1.

Sistemul digestiv Boala de reflux esofagian i esofagitele de divers etiologie. Diverticulele esofagiene, acalazia, esofagospasmul. Tumorile esofagiene: clasificarea histologic, manifestri clinice, metastazare, diagnostic diferenial, tratament.

Boala de reflux gastroesofaglan (BRGE) constituie o entitate clinic independent, cauzat de mecanisme complexe de perturbare a motilitii tractului digestiv superior cu retropulsia coninutului gastric sau intestinal n esofag. Boala decurge cu diverse simptome (esofagiene i extraesofagiene), nsoite sau nu de leziuni ale mucoasei esofagului. Esofagita de reflux (ER) constituie leziuni ale mucoasei din partea distal a esofagului, condiionate de refluxul gastroesofagian (aciunea sucului gastric i/sau a coninutului intestinal). Refluxul gastroesofagian (RGE) reprezint fenomenul fiziologic de trecere a coninutului gastric n esofag, care devine patologic atunci, cnd mecanismele antireflux sunt incompetente. Refluxul gastroesofagian se poate produce i la persoanele sntoase. In condiii normale pe parcursul zilei coninutul gastric se retropulseaz spre esofag circa de 20-30 ori. Durata unei secvene de reflux nu trebuie s depeasc 5 minute. Putem vorbi despre reflux gastroesofagian patologic atunci cnd episoadele de reflux se repet cu o frecven de peste 50 episoade n 24 ore sau cnd pirozisul se atest mai frecvent dect o dat pe sptmn, la un pH n esofag < 4,0 pe parcursul unei ore i aceast simptomatic este prezent cel puin 3 luni. Refluxul gastroesofagian devine patologic numai atunci cnd mecanismele antireflux nu funcioneaz normal. Esofagita de reflux reprezint leziunea esofagian indus de refluxul gastroesofagian, care nu se produce n mod obligatoriu n toate cazurile de reflux patologic. Mai mult de jumtate dintre bolnavii ce prezint manifestri ale refluxului gastroesofagian nu au leziuni ale mucoasei esofagului, deci la ei lipsete esofagita de reflux. BRGE reprezint 75% din patologia esofagian. ETIOPATOGENEZA BRGE este complex, cu participarea mai multor verigi patogenetice. Refluarea coninutului gastric n esofag constituie principala cauz a esofagitei. La baza acestui fenomen stau tulburrile de motilitate esofagiene, gastrice i duodenale. BRGE se dezvolt atunci cnd se deregleaz echilibrul ntre forele agresive i forele defensive. BRGE este expresia RGE patologic ca durat, agresivitate, frecven i se manifest prin fenomene digestive i respiratorii. I. Insuficiena mecanismelor antireflux de ordin fiziologic Incompetena sfincterului esofagian inferior (SEI). SEI este cea mai important structur, cu rol major n prevenirea RGE. n repaus SEI este contractat i previne RGE. Presiunea SEI este 20 mm Hg n condiii fiziologice. Scderea presiunii bazale a SEI sub 6 mm Hg la pacienii cu BRGE permite trecerea coninutului gastric n esofag. Pentru dereglarea funciei barierei antireflux este important creterea numrului de episoade cu relaxri spontane ale SEI. Factorii ce influeneaz tonicitatea sfincterului esofagian inferior sunt prezentai n tab. 1. FACTORII CE INFLUENEAZ TONICITATEA SFINCTERULUI ESOFAGIAN INFERIOR Mresc presiunea SEI Diminueaz presiunea SEI Gastrina, motilina, substana P, VIP, glucagonul, progesteronul, Hormonii histamina, serotonina, secretina, CCK, enkefalinele, complexul migrator motor tiroliberina, somatostatina Alimentaia proteic, carnea, Grsimile, ciocolata, citricele, Produse foamea, roiile, menta, ceaiul, cafeaua, alimentare alcoolul, alimentele picante Antagonitii a-adrenergici, Medicamentele Antiacidele, alcalinizarea mediului gastric, atropin n agonitii p-adrenergici, i ali factori doze mici, a-adrenomimetice, colinoliticele, spasmoliticele, p-adrenolitice, histamina, barbituricele, benzodiazepinele, domperidonul, opiaii, antagonitii de Ca4^, prostaglandinele, nitraii, cofeina, teofilina, colinomimeticele, fumatul, graviditatea, anemia metoclopramidul, cisaprida, feripriv, constipaiile tipul abdominal de respiraie ntrzierea currii esofagului de coninutul gastric acid refluat (clearance-ul esofagian). Clearance-ul definete capacitatea esofagului de a ndeprta materialul refluat i, n felul acesta, de a scurta contactul cu mucoasa. Clearance-ul esofagului poate fi: a) de volum (fora de gravitaie i undele peristaltice primare asigur

trecerea bolului alimentar din cavitatea bucal spre stomac; undele peristaltice secundare asigur curarea esofagului de masele refluate); b) chimic (nfptuit prin neutralizarea HCl-lui de ctre sistemele-tampon i mucus). Tulburarea evacurii gastrice (ntrzierea). La peste 41% dintre bolnavii cu BRGE evacuarea gastric este prelungit. Mucoasa esofagian este puin rezistent la aciunea factorilor de reflux. Materialul refluat poate fi acid (HC1) sau biliar (alcalin), cu coninut de enzime pancreatice, acizi biliari, lizolecitin etc. (n cazul prezenei refluxului duodeno-gastral i diminuarea secreiei gastrice). Refluxul biliar, comparativ cu cel acid, are consecine mai nefavorabile, provocnd dereglri inflamator-distructive mai severe i cedeaz mai greu n urma tratamentului tradiional. II. Insuficiena factorilor antireflux de tip mecanic Unghiul His larg (foarte deschis) favorizeaz refluxul gastroesofagian. Pensa diafragmatic relaxat. Cnd cavitatea toracic este mrit n volum (emfizem pulmonar) sau cnd presiunea intraabdominal crete (obezitate, tumori abdominale gigante, ascit voluminoas), hiatusul diafragmal este mult lrgit, ceea ce provoac ineficienta contraciei componentei externe a SEI. Hernia hiatal. Hernia hiatal favorizeaz refluxul gastroesofagian patologic prin mecanisme multiple. Peristaltica esofagian mpinge refluatul din esofag n punga herniar. n timpul inspiraiei, contracia diafragmului crural propulseaz refluatul din punga herniar n esofag. Scderea tonusului SEI n hernia hiatal favorizeaz refluxul. Creterea presiunii gastrice i intraabdominale duce la lrgirea hiatusului diafragmatic. Factori favorizani pentru apariia refluxului esofagian sunt graviditatea, obezitatea, tumorile abdominale gigante, ascita, exerciii fizice intense necontrolate, etc. III. Insuficiena factorilor de aprare. Nivelul preepitelial de aprare presupune funcionarea adecvat a glandelor salivare, a glandelor submucoase ale esofagului, productoare de mucin, proteine nemucinice, bicarbonai, prostaglandina E2, factorul de cretere epidermal. Nivelul epitelial de aprare este condiionat de particularitile structurale i funcionale ale structurilor celulare: membrane, conexiuni intercelulare, de transportul inra- i intercelular, prin intermediul cruia se menine nivelul optimal al pH-lui - 7,3-7,4, de particularitile diviziunii celulelor epiteliale. Nivelul postepitelial se asigur prin irigarea sanguin adecvat a mucoasei esofagului, care favorizeaz meninerea echilibrului acido-bazic tisular normal (neutru). n stadiile timpurii ale maladiei are loc dezvoltarea intens a capilarelor cu creterea permeabilitii lor. Simptomele refluxului gastroesofagian apar la stimularea chemo- i mecanoreceptorilor. Leziunile de esofagita se produc prin aciunea agresiv a refluatului gastric i intestinal n esofag (HC1, pepsin, acizi biliari, lizolecitin) i prin scderea rezistenei mucoasei esofagiene. MORFOPATOLOGIE. Macroscopic mucoasa esofagian apare congestionat, cu eroziuni acoperite sau nu de membrane fibrinoase, ulcere. Leziunile enunate pot afecta o parte din circumferina esofagului sau pot fi circulare. TABLOU CLINIC. BRGE poate avea manifestri polimorfe, cu acuze digestive i extradigestive de intensitate uoar, medie sau sever, care pot fi permanente sau intermitente. Manifestri digestive Pirozisul apare la un pH<4,0, dar poate fi prezent i n refluxul alcalin (n bil). Arsura retrosternal (pirozis) postprandial este mai accentuat la ingestia de alcool i alimente fierbini (reci) fiind favorizat de clinostatism, flexia anterioar a corpului, ridicarea greutilor. Din aceast cauz, pentru a o identifica, este necesar o anamnez dirijat i perseverent. Grsimile, ciocolata, ceapa etc. favorizeaz refluxul. O bun parte dintre bolnavi nu prezint manifestri subiective. Muli pacieni accept arsura retrosternal ca pe un fenomen normal". Durerea toracic retrosternal (noncardiac sau angina-like chest pain) constituie al doilea simptom major al esofagitei de reflux. Se manifest prin: presiune toracic, glob retrosteraal migrant. Poate imita angina pectoral, infarctul miocardic i anevrismul aortic. Iradierea cea mai comun este spaiul interscapular. Tulburrile esofagiene sunt, probabil, cauza cea mai obinuit a durerii toracice noncardiace. Regurgitat (de obicei acide, amare sau alimentare). Regurgitaia acid are loc n toate situaiile posturale care produc pirozisul, fiind mai accentuat n decubit dorsal n timpul nopii. Atunci cnd incompetena SEI este foarte mare sau total pot regurgita i alimentele. Sialorea este un alt simptom comun care poate fi un rspuns protector la acidul refluat, fiind declanat prin reflexul esofagosalivar. Odinofagia (durere la deglutiie) indic o esofagit sever. Disfagia se ntlnete rar, de obicei este favorizat de alte tulburri de motilitate asociate (disfagie intermitent, prin spasm) sau marcnd apariia unor complicaii severe ca stenoza esofagian cicatriceal sau neoplasmul (disfagie permanent).

Simptomatologia digestiv atipic se atest aproximativ la 35% dintre bolnavi i rezid n gust metalic, dureri epigastrice postprandiale cu iradiere atipic n mandibul, n baza gtului sau n brae i interscapular, greuri, eructaii, vome, senzaii de plenitudine, meteorism, care, de obicei, sunt expresia ntrzierii evacurii gastrice. Simptomatologia poate fi absent la 30% dintre pacieni, iar pentru formularea diagnosticului de BRGE sunt necesare examenele paraclinice: endoscopia digestiv superioar, manometria, pH-metria, testul Bernstein. Manifestri extradigestive Manifestrile respiratorii survin, de regul, dup aspirarea de material refluat n faringe i n cile aeriene i se declaneaz fie direct, fie pe cale vagal. La 82% dintre pacienii cu astm bronic, la 75% dintre cei cu bronite cronice i la 78% cu laringite se constat simptomele BRGE. Tuse nocturn (confundabil cu tuea de decubit din insuficiena cardiac stng). Pneumonii recurente, localizate n special la baza dreapt, bronite cronice, dezvoltarea bronectaziilor, abceselor pulmonare, fibrozei pulmonare idiopatice, hemoptizii, atelectazii pulmonare. Disfonie (voce rguit matinal din, cauza inflamaiei coardelor vocale). La copii manifestrile respiratorii survenite n rezultatul refluxului gastroesofagian i aspirarea lui n arborele bronic se asociaz cu dezvoltarea stridorului, asfixiei, pneumoniilor prin aspiraie, astmului bronic. Manifestri cardiace: dureri precordiale (angina-like) noncardiace, explicabile fie prin stimularea algoreceptorilor de ctre HCL, fie prin aciditatea generatoare de esofagospasm. Sunt posibile i dereglri de ritm cardiac. Manifestri stomatologice: carie, cu dezvoltarea n continuare a halitozei, erozii dentare, senzaii de arsur pe limb, sialoree abundent. Manifestri otolaringologice: disfonie, faringit, laringit, halen, otalgie, durere cervical, senzaie de nod n gt, tuse cronic, stridor, dureri paracervicale. Manifestrile hematologice pot fi prezentate prin anemie. Este notabil lipsa corelaiei ntre gradul de manifestare a simptomelor de reflux i severitatea BRGE. n 18% cazuri bolnavii se adreseaz la medic cnd deja au survenit complicaiile. Din aceste considerente, pentru prevenirea stricturilor esofagului i a altor complicaii, este necesar de a depista BRGE n stadiile timpurii, latente. Semnele alarmante n BRGE sunt: disfagia, odinofagia (dureri la deglutiie), anemia, scderea n greutate. EVOLUIE. BRGE poate evolua cu sau fr esofagita. n cazurile cnd boala are o durat de peste 5 ani este posibil dezvoltarea complicaiilor severe - esofagul Barrett, care progreseaz frecvent fr simptome patognomonice. BRGE se caracterizeaz prin evoluie recidivant progredient. 24% dintre pacienii fr esofagita ce acuz la pirozis dezvolt esofagita pe parcurs de 4-5 ani. 9% dintre pacienii cu esofagita de reflux gradul I-II, peste 4-5 ani dezvolt esofagul Barrett. COMPLICAII Stenoza esofagian benign (4-12%) (%1) Esofagul Barrett (5-10%) Ulcerele esofagiene (2-7%) Cancerul de esofag (3%) Hemoragia digestiv superioar (2%) Perforaia (rar) Esofagul Barrett prezint o stare patologic dobndit (complicaie), caracterizat prin metaplazie de celule cilindrice ale epiteliului pavimentos pluristratificat al esofagului. La persoanele afectate de 30 ori crete riscul de dezvoltare a adenocarcinomului comparativ cu populaia general. Metaplazierea n epiteliu cilindric fundal sau cardial nu prezint o sporire a riscului de dezvoltare a adenocarcinomului esofagian. Riscul de malignizare este majorat n cazul metaplaziei n epiteliu cilindric intestinal specializat. Apariia displaziei plaseaz esofagul Barrett n categoria strilor precanceroase. Dup 5 ani, n 3% dintre cazuri are loc transformarea esofagului Barrett n adenocarcinom esofagian. Diagnosticul clinic depisteaz esofagul Barrett la unul dintre 16 pacieni cu BRGE. Aceasta se explic prin faptul, c la 30% bolnavi cu metaplazie cilindric a mucoasei esofagului lipsete pirozisul de la aciunea HCl-lui n esofag. Esofagul Barrett se dezvolt mai frecvent n cadrul refluxului biliar. Aciunea lezant a refluxului biliar este mai evident n cazurile cu diminuarea funciei de acidogenez. CLASIFICARE. n anul 1999 a fost revzut clasificarea formelor nozologice ale bolii de reflux gastroesofagian (revizia X): K-21.0 - boala de reflux gastroesofagian cu esofagit (esofagita de reflux);

K-21.9 - boala de reflux gastroesofagian fr esofagit (refluxul esofagian fr detalizare). n prezent exist mai multe propuneri de clasificare endoscopic a BRGE. Redm clasificarea Savary Miller, 1997 i clasificarea Los-Angeles 1998. DIAGNOSTICUL BRGE I AL ESOFAGULUI BARRETT Teste pentru evidenierea refluxului gastroesofagian (RGE) Examenul radiologie baritat prin metoda simplului i al dublului contrast se face prin examinarea bolnavului n diferite poziii: decubit dorsal, procubit, n poziie Trendelenburg. Radioscopia detecteaz caracterul unghiului His, activitatea propulsiv a esofagului, herniile gastrice, esofagita de reflux, stenoza esofagian. Monitorizarea pH-lui esofagian n decurs de 24 ore este cea mai fiziologic, specific i sensibil metod de relevare a refluxului gastric esofagian. Prezint standardul de aur" pentru diagnosticarea RGE. Testul se consider pozitiv pentru refluxul acid, dac pHul scade sub 4,0 pe o durat de cel puin 5 min., iar pentru refluatul alcalin - cnd pH-ul crete peste 6,5. Teste pentru relevarea simptomelor de reflux: Testul perfuziei acide (testul Bernstein). Metoda const n perfuzarea la 5-10 cm deasupra cardiei a soluiei de HC1 0,1% cu un debit de 10 ml/min. Testul este considerat pozitiv dac reproduce simptome descrise de bolnavi i dac manifestrile dispar la ntreruperea perfuziei acide. Importana practic a testului const n aceea c permite diferenierea simptomelor esofagiene de cele extradigestive (cardiace, pleurale etc.) Distensia esofagian cu balona produce durere retrosternal asemntoare cu durerea spontan, ceea ce denot un esofag mecanosensibil i care explic durerea toracic non-coronarian. Teste medicamentoase - de producere a durerii toracice noncardiace. Administrarea de droguri colinergice, a-adrenergice produce spasme ale musculaturii circulare cu distensie segmentar i reproducerea durerii spontane. Metode pentru determinarea etiopatogenezei BRGE Manometria esofagian este o metod util n diagnosticul RGE numai atunci cnd evideniaz o presiune mic a SEI, ns o presiune normal nu exclude existena refluxului. Nu ntotdeauna rezultatele coreleaz cu simptomele i leziunile datorate refluxului. Clearance-ul esofagian izotopic permite aprecierea timpului de dispariie din esofag a radiotrasorului administrat per os i depinde de eficiena contraciilor peristaltice. Analiza coninutului de reflux efectuat prin aspiraia materialului refluat din esofag se realizeaz cu ajutorul unor sonde poziionale la 5 cm deasupra SEI. Metode de diagnostic al leziunilor esofagiene i al complicaiilor Endoscopia digestiv superioar (EDS) cu biopsia mucoasei esofagiene constituie explorarea cu valoarea practic cea mai mare a stadializrii leziunilor esofagiene, avnd specificitate de peste 95% n aprecierea severitii leziunilor; deceleaz prezena complicaiilor mecanice (stenoze) sau displazice. Esofagoscopia permite diagnosticul de esofagita i este indicat n urmtoarele situaii: bolnavi cu simptomatologie de RGE care nu reacioneaz la tratamentul combinat cu H2-blocani i prokinetice n 6-8 sptmni; bolnavi cu simptome alarmante: hemoragie, scdere n greutate, simptome respiratorii. Criteriile endoscopice ale esofagului Barrett: prezena deplasrii liniei Z mai mult de 1-2 cm n direcie proximal; modificarea coloraiei i a reliefului mucoasei esofagului; deplasri neuniforme proximale ale epiteliului gastric. Examenul histologic al mucoasei esofagului se efectueaz la pacienii cu esofagite pe fondul crora pot s apar sindromul Barrett i cancerul esofagian. Grosimea stratului epitelial rmne normal doar n cadrul esofagitelor catarale cu durata de pn la 1-2 ani. n scopul depistrii esofagului Barrett n cadrul endoscopiei, este necesar cromoscopia (cromoendoscopia) cu albastru de metilen sau rou de fenolftaliin, relevant pentru constatarea focarelor de metaplazie a mucoasei esofagului. Criterii de diagnostic al BRGE: reflux spontan; eroziuni i/sau ulcere ale mucoasei esofagului, depistate n timpul examenului endoscopic; modificri morfologice n bioptatul din mucoasa esofagului; reducerea presiunii SEI sub 7 mm Hg la examinarea funciei motorii a esofagului; pH <4,0 , determinat prin testul standard de monitorizare intraesofagian timp de 24 ore. Pentru stabilirea diagnosticului sunt suficiente 2 rezultate pozitive din examenele enumerate anterior. DIAGNOSTIC DIFERENIAL

