikan ke dalam semua core-material, tidak stabil dan
karakteristik pelepasan tak tentu.

 Microcapsule from synthetic phospholipid

 Sifat agak polar dari kelompok phosphatidylcholine:
mengurangi laju hidrolisis melalui phosphorylase C
 Insulin encapsulation : perlindungan dari hidrolisis di lambung.
 2. Matrix Dissolution
Control
 Spray congealing method
 Obat dicampur dengan senyawa polimer atau wax
 didinginkan lalu kemudian diayak  ukuran
partikel yang sesuai,
 Spherical agglomeration technique
 Metode dispersi pada air, the drug-polymer mixture
is sprayed or placed in water &then collected
 Biasanya menunjukkan laju pelepasan yang lebih
tinggi dibandingkan wax congealling or spraying.
 Methylvinyl ether-maleic anhydride copolymer
 Sensitif terhadap pH
 pH spesifik ukuran kelompok alkil pada ester
copolymer, lebih dari karakteristik pH  dapat larut
 Oral controlled drug delivery : absorption at specific
site in the GI tract
Types of Dissolution
Controlled Systems

Two types of dissolution-

controlled, pulsed delivery
systems

A: Single bead-type device

with alternating drug &
rate controlling layer

B: Beads containing drug

with differing
thickness of dissolving
coats

22
 Osmotically controlled
Release
 Membran semipermeable (cellulose acetate)
untuk mengatur permeasi osmotik dari air.
 Laju masuknya air dan laju penghantaran
obat: konstan selama gradien aktivitas
termodinamik terjaga melalui membran.
 The rate decline parabolically : reservoir
concentration falls below saturation
 Prolonged zero-order release and higher delivery
rate than solution-diffusion mechanism
 Applicable to drugs with wide range MW &
chemical composition  normally to difficult to
deliver by the sol-diff mechanism
 Basically 2 types : miniosmotic pump &
elementary osmotic pump
 Miniosmotic pump
 Drug reservoir is separated from the osmotic agent
compartment by a movable partition
 Osmotic compartment : semipermeable membrane
 Remaining 3side of pump : Rigid impermeable material with a
delivery orifice at the front
 Elementary osmotic pump
 Osmotic core containing drug surrounded by a
semipermeable membrane with a delivery orifice
 Delivery rate is regulated by the osmotic pressure of
both the osmotic agent of the core formulation & by the
water permeability of the semipermeable membrane
 pH independent (only requires osmotic pressure) 
sustained release system for oral dosage form
 OROS (Osmotic Controlled Release Oral)
system : quality therapeutic system
designed to control pharmacologic effects
through control of plasma concentration
 To reduce drug plasma-concentration
fluctuations on repetitive administration of
an OROS systems  consider the half-life
associated with the distribution phase
 Safe and effective delivery of theophilline
(treatment of asthma)
 Acutrim by Alza’s OROS system :
phenylpropanolamine
(not produce adrenergic-like side effect)
 Push-pull OROS by Alza Co. : for insoluble or
extremely soluble drugs, has two
compartments (osmotic agent and drug) and
semipermeable membrane surrounds both
Types of Osmotically
Controlled Systems

Type A contains a
osmotic core
with drug

Type B contains the

drug solution in a
flexible bag, with the
osmotic core
surrounding
26
Fig. 1. Cross-sectional diagram of an
OROS system.
 Diffusion Controlled
Release
 Material membran: film homogen dari suatu polimer
amorf dan semikristal di bawah temperatur transisinya.
 Transport obat terjadi melalui disolusi membran pada
satu penghubung  pelepasan dari permukaan ke dua
ke dalam medium eksternal (mekanisme yang sama
dengan menelan membran hidrogel)
 Solution-diffusion membrane : hydrophobic membrane
material
 Membran difusi larutan: material membran hidrofobik
(silicone rubber, ethylene vinylacetate copolymer)
 Laju permeasi melalui membran difusi-larutan
 Koefesien difusi obat pada polimer
 Koefesien partisi polimer/larutan
 Menurunnya koefesien difusi dalam medium polimer dengan
meningkatkan berat molekul obat, ukuran molekul, polimer
kristal, jumlah pengisi pada polimer.
 Meningkatnya koefesien difusi dengan meningkatkan
kandungan plasticizer dan pelarut pengembang pada polimer.
 Polimer hidrogel, hidrofilik dan taut silang (cross-linked)
 Glassy in the dry stat whereas forming elastic gel in the
presence of water (it swell significantly)
 Good biocompatibility, ability to release drug in aqueous
media and ease of regulating drug release by controlling
water swelling and cross-link density
 Hydrogel membrane device consist of
 Perlengkapan membran hidrogel terdiri dari
 Inti padat dari obat atau matrix hidrogel mengandung obat
yang terlarut atau terdispersi
 Matrix hidrogel digunakan sebagai reservoir: laju
pemanauan membran dibentuk oleh IPN (interpenetring
network) technique
 Reservoir Devices

