UNIVERSIDADE NOVA DE LISBOA - FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

COMISSÃO DE SEBENTAS 11-17

Unidade Curricular: Especialidades Médicas e Cirúrgicas III

Data: 30 de Novembro de 2015
Anotador: Inês Nunes
Corrector: Sara Vinhas

Dermatologia
Toxidermias: Reacções Cutâneas Adversas a Medicamentos

Toxidermia é a designação comum para uma reacção adversa cutânea a um

medicamento.
Define-se por reacção adversa a um medicamento qualquer efeito prejudicial ou
indesejável, não intencional, secundário à administração de um fármaco, em doses
convencionais. Pode resultar da sua acção farmacológica ou da interacção com fármacos
administrados em simultâneo. Não existem, no mercado, medicamentos isentos de reacções
adversas, podendo existir, contudo, alternativas com menor probabilidade de desencadear
os referidos efeitos. Identificaram-se, de igual modo, factores de risco relacionados com uma
maior probabilidade de um indivíduo apresentar manifestações clínicas, sendo que a
incidência das reacções adversas a medicamentos é de aproximadamente 6 a 30% na
população geral:
• Factores genéticos, que determinam variações individuais dos sistemas enzimáticos
de metabolização, como é o caso dos polimorfismos de acetilação. Os indivíduos
considerados acetiladores lentos possuem uma menor capacidade de transformação
dos fármacos em metabolitos menos tóxicos;
• Idade: os indivíduos idosos apresentam uma probabilidade maior de desenvolver
reacções adversas a fármacos, quer por se encontrarem, em norma, polimedicados,
quer devido a disfunção hepática ou renal. Também os recém-nascidos são indivíduos
de risco devido à imaturidade do seu sistema imunitário e a uma menor capacidade de
metabolização dos fármacos;
• Sexo feminino, também por uma tendência para a polimedicação, assim como por
diferenças na massa corporal e na distribuição da massa gorda, com interferência na
metabolização dos fármacos;
• Doença hepática crónica; Doença renal crónica; Imunossupressão; Exposição a
factores exógenos; História familiar.

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 A pele é o órgão mais frequentemente envolvido nas reacções adversas a medicamentos,
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o que corresponde a aproximadamente /3 dos casos. Estima-se que 3 a 6% das toxidermias
ocorram em contexto hospitalar, o que demonstra o impacto da polimedicação e da
medicação em doses elevadas, e que 0,1 a 0,3% das toxidermias apresentem critérios de
gravidade clínica.
O diagnóstico de uma toxidermia é essencialmente clínico. Uma anamnese adequada
deve incluir uma lista dos fármacos introduzidos nas últimas 2 a 3 semanas, particularmente
na última semana. Os fármacos mais associados às toxidermias são os antibacterianos, os
anti-inflamatórios não-esteroides, os anticonvulsivantes, os diuréticos e o alopurinol. O
próprio padrão cutâneo, identificado ao exame objectivo, pode ser indicativo dos fármacos
potencialmente envolvidos, orientando o diagnóstico e o tratamento. Deve excluir-se
toxidermia grave nos casos de eritrodermia, de manifestação de vesículas, de bolhas ou de
pústulas, de dor espontânea ou induzida à palpação, de envolvimento das mucosas, de
edema, de descolamento ou de necrose cutânea, de febre e de envolvimento sistémico.
Em relação aos exames complementares de diagnóstico, a biopsia cutânea pode ser útil,
mas não obrigatória, e realiza-se em casos graves ou de dúvida diagnóstica, tal como as
análises séricas. Os testes epicutâneos e os fototestes têm indicações especificas em
determinados padrões cutâneos. A realização dos testes de provocação é controversa, uma
vez que pode desencadear reacções cutâneas mais graves que as anteriores.
As toxidermias classificam-se em toxidermias não imunologicamente mediadas e em
toxidermias imunologicamente mediadas.
As primeiras surgem como um resultado expectável da acção farmacológica ou da
interacção entre fármacos e são as mais prevalentes, correspondendo a ¾ dos casos:
• Efeito adverso decorrente do efeito farmacológico, que se manifesta sempre e é dose
dependente. Um exemplo é a desidratação dos lábios e das mucosas com a
administração de retinoides. Os olhos podem também ser afectados, devendo alertar-
se os doentes para uma possível intolerância a lentes de contacto.
• Sobredosagem do fármaco, causando um efeito terapêutico excessivo. Um exemplo é
o surgimento de púrpuras com a administração de anticoagulantes. O efeito é difícil de
controlar e implica a monitorização do índice internacional normalizado/tempo de
protrombina.
• Toxicidade acumulada, como ocorre na administração de metotrexato. A dose
acumulada do fármaco não deve ser superior a 5 g porque aumenta o risco de
insuficiência hepática. As doses utilizadas de metotrexato em Dermatologia, em
média, não ultrapassam os 15 mg por semana.
• Fototoxicidade, por exemplo a causada por fluoroquinolonas, tetraciclinas e
psoralenos. Os psoralenos constituem um exemplo de como uma reacção adversa
cutânea de fototoxicidade pode ser utilizada para fins terapêuticos, na fototerapia.
• Interacção entre fármacos;
• Dermite de contacto irritativa;