Afeciuni esofagiene Acalazia cardiei (cardiospasm, dilatarea ideopatic a esofagului) se caracterizeaz prin lipsa deschiderii reflectorii a cardiei la deglutiie. Simptomatologia este dominat de disfagie, care apare precoce i dureaz peste 6 luni. Deseori n acalazie apare senzaia de plenitudine retrosternal i n epigastru, eructaia alimentelor cu semnul pern ud" pozitiv. Pot fi i dureri retrosternale, iar n stadiile avansate se dezvolt esofagita de staz. Diagnosticul se stabilete prin examen radiologie baritat al esofagului: n stadiile precoce ale maladiei esofagul se prezint puin dilatat, de form cilindric, peristaltica este prezent numai n treimea superioar a esofagului. Odat cu avansarea procesului, dilatarea esofagului devine tot mai evident n poriunea superioar cu ngustare n poriunea terminal semnul de creion ascuit" sau ,pan de gsc ". n stadiul avansat se dezvolt atonia esofagului, care se manifest prin esofag maximal dilatat, incurbat, segmentul inferior mult ngustat cu deschidere incomplet. Prezena acestor semne face posibil diferenierea acalaziei de BRGE. Acalazia cardiei impune examen radiologie, endoscopic i manometric. Hernia hiatal prezint o maladie cronic, recidivant, produs prin dislocarea segmentului abdominal al esofagului prin hiatul diafragmatic spre cutia toracic sau mediastinul posterior mpreun cu cardia, partea superioar a stomacului, mai rar cu ansele intestinale. Se deosebesc hernii axiale prin alunecare, paraesofagiene (prin rulare) i mixte. Tabloul clinic al herniei hiatale deseori include simptome caracteristice pentru BRGE (disfagie, regurgitaii, pirozis, dureri retrosternale, sughi, senzaii de arsur pe limb). n cazurile de ncarcerare a herniei, apar accese de dureri violente n epigastru sau posterior de procesul xifoid al sternului. Diverticulii esofagieni n stadiile precoce (fr diverticulit) nu au simptomatologie clinic specific: senzaii de arsuri, nepturi n faringe, disconfort la deglutiie, nod n gt, tuse uoar, greuri. Odat cu dezvoltarea diverticulitei apare durerea, este posibil disfagia, miros fetid din gur, subfebrilitate, pneumonia de aspiraie, dureri precordiale reflectorii. Durerile remit dup vom, eructaii, inspiraie profund, trecerea n poziie vertical, administrarea de lichide alcalinizate. Diagnosticul este facilitat de examenul radiologie baritat multipoziional, de examenul endoscopic. Esofagospasmul (dischinezie hipermotorie a esofagului) reprezint o patologie caracterizat prin dereglri periodice ale peristaltismului esofagian, cu contracii spastice ale peretelui acestui organ. Semnele clinice de baz sunt disfagia i durerea. Disfagia n esofagospasm are un caracter paradoxal, de obicei este provocat de stres psiho-emoional, fumat, consum de buturi alcoolice, mncare rapid, administrarea de substane extractive. Durerile n esofagospasm poart un caracter spontan i nu depind de efortul fizic. Pentru diagnostic este util examenul radiologie, efectuat n timpul episoadelor de esofagospasm, care pune n eviden contracii spastice segmentare sau rspndite ale esofagului; este posibil i o deformaie local, dar, de obicei, diametrul esofagului mai sus de segmentul contractat nu se modific. Esofagul rmne permeabil. Cancerul de esofag. Esofagul Barrett este maladia cu cel mai mare risc de dezvoltare a cancerului de esofag. Printre semnele clinice tipice cancerului esofagian este de menionat disfagia, care poart un caracter progresiv i devine tot mai evident. Pe msura creterii tumorii apar durerea rezistent la preparate antalgice i spasmolitice, sialoree, regurgitaii cu alimentele ingerate, disfonie, caexie, anemie, hemoragii. n cadrul inspeciei se depisteaz mrirea ganglionilor limfatici cervicali, supraclaviculari. La examenul radiologie, efectuat la diferite stadii ale bolii, se pune n eviden: nivelarea unui pliu al mucoasei esofagiene, tumefierea unui pliu, ntreruperea pliurilor mucoasei, depistarea unui mic defect de umplere, contur iregulat al peretelui esofagian, pierderea elasticitii lui. Odat cu creterea n volum a tumorii, are loc ngustarea lumenului esofagului, dispare peristaltismul, se modific relieful mucoasei n piele de Shoegren", apare umbra unei formaiuni, este posibil o dilatare suprastenotic asimetric, defecte de umplere de diferite dimensiuni, ulceraii. Diagnosticul de cancer esofagian este confirmat de examenul endoscopic cu cercetarea histologic a bioptatului. Efectuarea examenului endoscopic i a celui radiologie al esofagului n marea majoritate de cazuri face posibil diferenierea cancerului esofagian de BRGE. Esofagita infecioas este de cele mai multe ori de origine virotic. Se caracterizeaz prin debut brutal, cu pirozis, odinofagie, leziuni hemoragice, erupie vezicular bucal i faringian i evoluie autolimitant. La bolnavii tratai timp ndelungat cu antibiotice cu spectru larg sau la imunodeprimai va fi luat n consideraie i posibilitatea unei esofagite candidozice, care se manifest clinic prin odinofagie sever cu iradiere posterioar, disfagie, scdere ponderal. Aspectul smntnos al mucoasei la endoscopie este de neconfundat. Afeciuni extraesofagiene Angina pectoral se difereniaz prin pH-metrie n 24 ore i prin test Bernstein, dar poate fi confundat cu RGE (atenie: ambele afeciuni pot fi influenate de nitrai i de dihidropiridine!). Originea esofagian a durerii retrosternale este sugerat de evoluia ei ondulant, de iradierea n jumtatea superioar a epigastrului, de calmarea ei n ortostatism, la mers i la tratamentul cu antiacide. Examenul ECG i Holter monitorizarea sunt eseniale n diagnosticul diferenial. Ulcerul gastroduodenal. Arsura epigastric din cadrul acestuia poate fi confundat cu pirozisul de origine esofagian. Iradierea durerii din ulcerul cardial nu se difereniaz de cea a ulcerului supracardial. FGEDS i testul Berstein elucideaz diagnosticul.

Sindromul de xifoidie se manifest prin dureri, localizate dup procesul xifoid sau partea inferioar a sternului, fiind determinate de un proces cronic n nodulii limfatici regionali. De obicei survine n cadrul colecistitei cronice, poate s apar i n ulcerul gastroduodenal, n periduodenite. Diagnosticul se stabilete cu ajutorul metodelor endoscopice i radiologice. Sindromul Remgheld se dezvolt la bolnavii obezi, care sufer de meteorism i de constipaii. Durerile se accentueaz n poziie orizontal i sunt cauzate de presiunea intestinului asupra diafragmei i de excitarea ramurilor nervus vagus. Diagnosticul se confirm prin examen radiologie. Solarita poate nsoi esofagita i hernia hiatal. Durerile din solarit sunt intense, insistente, cu caracter de arsur, se accentueaz la compresie n proiecia plexului solar. In flexie anterograd a corpului i n poziie patruped, durerile se diminueaz. TRATAMENT Modificarea stilului de via i regimul igieno-dietetic Alimentaie cu orar regulat, fracionat n prnzuri reduse cantitativ i multiple (5-6 mese/zi), masa de sear este indicat s fie servit cu 2-3 ore nainte de culcare Alimentaie bogat n proteine, care contribuie la creterea presiunii SEI Evitarea consumului n cantiti mari de alimente iritante pentru mucoasa esofagian prin contact direct sau prin reducerea presiunii SEI: ciocolat, cafea, ceai negru, grsimi animale, condimente, tomate, citrice, aluaturi dospite cu drojdie, arahide, dulciuri concentrate, buturi carbogazoase Evitarea alimentelor fierbini sau foarte reci Evitarea decubitului postprandial (ultima mas cu cel puin o or nainte de culcare) Evitarea fumatului, pentru a exclude aciunile nocive ale nicotinei asupra SEI Evitarea consumului de alcool Somn cu capul n poziie ridicat (trunchiul la 15 fa de orizontal) prin folosirea de perne groase sau nlarea picioarelor patului, eventual poziie semieznd n timpul somnului; aceste msuri sunt menite a mpiedica gravitaional refluxul Controlul masei ponderale Reducerea presiunii intraabdominale o renunarea la corset, bruri, curele strnse, folosirea de mbrcminte lejer o regim hipocaloric n cazul pacienilor supraponderali o combaterea constipaiei i a balonrilor o evitarea poziiei de anteflexie o combaterea tusei Evitarea consumului de medicamente iritante (AINS) sau al celor care scad presiunea SEI (blocante de calciu, estro-progestative, aminofolin, anticolinergice, neuroleptice, dopamin, cofein, sedative, tranchilizante, nitrai, prostaglandine E,, E2, A2, narcotice, opiai, somnifere, tranchilizante, spasmolitice, pVadrenoblocante, antagoniti ai a 1 - adrenoreceptorilor, chinidin, doxiciclin, preparate de ment etc.) Tratament medicamentos Prevenirea refluxului gastroesofagian i duodenogastral Medicaia prokinetic este considerat ca patogenetic n BRGE, deoarece este capabil de a nltura cauza principal a RGE - ereglrile motorii ale esofagului. Unul dintre primele preparate ale acestui grup a fost metoclopramida, blocant al receptorilor D2-dofaminici centrali i periferici. Aciunea lui fiind ndreptat asupra creterii presiunii SEI, accelereaz evacuarea gastric, amelioreaz clearance-ul esofagian, diminueaz RGE, posed aciune antivomitiv. ns n 30% cazuri provoac tulburri extrapiramidale, cefalee, insomnii, astenie, impoten, ginecomastie, fapt care reduce considerabil utilizarea lui de durat. Doza de administrare: 10 mg de 3 ori pe zi cu 30 min. nainte de mncare i o dat nainte de somn (sau 1-2 ml i/m 3-4 ori/zi). Domperidon (motilium), derivat de butirofenon, antagonist selectiv periferic al receptorilor D2.dofaminici, are un efect mai favorabil comparativ cu metoclopramida. Doza de administrare: 10 mg de 3 ori pe zi cu 30 min. nainte de mncare i o dat nainte de somn. Domperidonul amelioreaz activitatea motorie a tractului gastrointestinal n segmentele superioare, normalizeaz peristaltismul gastric, coordonarea antroduodenal, nltur regurgitarea, posed aciune antivomitiv, nu influeneaz secreia acid de HC1 asupra indicilor pH-metriei intragastrice, asupra nivelului gastrinei, reduce frecvena recidivelor, nu traverseaz bariera hematoencefalic. Loxiglumidul este antagonist selectiv al receptorilor CCK, cu aciunea de ameliorare a clearance-ului esofagian, cretere a activitii motorii a esofagului, stomacului, intestinului gros. Macrolidele. Ehtromicina este un agent prokinetic de dat mai recent care stimuleaz complexele motorii migrante la nivelul esofagului, stomacului, intestinului i al tractului biliar. Eritromicina are efecte secundare digestive (vome, diaree, crampe abdominale) i din cauza acestora ar trebui s fie nlocuit eu claritromicina n

doz de 500 mg x 2 ori/zi, care, pe lng utilizarea n tratamentul infeciei cu H.pylori, are i efect prokinetic asupra tubului digestiv. n cazurile esofagitelor cu refluxul n esofag al coninutului duodenal, cu acizi biliari, lizolecitin (factor agresiv, capabil ntr-un termen mai scurt s provoace dezvoltarea esofagului Barrett i a cancerului esofagian) este eficace administrarea acidului ursodeoxicolic (ursofalk, ursosan). Efectul preparatului se datoreaz sequestrrii din bil a acizilor biliari toxici, agresivi prin substituirea lor cu acid ursodeoxicolic netoxic. Se administreaz pacienilor cu masa corporal sub 60 kg n doz de 500 mg/zi (2 capsule) divizat n 2 prize; celor cu masa de 60-80 kg - 750 mg/zi (1 caps. dimineaa i 2 caps. seara); la 80-100 kg se administreaz 1000 mg/zi (4 caps.); dac masa corpului depete 100 kg este necesar doza nictimeral de 1250 mg (5 caps/zi). n caz de necesitate poate fi combinat cu inhibitorii pompei protonice. Medicaie pentru diminuarea puterii de agresiune a coninutului refluat Medicaia antiacid i alginat (fosfolugel, gelusil-lac, maalox, almagel, etc.) Remediile antiacide au ca scop diminuarea puterii de agresiune a coninutului refluat (HC1, pepsin) pe baza creterii pH-lui intragastral. n prezent n tratamentul BRGE antiacidele sunt considerate ca preparate secundare, graie aciunii sale de scurt durat i a necesitii de administrri frecvente. Actualmentemedicaia antiacid este binevenit n calitate de tratament simptomatic, administrat n caz de necesitate" sau ca tratament suplimentar periodic bolnavilor ce administreaz remedii antisecretorii. Antiacidele sunt avantajoase pentru c aciunea debuteaz rapid, diminunduse senzaiile de pirozis i durerile retrosternale i epigastrale. Preparatele acestui grup posed aciune antiacid, adsorbant i de acoperire a mucoasei esofagiene. De obicei, se administreaz 1 plic de pulbere cu 100 ml ap (plicurile cu suspensie nu se dizolv) de 3 ori pe zi, cu 30 minute nainte de mncare i nainte de somn. Alginatul de natriu formeaz o pelicul la interfaa dintre coninutul gastric i punga de aer i refluaz n esofag n momentul de reflux, crend un gradient de pH ntre mucoas i lumenul esofagului, protejeaz mucoasa de aciunile agresive ale sucului gastric. Preparatele comerciale care conin alginat de sodiu sunt gaviscon, nicolen, topaal. Medicaia antisecretorie. Scopul tratamentului antisecretor const n diminuarea aciunii HC1 asupra mucoasei esofagului n cadrul RGE. Antihistaminicele H2 au capacitatea de inhibare a secreiei bazale i stimulate de HC1, a produciei de pepsin, a volumului sucului gastric. Se utilizeaz n doze i durat mai mari, comparativ cu tratamentul ulcerelor duodenale - 8-12 sptmni. Mai frecvent se administreaz famotidina (quamatel) 40-80 mg/zi sau nizatidina 150300 mg/zi, cu 30 min. nainte de mncare. Cimetidina i ranitidina, de obicei, nu se utilizeaz din cauza efectelor adverse multiple. Eficacitatea tratamentului depinde de gradul leziunilor mucoasei esofagului (n mediu 60%). n esofagitele de gradul I-II - cura de tratament pe durata de 12 sptmni este eficace n 75-90%, n esofagitele de gradul III-IV - n 40-50%. Tratamentul BRGE gradul III-IV include utilizarea inhibitorilor pompei protonice (IPP), care reprezint remedii cu aciune marcat i selectiv asupra secreiei gastrice acide. Avantajele IPP rezult n rapiditatea instalrii efectului antisecretor, controlul de durat a secreiei acidului clorhidric, reducerea pirozisului, a durerilor retrosternale i epigastrale, diminuarea simptomaticii BRGE. Reprezentanii acestui grup de preparate sunt: omeprazol (ornez, omezin, ultop, iprazol) - 20 mg de 2 ori/zi, pantoprazol (controloc, puiet) - 40 mg de 2 ori/zi, lansoprazol (aprazol, lanzap, zollipak, lansoprol)-30 mg de 2 ori/zi, rabeprazol (pariet) - 20mg de 2 ori/zi. Tratamentul de atac - 6-8 sptmni. Prima doz se administreaz naintea micului dejun, a doua doz - naintea cinei. Rata vindecrii esofagitei (i ameliorarea/dispariia simptomatologiei) la administrarea de IPP are loc n circa 90% cazuri. Medicaia topic de protecie a mucoasei cu substane citoprotective La pacienii cu BRGE este utilizat sucralfatul (venter). Doza 1,0 de 3 ori/zi cu 30 min. nainte de mncare i 1,0 nainte de somn. Transformarea sucralfatului n forma activ (gel) are loc n mediu acid. El ader de baza ulceraiilor i formeaz o barier fizic fa de HC1, pepsin i acizi biliari. Remediul nu infueneat pH-ul gastric, dar favorizeaz producia de mucus, viscozitatea lui, stimuleaz proliferarea celulelor epiteliale, producerea de prostaglandine, amelioreaz circulaia sanguin n mucoasa esofagului, considerndu-se preparat citoprotector. Sucralfatul nu se absoarbe din TGI i este lipsit de efecte adverse. Strategia tratamentului BRGE necesit un tratament de atac (pn la dispariia simptomelor i vindecarea endoscopic a esofagitei), timp de 3-8 sptmni i tratamente de ntreinere, care se efectueaz pentru prevenirea recidivelor. Tratamentul n BRGE se administreaz n funcie de severitatea bolii n caz de esofagit de reflux gr.B-D (st. III-IV), este mai eficace tratamentul cu IPP (monoterapie) sau combinat cu prokineticele. De obicei tratamentul BRGE, indiferent de stadiu, se administreaz pe termen de 3-8 sptmni, pn la remiterea simptomatologiei. De la dispariia simptomelor clinice doza de antagoniti H2 sau de IPP se reduce, deseori se combin cu prokineticele. Evaluarea eficacitii tratamentului se realizeaz n baza rezultatelor pH-metriei intraesofagiene i intragastrale monitorizate. Tratamentul BRGE cu esofag Barrett. Particularitile tratamentului BRGE cu esofag Barrett sunt determinate de prezena i de gradul displaziei epiteliului mucoasei esofagiene. n cazul displaziei uoare se aplic

schema tratamentului n trepte, prezentat anterior, pe o durat de 8-12 sptmni, utiliznd preparatele antisecretorii i prokinetice. La finele curei de tratament este necesar FEGDS de control. n lipsa displaziei, biopsia se repet o dat pe an, la o displazie uoar sau mediu exprimat - o dat la 6 luni, la displaziile severe - o dat la 3 luni. n cazurile de displazii severe, este necesar administrarea de IPP: rabeprazol (20 mg x 2 ori/zi), sau omeprazol (20-40 mg x 2 ori/zi) sau pantoprazol (40-80 mg x 2 ori/zi), sau lansoprazol (30-60 mg x 2 ori/zi) cu repetarea FEGDS. n scop de tratament se utilizeaz destrucia-LASER, coagulare cu plasma argonic, electrocoagulare multipolar, termodistrugere, distrugere fotodinamic netermic, rezecie local endoscopic a mucoasei esofagiene. Aplicarea acestor metode presupune continuarea tratamentului medicamentos cu IPP i prokinetice. n cazurile de prezen a H.pylori la bolnavii cu BRGE, poate fi administrat orice schem de eradicare a H.pylori. PROFILAXIE. Profilaxia primar presupune promovarea n populaie a modului de via sntos, evitarea fumatului, a consumului de alcool, a alimentaiei incorecte, a abuzului de medicamente cu aciune lezant asupra mucoasei esofagiene. Profilaxia secundar const n reducerea frecvenei recidivelor, prentmpinarea progresrii maladiei i a apariiei complicaiilor BRGE.