 Advantages
 Kemungkinan penghantaran orde-0
 Variabel laju pelepasan dengan tipe polimer
 Disadvantages
 Penghilangan sistem dari implan
 Buruk untuk senyawa dengan berat molekul
tinggi
 Mahal
 Potensial untuk toksisitas jika sistem gagal 31
Reservoir Diffusional Products
PRODUCT MANUFACTURER

Nico-400 Jones

Nitro-Bid Marion

Nitrospan Rorer

32
 Matrix Devices
 Terdiri dari obat yang
terdispersi secara
homogen dengan matrix
polimer.
 Obat di lapisan luar terpapar
pada larutan yang terdisolusi
dan didifusi ke luar matrix.
 Proses ini dilanjutkan dengan
mempertemukan larutan dan
dengan obat yang kemudian
berpindah menuju bagian
dalam.

33
 Characteristics of Matrix
Diffusion Systems

 Advantages
 Mudah untuk diproduksi dibandingkan
dengan reservoir devices
 Dapat meghantarkan senyawa dengan berat
molekul tinggi
 Disadvantages
 Tidak dapat menghasilkan pelepasan orde-0
 Penghilangan matrix sisa dibutuhkan untuk
sistem implant
34
Chemically Controlled Release
 Reaksi kimia seperti disolusi matrix polimer atau
pemotongan obat dari kerangka polimer.
 Pelepasan zat terlarut dioantau melalui bentuk
geometik dari device.
 Diklasifikasikan menjadi:terdegradasi secara kimia
(melalui hidrolisis) atau biodegradasi (melalui reaksi
enzimatik) sistem control release.
 Mekanisme pelepasan
 Biodegradasi sedikit demi sedikit dari obat yang
mengandung polimer.
 Biodegradasi ikatan tak stabil pada obat yang
diikatkan dengan polimer matrix
 Difusi obat dari butiran kecil (microbeads) yang dapat
diinjeksikan dan dibiodegradasi.
 Obat yang didispersikan ke dalam polimer
biodegradable matrix atau terenkapsulasi
 Kinetika pelepasan berdasar pada:
 Komposisi kimia polimer
 Kelarutan obat pada polimer
 Aspek preparatif polimer matrix
 Semua produk degradasi harus dimetabolisme
dan diekskresi secara keseluruhan tanpa
akumulasi baik sementara maupun permanen di
dalam tubuh setelah pelepasan agen aktif.
 Kelebihan
 Semua kelebihan dari sistem disolusi matrix
 Penghilangan dari tempat implan tidak dibutuhkan
 Kekurangan
 Susah untuk kinetik kontrol yang disebabkan oleh
proses pelepasan berlipat.
 Toksisitas potensial dari polimer terdegradasi
 Representation of a
Bioerodible Matrix System

Drug is dispersed in
the matrix before
release at time = 0.
At time = t,
partial release by
drug diffusion or
matrix erosion has
occurred

37
 Bioerodible and Biodegradable
Controlled Release Polymers

These polymers are designed to degrade

within the body
 Polylactides (PLA)
 Polyglycolides (PGA)
 Polylactide-co-glycolides (PLGA)
 Polyanhydrides
 Polyorthoesters

38
Degradation of Biodegradable
Polymers
a. Bulk hydrolysis (bulk eroding)
the polymer degrades in a
fairly
uniform manner throughout
the
matrix
 Surface Eroding - degradation
occurs
only at the surface of the
polymer, resulting in a release
rate that is proportional to the
surface area of the drug
delivery system

39
Biodegradable (surface eroding)
Polyorthoester rods after (left) 9
weeks and (right) 16 weeks of
implantation

Drug delivery from

(a) bulk-eroding
and (b) surface-
eroding
biodegradable
systems.