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 • Pseudoalergia, anafiloide, não mediada por imunoglobulina E;
• Deposição do fármaco, como ocorre com os sais de prata. A argiria é a condição
causada por exposição cutânea imprópria a compostos químicos de prata. O sintoma
mais relevante é a coloração azulada da pele.
• Efeito facilitador dos antibacterianos, suprimindo a flora comensal da pele e das
mucosas, permitindo, consequentemente, infecções oportunistas como a candidíase.
As reacções adversas imunologicamente mediadas correspondem às reacções de
hipersensibilidade. As mais comuns são as reacções tardias, de hipersensibilidade tipo IV,
enquanto que as reacções de hipersensibilidade tipo II são raras.
De seguida exploram-se alguns dos padrões cutâneos de toxidermia. Determinado
padrão cutâneo pode apresentar mais do que uma causa possível e não ser
necessariamente desencadeado por fármacos, o que dificulta o diagnóstico.

1. Erupção Morbiliforme a Fármacos

A erupção morbiliforme a fármacos é o padrão cutâneo mais frequente, manifestando-se

em 90 a 95% das toxidermias. Surge até 21 dias depois da introdução do fármaco.
Caracteriza-se por máculas e pápulas, confluentes, disseminadas na região do tronco, com
evolução centrífuga, inicialmente para os membros.
O prurido e o ardor são os sintomas associados que mais se verificam. A febrícula é um
sinal menos comum.
Os fármacos mais envolvidos são a penicilina, as aminopenicilinas, as cefalosporinas, as
sulfonamidas, os anti-inflamatórios não esteroides, o imatinib, os anticonvulsivantes e o
alopurinol.
A erupção morbiliforme a fármacos pode ser o padrão inicial de uma toxidermia grave,
instalando-se o verdadeiro padrão num período de 24 a 48 horas. Ocorre intensificação do
eritema e extensão a uma maior área de tegumento. Podem surgir vesículas e bolhas, ou
pústulas, descolamento da pele e alterações do estado geral, com febre.
O diagnóstico é clinico. O diagnostico diferencial é realizado com as toxidermias graves,
com os exantemas virais, muito frequentes, e com a sífilis secundária. A biopsia cutânea não
é essencial.
A eosinofilia pode ou não ser um critério analítico presente.
O tratamento incide na suspensão do fármaco, se identificado, ou numa atitude
expectante, uma vez que a resolução espontânea decorre entre a primeira e a segunda
semana, na maior parte dos casos. Devem administrar-se anti-histamínicos e aplicar-se
corticoides tópicos e hidratantes cutâneos. A dessensibilização normalmente não é realizada,
por existência de alternativas terapêuticas.