2.

Gastritele cronice: definiie, factorii etiologici, patogenie, manifestri clinice, clasificare, diagnostic i diagnostic diferenial, tratament.

GASTRITELE Gastritele sunt afeciunile gastrice acute sau cronice caracterizate prin leziuni inflamatorii induse de factori etiologici i patogenici multipli care pot fi din punct de vedere clinic asimptomatice sau nsoite de simptome clinice nespecifice. ETIOLOGIA. n etiopatogeneza gastritei sunt implicate dou grupe mari de factori: factorii de mediu (infecios, alimentar, medicamentos, stresul etc.) i factorii individuali (factori genetici, cauzele autoimune, afeciunile digestive i nondigestive). Factorii de mediu. Factorul infecios cuprinde bacterii, virusuri, fungi i parazii. Cel mai des se ntlnete infecia Helicobacter pylori (Hp). Gastritele fundice sunt mai rare i apar n condiii de imunodeficiene congenitale sau ctigate. Medicamentele, n special corticosteroizii i antiinflamatoriile nesteroide, produc leziuni care se ncadreaz mai bine n categoria gastropatiilor. Substanele toxice pot provoca unele forme a gastritelor cronice (gastritele profesionale: n saturnism, hidrargirism). Alcoolul este un agent gastritogen. Fumatul are aciune proulcerogen. Factorii alimentari: agresiunile termice (rece, fierbinte), condimente, grsimile prjite, cafeaua, ceaiul oriental, alimentele hiperosmotice, cele dure, acide, afumate, greu digerabile (cu timp de evacuare gastric prelungit) au un efect patogen asupra mucoasei gastrice. Stresul psihic induce modificrile motorii i secretorii. Spaima i epuizarea deprim motricitatea, produc paloarea mucoasei. Agresivitatea, furia, iritarea se asociaz cu hipersecreia acid, cu hipercontractilitatea mucoasei. Se reduce fluxul sangvin n mucoasa, ce faciliteaz aciunea agenilor nocivi. Factorii individuali. Predispoziia ereditar intervine n cteva tipuri de gastrit. Etiologia autoimun se ntlnete n anemia Biermer i n gastrita atrofic. Gastritele specifice au aspecte histologice tipice pentru afeciuni ca boala Crohn sau gastrita eozinofilic. La brbai predomin gastrite induse de factori exogeni (fumatul, alcoolul, alimentaia ne corespunztoare), dar la femei - refluxul duodenogastric. Infecia cu Hp nu are tropism difereniat pe sexe. Gastritele se pot dezvolta la toate vrstele. S-a evideniat ns creterea progresiv a frecvenei cu vrsta, cu prag semnificativ de aglomerare dup 50 ani. PATOGENEZA. Dezvoltarea leziunilor inflamatorii difuze n mucoasa stomacului reflect un dezechilibru ntre factorii de agresiune i mecanismele de protecie ale mucoasei gastrice i ale celei duodenale n sensul creterii factorilor de agresiune i /sau al scderii factorilor de aprare. Factori de agresiune. Mucoasa gastroduodenal este supus agresiunii unui numr mare de substane. Unele sunt de origine endogen (normale sau patologice) i altele de origine exogen (alimentare, medicamentoase sau accidentale) (tab. 1). Patogeneza gastritei are multe elemente comune cu cea a ulcerului, iar factorii de risc sunt n mare msur identici. FACTORI DE AGRESIUNE INTRAMURAL A MUCOASEI GASTRODUODENALE Endogeni Exogeni Naturali Patologici soluii hiperosmolare alcool HC1 enzime i antiinflamatoare pepsina activ catabolii nonsteroidiene acizi biliari i sruri bacterieni (Hp) cortizonice biliare amoniac condimente iritante proteaze pancreatice (provenit din (piper i al.) izolecitina (se uree) etc. detergeni, substane formeaz din lecitina biliar corozive sub aciunea lipazei) Factorii de protecie. Mecanismele protectoare sunt numeroase i reflect contribuia peretelui gastric n ansamblul su. Liniile de aprare ale mucoasei gastrice pot fi sistematizate astfel: protecie pre-epitelial (gelul de mucus, secreia de bicarbonat, stratul mucoid superficial), protecia epitelial (hidrofobicitatea membranelor lipoidice, compuii sulfhidrili, turnoverul celular, restituia celular rapid), protecia subepitelial (citoprotecia mediat de prostoglandine, debitul sangvin, homeostazia pH-ului intracelular, echilibrul acido-bazic, citoprotecia adaptativ, activitatea regenerrii). CLASIFICAREA GASTRITELOR se face dup diferite criterii: clinice, patogenetice, etiologice i elemente semiotice endoscopice i histopatologice. La congresul al IX-lea Mondial de Gastroenterologie n anul 1990 a fost elaborat clasificarea Sydnei, acceptat sub denumirea "Sistemul Sydnei" (fig. 1).

Criterii clinico-evolutive. Tipurile de gastrit, individualizate pe baza acestor criterii, sunt urmtoarele: 1) gastritele acute - leziuni inflamatorii acute ale mucoasei gastrice care se autolimiteaz i se vindec spontan sau evolueaz ntr-un proces cronic; 2) gastritele cronice - stri patologice inflamatorii ale stomacului cu evoluie de lung durata, caracterizate prin extinderea procesului inflamator din suprafa n profunzimea mucoasei, cu distrugerea epiteliului glandular (gastrita atrofic) sau a unor componente ale peretelui gastric (atrofie gastric); 3) gastritele specifice reprezint forme speciale de gastrite n care leziunile histopatologice sunt specifice pentru un anumit tip de afeciune general, cu localizare secundar gastric sau cu localizare primar gastric (leziuni granulomatoase, infiltrat eozinofilic etc). Criterii endoscopice. Examinarea endoscopic a stomacului permite descrierea leziunilor i aprecierea extinderii lor pe suprafaa stomacului. Formele endoscopice de gastrit se individualizeaz pe baza gruprii leziunilor endoscopice ale mucoasei gastrice i sunt urmtoarele: 1) gastrita eritematos-exudativ; 2) gastrita maculo-eroziv; 3)gastrit papulo-eroziv; 4) gastrita atrofic; 5) gastrita hipertrofic; 6) gastrita hemoragic; 7) gastrita de reflux. Criteriile topografice. Gastrita antral este localizat n antrul gastric anatomic. Acest tip de gastrita a fost numit gastrita de tip B (bacterian). Infecia H.pylori reprezint un factor etiologic principal n acest tip de gastrita. Gastrita fundic sau oxintic ocup corpul i fundul gastric i este considerat ca fiind gastrita de tip A, care este patognomonic pentru anemia Biermer i are mecanism autoimun de dezvoltare. Topografia leziunilor i tipurile de gastrita Gastrita multifocal este caracterizat prin leziuni de tip atrofie, localizate la nceput n limita dintre aria oxintic i cea antral a stomacalui i se extinde prin arii de atrofie att n sens distal (ctre pylor), ct i proximal (ctre cardia). Este descris sub numele de gastrita de tip AB. Crete n severitate cu vrsta pacientului. Este nsoit frecvent de ulcer gastric i de carcinom gastric. n gastrita AB factorii etiopatogenici sunt, n principal, factori de mediu. Pangastrita sau gastrita total survine atunci cnd leziunile inflamatorii ocup ntreaga mucoasa gastric, fiind ns mai severe n antrum (fig. 2). Criteriile histopatologice. Examinarea fragmentelor bioptice prelevate endoscopic permite stabilirea diagnosticului de gastrita cu siguran. Gastrita acut se caracterizeaz prin prezena n mucoasa gastric a numeroase neutrofile localizate intraepitelial, n lamina propria sau agregate n lumenul glandular (abcese criptice). Gastrita cronic este caracterizat prin prezena de limfocite imunocompetente i plasmocite n mucoas. Ea evolueaz, n cteva decade, spre gastrita atrofic. Gradele de activitate depind de prezena neutrofililor i de gradul de infiltrare n profunzimea mucoasei. n caz dac neutrofilele lipsesc, gastrita cronic este inactiv. Gastrita cronic superficial (GCS) este gastrita cronic a antrului i /sau a corpului cu inflamaia uoar sau medie, fr atrofie i fr metaplazie, dup sistemul Sydnei. Gastrita cu atrofie parial (preatrofic) este gastrita cronic a antrului i/sau a corpului cu inflamaie moderat, nsoit de atrofie moderat. Infiltratul inflamator plasmocitar se extinde, ajungnd uneori pn la nivelul muscular al mucoasei. Metaplazia intestinal (MI) reprezint o transformare a celulelor epiteliului gastric de suprafa i a glandelor stomacale n celule de tip intestinal. Importana fiziopatologic a MI rezid n faptul c dezvoltarea carcinomului gastric tip intestinal se face preferenial n zone de MI. Gastrit atrofic este gastrit cronic a antrului i/sau a corpului cu inflamaie sever, nsoit de dispariia glandelor oxintice, fiind caracterizat prin reducerea sever sau dispariia total a structurilor glandulare. Infiltratul inflamator plasmocitar invadeaz ntreaga grosime a peretelui. Metaplazia este prezent permanent, dar displazia se relev n aproximativ 10% dintre cazuri, fiind mai mult o expresie a fenomenelor regenerative. Formele speciale ale gastritelor cronice. Gastrit folicular este o form rar de GC. Se caracterizeaz prin infiltrate zonale limfocitare din mucoasa gastric, n general nodulare, cu aspect folicular, fr leziuni epiteliale evidente. Gastrit limfocitar este gastrit cronic cu infiltrat inflamator dens al epiteliului superficial i foveolar cu Tlimfocite (n cazul n care cel puin 1/5 din celulele epiteliale sunt ncrcate cu limfocite), asociat cu infiltrat cronic al laminei propria al mucoasei gastrice. Poate aprea la pacienii cu enteropatie glutenic, cu prezena infeciei H. pylori sau n caz de administrare a medicamentului ticlopidin. Gastrit granulomatoas cuprinde sarcoidoza, tuberculoza gastric, Boala Crohn i granulomul alimentar. Gastrit eozinofilic se caracterizeaz microscopic prin edem al mucoasei i al submucoasei, asociat cu o infiltraie eozinofilic difuz, uneori, i cu granuloame para-arteriale gigantocelulare. Aceast gastrit poate constitui partea gastroenteritei eozinofilice, la copii poate fi indus de alergia alimentar la lapte, se atest la pacienii cu patologia esutului conjunctiv (sclerodermie, polimiozit, dermatomiozit). Gastritele cronice se clasific n patru mari categorii n funcie de mecanismul patogenetic principal i de localizarea gastric a zonelor afectate: tipul A - gastrit atrofic autoimun cu metaplazia intestinal localizat la corpul gastric anemia pernicioas;

10

tipul B - gastrit cronic bacterian produs de HP care intereseaz n principal antrul; tipul C - gastrit cronic chimic (reflux biliar, medicamente, alcool); tipul AB - gastrit cronic multifocal, caracterizat prin focare de atrofie localizate n limita dintre aria oxintic i cea antral. Dei s-au propus mai muli parametrii pentru clasificarea gastritelor, clasificarea lor n gastrite acute, cronice i alte tipuri speciale este aproape unanim acceptat (tab. 2). METODE DE DIAGNOSTIC Inseria tubului nazogastric. Prin aceast metod se determin retenia gastric (mai mult de 75 ml de coninut gastric pe nemncate) i prezena bilei, a sngelui i a altor produse patologice n coninutul gastric. Endoscopie digestiv superioar. Aceast metod permite vizualizarea afectrii difuze a mucoasei gastrice i permite efectuarea biopsiei i a examenului citologic. Diagnosticarea infeciei Helicobacter pylori se efectueaz folosind metoda endoscopic. Biopsia gastric, prelevat prin biopsie, se aplic la efectuarea metodelor invazive de diagnostic al infeciei Helicobacter pylori. Aceste metode includ: examen histologic, examen bacteriologic i testul rapid la urez, care sunt unele dintre cele mai sensibile metode de identificare a infeciei Helicobacter pylori. CLASIFICAREA GASTRITELOR Acute Gastrita neeroziv Gastrita eroziv-hemoragic

Gastrita acut indus de H. pylori Gastrita flegmonoas Cronice Gastrita cronic produs de Helicobacter pylori (tip B) Gastrita chimic (tip C) o de reflux o A INS o alcool Gastrita cronic atrofic cu metaplazie intestinal o autoimun (tipul A) cu anemie Biermer o produs de factori de mediu (tipul AB) (fr anemie Biermier)

Alte tipuri de gastrite cronice Gastrita granulomatoas Gastrita limfocitar Gastrita eozinofilic Gastrita hiperplazic Menetrier Gastrita infecios (alte dect cele produse de HP)

Examenul radiologie baritat (fig. 3) poate fi util cnd nu este disponibil metoda endoscopic sau cnd este suspectat patologia motilitii gastrice (de exemplu gastropareza). Aceasta metod e preferabil n cazul prezenei contraindicailor pentru efectuarea endoscopiei. Studiul secreiei de acid gastric este necesar n caz de evaluare a sindromului Zollinger-Ellison (gastrinom tumoare ce secret gastrina, inducnd creterea secreiei gastrice), a gastritei atrofice sau pentru determinarea eficienei vagotomiei. GASTRITELE CRONICE Gastritele cronice reprezint o patologie inflamatorie a mucoasei gastrice, acompaniat de dereglrile mecanismelor de regenerare epitelial, care, la rndul lor, pot provoca dezvoltarea atrofiei gastrice, a patologiei funciei motorii i incretorii a stomacului. GASTRIT CRONICA PRODUS DE HELICOBACTER PYLORI (TIP B) Gastrit cronic de tipul B se definete prin inflamaia mucoasei gastrice (predominant antral), indus de HP. Ali termeni sinonimi: gastrit hipersecretorie, gastrit nespecific secundar HP, gastrit asociat HP. Sursa de infecie este omul infectat. Transmiterea se face pe cale fecal-oral, oral-oral i gastro-oral.