40
 Berbagai bentuk dari Control

Release
Ion-Exchange Resins
 Altered Density : Drug-Coated Micropellets
 pH-Independent Formulations
 Prodrugs
 Barrier Coating
 Embedding in Slowly Eroding Matrix
 Embedment in Plastic Matrix
 Repeat Action
 Hydrophilic Matrix
 Polymer Resin Beads
 Passage-Sponge Formation
 Drug Complex Formation
 Bioadhesives
 Local, Targeted Systems
 Cont’...
 Synchron system
 Pennkinetic and Other Liquid Controlled-
Release Systems
 Controlled-Release Capsules & tablets
 Hoffmann-La Roche’s Web Delivery System
 Hydrodynamic Cushion System
 Floating Delivery System
 Meter Release System
 Ion-Exchange Resins
 Resin : material yang tidak larut air yang mengandung
gugus pembentuk garam
 Prolonged and sustained release over 8 to 12 h into
the GI tract
 Drug release depends on pH, electrolyte, property of
resin
 Resin-drug complex : meningkatkan stabilitas obat
melalui perlindungan dari hidrolisis atau deradasi
enzim, meningkatkan rasa (palatability) dari formulasi.
 Preparation by mixing the resins with a drug solution
 drug-resin complex washed & dried
 Melalui kolom kromatografi
 Melalui perpanjangan kontak resin dengan obat
 Laju difusi
 Dikontrol oleh area difusi, difusi melalui celah
panjang dan jumlah dari agen taut silang (i.e.,
rigidity of resin)
 Dimodifikasi melalui penyalutan kompleks obat-
resin (melalui proses microencapsulasi)
 Polystyrol resin for oral depot preparations of
alkaloids such as ephedrine and
amphetamine
 Alkaline exchange resin: prolong release rate
 Prodrugs
 Prodrug adalah derivat kimia dari obat yang dapat
diubah (bioconvertible ) menjadi obat aktif atau
metabolit aktif yang bertanggung jawab atas efek
terapetik tertentu.
 Pemecahan prodrug oleh proses enzimatik maupun
hidrolisis mampu,
 Meningkatkan absorbsi intestinal
 Mengurangi efek samping lokal seperti iritasi
 Derivat obat larut air
 Substrat dari enzim pada permukaan penyalut dari
bagian pinggiran membran microvillus.
 Less soluble prodrug
 Slow dissolution rate
 Classifications of prodrug : lipophilic drugs (include
slightly sol salt-quinidine, esters-enalapril or
complexes) & water-soluble prodrug (exp: fosfenitoin)
 Prodrug ideal :
- tdk menunjukkan aktivitas farmakologi
- eliminasi lbh lambat dari obat induk (parent
compund)
- nontoksik
- biaya pembuatan tdk mahal
 Tujuan penggunaan prodrug :
 Modifikasi kelarutan
(meningkatkan/menurunkan)
 Menutup rasa pahit
 Meningkatkan lipofilisitas
 Meningkatkan absorbsi
 Menurunkan efek samping lokal
 Mengganggu distribusi jaringan obat asal/induk
 VI. Current Development of
Oral Drug Delivery Systems
Developer Product under
Development
Cortecs & Rhone- Calcitonin and the
Poulenc Rorer Cortecs diuretic peptide DDAVP
Ethical Pharmaceutical Aminophilline
formulation
Hafslund, Nycomed Furosemide in multiple
unit controlled-release
capsule
Siegfried Nifedifine capsule
formulation
 VII. Conclusion
 Oral sustained release dosage forms
 Independent of the envionrment
 Next generation of controlled release
oral dosage forms
 From a mechanistic understanding of GI
physiology