2. Urticária e Angioedema

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 As manifestações relacionadas com a urticária e o angioedema são as segundas mais
frequentes, e resultam de reacções de hipersensibilidade tipo I, alérgicas, mediadas por
imunoglobulina E.
A urticária surge nas primeiras 24 horas depois da administração do fármaco.
Caracteriza-se por pápulas e placas eritematosas, e acompanha-se de prurido ou de ardor,
podendo ou não surgir em simultâneo com o angioedema. Uma das características da
urticária é a fugacidade das lesões. Quando em associação com o angioedema, o padrão
cursa com áreas de palidez cutânea, porque o edema da derme causa pressão sobre os
vasos sanguíneos cutâneos. Apenas aproximadamente 9% das reacções urticariformes
agudas correspondem a reacções a fármacos e os fármacos mais envolvidos são a
penicilina, as aminopenicilinas, as cefalosporinas, as sulfonamidas e as tetraciclinas.
Aproximadamente 50% das reacções urticariformes são idiopáticas, 40% decorrentes de
infecções respiratórias e 1% de origem alimentar.
O angioedema isolado traduz-se por um edema intenso, com expressão nas mucosas e
com dor. Os fármacos mais envolvidos são a penicilina, os anti-inflamatórios não esteroides,
o ácido acetilsalicílico, o infliximab e os inibidores da enzima conversora da angiotensina.
Aproximadamente 40% das causas do angioedema são também idiopáticas. O angioedema
pode surgir ainda por reacção alimentar ou a aeroalergénios ou por deficiência do inibidor da
C1 esterase.
As reacções adversas a fármacos podem ser também anafiláticas sem um padrão
cutâneo associado.
O tratamento das lesões incide na evicção do fármaco e na administração de anti-
histamínicos.
A biopsia das lesões apenas está indicada se tiverem uma duração superior a 24h, para o
diagnóstico diferencial com vasculite de padrão urticariforme.

3. Eritema Fixo

Trata-se de um padrão cutâneo que surge em resposta a uma reacção imunitária de

hipersensibilidade tipo IV. O primeiro episódio manifesta-se habitualmente 1 a 2 semanas
após a introdução do fármaco, enquanto o segundo episódio e os episódios sucessivos se
manifestam em menos de 24 horas. O contacto é sempre estabelecido com o mesmo
fármaco ou relacionado.
As lesões são circulares ou ovais, com dimensões que têm no mínimo 1 a 2 cm,
eritematosas, de coloração vermelha viva. Pode ocorrer o aparecimento de vesículas ou
bolhas, ou o descolamento cutâneo. Posteriormente a pele adquire uma coloração
permanente acastanhada, que facilita o diagnóstico posterior.
A lesão no primeiro surto é única, sendo habitualmente múltipla nos surtos seguintes, e
sempre nas mesmas localizações, podendo manifestar-se contudo apenas por lesão única.
Ao reactivar, as lesões adquirem um halo inflamatório.

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 As localizações mais frequentes são a acral, a orolabial e a genital, a última
principalmente em indivíduos do sexo masculino.
Diversos fármacos podem estar envolvidos: sulfonamidas, tetraciclinas, anti-inflamatórios
não esteroides e anticonvulsivantes. Habitualmente o eritema fixo é desencadeado por
fármacos de administração esporádica.

4. Erupções Acneiformes

São erupções monomorfas idênticas a acne vulgar, de pápulas e de pústulas, sem

comedões abertos, fechados, quistos ou abcessos, e de distribuição atípica, estendendo-se
para além das áreas seborreicas, sobretudo para o tronco e para os membros superiores.
O início das lesões é súbito. Prende-se com a administração prolongada de corticoides
tópicos e sistémicos, androgénios, contraceptivos orais de componente progestogénica com
acção androgénica, vitaminas do complexo B, lítio, anticonvulsivantes, inibidores do receptor
do factor de crescimento epidérmico utilizados na neoplasia do pulmão e do cólon.
É mais frequente em indivíduos com história pessoal de acne, particularmente adultos
jovens ou adolescentes.
O tratamento é inicialmente idêntico ao acne vulgar, com cosmecêuticos e retinoides.
Posteriormente procede-se à administração de antibacterianos tópicos, de retinoides e
tetraciclinas sistémicas, e finalmente à diminuição da dose ou à suspensão do fármaco.