11

Iniial predomin o hipersecreie, care este nlocuit ulterior de o hiposecreie din cauza atrofiei progresive a mucoasei. Gastrit cronic de tip B la etapele de debut se atest la persoanele tinere, pe msur ce boala progreseaz, ea afecteaz i persoane de vrst mai naintat. Stadiul precoce al gastritei cronice tipul B este cel antral, iar stadiul tardiv este gastrit difuz atrofic. Varianta difuz atrofic a gastritei cronice tipul B reprezint un precancer, deoarece, deseori, se malignizeaz. Tablou clinic. Gastrita cronic tipul B n stadiile precoce se caracterizeaz prin: pirozis, eructaie cu acid, n asociere cu sindromul algic. n stadiul tardiv simptomatologia sindromului dispeptic este similar cu cea a gastritei cronice tipul A. Pentru sindromul dispepsiei gastric n cadrul gastritei cronice este specific dependena lui de erorile n alimentaia dietetic. Mai frecvent se manifest prin balonarea abdomenului, senzaii de presiune n epigastru, eructaii, regurgitaie. n caz de erori severe n alimentaia dietetic poate surveni voma, greuri, deseori este asociat cu dureri n epigastru. Diagnostic. Pentru stabilirea HP exist urmtoarele posibiliti: coloraii ale mucoasei gastrice pe seciuni histologice, cultura de medii speciale, testul respirator, testul ureazic, examenul serologic (vezi capitolul Ulcerul gastric i duodenal"). Tratamentul specific al gastritei cronice Hp pozitive const n administrarea de antisecretoare + antibiotice (vezi capitolul Ulcerul gastric i duodenal"). GASTRITA CHIMIC (TIP C) Gastrita cronic chimic se definete prin leziuni histologice i manifestri clinice, cauzate de expunerea prelungit a mucoasei gastrice la ageni chimici endogeni (sruri biliare, enzime pancreatice) i exogeni (antiinflamatoare, alcool) Gastrita de reflux se caracterizeaz prin inflamaia mucoasei gastrice, consecin a regurgitrii sucului duodenal (jejunal) n stomac. Refluxul duodeno-gastric apare i n condiiile stomacului anatomic normal din cauza tulburrilor de motilitate la nivelul tubului digestiv superior (stomac, duoden). Gastrita de reflux enterogastric (biliar de reflux, alcalin de reflux) predomin la brbai n condiiile stomacului operat. Refluxul duodenal constituie cauza principal a gastritei i are o tripl origine: biliar (acizi biliari), pancreatic (enzime pancreatice tripsin) i intestinal (lizolicetin). Clinic. Greurile i vomele biliare sunt frecvent atestate n gastrita de reflux. Complicaii: gastrita cronic atrofic; cancer gastric (dup 15-25 de ani de la operaie); anemie secundar. Diagnostic. Examenul endoscopic i histologic sunt mijloacele obligatorii pentru confirmarea diagnosticului (fig. 5). Tratament. Medicaia prochinetic (metoclo-pramid, domperidon), neutralizarea substanelor refluate n stomac. Tabloul endoscopic lapte, fibrele vegetale, care au proprietatea de a lega n gastrita cronic eroziv acizii biliari; medicaia - colesteramina, hidroxidul dealuminiu, acidul ursodeoxicolic); restabilirea proprietilor normale ale mucoasei gastrice modificate de reflux duodenal (carbenoxalon, vitamina A, prostaglandinele). Gastrit medicamentoas se dezvolt sub aciunea medicamentelor: antiinflamatoare nesteroidiene, steroidiene, tetraciclin, sruri de potasiu, reserpin, citostatice etc. Leziunile endoscopice i histologice sunt similare celor din gastrit de reflux. Aciunea direct a acidul acetilsalicilic (AAS) asupra mucoasei gastrice const n inhibiia fosforilrii ATP-ului mitocondrial. Aciunea indirect se face prin inhibiia ciclooxigenazei i prin blocarea sintezei prostoglandinelor E2, F2, I2. Antiinfiamatoriile nonsteroidiene sunt mai puin agresive dect AAS. Corticosteroizii acioneaz prin diminuarea cantitativ i calitativ a stratului de mucus protector. Tabloul clinic const din greuri, vom, dureri n epigastru. Complicaii: hemoragie digestiv cu anemie secundar. Diagnostic. Datele anamnezei, n contextul manifestrilor clinice, sugereaz gastrit medicamentoas. Examenul endoscopic i histologic reprezint standardul de aur" n diagnostic. Tratament. Tratamentul curativ are ca scop stimularea factorilor de aprare a mucoasei gastrice, reducerea secreiei de HC1 i inactivarea factorilor de reflux. Prostaglandinele sunt cele mai eficiente citoprotectoare n tratamentul gastropatiei medicamentoase. Gastrit alcoolic. Etanolul reprezint un factor foarte agresiv asupra mucoasei gastrice. Alcoolul 70% produce n 30-45 secunde necroza celulelor epiteliale pn la jumtatea foveolelor, fr s afecteze glandele gastrice. Capilarele sunt trombozate cu eritrocite i trombi plachetari. Alcoolul penetreaz mucoasa gastric chiar i n prezena unor factori protectori. Membrana celulei este modificat i astfel - crete permeabilitatea, fapt ce are n consecin acumularea intracelular a apei i a sodiului (Na). Alcoolul realizeaz i leziuni vasculare printr-o aciune direct i indirect prin eliberarea unor substane vasoactive. Morfopatologic mucoasa este congestionat,

12

friabil cu eroziuni cronice. Histologic depistm hemoragii subepiteliale, plus modificri histologice atestate la pacienii cu gastrit de reflux. Tablou clinic. Dureri n epigastru, vrsturi, greuri plus hemoragia superioar digestiv, care este complicaia major a gastritei etanolice. Tratamentul impune oprirea consumului de alcool i tratamentul gastritei de reflux. GASTRIT CRONIC ATROFIC CU METAPLAZIE INTESTINAL Gastrit cronic atrofic se definete prin atrofia de diferite grade a mucoasei gastrice, reducerea numrului de glande gastrice, modificri epiteliale i subierea mucoasei stomacale. In cadrul gastritei cronice atrofice se disting dou tipuri: gastrit cronic atrofic autoimun (tipul A), asociat cu anemia pernicioas i gastrita cronic atrofic indus de factorii de mediu. Metaplazia mucoasei gastrice este leziunea comun celor dou entiti (fig. 6).

GASTRITA CRONIC ATROFIC AUTOIMUN (TIP A) Gastrita cronic tipul A este de genez autoimun, cu elaborarea autoanticorpilor specifici ctre celulele parietale ale mucoasei gastrice. Se caracterizeaz prin schimbri primar-atrofice ale mucoasei poriunii fundice a stomacului. Rspndirea acestei forme este de 20 - 30%. Gastrita cronic tipul A, de obicei, se depisteaz la senili i la vrsta mijlocie, asociindu-se cu tiroidit cronic autoimun, tireotoxicoz, hipoparatireoz. Pentru aceast form este caracteristic hipoaciditatea, nivelul nalt al gastrinei i al anticorpilor ctre celulele parietale i factorul intrinsec Kastl (de aceea se dezvolt i o anemie B-12 deficitar). Gastrita cronic tipul A rareori se malignizeaz. Tablou clinic. Sindromul dispeptic la gastrita tipul A se manifest prin senzaii de presiune i de greutate n epigastru, regurgitaie cu alimente, grea, inapeten, gust neplcut n cavitatea bucal. Adenocarcinomul apare de 3-18 ori mai des la pacienii cu gastrita autoimun tip A. Gastrinemia crescut induce proliferarea celulelor enterocromafine cu posibilitatea dezvoltrii tumorilor carcinoide. Diagnostic. Examenul endoscopic i cel histopatologic este absolut necesar pentru stabilirea diagnosticului. Sondajul gastric bazai i cel stimulat cu histamina apreciaz starea funcional a secreiei gastrice. Examenul hematologic permite evaluarea semnelor de anemie. Tratamentul cu corticosteroizi nu induce o ameliorare semnificativ. Administrarea HC1 nu reduce considerabil nivelul gastrinei serice. Tratamentul cu vitamina B|2 se asociaz n cazul prezenei anemiei pernicioase. GASTRIT PRODUS DE FACTORI DE MEDIU (TIP AB) Gastrit cronic atrofic indus de factori de mediu este o form particular a gastritei cronice atrofice cu metaplazie, care este cauzat de factori alimentari (condimente, aditivi alimentari, exces de celuloz), de mediu (alcool, fumat, factori fizici) i factori bacterieni (HP). Atrofia are o distribuie focal, cu interesare mai sever a mucoasei antrale. Tablou clinic. Majoritatea pacienilor sunt asimptomatici sau prezint simptomatologie nespecific. Diagnostic. Endoscopia digestiv superioar, examenul histologic i evaluarea prezenei infeciei HP sunt metode eseniale de diagnostic. La explorarea funciei secretorii a stomacului se constat o reducere a secreiei de HC1. Tratament. Nu exist un tratament specific. Se recomand un regim alimentar hiposodat, cu excluderea alimentelor cu coninut sporit de nitrii i evitarea fumatului. n cazul prezenei infeciei HP se face tratament de eradicare. ALTE TIPURI DE GASTRITE CRONICE GASTRITE CRONICE GRANULOMATOASE Gastritele granulomatoase specifice constituie un grup de suferine heterogene din punct de vedere etiologic, dar care au un numitor comun-inflamaia de tip granulomatos. Apar n cadrul urmtoarelor suferine digestive sau sistemice: boala Crohn, sarcoidoz, tuberculoz, sifilis, boli parazitare, histoplasmoz, actinomicoz, candidoz. Gastritele granulomatoase mai frecvent intereseaz antrumul. Inflamaia, edemul i fibroza induc ngroarea

13

mucoasei gastrice prin care rezult creterea n dimensiuni a pliurilor i reducerea lumenului gastric. Pe suprafa mucoasei pot aprea noduli i ulceraii superficiale. Tablou clinic. Manifestrile clinice pot simula tabloul ulcerului gastric i al celui duodenal: durerea epigastric postprandial, greurile, vrsturile i hemoragia digestiv superioar sunt comune gastritelor granulomatoase. Diagnostic. Radiografia pulmonar poate depista o afeciune sistemic (sarcoidoz). Examenul endoscopic i, mai ales, cel histologic sunt decisivi n precizarea diagnosticului. Tratamentul este specific substratului etiologic. Pentru boala Crohn i sarcoidoz benefic este tratamentul cu corticosteroizi. Tuberculoza i sifilisul se trateaz cu antibiotice corespunztoare. GASTRIT LIMFOCITAR Gastrit cronic cu infiltrat inflamator dens al epiteliului superficial i foveolar cu T - limfocite (n cazul n care cel puin 1/5 dintre celulele epiteliale sunt ncrcate cu limfocite), asociat cu infiltrat cronic al laminei propria a mucoasei gastrice este definit ca gastrit limfocitar". Poate apare la pacienii cu enteropatie glutenic, cu prezena infeciei H. pylori sau n caz de administrarea medicamentului ticlopidin. A fost descris n anul 1986 de Hoat. Caracterul distinctiv este dat de limfocitele ce infiltreaz n numr mare epiteliul de suprafa. Gastrita limfocitar predomin la femei, rspndirea este aproape la 4-5% dintre pacienii cu gastrite cronice. Etiologia bolii nu este elucidat. Tablou clinic. Manifestrile clinice sunt nespecifice, de tip dispeptic. S-au nregistrat i cazuri cu anemie sever, scdere n greutate. Diagnostic. Endoscopic imaginea clasic este reprezentat de pliurile mucoasei mai proeminente cu mici noduli (pliuri rugoase). Nodulii sunt acoperii de o crust albicios-cenuie, nconjurai de zona hiperemic, aceste leziuni sunt numite gastrita variliform". Examenul histologic este decisiv pentru precizarea diagnosticului. Tratamentul antibacterian se face cnd este prezent HP. Simptomatologia dispeptic se abordeaz cu tratament simptomatic. GASTRITA EOZINOFILIC Microscopic se caracterizeaz prin edem al mucoasei i al submucoasei gastrice, asociat cu o infiltraie eozinofilic difuz, uneori i cu granuloame para-arteriale gigantocelulare. Aceast gastrita poate fi partea gastroenteritei eozinofilice. La copii poate fi indus de alergia alimentar la lapte, se atest la pacienii cu patologia esutului conjunctiv (sclerodermie, polimiozit, dermatomiozit). Tablou clinic. Greuri, vome, diaree i dureri epigastrice. Uneori pacienii prezint manifestri alergice cutanate. Diagnosticul este exclusiv endoscopic i histologic. Tratamentul include medicaia antisecretorie, antispastic i prochinetic concomitent cu medicaia antialergic clasic. GASTRITA HIPERPLAZIC MENETRIER Gastrita hipertrofic Menetrier reprezint o hiperplazie glandular difuz cu dilatarea lumenului ducturilor glandulare pn la formarea chisturilor veridice. Paralel are loc substituirea epiteliului difereniat cu cel nedifereniat. Cauza hiperplaziei este explicat prin scleroza tunicii musculare a mucoasei, traumatizarea cu alimente a mucoasei paralizate i hiperplazia ei reactiv. Unii consider c mucoasa n exces se formeaz n urma supraalimentaiei i extinderii mucoasei, alii leag patogenia bolii de inflamarea mucoasei sau de anomalia de dezvoltare. Exist opinii care susin c boala Menetrier reprezint o angiomatoz a mucoasei stomacului. Clinic boala poate decurge n 4 variante: dispeptic, pseudotumoral, asimptomatic, pseudoulceroas. n majoritatea cazurilor se depisteaz hipoclorhidria, se determin anemie, hemoragii gastrointestinale, hipoproteinemie. Diagnostic. Radiologie, de obicei, n regiunea corpului, mai rar subcardial, local sau difuz, pliurile sunt ngroate, dure, rigide, cu relieful neuniform. Deformarea reliefului pliurilor poate face impresie de defect de umplere, ntreruperea pliurilor poate simula cancerul gastric. Pentru stabilirea diagnosticului este necesar de efectuat parietografia (pe fundal de pneumoperitoneum). Se introduce n stomac 300-400 ml de aer, dup ce impregnm mucoasa cu bariu sulfat, fapt ce ne permite s evideniem bine relieful mucoasei. Endoscopic se vizualizeaz pliurile ngroate, encefaloide, pot fi de culoare obinuit, palide sau rou-purpurii, edemaiate. Mucoasa e friabil; pe suprafaa pliurilor se vizualizeaz eroziuni i ulceraii. Biopsia nu ne poate oferi un rezultat exact din cauza c nu ntotdeauna se preleveaz poriunea schimbat a mucoasei. Tratament. n cazuri grave se recomand tratament chirurgical.

14

3.

Dispepsiile gastrice: definiie, etiologie, patogenie, clasificare, diagnostic, diagnostic diferenial. DISPEPSIA FUNCIONAL

Cuvntul dispepsia" n traducere nseamn dereglarea digestiei. Sindroamele dispeptice pot fi organice i funcionale. Dispepsia funcional (DF) este o component principal a sindroamelor dispeptice. Ea desemneaz acele sindroame dispeptice la care nu se evideniaz cauze organice sau biochimice, prin examinare clinic si explorri de laborator. DF presupune o prezen a simptomelor de mai multe luni, care s poat garanta lipsa unei etiologii organice sau biochimice. Ali termeni, mai puin rspndii pentru aceste condiii patologice, sunt cei de dispepsie idiopatic sau esenial. DF, similar altor tulburri funcionale ale tractului gastrointestinal, pentru prima dat a fost definit prin Consensus internaional de ctre Comitetul de la Roma n 1992 (criteriile Roma I). Ulterior definiia i criteriile au fost revizuite n 1999 (criteriile Roma II) i recent, n 2006 (criteriile Roma III). Criteriile Roma III reprezint rodul muncii de civa ani a unui grup de experi, care au avut ca scop corespunderea maximal a criteriilor progresului tiinific, noilor date de fiziologie i farmacologie. Conform criteriilor Roma II, 1999, sindromul dispepsiei era definit ca senzaie de durere sau disconfort (greutate, senzaie de plenitudine, saturaie precoce), localizate n epigastru (regiunea subxifoidian), mai aproape de linia median, care sunt prezente mai mult de 12 sptmni pe parcursul ultimelor 12 luni. DF cuprindea 3 variante clinice: a) DF tip dismotilitate; b)DF ulcer-like; c) DF varianta nespecific. Criterii de excludere erau considerate: prezena semnelor pentru sindromul de intestin iritabil (Sil) i pentru boala de reflux gastroesofagian (BRGE). Tabelul 1. CLASIFICAREA TULBURRILOR FUNCIONALE GASTRODUODENALE (ROMA III) ' _____________ B Tulburri funcionale gastroduodenale Bl Dispepsia funcional Bl a. Distres sindrom postprandial (DSP) Blb. Sindromul durerii epigastrale (SDE) B2 Tulburri de eructaie B2a. Aerofagia B2b. Aerofagia excesiv nespecificat B3 Tulburrile de nauseea (grea) i vom B3a. Nauseea cronic ideopatic B3b. Voma funcional B3c. Sindromul de vom ciclic B4 Sindromul de ruminatie la adult Criteriile Roma III, de asemenea, plaseaz DF n categoria tulburrilor funcionale gastroduodenale (tabel 1), ns aceasta suport unele modificri conceptuale. Din motivele eterogenitii simptomelor, comitetul gastroduodenal a recomandat substituirea noiunii DF cu un termen integrativ - complexul simptomelor dispeptice", care se clasific n dou condiii care se pot intersecta: a) Distres sindromul postprandial (DSP) i b) Sindromul durerii epigastrice (SDE). Acum DF este definit ca prezena simptomelor cu origine n regiunea gastroduodenal n absena bolilor organice, sistemice sau metabolice, capabile s explice aceste simptome. S-a produs i schimbarea criteriului cronologic. Limitele de timp acum au loc n 6 luni pn la prezentarea clinic i simptomele trebuie s fie valabile (trebuie s dureze) cel puin 3 luni. O alt modificare este recunoaterea posibilitii de suprapunere cu simptomele Sil i BRGE. EPIDEMIOLOGIE. Aproximativ 20-30% din populaie anual raporteaz simptome dispeptice cronice sau recurente. Aeste date, ns, reprezint dispepsia neinvestigat i deseori include i pirozisul. Dar numai la un numr mic de subieci dispeptici investigai se depisteaz cauze organice ale simptomelor, deci majoritatea dintre ei se refer ctre DF. Studiile prospective asupra subiecilor cu simptome dispeptice, incidena simptomelor este de aproximativ 1% anual. Prevalenta este de pn la 25% pe an. Dispepsia funcionala este mai frecventa la adultul tnr, dar se regsete i la vrstnici. Se consider c circa 20-90% din populaie prezint acuze dispeptice. Statisticele variaz n funcie de populaia-int, de metodologie i de modul de definire a dispepsiei. Majoritatea pacienilor cu simptome dispeptice inexplicabile continu a fi simptomatici perioade lungi, n pofida perioadelor de remisie. Aproximativ 6 dintre

15

subieci sunt investigai pentru simptome dispeptice ntr-o anumit perioad a vieii sale. Severitatea durerii i anxietatea (inclusiv frica de o boal serioas) apar ca factori asociai comportamentului consultativ. Costul socio-economic este mare in rile dezvoltate, din cauza investigaiilor solicitate, a concediilor de boal i a consumului de medicamente. ETIOPATOGENIE. Prin definiie, dispepsiile funcionale (DF) sunt condiii patologice lipsite de modificri structurale. Se cunoate puin despre influena consumului de nutrieni n etiologia DF. Nici unul dintre factorii: fumat, consum de alcool, AINS nu au fost demonstrai a fi factori de risc pentru DF. Ins pacienii cu DF au mai mare probabilitate de dezvoltare a simptomelor cnd au administrat AINS. Patogeneza DF se combin din tulburrile de motilitate gastrointestinal, hipersensibilitate visceral i particulariti psihologice (modelul biopsihosocial). Motilitatea este o funcie important a tubului digestiv (fig.l). Ea intervine n asigurarea proceselor de digestie, propulsie i de absorbie. Motilitatea gastric este asigurat de musculatura stomacului i de sistemele reglatoare neuroumorale. Ea presupune trei aspecte fiziologice: relaxarea adaptiv, activitatea contractil i evacuarea (golirea) gastric. Golirea gastric se produce diferit pentru solide i pentru lichide, iar prnzurile semilichide se evacueaz ntr-o manier intermediar. Evacuarea coninutului gastric solid nedigerabil se regleaz printr-un mecanism electromecanic cu rol de expulsie: complexul motor migrator (CMM). Coordonarea antro-piloro-duodenal este realizat prin numrul contraciilor antrale care coincid cu relaxarea sfincterului piloric i care se continu cu unde peristaltice duodenale, asigurnd astfel propulsia bolului alimentar. n reglarea motilitii gastrice particip factorii umorali i SNC. La factorii umorali care stimuleaz contracia musculaturii stomacului se refer: acetilcolina, gastrina, colecistokinina, substana P, dynorfina, met-enkefalina, leuenkefalina. La relaxarea gastric contribuie: VIP, secretina, glucagonul, oxidul nitric. n general, se constat c singurul peptid care stimuleaz evacuarea gastric este motilina. Ceilali ntrzie evacuarea gastric fie prin reducerea forei de propulsie, datorit inhibrii contraciei musculare (VIP, NO), fie din cauza creterii contractilitii antrale (gastrina). Efectul motor se realizeaz prin intermediul ionului de Ca2+. Contribuia tulburrilor de motilitate pentru apariia simptomelor este incomplet stabilit. Modificarea (de obicei ntrzierea) golirii gastrice pentru solide este cea mai studiat tulburare de motilitate n DF. ntrzierea golirii gastrice poate fi comun pentru pacienii cu plenitudine, nausee i vom. Acomodarea sau rspunsul la volum al stomacului dup mncare este redus la circa 40% dintre pacienii cu DF. Alte tulburri ale motilitii TGI superior sunt: hipomotillitatea postprandial antral, reducerea frecvenei complexului migrator motor interdigestiv, dereglarea rspunsului duodenal motor la infuzie (sau nutrieni) acid i excesul contraciilor fazice ale fundusului gastric dup mncare. Se atest prezena disritmiilor gastrice, n special n perioada postprandial la pacienii cu DF. Sensibilitatea visceral este n prezent un mecanism unanim acceptat, responsabil de producerea durerii, a tulburrilor motorii i secretorii, mediate de sistemul nervos enteric. n cazul hipersensibilitii viscerale, se produce o alterare a prelucrrii stimulenilor nocivi la nivelul cilor periferice i medulare. Exist mai muli mediatori ai durerii i ai senzaiilor nedureroase din tubul digestiv, la nivelul mduvei spinrii. Acetia sunt: Nmetil-d-aspartatul, oxidul nitric, factorii neurotrofici, substana P, glutamatul, serotonina. Ali mediatori, precum catecolaminele i agonitii k-opioizi, neuropeptidele au efecte antalgice prin activarea cilor descendente nociceptive. Tulburrile sensibilitii viscerale (stomacul iritabil) coreleaz cu modificrile motorii, deoarece pot perturba 62 motilitatea normal. Relaxarea gastric, indus de distensia duodenal, este de asemenea alterat, ceea ce produce o senzaie de saietate prelungit. Se cunosc care centre nervoase din creier sunt implicate n percepia senzaiilor provenite din stimulii gastrici (spre exemplu distensia gastric) la persoanele sntoase. Alterarea sensibilitii intestinale a fost observat n rspunsul la distensia cu balon sau n rspunsul la infuzie duodenal cu acizi ori lipide. O parte dintre pacienii dispeptici manifest o cretere spontan a expunerii duodenale acide, care se asociaz cu creterea intensitii simptomelor. Rolul hipersecreiei acide n patogenia dezvoltrii tulburrilor dispeptice a fost considerat muli ani ca primordial. La bolnavii cu dispepsie funcional este sporit sensibilitatea mucoasei gastrice fa de acidul clorhidric. Secreia acid bazal este n limitele normei la pacienii cu DF, dar simptomele condiionate de secreia acid (probabil prin hipersensibilitatea gastric sau duodenal) pot s apar la un anumit subgrup de pacieni. Rolul HP este controversat i se sugereaz un beneficiu sczut pentru eradicarea HP la pacienii infectai. Pentru indivizii HP pozitivi nu au fost raportate tulburri motorii sau sensorii consistente ale TGI superior. Simptomele dispepticilor funcionali, infectai cu Helicobacter pylori, nu difer fa de simptomele celor neinfectai. Nu exist o prevalent mai mare a infeciei cu HP la pacienii dispeptici funcionali, n comparaie cu populaia general asimptomatic. De asemenea nu este demonstrat corelaia intensitii simptomelor i a infeciei

16

din mucoasa gastric. Totui, se poate considera c n dispepsia de tip ulceros, infecia masiv i o gastrit antral activ poate influena negativ simptomatologia. HP ar putea determina apariia simptomelor dispeptice funcionale prin mai multe verigi patogenetice. Acestea sunt: influenarea motilitii gastroduodenale, a percepiei viscerale i a secreiei de acid clorhidric. Factorii psiho-comportamentali afecteaz direct tubul digestiv, dar i indirect, prin stilul de via, inclusiv nutriia, prin consumul de substane toxice etc. Exist trsturi de personalitate tipice dispepticului funcional: depresie, ipohondrie, isterie, egocentrism. Apariia DF este condiionat de anumii factori psihologici, exist i comorbiditii cu tulburrile psihiatrice, n special cu tulburrile de anxietate. Aceti factori psihopatologici determin comportamentul maladiv, joac rolul-cheie n patofiziologia apariiei complexului de simptome dispeptice. Pe de alt parte, anumite trsturi psihologice reflect o predispoziie comun pentru tulburrile funcionale. Modificrile unor caracteristici psihosociale s-au dovedit a fi asociate cu durerea epigastric i cu hipersensibilitatea la distensia gastric n DF. TABLOU CLINIC. Comitetul gastroduodenal al Consensului Roma III propune urmtoarele simptome de origine gastroduodenal, ca fiind caracteristice pentru DF: durerea epigastric, senzaia de arsur epigastric, plenitudinea postprandial i saietatea precoce (tab. 2). Nu exist un simptom comun pentru toi pacienii cu DF, dar exist o variaie considerabil a patternului de simptome ntre pacieni. Prin noul Consens s-a propus subdivizarea DF n dou categorii: Distres sindromul postprandial (DSP) - simptome induse de ingestie; Sindromul durerii epigastrice (SDE) - simptome neasociate cu ingestia. Astfel, pacienii care prezint unu sau mai multe simptome (plenitudine postprandial, saietate precoce, ori durere sau arsur epigastric) sunt referii ctre pacienii dispeptici (vezi criteriile diagnostice tabel 3). Noiunea general de DF se propune pentru practica clinic, iar subcategoriile DSP i SDE vor fi utilizate n scopuri de cercetare. n Criteriile Roma II simptomele DF includeau i discomfortul n abdomenul superior (senzaie neplcut neapreciabil ca durere). Ulterior acesta a fost exclus, deoarece cuprinde un numr mare de simptome nedureroase, inclusiv plenitudinea epigastric, saietatea precoce, balonarea (meteorismul) sau nausea. SIMPTOMELE DISPEPTICE I DEFINIIA LOR Simptomul Durere epigastric Definiia Senzaie subiectiv neplcut, cu sediul n epigastru; unii pacieni pot avea senzaia de lezare a esuturilor. Alte simptome pot fi extrem de deranjante, fr a fi interpretate de pacient ca durere. Senzaie subiectiv neplcut de arsur n regiunea epigastrului.

Arsur epigastric Plenitudine Sensaie neplcut de persisten a alimentelor n stomac. postprandial Saietate precoce Senzaia c stomacul se umple rapid n cursul ingestiei de alimente, disproporional fa de volumul ngerat, ceea ce duce la ntreruperea alimentrii. * epigastric se refer ctre regiunea ntre ombilic i xifoidul sternului i este marcat de liniile medioclaviculare bilateral Senzaia de arsur epigastric nu trebuie confundat cu arsura retrosternal (pirozisul). n trecut pirozisul era considerat un simptom al dispepsiei. Dar arsura retrosternal nu e un simptom de provenien gastroduodenal i s-a evideniat o specificitate moderat a ei pentru boala de reflux gastroesofagian (BRGE). Similar, durerea retrosternal noncardiac, fiind sugestiv pentru patologia esofagului, a fost exclus din definiia DF. Semne de alarm. Exist simptome i semne care sugereaz, de la bun nceput, existena unei leziuni organice. Acestea sunt: inapetena, pierderea n greutate, paloarea, durerile nocturne, hemoragia digestiv, febra, disfagia, odinofagia, vrsturile persistente, durerea constant sau sever, ori iradiat n spate, antecedente de cancer n familie, formaiune de volum n abdomen, icterul, ascita, hepatomegalia, splenomegalia. Probele de laborator: anemie, VSH crescut. Acestea sunt semne de alarm i exclud patologia funcional digestiv. Lipsa lor, starea general satisfctoare, probele de laborator normale, labilitatea psiho-emoional sunt argumente n favoarea patologiei funcionale. DIAGNOSTICUL DF i al subcategoriilor sale (DSP i SDE) se stabilete n baza criteriilor (tab. 3).

17

n baza datelor epidemiologice este important de a distinge subiecii cu simptome dispeptice care nu au fost investigai, separat de pacienii cu diagnosticul stabilit dup investigaii (cu sau fr identificarea modificrilor cauzale). Managementul pacientului neinvestigat cu simptome dispeptice nu trebuie s fie confundat cu cel al pacientului cu dispepsie, care a fost investigat. Tabelul 3. CRITERIILE DIAGNOSTICE PENTRU DF I SUBCATEGORIILE EI Bl. Criteriile diagnostice pentru DF: Criteriile sunt valabile pentru ultimele 3 luni de simptome prezente, cu debut cel puin 6 luni anterioare diagnosticului. 1. Unul sau mai multe din: 2. Lipsa evidenei maladiilor a. Plenitudine epigastral deranjant organice (inclusiv endoscopia b. Saietate precoce superioar), care ar explica c. Durere epigastric simptomele. d. Arsur epigastric Bl a. Criterii diagnostice pentru distres sindromul postprandial (DSP) Criteriile sunt valabile pentru ultimele 3 luni de simptome prezente, cu debut cel puin 6 luni anterioare diagnosticului. Trebuie s includ unul sau mai multe Criterii suportive: dintre: 1. Balonare epigastral sau nauseea 1. Plenitudine postprandial deranjant, postprandial pot fi prezente aprut dup o mas ordinar, cel puin 2. Sindromul durerii epigastrice cteva ori pe sptmn (SDE) poate coexista 2. Saietate precoce, care previne finisarea mesei obinuite, cel puin cteva ori pe sptmn Blb. Criteriile diagnostice pentru sini romul durerii epgastrale (SDE) Criteriile sunt valabile pentru ultimele 3 lut ni de simptome prezente, cu debut cel ' puin 6 luni anterioare diagnosticului. Trebuie s includ toate: Criterii suportive: 1. Durere sau arsur localizat n epigastru 1. Durerea poate avea calitatea cu severitate cel puin moderat de cel de arsur, dar fr puin o dat pe sptmn componentul retrosternal 2. Durerea este intermitent 2. Durerea, de obicei, este indus 3. Nu este generalizat sau localizat n sau remis de ingestia alt regiune a abdomenului sau toracelui alimentelor, dar poate fi 4. Nu remite dup defecaie sau eliminare prezent i n caz de foame de gaze 3. Distres sindromul postprandial 5. Nu ndeplinete criteriile pentru TF (DSP) poate coexista biliare i de sfincter Oddi De pe poziii etiologice, pacienii cu simptome dispeptice pot fi subdivizai n 2 categorii. 1. Pentru care au fost identificate cauze organice sau metabolice ale simptomelor i, dac boala se amelioreaz sau se elimin - simptomele de asemenea se amelioreaz sau se rezolv (ex.ulcer peptic, BRGE cu sau fr esofagit, uz de medicamente). 2. Atunci cnd nu s-au identificat explicaii pentru simptome. La unii dintre aceti pacieni pot fi prezente modificri identificabile de ordin patofiziologic sau microbiologic (ex.gastrita HP pozitiv), dar acestea nu sunt suficiente pentru explicarea existenei simptomelor. Alii pot avea tulburri de motilitate sau de sensibilitate (alterarea evacurii gastrice, disacomodare fundic, hipersensibilitate gastroduodenal) de o semnificaie incert. Se propun urmtoarele 6 trepte de management pentru pacientul cu simptome dispeptice neinvestigat: 1. Culegerea datelor clinice despre apariia simptomelor, cel mai probabil, n TGI superior. 2. Excluderea simptomelor de alarm (pierdere ponderal inexplicabil, vom recurent, disfagie progresiv, hemoragii GI), iar prezna lor va conduce spre investigaii prompte de excludere a maladiilor serioase. 3. Excluderea administrrii de aspirin i AINS. 4. n prezena simptomelor de reflux tipice, stabilirea diagnosticul provizoriu de BRGE. Iniial se prescriu empiric IPP pacienilor care prezint, de asemenea, i pirozis, dar trebuie a lua n consideraie i faptul c aceste remedii pot fi mai puin eficiente n DF fr pirozis. Dac SDE sau DSP persist n pofida tratamentului adecvat cu PPI, BRGE este puin probabil.

18

5. Efectuarea testelor noninvazive pentru H pylori, cu eradicare ulterioar (strategia testeaz i trateaz" s-a demonstrat a avea cost-eficien nalt i duce la reducerea numrului endoscopiilor). Aceast strategie este indicat pacienilor fr simptome de alarm. Este recomandat pentru tratamentul de baz n boala ulceroas i prevenia bolilor gastroduodenale viitoare, dei muli pacieni infectai cu DF nu vor avea beneficiu simptomatic. Pentru cei care nu au avut succese terapeutice dup eradicarea HP, ca urmtoare treapt li se propune tratament cu IPP. Cele mai bune rezultate ale acestei strategii sunt n locurile cu prevalent nalt a HP. 6. Endoscopia prompt este recomandat pacienilor cu simptome de alarm sau pacienilor cu vrsta peste 45-55 ani. Pentru acest grup de pacieni endoscopia la prima treapt are o mai mare cost-eficien dect testarea HP. Examenul clinic n sindromul dispeptic funcional nu relev, n general, modificri obiective. Rareori se atest sensibilitate la palparea profund n regiunea epigastric sau punctul duodenal. Programul de investigaii include metode nespecifice de diagnostic (grupul I): analiza general a sngelui (eritrocite, leucocite, formula leucocitar, VSH); analiza general a urinei; analiza maselor fecale (coprograma); probe biochimice ale sngelui (K, Ca, Na, CI, glucoza, protein total, fracii proteice, bilirubin, uree, creatinin, ALT, AST, fosfataz alcalin, gama GTP); ECG; USG abdominal. Aceste metode se utilizeaz att pentru a exclude patologia organic digestiv, ct i pe cea extradigestiv. Exist i investigaii (grupul II) care permit evaluarea strii stomacului din aspect endoscopic, morfologic i funcional: gastroscopia; evacuarea antrului; evacuarea stomacului proximal; fluxul transpiloric; volumul stomacului prin ecografie tridimensional; scintigrafia; electrogastrografia; examinarea secreiei acide; barostatul; manometria gastroduodenal; examenul radiologie; permeabilitatea gastroduodenal; explorarea infeciei cu Helicobacter pylori. Performanele endoscopiei superioare pe parcursul perioadei simptomatice a tratamentului antisecretor sunt eseniale pentru a identifica DF prin excluderea altor maladii structurale importante. Se recomand ca bioptatele prelevate prin endoscopie s fie examinate pentru HP i, n vederea asocierii HP cu ulcerul peptic i dispepsia, eradicarea se recomand n toate cazurile pozitive. Examenele baritate sunt mai puin sensibile i specifice dect endoscopia superioar i, de aceea, nu sunt recomandate pentru toate cazurile. USG nu este recomandat n calitate de test de rutin, deoarece nu va ajuta mult n absena simptomelor sau modificrilor biochimice sugestive pentru maladiile tractului biliar sau pancreatice. Tranzitul baritat pe intestinul subire poate fi util n caz de suspecie la obstrucia mecanic. CAUZELE DISPEPSIEI ORGANICE Boli ale tubului digestiv Alte boli digestive Ulcer peptic, boala de reflux gastroesofagian, cancer gastric, sindromul intestinului iritabil, gastropareza Ischemia intestinal cronic, parazitoze (Giardia lamblia, Strongiloides stercoralis), malabsorbia carbohidrailor (lactoz, fructoz), volvulus gastric cronic, enteropatia glutenic, boala Crohn, amiloidoza stomacului i a intestinului subire, boala Menetrier, gastroenterita eozinofilic, sarcoidoza, gastrita viral i fungic, tuberculoza i sifilisul gastric Boli hepato-biliare i Litiaza biliar, diskinezia de sfincter Oddi, ciroza, pancreatice pancreatita cronic, cancerul pancreatic Neoplasmul Tumori ovariene, de prostat, limfomul malign intraabdominal Boli extradigestive Insuficiena cardiac, cardiopatia ischemic dureroas, diabetul zaharat, boli tiroidiene (hipo- i hipertiroidie), boli paratiroidiene, boli de colagen, vasculite, sarcina, insuficiena renal (acut, cronic) Dispepsia prin Alcool, cafea, buturi cu pH sczut, condimente, lapte i intoleran ali carbohidrai n malabsorbie (sorbitol, fructoz) alimentar Dispepsia prin Aspirina i alte AINS, antibiotice, teofilin, digoxin, intolerana corticosteroizi, fier, clorur de potasiu, niacin, narcotice, medicamentelor chinidina, colchicina, estrogeni, levodopa, manitol (malabsorbia carbohidrailor)