5. Fotossensibilidade

Existem duas reacções possíveis de fotossensibilidade, esquematizadas na tabela:

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 FOTOTOXICIDADE FOTOALERGIA

• Corresponde a uma reacção de • Corresponde a uma reacção de

citotoxicidade: o fármaco é activado por hipersensibilidade tipo IV: o fármaco é
acção da radiação ultravioleta em irritante activado por acção da reacção ultravioleta
cutâneo; em alergénio;
• Sem reactividade cruzada; • Por reactividade cruzada;
• Mais frequente e previsível; • Menos frequente;
• Surge na primeira exposição solar, • Pressupõe sensibilização prévia e pode
dependendo da relação entre a dose do não surgir na primeira exposição solar;
fármaco e a exposição solar;
• Com o fármaco em doses normais ou • Com o fármaco em doses mínimas;
elevadas;
• Em todos os indivíduos; • Em indivíduos previamente
sensibilizados;
• Com um tempo de instalação de minutos • Com um tempo de instalação de horas a
a horas; dias;
• Manifesta-se por queimaduras solares • Manifesta-se como dermite de contacto
exuberantes; alérgica;
• Apenas em áreas cutâneas fotoexpostas. • Para além das áreas cutâneas
fotoexpostas.

Estão relacionados com as reacções de fototoxicidade os antibacterianos (sulfonamidas,

tetraciclinas e fluoroquinolinas), os anti-inflamatórios não esteroides (ibuprofeno, naproxeno
e piroxicam), os anti-arrítmicos, os diuréticos, as plantas (crisântemos, figo, lima). O doente
deve ser alertado para a fotoprotecção.
Na fotoalergia os fármacos tópicos que têm mais importância são a prometazina, os anti-
inflamatórios não esteroides, o aciclovir, os próprios protectores solares e as fragâncias. Em
relação aos fármacos sistémicos destacam-se os antibacterianos, os anti-inflamatórios não
esteroides e a fenotiazida.

6. Vasculite

A vasculite cutânea de pequenos vasos é uma vasculite leucocitoclástica e trata-se de

uma reacção de hipersensibilidade tipo III, provocada por deposição de complexos imunes.
Apenas aproximadamente 10% dos casos surgem associados a fármacos, devendo
excluir-se infecção, doenças auto-imunes e neoplasias hematológicas.
Surgem nos primeiros 7 a 21 dias depois da administração do fármaco, sob a forma de
púrpuras palpáveis, e manifestam-se em áreas dependentes, como os membros inferiores, e
de trauma.

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 Podem ser assintomáticas, na maior parte dos casos, ou surgir associadas a prurido ou a
dor.
Deve excluir-se envolvimento sistémico, através do exame objectivo e de exames
complementares de diagnóstico
Os fármacos mais envolvidos são a penicilina, as aminopenicilinas, as cefalosporinas, as
sulfonamidas, os anti-inflamatórios não esteroides, os anticonvulsivantes, os diuréticos, o
propiltiouracilo e os factores de crescimento.

7. Necrose Cutânea Induzida por Anticoagulantes

Trata-se de um padrão de necrose da pele e do tecido adiposo subcutâneo, grave e

secundário a fenómenos trombóticos e de isquemia.
Manifesta-se por placas eritematosas e dolorosas, com evolução para a formação de
bolhas hemorrágicas e progressivamente para úlceras necróticas, que cicatrizam por
segunda intenção e deixam cicatrizes visíveis.
Relativamente aos anticoagulantes cumarínicos, as manifestações surgem 2 a 5 dias
depois do início da terapêutica, por défice de proteína C, preferencialmente nas mamas,
nádegas e coxas.
Com a heparina, surgem até 17 dias depois do início do fármaco, por acção de auto-
anticorpos activadores plaquetários. Ocorre necrose local e à distância, cutânea e de órgãos
internos, e associa-se a trombocitopenia.