19

Cercetarea evacurii gastrice, de asemenea, nu este indicat ca examen clinic de rutin, deoarece mai puin de 25% dintre pacieni cu DF au ntrzierea golirii gastrice. Corelaii inconsistente au fost relevate ntre simptomele i tulburrile funciei gastrice la barostatul gastric sau electrogastrografie. Barostatul i electrogastrografia nu se recomand ca teste de rutin, dar pot fi efectuate n scopuri de cercetare a funciei gastrice. DIAGNOSTIC DIFERENIAL. Deseori simptomele dispeptice se nregistreaz n cadrul altor patologii ale tractului gastrointestinal sau ale altor sisteme. n primul rnd, este necesar de exclus dispepsia organic. TRATAMENT. Evaluarea farmacoterapiei n DF este confundat prin rata nalt a rspunsului la placebo (20-60%). Explicarea i convingerea reprezint prima treapt a managementului i poate fi suficient pentru muli pacieni. Stoparea fumatului i abinerea total de la consumul de cafea, alcool sau AINS este, de obicei, recomandat, dar nu exist evidene convingtoare referitor la eficiena acestor msuri. Dei s-ar prea plauzibil recomandarea de a lua cteva mese cu coninut redus de lipide pe zi, aceast ipotez nc nu a fost formal investigat. Sunt utile plimbrile n aer liber nainte de somn (1-1,5 ore, pn la 2 km), notul i alte exerciii fizice cu efort moderat sunt favorabile pentru ameliorarea motilitii tractului gastrointestinal. nlturarea factorilor psihologici stresani este foarte important, precum i crearea climatului psihologic favorabil n familie, ameliorarea relaiilor la serviciu, ntocmirea regimului raional de munc i odihn. Tratamentul medicamentos este individual i depinde de varianta clinic a dispepsiei funcionale. Supresia acid este inofensiv i rmne farmacoterapia de prima-linie n absena infeciei HP; tratamentul adecvat este necesar i poate fi amplificat la ineficinea msurilor iniiale. Pacienii cu DF deseori administreaz antiacide, dei nu exist dovezi a eficacitii lor. Exist beneficii a antagonitilor H2-receptorilor i inhibitorilor pompei protonice (IPP) n DF fa de placebo. n plus, durerea epigastric, dar nu simptomele condiionate de alimentaie, par s rspund la IPP. Nu exist dovezi c dozele nalte de IPP au mai multe beneficii fa de dozele standard, ns trialurile empirice ale dozelor nalte IPP n practic pot fi considerate utile pentru cazurile dificile. Ranitidina nu interfereaz cu citocromul P-450, aa nct poate fi administrat fr team de interferena cu alte medicamente. Are potent mai mare dect cimetidina, se administreaz n doze de 150-300 mg/zi. Famotidina (quamatel) are potent i mai mare, nct doza zilnic poate varia de la 20 pn la 40 mg. Nizatidina se administreaz n doze de 150 mg de 2 ori pe zi sau 300 mg seara. Terapia modern antisecretorie se efectueaz n prezent cu inhibitorii pompei protonice. Omeprazolul se administreaz oral n doz de 10-20 mg/zi, n dispepsia funcional nefiind nevoie de doze mai mari. Are efecte secundare minore: grea, constipaie. Durata terapiei este de una-trei sptmni. Nu se recomand prelungirea empiric a tratamentului n cazul rezistenei simptomelor la terapie, fr a se efectua gastroscopie. Ali inhibitori de pomp de protoni sunt lansoprazolul (aprazol, zollipak, lansoprol) i pantoprazolul (puiet). Ambii nu influeneaz metabolizarea altor medicamente. Dozele uzuale sunt de 10-20 mg/zi. IPP de ultim or este rabeprazolul (pariet), 20 mg/zi. Se caracterizeaz prin apariia rapid a efectului antisecretor cu abolirea simptomelor clinice chiar din prima zi. Printre preparatele auxiliare utilizate n tratamentul dispepsiei funcionale se numr antiacidele. Ele posed i o aciune citoprotectoare slab. Eficacitatea medicamentelor depinde de capacitatea lor de a neutraliza aciditatea gastric (sau esofagian). Hidroxidul de aluminiu are aciune antiacid nesistemic (nu produce alcalinizarea mediului intern), dar i antipeptic, deoarece inactiveaz pepsina la pH crescut. Acioneaz mai lent i cu potent moderat. Se folosete ca gel lichid i uscat, de obicei n sistem on demand", adic la apariia simptomelor (durere, pirozis). Se administreaz n doza de 0,5-1 g (10-30 ml gel). Hidroxidul de magneziu posed aciune intens i de durat scurt, nesistemic. Produce diaree ca efect secundar frecvent. Se administreaz n doza de 10-15 ml sau 500 mg pulbere. Trisilicatul de magneziu are efect lent i durabil. Se administreaz n doza de 1-2 g., poate favoriza litiaza renal. Ctre antiacidele de ultim generaie, cel mai frecvent utilizate, se refer: fosfolugel, gelusil-lac, maalox, gasterin-gel etc. Medicamentele prokinetice sunt capabile s accelereze tranzitul coninutului din tractul gastrointestinal. Vorbind despre medicaia prokinetic, unii autori caracterizeaz aceste preparate ca medicamente ce stimuleaz motilitatea TGI, alii le atribuie funcia de normalizare (optimizare) a acesteia. Prokineticele au urmtoarele efecte: sporesc tonusul SEI, capacitatea lui de contracie; mresc peristaltismul esofagului; normalizeaz corelaia ntre fazele migrante ale componentului motor; favorizeaz funcia de golire a stomacului; majoreaz coordonarea antroduodenal; reduc refluxul duodenogastral; nltur senzaia de grea; posed aciune antivomitiv;

20

amelioreaz peristaltica intestinal productiv cu reducerea meteorismului i normalizarea scaunului; sporesc contraciile vezicii biliare. Prokineticele, ca metoclopramid i domperidon, sunt eficace n DF, n comparaie cu placebo. Antibioticele macrolide (eritromicina) acioneaz asupra receptorilor motilinici i sporesc evacuarea gastric la pacienii cu gastroparez diabetic sau idiopatic, ns efectele adverse i tahifilaxia limiteaz utilitatea lor clinic. Unele strategii n DF, inclusiv preparate prokinetice noi, inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei i analgezicele viscerale sunt n proces de investigare. Metoclopramid (cerucal, pylomid) este primul prokinetic de larg utilizare. Se administreaz n doza de 10 mg de 4 ori pe zi sau 10-20 mg de 3 ori/zi, n funcie de necesitate. Se poate administra i parenteral i/m sau n perfuzie. Administrarea de durat a acestui cal de lucru al prokineticilor" astzi nu este binevenit, deoarece el are capacitatea de a penetra bariera hemato-encefalic, blocnd receptorii centrali i periferici dopaminici i serotoninici i provocnd efecte secundare: somnolen, fatigabilitate, agitaii, dereglri extrapiramidale (mai ales la pacienii n vrst). Metoclopramidul poate crete nivelul de prolactin, producnd galactoree. . Domperidon (motilium) este un derivat de benzimidazol, care antagonizeaz specific efectele dopaminei asupra tubului digestiv. Nu strbate bariera hemato-encefalic i acioneaz doar la nivel periferic. Accelereaz tranzitul gastric i crete coordonarea antropiloric. Are i o puternic aciune antiemetic prin efect direct asupra triggerului vomei. Se administreaz n doza de 10 mg 3-4 ori/zi. Motilium este lipsit de efectele secundare ale metoclopramidei i, n prezent, este preparatul de elecie n tratamentul dispepsiei funcionale de tip dismotilitate. Efectele secundare se dezvolt rar (0,5-1,8%), cele mai frecvente fiind cefaleea, fatigabilitatea, pe cnd tulburrile extrapiramidale, specifice pentru metoclopramid, sunt extrem de rare (0,05%). Se studiaz rolul urmtoarelor preparate: macrolidele (eritromicina), antagonitii i agonitii serotoninergici; antagonitii (debridat) i agonitii (naloxon) opiacei; antagonitii colecistokininici (loxiglumidul), antagonitii de calciu specifice (dicetel). A fost propus i octreotidul (derivat de somatostatin) etc. Valoarea antidepresivelor n DF nu este stabilit. Amitriptilina n doze mici amelioreaz simptomele, dar nu hipersensibilitatea visceral sau somnul. Preparatele antidepresive eficace i cu simptome adverse minime sunt cele din grupul inhibitorilor selectivi ai recaptrii postsinaptice a serotoninei - paroxetin (rexetin); inhibitorii recaptrii serotoninei i noradrenalinei - venlafaxin (venlaxor). Date promitoare se presupun referitor la psihoterapie sau hipnoterapie. Psihoterapia. Tratamentul psihoterapeutic modern este psihoterapia cognitiv comportamental. Principiul const n aflarea convingerilor despre simptome ale pacienilor i restructurarea lor. Psihoterapia este recomandat, dar n asociere cu tratamentul farmacologic. n acest context ea devine un adjuvant terapeutic important. Susinem c psihoterapia nu se poate efectua fr un diagnostic medical corect. Pentru unii dintre pacieni cu dispepsie funcional poate fi eficient tratamentul de eradicare al infeciei cu Helicobacter pylori (vezi comp. Ulcerul gastric i duodenal"). Tratamentul cu tripl sau cvadrupl terapie de eradicare are indicaii absolute doar n cazurile unde semnele clinice ale dispepsiei funcionale se completeaz cu rezultatele morfologice care dovedesc infecia cu HP (dup Maastricht-3, 2005 Consesus"). n tratamentul simptomatic al dispepsiilor funcionale mai pot fi utilizate i antispasticele: anticolinergicele (scobutil, pirenzepina); sau musculotropele directefpapaverina, drotaverina). Terapia alternativ. Printre mijloacele terapeutice convenionale, acceptate ca metode de tratament alternativ, pot fi menionate acupunctura, homeopatia, fitoterapia etc. PROGNOSTIC. Prognosticul bolnavilor cu dispepsie funcional este favorabil. Dispepsia funcional persist de fapt n timp, ceea ce poate conduce la cheltuieli importante prin investigaii repetate, absente de la serviciu pe motiv de boal, polipragmazie terapeutic. Cunoaterea evoluiei dispepsiilor este necesar pentru dezvoltarea strategiilor de sntate public.

21

4.

Ulcerul gastic i duodenal: definiie, factorii etiologici, patogenie, manifestri clinice, evoluie, complicaii, tratament.

Boala ulceroas cu localizare gastric sau duodenal este o afeciune plurifactorial, cronic, evolund clasic cu acutizri, caracterizat prin prezena unui crater ulceros - leziune anatomo-patologic susceptibil de a se complica cu hemoragie, perforaie sau stenoz. Prevalenta ulcerului duodenal n rile dezvoltate din Europa i n SUA constituie 5-10% i incidena anual 0,2%. Ulcerul gastric pare de 3 ori mai puin frecvent. n general, n rile dezvoltate prevalenta bolii ulceroase este n descretere, pe cnd n rile n curs de dezvoltare este n cretere. Raportul femei -brbai pentru ulcerul duodenal este aproximativ de 2:1 n rile dezvoltate, iar n rile slab dezvoltate este de 3: 4. Ulcerul duodenal afecteaz preponderent persoanele de vrsta 25-75 ani, ulcerul gastric prevaleaz la persoanele de 55-65 ani. Boala ulceroas devine din ce n ce mai mult o boal a persoanelor de vrsta a treia. Mortalitatea s-a redus modest n ultimele decenii i este aproximativ de 1-2 decese la 100000 cazuri. Rata spitalizrii este de circa 30 pacieni la 100000 cazuri. ETIOPATOGENEZA bolii ulceroase gastroduodenale este multifactorial, implicndu-se diveri factori, care se mpart n dou grupe: factorii de agresiune i factorii de aprare. Dintre aceti factori evideniem factorii de mediu (exogeni i endogeni) i factorii individuali. Cel mai important factor de agresiune este acidul clorhidropeptic. n 1910 Schwartz, enun dictonul "No acid - no ulcer", care impune pn n prezent descoperirea a noi mijloace terapeutice (antiacide, antisecretorii). S-a constatat c la ulcerul duodenal exist o hiperproducie de HC1 la majoritatea pacienilor, n deosebi, la cei cu antecedente eredocolaterale. Fumatul. Fumtorii au un risc dublu de a dezvolta ulcere fa de nefumtori, n acelai timp, fumatul este un factor de rezisten la tratament. Mecanismul de aciune este incomplet elucidat i implic: creterea secreiei de acid clorhidric i sintezei de pepsinogen; creterea susceptibilitii la infecia cu H. pylori; scderea factorilor de aprare (scderea coninutului de prostaglandine n mucoasa gastric i duodenal, inhibiia secreiei de bicarbonat, de mucus, reducerea secreiei factorului epidermal de cretere); scderea presiunii sfincterului piloric; intervenia radicalilor liberi, eliberarea de citokine proinflamatorii; modificarea motilitii gastroduodenale (scade debitul sanguin n mucoasa gastric i duodenal). Alcoolul reprezint un alt factor de agresiune implicat n dezvoltarea ulcerului gastric i duodenal. Dup ingestia alcoolului n 50-60% n antrum i duoden apar leziuni cum sunt friabilitatea i congestia mucoasei n capilare, apar tromboze cu eritrocite i trombi plachetari. Leziunile vasculare sunt determinate de aciunea direct a alcoolului i indirect a substanelor vaso-active din mastocite, macrofage, leucocite i trombocite (fig. 1). Medicamentele. Att aspirina, ct i antiinflamaloarele nesteroidiene (AINS) sunt implicate n ulcerogenez, prin mecanisme complexe (fig. 2). Se consider c tratamentul cu corticosteroizi, de asemenea, poate fi considerat ca factor declanator n ulcerogenez. Medicamentele antiinflamatoare acioneaz asupra diferitor structuri ale mucoasei gastrice. n primul rnd ele inhib prostaglandinele endogene. Sinteza de prostaglandine este guvernat de ciclooxigenaze, care transform acidul arahidonic eliberat de membranele fosfolipidice, prin intermediul fosfolipazei, ntr-o varietate de prostaglandine. Ciclooxigenazele sunt de dou tipuri. Ciclooxigenaza de tip 1 (COX 1) constitutiv, fiziologic, guverneaz sinteza prostaglandinelor implicate n meninerea proteciei mucoasei gastrice i a fluxului sangvin adecvat. Ciclooxigenaza de tip 2 (COX 2) este o enzim inductibil de ctre stimulente incriminate n procesul inflamator i este rspunztoare de sinteza prostaglandinelor modulatoare ale procesului inflamator acut. Efectul gastrotoxic al antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS) i al aspirinei este atribuit n special efectului lor inhibitor neselectiv asupra ambelor tipuri de COX 1 i 2 i, n consecin, asupra sintezei de prostaglandine implicate n inflamaie - efect terapeutic. Dar n acelai timp AINS influeneaz i asupra sintezei de prostaglandine implicate n meninerea barierei mucoasei gastroduodenale - efect advers. Nivelul sczut de prostaglandine diminueaz proliferarea celular a epiteliului gastric. De asemenea inhibarea sintezei prostaglandinelor endogene provoac creterea secreiei de acid clorhidric. Ulcerele apar la 1020% dintre bolnavi crora li se administreaz AINS. Ulcerele gastrice HP negative apar cu precdere la vrstnici, care frecvent utilizeaz AINS. Stresul. Existena ulcerelor de stres, n traumatismele craniene i n condiiile hipertensiunii intracraniene (ulcere Cushing), la persoane care au suportat arsuri (ulcere Curling) i n strile septice este o realitate acceptat. Stresul acut induce leziuni ale mucoasei gastrice i realizeaz ulcerele de stres. Stresul cronic prezint un factor patogenetic ulcerogen. Descoperirea peptidelor cerebrale i relaia lor cu tractul digestiv, participarea hormonilor gastrointestinali (enchefaline, endorfine, somatostatina, VIP, etc.) n secreia i motilitatea gastric

22

a conferit un substrat material al aciunii stresului n ulcerogenez. Apariia unui ulcer trebuie considerat nc expresia unui dezechilibru ntre factorii de agresiune, de aprare i reparaie a mucoasei gastrice i duodenale. Factorii exogeni de agresiune Bacteria Helicobacter pylori a fost descoperit de Warren i Marshall n 1983 i numit iniial Campilobacter pylori. Helicobacter pylori este localizat n antrum, corp i duoden (n zonele cu metaplazie gastric a mucoasei duodenale), sub stratul de mucus. Helicobacter pylori este o bacterie spiralat i ciliat, ce posed un bogat echipament enzimatic (ureaz, mucinaze, peptidaze, fosfolipaza A etc.) ceea ce-i confer o anumit patogenitate. Aceste enzime altereaz bariera mucoasei gastrice cu posibilitatea retrodifuziunii ionilor de H+ n interstiiu. Infecia cu H.pylori provoac dereglri n eliberarea hormonilor gastrointestinali i induce modificri n secreia gastric. H.pylori stimuleaz eliberarea gastrinei i acidului clorhidric, determin creterea producerii amoniului, bicarbonailor i accentuarea refluxului duodeno-gastric. HP triete sub stratul mucos, ntre celulele epiteliale i n jurul criptelor gastrice, ntr-un mediu acid, la care este adaptat perfect. Contactarea infeciei se produce n copilrie prin cale oral. Aproape 50% din populaia globului este infectat cu HP, totui numai la 10% se determin ulcer. Argumente privind rolul H. pylori n ulcerogenez sunt urmtoarele: riscul relativ de boal ulceroas este crescut la persoanele H. pylori pozitivi (multiplicat cu 4 pentru ulcerul duodenal i cu 3 pentru ulcerul gastric); asocierea ntre H. pylori i boala ulceroas este ntlnit n 80-90% dintre cazuri, iar prezena unei gastrite cu H. pylori are o valoare predictiv important pentru dezvoltarea unui ulcer. Argumentul cel mai solid n favoarea unei relaii de la cauz la efect ntre boala ulceroas i H. pylori este cel terapeutic. Dup o eradicare reuit a H. pylori i n absena unei reinfecii (eventualitate rar), procentul de recidiv i de complicaii al bolii ulceroase este minim. Factorii endogeni, de agresiune Secreia gastric acid. La pacienii cu boala ulceroas, debitul secreiei gastrice acide pe 24 de ore este de dou ori mai mare fa de cei normali; aceast hipersecreie este att diurn, ct i nocturn i apare, n special, n perioadele interdigestive. Creterea secreiei nocturne permite de a efectua diagnosticul diferenial dintre ulcerul duodenal i cel gastric. Sub aciunea vagusului crete secreia nocturn de HC1, ce confirm depistarea unei mai mari densiti a receptorilor muscarinici la nivelul corpului gastric la ulceroii duodenali. Sub aciunea nervului vag crete eliberarea de histamin endogen din mucoasa gastric. Ulceroii duodenali au un numr mai mare (aproape dublu) de celule parietale fa de normali. Masa celulelor parietale coreleaz cu secreia gastric acid maximal. Creterea masei de celule parietale poate fi de origine genetic, indus de un tabagism excesiv, sau secundar unei hiperstimulri gastrinice cronice. Secreia de pepsin. Ctre factorii de agresiune implicai n ulcerogenez se refer i pepsina, care poate produce leziunile mucoasei gastrice sau accentua efectele nocive ale acidului clorhidric. Pepsina prezint o enzim proteolitic secretat de mucoasa gastric i duodenal (segmentul proximal). Sunt apte forme de pepsinogen, 1-5 au structur similar i au denumirea de pepsinogen I (PG I), iar 6-7 sunt numii pepsinogen II (PG II). Activitatea peptic influeneaz la pH-ul gastric, de care depinde transformarea pepsinogenului n pepsin (proteaz activ). Secreia de pepsin activ variaz n funcie de activitatea bolii ulceroase. La bolnavii cu boala ulceroas n perioada de acutizare debitul secreiei de pepsin este sporit, iar n perioadele de remisiune ale bolii este normal. n ulcerul duodenal, activitatea mucolitic a pepsinei la pH 4 este de ase ori mai mare fa de normali, ce posibil depinde de prezena unei mai mari cantiti de pepsin de tip I. La pacienii cu hiperpepsinogenemia de tip I (mai mare de 130 mg/l), riscul relativ de ulcer duodenal crete de 3 ori. La pacienii cu ulcer gastric se constat creterea pepsinogenului II, iar raportul PG I/PG II n ser scade. Secreia de gastrin n boala ulceroas. Gastrina la pacienii cu ulcer duodenal se depisteaz n concentraie seric crescut la 50% cazuri, ndeosebi dup alimentaia proteic. La ulceroi se dezvolt hiperplazia antral a celulelor G (secretante de gastrin) cu eliberarea formelor mai potente i cu o aciune mai prelungit (G-17). Infecia antral cu H. pylori sporete gastrinemia, n special postprandial. Mai muli factori au fost incriminai la originea hipergastrinemiei din gastrita cu H. pylori: citokinele, eliberarea crora este indus de TNFd, scad secreia somatostatinei i stimuleaz direct celulele G. Histamina din mucoasa gastric stimuleaz secreia de acid clorhidric. La pacienii cu boala ulceroas crete sensibilitatea celulei parietale gastrice la histamina ce duce la o eliberare sporit de histamina, mediat vagal. Pn n prezent au fost descoperii receptorii pentru histamina (H2), gastrina, acetilcolina (Ml, M2, M3), prostaglandin, somatostatin, receptorii B etc. Radicalii liberi ai oxigenului. Este bine cunoscut faptul c radicalii liberi antreneaz peroxidarea lipidelor, proces implicat n moartea celular. Leucocitele i macrofagele tisulare pot genera radicali liberi n perioadele de inflamaie acut asociate bolii ulceroase n perioada de acutizare. Sub aciunea H. pylori crete cantitatea de radicali liberi n zona contaminat care diminua dup eradicare.

23

Rolul monoxidului de azot (NO). Celulele mucoasei gastrice produc NO sub aciunea NO-sintetazei constitutive. Sistemul NO endogen este un mediator al tonusului vascular, un neurotransmitor i un factor de modulare a secreiei gastrice acide. NO prezint i un factor de gastroprotecie, care moduleaz fluxul sangvin. Cantitile excesive de NO pot avea efecte citotoxice, mai ales, n asociere cu radicalii liberi de oxigen, printr-un mecanism nc incomplet cunoscut. NO nociv este produs n celulele inflamatorii prin intermediul NO-sintetazei inductibile. Activitatea acestei enzime este de dou ori mai mare la ulceroii H. pylori pozitivi fa de normalii. Refluxul duodenogastral. Incompetena sfincterului piloric i undele peristaltice iniiate n duoden determin regurgitarea coninutului intestinal n stomac. Refluatul la aa pacieni conine trei componente nocive: bila, sucul pancreatic i intestinal. n ulcerogenez particip: acizii biliari, lizolecitina, fosfolipaza i enzimele proteolitice pancreatice (tripsina). La pacienii cu reflux duodeno-gastric scade potenialul transmucus, se dezvolt gastrita de reflux, retrodifuziunea ionilor de hidrogen n interstiiu. Acest mecanism se prezint la bolnavii cu ulcer gastric, iar la pacienii cu ulcer duodenal contribuie la hipersecreia de gastrina. Dismotilitatea gastroduodenal. La bolnavii cu ulcer duodenal exist o evacuare gastric accelerat ce duce la expunerea duodenului la un Ph acid, ce reprezint o verig important n ulcerogenez. La pacienii cu ulcer gastric cu normo- sau hipoclorhidrie se apreciaz ntrzierea evacurii gastrice, ce determin creterea sintezei i eliberrii de gastrina. Factorii de aprare a mucoasei gastrice. Mucusul gastric i duodenal. Mucusul reprezint un covor fin ce nvelete celulele epiteliale gastrice i duodenale. Mucusul asigur protecia structurilor subiacente, menine gradientul de pH ntre lumenul gastric i epiteliu, are capacitatea de a tampona ionii de hidrogen i a preveni retrodifuziunea hidrogenului i a pepsinei. Elementele de baz a mucusului sunt: glicoproteinele (60-70%), care realizeaz o barier fizic, i fosfolipidele, ce formeaz un strat hidrofob protector. La ulceroi stratul de mucus este mai subire, avnd o capacitate de tamponare mai redus. Aceste modificri pot fi induse i de Helicobacter pylori. Degradarea mucusului este corelat cu debitul de pepsin i cu activitatea ulcerului. Celulele epiteliului provin din zona criptelor gastrice prin multiplicarea elementelor tinere ce se specializeaz" n direcia sintezei de glicoproteine. Turnoverul celulei epiteliale este de 1-3 zile. Epiteliul de suprafa se caracterizeaz prin dou proprieti: rezistena electric i selectivitatea ionic. La pacienii ulceroi hidrogenul poate retrodifuza n interstiiu prin dou zone: membrana celulei (transmembranar) i spaiul intercelular (transjoncional). Distrugerile celulare reduse sunt rapid nlocuite cu celule noi de la nivelul gtului glandular prin procesul de migrare. La pacienii cu defecte mari refacerea se realizeaz prin diviziune celular. Celulele epiteliale secret mucus, bicarbonat i previn retrodifuziunea hidrogenului, ajut la cicatrizarea leziunii ulceroase. Factorul epidermal de cretere are un rol antiulceros, accelereaz maturarea i stimuleaz proliferarea celular. Acest hormon inhib secreia de HC1 de ctre celulele parietale. La bolnavii cu ulcer duodenal evident scade n saliv secreia factorului epidermal de cretere. Secreia de bicarbonat. Bicarbonatul este secretat de celulele epiteliale gastrice i glandele Brunner din duoden. Se gsete sub stratul de mucus i are rol de protecie a celulelor epiteliale prin tamponarea acidului clorhidric, care a strbtut mucusul. n mod normal pH este menionat aici la valori neutre. Secreia este indus de prostaglandine i de acidifierea lumenului duodenal. Secreia de bicarbonat (bazal i stimulat) este diminuat n ulcerul duodenal, independent de faza bolii. Fumatul, AINS inhib secreia de bicarbonat i prostaglandine, iar eradicarea H.pylori la ulceroii duodenali sporete secreia de bicarbonat (bazal i stimulat). Prostaglandinele. Dezvoltarea bolii ulceroase depinde i de procesele de reparaie, care sunt n strns legtur cu producerea de prostaglandine Prostaglandinele sunt sintezate pe baza acizilor grai eseniali: linoleic i arahidonic. Ele inhib secreia de HC1, pepsina, gastrina. Stimuleaz sinteza de mucus, bicarbonat i amelioreaz microcirculaia sanguin din stomac i duoden. Sinteza prostaglandinei E2, F2 i a prostaciclinei la bolnavii cu ulcer este mai sczut dect la persoanele sntoase. Prostaglandinele au un rol important n meninerea integritii celulare. Acizii biliari, AINS, fumatul, alcoolul inhib secreia prostaglandinelor endogene. Ctre factorii de aprare se raport, de asemenea, i microcirculaia sanguin, care asigur integritatea componentelor barierei gastrice, prin aportul nutritiv i gradul de oxigenare. S-a constatat, c sunt insuficient irigate mica curbur, zona antral i cardiac. Aceast particularitate anatomic i funcional explic apariia mai frecvent a ulcerului n aceste zone. La bolnavii ulceroi se constat tulburri ale microcirculaiei mai ales la fumtori, alcoolici i la pacienii supui tratamentului cu AINS. n ulcerogenez particip dezechilibrul ntre factorii de agresiune i de aprare (tab. 1). Tabelul 1 FACTORII ETIOPATOGENETICI N ULCER GASTRODUODENAL

24

Factorii de mediu Ulcer gastric Ulcer duodenal Aspirina, AINS +++ + Fumatul +++ +++ Alcoolul +++ +++ Factorii genetici Grupul sanguin I (O) +++ Starea de nesecretor de Ag de grup sanguin n saliv i suc gastric +++ Hiperpepsinogenemia I +++ Factorii fiziopatologici Secreia acid ++++ populaia de celule parietale crescute +++ tonusul vagal crescut +++ gastrinemia + ++ lipsa inhibiiei postprandiale + +++ Sensibilizarea celulelor parietale la N +++ gastrina Motilitatea gastric redus rapid H. Pylori 60% 92% Acizii biliari +++ Sistemul de aprare bariera mucobicarbonic sczut +++ ++ fluxul sanguin redus ++ +inflamaia gastrita duodenita Legenda: + - importana minor, ++ - importan medie, +++ - foarte important, +/- -neconcludent. La bolnavii ulceroi se observ o susceptibilitate genetic n aceast boal. Aceast susceptibilitate include grupele sangvine I (0), statutul nonsecretor de antigene de grup sangvin i fenotipul Lewis (a, b), configuraie care crete de la 1,5 pn la 2,5 riscul relativ de ulcer duodenal. De asemenea, ca factori genetici cu potenial de risc n dezvoltarea bolii ulceroase sunt: dereglarea secreiei de IgA, modificarea morfologic a mucoasei gastrice, hiperfuncia ereditar a celulelor mucoasei gastrice, determinarea fenotipului A a pepsinogenului n urin. n dezvoltarea ulcerului duodenal un rol important l are metaplazia gastric. Metaplazia gastric n bulbul duodenal este definit prin prezena n epiteliul duodenal a celulelor mucosecretoare de tip gastric. Prevalenta metaplaziei gastrice la sntoi este de circa 20 - 40%, iar la ulceroii duodenali ntre 70 i 90%. Metaplazia gastric apare ca rspuns la cantitile importante de acid, care invadeaz duodenul i dispare dup inhibiia constant i prelungit a secreiei acide sau chiar prin remisiunea spontan i de lung durat a ulcerului. Numai n zonele cu metaplazie gastric se dezvolt infecia cu H.pylori (bacteria nu poate coloniza dect epiteliul de tip gastric) cu dezvoltarea ulterioar a inflamaiei. Colonizarea preferenial a metaplaziei gastrice cu H. Pylori poate fi explicat astfel: suele de H. pylori cag A pozitive sunt semnificativ mai frecvente n bulbul duodenal; extinderea metaplaziei gastrice n mucoasa duodenal trebuie s depeasc un anumit prag situat ntre 30-40%, pentru a permite colonizarea. Ulcerogenez gastric. Factorii patogenetici majori sunt infecia cu H. pylori i consumul de AINS. Dup localizarea topografic i mecanismele patogenetice, Johnson a identificat trei tipuri de ulcer gastric. Tipul 1 este reprezentat de ulcerele localizate n poriunea vertical a micii curburi, n patogeneza crora se implic infecia cu H. pylori, refluxul duodenogastral i consumul de AINS. Cu ct ulcerul este mai nalt, cu att extensia procesului de gastrit este mai mare i cuprinde o poriune mai extins din aria acidosecretant. Gastrit este condiionat fie de infecia cu H. pylori, fie de refluxul alcalin duodeno-gastric (anomalii ale motilitii gastrice, disfuncie piloric) prin aciunea nociv a refluatului: acizi biliari, lizolecitin, peptidaze pancreatice, asupra mucoasei gastrice Secreia gastric acid este normal sau sczut. Tipul II este reprezentat de asocierea ulcer gastric n poriunea vertical a micii curburi cu ulcer duodenal bulbar. Tipul III este ulcerul gastric antral sau prepiloric. Patogeneza tipurilor II i III este identic cu a ulcerelor duodenale. La acestea, Qusendes adaug tipul IV - ulcer juxtacardial, pe mica curbur i tipul V, situat pe marea curbur, n apropierea unirii poriunii verticale cu cea orizontal.

25

MORFOPATOLOGIE. Ulcerul cronic este o pierdere de substan (numit crater) care depete musculara mucoasei, putnd interesa submucoasa, stratul muscular sau penetrnd ntregul perete gastric sau duodenal (fig. 5). Craterul este profund, rotunjit sau oval, cu margini nete. El este acoperit de false membrane de fibrin i intereseaz 95 musculara, care, de obicei, este transformat ntr-un bloc fibros. In funcie de profunzimea unei leziuni parietale, ulcerul adevrat trebuie deosebit de abraziuni. eroziuni i ulceraii. Dimensiunile sunt variabile. FORMELE CLINICE ale ulcerului gastric i duodenal (A. Oproiu, 1999) Formele clinice dup vrsta de debut: ulcerele la tineri; ulcerele la vrstnici. Formele clinice de etiologie special: ulcerele endocrine; sindromul Zollinger-EUison; sindromul de neoplasie endocrin multipl. Ulcere cu patogenie genetic: ulcere din sindroamele genetice rare; ulcerele cu markeri subclinici. Ulcere asociate cu alte afeciuni Formele clinice patogenice care determin o anumit atitudine terapeutic: ulcerele gastrice: o HP+; o HP+,AINS+; o HP-,A1NS-; ulcerele duodenale: o HP+; o HP+,AINS+; o HP-, AINS- (hipersecreie); o AINS +; o asociat cu alte afeciuni. Ulcerele H. Pylori negative reprezint 10% din totalul ulcerelor. Factorii patogenetici implicai sunt: factorii genetici (creterea masei celulare parietale, creterea secreiei gastrice acide bazale, hipersecreia acid nocturn, hiperpepsinogenemia), unii factori ecologici (fumatul, factorii de stres), care determin amorsarea mecanismelor fiziopatologice, fr intervenia H.pylori. Ulcerele simptomatice. Ulcerele din sindromul Zollinger-EUison reprezint 0,5% din totalul ulcerelor. Apar din cauza unei hipersecreii de gastrina de origine tumoral, care antreneaz o hipersecreie acid, care este la originea ulcerului. Ulcerele de stres se dezvolt posibil din cauza hipersecreiei gastrice acide, hipotensiunii arteriale sistemice, coagulopatiei din sindromul de stres, defectelor barierii mucoasei gastrice, produse, n principal, prin ischemie. Ulcerele din obstruciile duodenale apar datorit tulburrilor de golire gastric i n contactul prelungit al acidului cu mucoasa gastroduodenal. Ulcerele hepatogene, care apar n rezultatul ischemiei gastrice n caz de ciroz hepatic cu hipertensiune portal. 96 Ulcerele la toxicomani sunt legate probabil de vasoconstricia produs de cocain. Ulcerele i virusul Herpes simplex tip I . La o parte dintre ulceroii duodenali a fost depistat un titru crescut de anticorpi antivirus herpetic tip I. TABLOU CLINIC. Sindromul dureros. Durerile sunt localizate n epigastru i/sau hipocondrul drept, apar la 2-4 ore dup mas i sunt calmate de ingestia de alimente n ulcerul duodenal i pilone sau agravate de ingestia de alimente n ulcerul gastric. Durerile pot fi nocturne, sezoniere (toamna, primvara). Particularitile durerii ulceroase sunt ritmicitatea, epizodicitatea i periodicitate. Ritmicitatea const n apariia i dispariia durerii n funcie de ingerarea alimentelor i este diferit la UD i UG. Periodicitatea este caracterizat prin intercalarea de perioade de remisiune cu faze dureroase. La pacienii cu UD recidivele apar primvara-toamna, n UG - mai frecvent vara i iarna. Epizodicitatea const n apariia durerii cu orarul zilnic descris, dar n mai multe zile succesive. Durerea timpurie este caracteristic pentru ulcerul gastric, iar cea tardiv sau nocturn, flmnd" este specific pentru ulcerul duodenal. Localizarea durerii n boala ulceroas este n mare msur dependent de