8. Dermatose Neutrofílica Febril Aguda (Síndrome de Sweet)

Apenas se associa à administração de fármacos em menos de 5% dos casos, sendo que

as causas mais comuns são as neoplasias hematológicas, nomeadamente as leucemias
mieloblásticas agudas, as neoplasias sólidas, as doenças auto-imunes e as infecções.
Manifestam-se por febre e por pápulas ou placas eritematosas e edematosas, dolorosas,
que podem adquirir vesiculação ou pustulação central. As localizações preferenciais são a
cabeça, nomeadamente a face, o pescoço e o hemitronco superior.
Podem cursar com envolvimento sistémico, nomeadamente com artrite e vasculite.
Os fármacos envolvidos são o factor estimulador de colónias de granulócitos, o factor
estimulador de colónias de granulócitos e monócitos, o cotrimoxazol, as tetraciclinas, a
norfloxacina, o celecoxibe e a furosemida.
Verifica-se neutrofilia nos parâmetros séricos laboratoriais.
A lesão pode regredir se tratada precocemente, sendo que a atitude terapêutica correcta
é a suspensão do fármaco e a eventual corticoterapia sistémica.

9. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptons (DRESS)

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 Trata-se de uma toxidermia grave, com afecção multissistémica. A sua manifestação
depende da susceptibilidade genética individual, que interfere com os processos de
metabolização dos fármacos, e de infecção viral concomitante.
Manifesta-se até 40 dias após a introdução do fármaco, com febre, erupção de máculas e
pápulas, podendo envolver as mucosas nos casos de maior gravidade, e edema.
O envolvimento sistémico pelo surgimento de linfadenopatia, de hepatite, de nefrite, de
miocardite e de pneumonia intersticial.
Determina alterações analíticas de eosinofilia, com linfócitos atípicos policlonais.
Os fármacos envolvidos na reacção são as sulfonamidas, a minociclina, o abacavir, o
alopurinol e os anticonvulsivantes.

10. Síndrome de Stevens-Johnson/Necrólise Epidérmica Tóxica

São duas entidades distintas que indicam a presença de uma toxidermia grave e
potencialmente fatal. A primeira corresponde a um padrão cutâneo de eritema multiforme,
com envolvimento das mucosas, enquanto a segunda se trata de um padrão cutâneo de
eritema de extensão variável, associado a descolamento cutâneo. Uma situação frequente é
a ocorrência do primeiro padrão cutâneo, com evolução para o segundo.
A mucosa oral é a mais atingida, seguida da conjuntival, da faríngea e esofágica.
As lesões encontradas são máculas e manchas, lesões figuradas em alvo atípicas, que
evoluem para descolamento cutâneo, com sinal de Nikolsky positivo, e erosões.
Surgem até 7 a 21 dias depois da introdução do fármaco. Os fármacos mais envolvidos
são as sulfonamidas, os anti-inflamatórios não esteroides, os anticonvulsivantes e o
alopurinol.
Verifica-se a presença de pródromos como febre, astenia, ansiedade, disúria, dor
cutânea, odinofagia e conjuntivite.
A gravidade do quadro apresentado é equiparada à gravidade de um doente queimado.
Os doentes podem apresentar hipoproteinemia, hipovolemia, desequilíbrio hidro-eletrolítico e
sépsis.
A mortalidade é de aproximadamente 10% no síndrome de Steven-Johnson isolado, 10 a
30% em overlap e mais de 30% na necrólise epidérmica tóxica.
A biópsia pode ser necessária para o diagnóstico.
O fármaco deve ser suspendido. O tratamento deve ser efectuado numa unidade de
cuidados intensivos, com recurso a imunoglobulina endovenosa. Deve ser efectuada uma
terapia de suporte.

As dermatoses bolhosas são padrões raros de toxidermia, contudo a sua possibilidade

deve ser investigada, particularmente em indivíduos idosos. O pênfigo bolhoso surge em
reacção a antibióticos β-lactâmicos, a inibidores da enzima conversora de angiotensina e a

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penicilamina. O penfigoide bolhoso surge em reacção à penicilina e às aminopenicilinas, à
furosemida, ao captopril e à sulfasalazina.

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