26

localizarea ulcerului. Astfel, n ulcerele localizate n 1/3 medie a curburii mici, durerile sunt, de obicei, de intensitate moderat, surde, apar (n 75%) peste 1-1,5 ore dup alimentaie, mai rar sunt flmnde", tardive, ori nocturne, cu iradiere n hemicorpul stng, regiunea lombar, hipocondrul drept i stng. Afectarea regiunii antrale a stomacului se manifest prin dureri caracteristice pentru ulcerele duodenale (dureri tardive, de foame, nocturne; pirozis, vom cu coninutul acid, evoluie sezonier. Localizarea ulcerului n treimea superioar (subcardial, cardial) a stomacului se prezint prin dureri retrosternale, n hipocondrul drept, iradiaz n regiunea inimii, n mna stng, subscapular stng, coreleaz cu alimentaia i poziia orizontal a corpului, se atenueaz dup administrarea antiacidelor. n ulcerele ce afecteaz canalul piloric simptomul principal n tabloul clinic este durerea cu localizarea n epigastru, mai rar sub apendicele xifoid ori sub rebordul costal drept i stng, cu iradiere n regiunea lombar, cutia toracic. Durerile cu localizare piloric pot fi: foarte intense, paroxistice, cu durata crizelor 20-40 minute, se repet de cteva ori nictemeral. Durerile pot s se intensifice treptat i s se calmeze lent; pot fi moderate de durat i intensitate diferit. La 20% din persoane durerile apar ndat dup ingerarea alimentelor Ulcerele extrabulbare se evideniaz prin dureri n hipocondrul drept, sub scapula dreapt i-n regiunea lombar, ce apar peste 2-4 ore dup alimentaie la 50% de bolnavi. Durerile se calmeaz peste 15-20 minute dup alimentaie. Sindromul dispeptic. Voma, precedat de greuri, apare cnd durerile sunt mai intense n timpul digestiei, deseori cu coninut de acid, dup care starea general se amelioreaz. Dac e dereglat evacuarea gastric, voma conine alimente ingerate n ajun; n caz de complicaii - hematemez (vom ca zaul de cafea). Pirozis (arsura) se ntlnete la 60-80% dintre persoanele cu boal ulceroas, preced boal cu civa ani i este caracterizat de periodicitate. Pofta de mncare poate fi pstrat sau sczut. Hipersalivarea este precedat de greuri. Senzaii de greutate, presiune n epigastru apar des n perioada de acutizare. Scderea n greutate i anorexia sunt prezente mai frecvent la pacienii cu ulcere gastrice. Scderea n pondere poate fi i la ulceroii duodenali, care se rein de la alimentaie de teama durerilor sau sunt n relaie de un regim alimentar strict, nejustificat. La examenul obiectiv datele sunt puine. n majoritatea cazurilor starea de nutriie este bun. Pacientul ulceros" caracteristic (subponderal, cu pomeii proemineni) se depisteaz rar, n deosebi n vrsta mijlocie. Palparea abdomenului relev sensibilitatea epigastric la UG preponderent cu 2-3 cm deasupra ombilicului. La ulceroii duodenali sediul durerii este deplasat spre dreapta cu 1 cm deasupra i la dreapta ombilicului. Zona de sensibilitate epigastric mai larg poate fi depistat la pacienii cu ulcerele mari sau n cele complicate (perforaie). DIAGNOSTICUL bolii ulceroase se stabilete dup datele clinice i paraclinice. Cele mai informative simptoame pentru UD sunt: dureri nocturne, ameliorate dup alimentaie sau dup administrare de antiacide, posibilitatea de a mnca imediat dup vrsturi, perforaie n anamnez, punct dureros fix. Pentru UG sunt caracteristice: durere zilnic, vrsta peste 56 ani, sex-feminin, accentuarea de alimente. Diagnosticul instrumental. Radiologie UD se manifest prin prezena niei, pliurile duodenale sunt lrgite, bulbul duodenal este frecvent deformat, n trifou", pot fi pseudodiverticuli, ngustarea lumenului duodenal, ce ngreuiaz descoperirea ulcerului. Ulcerele sub 3 mm n diametru nu se depisteaz de obicei radiologie. UG apare sub forma niei Haudek, caracterizat printr-un plus de umplere n afar conturului gastric n partea superioar a cruia exist ncarcerat aer. Pliurile sunt convergente, iar undele peristaltice intereseaz i nia (trec prin nia). Pentru nia benign sunt caracteristice urmtoarele semne radiologice (A. Oproiu, 1999): linia Hampton, care const ntr-un contur radiolucent extrem de subire, care separ substana baritat din stomac de substana baritat din nia; gulerul niei este imaginea edemului mucoasei nconjurtoare prezent n stadiul acut al ulcerului i care apare ca o band mai puin opac situat ntre lumenul gastric i nia; gura ulcerului este zona de inflamaie care depete craterul ulcerului. Metoda radiologic, n deosebi, cu dubla contrast depisteaz ulcerele gastrice peste 90%. . METODE DE DIAGNOSTIC AL INFECIEI CU H.PYLORI Metoda diagnostic Histologic Bacteriologic Indicaiile principale Sensibilitate, % 98 80-90 90 90 95 Specificitate ,% 90 95 90 90 90

Diagnostic Sensibilitate H.pylori la antibiotice Testul rapid la ureaz Diagnostic rapid n sala de endoscopie Serologic Scrining i diagnostic Testul antigen din fecalii Diagnostic

27

Testul respirator cu uree

Pentru confirmarea eradicrii

95

100

ULCERUL GASTRODUODENAL ASIMPTOMATIC. Ulcerul evolueaz cu o alternan de acutizri lezionale care pot fi simptomatice i asimptomatice. Peste 30% dintre ulcere sunt asimptomatice. Dintre ulcerele complicate de perforaie, 33% nu au avut manifestri dureroase n antecedente. Peste 50% dintre ulcerele la consumatorii de AINS sau acid salicilic i dintre ulcerele la coronarieni sunt nedureroase. 18-50% dintre pacienii cu ulcere sunt descoperii cu ocazia unei hemoragii. Ulcerele indolore sunt mai frecvente la persoanele de peste 65 de ani (35%). Recidivele unui ulcer deja cunoscut pot fi, de asemenea, asimptomatice. Un crater ulceros poate rmne deschis mai multe luni, fr a da simptome sau complicaii. COMPLICAIILE ulcerului pot fi divizate n doua grupe: acute (hemoragia i perforarea) i care apar treptat (penetrarea, stenozarea i malignizarea)(tab. 3). Hemoragia gastroduodenal se dezvolt la 10-15% dintre bolnavii ulcerai i predomin la brbai (80%). Hemoragia gastroduodenal poate fi de trei tipuri: unimomentan, care se cupeaz repede; recidivant, care se repet de cteva ori pe parcursul a 24 ore; continue. Se deosebesc trei grade de hemoragie. I grad (uoar) - hemoragie nensemnat. Starea pacientului este practic satisfctoare, tegumente palide, tahicardie (100 b/m), tensiunea arterial normal sau uor sczut. Hematocritul de 35%, deficitul de volum al sngelui circulant - pn la 20% (de la 500 la 1000 ml). Gradul II (moderat): se determin tegumente foarte palide, colaps hemoragie cu pierdere de cunotin, vom sanguinolent repetat, melen, tahicardie (peste 100 b/m), puls slab, tensiunea arterial sczut. Hematocritul de 25-30%, deficitul de volum al sngelui circulant - pn la 30% (de la 1000 la 1500 ml). Gradul III (grav). Stare general foarte grav, hemoragie profuz i continue, scaun cu snge, pierderea cunotinei, transpir rece, sete. Puls de 130-140 b/m, slab, filiform, tensiunea sistolic < 70 mm Hg, hematocritul de <25%, deficitul de volum a sngelui circulant -30%-50% (de la 1500 la 2500 ml). COMPLICAIILE ULCERULUI GASTRODUODENAL (Lapina T., 2003) Complicaii Hemoragia Perforaia Inciden, % 10-15 6-20 Tablou clinic Voma cu snge za de cafea" melena, simptome generale de hemoragie acut Manifestarea tipic este durerea acut de cuit" n epigastru, semnele de pneumoperitoneu i peritonit Tabloul clinic depinde de profunzimea penetrrii i organul afectat Voma cu alimentele ingerate n ajun, regurgitaii, scdere n pondere

Penetrarea Stenoza bulbului duodenal

15 6-15

Penetrarea ulcerului n organele adiacente decurge n trei stadii: stadiul de penetrare (necroz) a ulcerului peste toate straturile peretelui stomacal sau duodenal; stadiul de aderare fibrotic cu organul adiacent; stadiul penetrrii propriu-zise n organul adiacent. Ulcerele localizate n peretele posterior i lateral al bulbului duodenal i ulcerele postbulbare penetreaz, de obicei, n capul pancreatic, cile biliare, ficat, ligamentul hepato-gastric sau duodenal, intestinul gros. Ulcerele gastrice penetreaz n corpul pancreatic i omentul mic. Manifestrile clinice n cazul penetrrii ulcerului gastroduodenal sunt proporionale cu profunzimea penetrrii n organul afectat. Durerea devine permanent, intensiv, dispare legtura cu ingerarea alimentelor, iar administrarea antiacidelor nu cupeaz durerea. Apare grea, vom, semne de periviscerit, infiltrat inflamator n zona de penetrare. La penetrare n pancreas durerea din epigastru iradiaz n regiunea lombar, care se intensific dup alimentare i n timpul nopii, nu se cupeaz cu spasmolitice. Uneori durerea poate fi de tip cingtoare". La penetrare n omentul mic, durerea din epigastru iradiaz sub rebordul costal drept, iar la penetrarea omentului intestinului gros i subire durerea din epigastru iradiaz n regiunea ombilicului i hipogastru. Perforarea ulcerului gastroduodenal se atest n ~ 10%, i se dezvolt de obicei toamna i primvara (datorit recidivrii ulcerului n acest sezon). Mai frecvent, perforarea se nregistreaz la brbai (10:1). Perforarea ulcerelor duodenale predomin la vrsta tnr, iar a ulcerelor gastrice - la vrsta naintat, n 90-95% de cazuri ulcerele perforante se localizeaz pe peretele anterior stomacal i duodenal i numai n 5-10% cazuri - pe peretele

28

posterior . Perforarea ulcerelor duodenale se depisteaz n 60-70% cazuri, iar a ulcerului gastric n 30-40%. Clinica perforrii ulcerului gastroduodenal este acut, apare brusc o durere ascuit tip lovitura de cuit", continue, localizat iniial n epigastru, apoi rspndindu-se difuz pe abdomen. n 30-40%, durerile iradiaz sub omoplat, supraclavicular, umr (din dreapta - n perforarea ulcerelor piloroduodenale, din stnga - ulcerele gastrice). Un alt simptom caracteristic este defansul musculaturii abdominale. Semnele generale care se atest n perforaia ulcerului sunt greuri, vom reflectorie, transpir rece, respiraie superficial, frecvent, subfebrilitate (iniial), apoi febra la 38-39C. Este caracteristic poziia bolnavului: pe spate sau n decubit cu picioarele flexate i aduse spre abdomen, faa suferind. Obiectiv se determin pozitive semnele peritoneale, abdomenul nu particip n actul de respiraie. Percutor se determin timpanism n epigastru, submatitate n regiunile laterale ale abdomenului i un semn important dispariia sau micorarea matitii hepatice. Auscultativ se determin lipsa peristalticii intestinale, se auscult zgomotele cardiace pn la nivelul ombilicului (simptom Ghiusten), respiraia aspr n regiunea superioar a abdomenului (simptom Kenisberg). Diagnosticul perforrii ulcerului gastroduodenal este confirmat de examenul radiologie de ansamblu a abdomenului (se determin aer liber n cavitatea abdominal). Exista situaii cnd perforaia este mic si acoperit rapid de peritoneu -perforare acoperit. Debutul este tot violent, cu contractur abdominal, ns cu evoluie spre un abces localizat (cel mai adesea abces subfrenic); durerea rmne localizat; bolnavul are frisoane i febr i prezint starea general i semnele de laborator ale unei supuraii. Mai trziu, acest abces poate evolua spre resorbie cu procese adereniale sau se poate rupe i provoca o peritonit generalizat. Aceti bolnavi trebuie supravegheai permanent i atent, urmrindu-se aspectul lor, pulsul, tensiunea arterial, temperatura, vrsaturile, emisiile de gaze. Stenoza piloroduodenal. Ulcerele recente, mai ales cele care apar la tineri, se pot vindeca fr s lase cicatrice importante. Ulcerele cronice, mai ales cele caloase, se vindec tardiv, prin procese cicatriceale nsemnate, care pot provoca stenozri la nivelul stomacului, pilorului sau al duodenului. Acestea sunt stenozele cicatriceale sau organice. Mai pot exista si stenozri datorate unor spasme prelungite sau unui edem mai persistent la nivelul orificiului piloric - stenozele funcionale. Stenozele funcionale au o simptomatologie mai moderat: senzaie de plenitudine, vrsturi alimentare, vrsturi acide, balonri, eructaii. Simptomele cedeaz spontan n cteva zile sau dispar dup administrarea unor medicamente antispastice, recomandate nainte de examenul radiologie, pentru a putea diferenia o stenoz funcional de una organic. Stenozele organice sunt mediogastrice, pilorice i duodenale. Stenoza medio-gastric apare in ulcerele micii curburi a stomacului, cnd procesul de cicatrizare poate provoca ngustri, care la examenul radiologie dau imagini caracteristice de stomac in ceas de nisip", stomac biloculat", de stomac in melc" sau ca o pung de tutun". Stenozele organice ale pilorului i ale duodenului se caracterizeaz prin tabloul clinic al stenozei pilorice. Bolnavul are dureri epigastrice cu caracter continuu i acuz o senzaie de plenitudine, afirm c nu se golete stomacul", are greuri, eructaii, regurgitri alimentare cu gust acru. Vrsturile uureaz starea pacientului i bolnavii le provoac singuri. Pe msur ce stenoza progreseaz, vrsturile devin mai abundente i conin resturi de alimente consumate cu 6 -12 ore sau chiar cu 2 - 3 zile nainte; bolnavul nu se mai poate hrni dect cu lichide, slbete, se deshidrateaz, acuz sete, devine oliguric, starea general se altereaz, apar semne de alcaloza (pierde HC1); poate s se instaleze o uremie extrarenal. La examenul obiectiv se depisteaz un bolnav slbit, astenic. La examenul abdomenului se observ uneori micrile peristaltice ale stomacului; se pune in eviden clapotajul epigastric; in cazurile avansate, se poate constata o mare dilataie a stomacului. Pentru precizarea diagnosticului, metoda cea mai buna este examenul radiologie, care evideniaz un stomac dilatat, cu mult lichid de secreie pe nemncate, cu aspect de fulgi care cad", uneori cu resturi alimentare. Substana de contrast se depune la fund, crend un aspect de farfurie; peristaltismul stomacului este viu, iar prezena antiperistaltismului este considerat ca un semn sigur de stenoz. Examenul radiologie se face repetat, la diferite intervale de timp, pentru c poate arta prezenta bariului in stomac pn la peste 24 de ore. Malignizarea. n unele cazuri ulcerul benign al stomacului se poate maligniza, mai ales n localizrile poriunii orizontale a micii curburi, pe antrum si pe marea curbur. Ne vom gndi la posibilitatea cancerizrii ulcerului gastric, cnd se modific simptomele caracteristice: dispare periodicitatea si ritmicitatea durerii, ingestia de alimente nu uureaz totdeauna durerile (foamea dureroasa nu este deci caracteristic), uneori alimentele chiar agraveaz durerile, care sunt mai difuze, mai puin localizate (de obicei mediogastric i in hipocondrul drept). Tulburrile dispeptice (inapetena, greuri, vrsturi) sunt relativ frecvente, bolnavul slbete, devine anemic. Examenul sucului gastric ne arat prezena anaciditii. Radiologie, alturi de ni, predomina semnele indirecte (convergena pliurilor pn in apropierea niei, incizura marei curburi in dreptul unei nie a micii curburi, retracia micii curburi). De asemenea cu ajutorul examenului radiologie putem diferenia nia benign de cea malign. Astfel, nia benign se proiecteaz in afara curburii gastrice, iar cea malign - n interiorul conturului gastric. Nia benign este rotund, ovoid, cu baza neted, iar cea malign neregulat cu baza nodular. Pliurile gastrice converg pn la nia n forma benign i rmn la distan n nisa malign. Pentru precizarea diagnosticului se va recurge la FGDS, citologie exfoliativ, biopsie dirijat, intervenie chirurgical.

29

DIAGNOSTIC DIFERENIAL. Principalele probleme de diagnostic diferenial apar n caz de dispepsia ulceroas fr ulcer (ulcer-like non-ulcer dyspepsia), care are acelai tablou clinic i comportament secretor ca i ulcerul, dar cu absena leziunii morfologice. Gastrit cronic - boal cu evoluie mai capricioas, n care durerea nu are caractere de periodicitate si ritmicitate, ea fiind mai persistent. Examenul sucului gastric arat hipoaciditate sau normoaciditate i mucus n cantitate mare, iar la examenul radiologie lipsesc nia i modificrile cicatriceale, aprnd doar modificri ale pliurilor mucoasei. Colecistita cronica este mai frecvent la femei; se manifest cu dureri fr periodicitate, declanate de alimente grase, prjeli, ou i care nu sunt calmate de alcaline. Durerile predomina in hipocondrul drept i iradiaz spre epigastru i, mai ales, spre spate si umrul drept. Duodenita, de altfel, poate nsoi ulcerul duodenal. Bolnavii cu duodenita prezint o hipersecreie acid i inflamaia mucoasei duodenale (examenul histologic al esutului, din biopsia realizat n timpul duodenofibroscopiei, arat infiltraii cu mononucleare i ulceraii microscopice). Tabloul clinic este foarte asemntor. Dar, totui duodenita nu are sezonalitate, mai rar periodicitate, iar localizarea se deosebete de cea din ulcerul duodenal. Sindromul Zollinger-EUison este o tumora pancreatic a insulelor Langerhans cu celule non-beta. Se secret un hormon de tip gastrina, care stimuleaz secreia gastric acid, responsabil de apariia ulcerului. Se caracterizeaz prin ulcer gastric i, mai ales, duodenal, secreie hiperacid si diaree. Durerea este epigastric, mai intens ca n ulcer, cu durata mai ndelungat. Secreia hiperacid este enorm. Ulcerul este localizat postbulbar. Administrarea de secretin, care la individul normal inhib eliberarea de gastrin, n aceasta boal crete gastrinemia Tratamentul este chirurgical (gastrectomie), extirparea tumorii fiind aproape imposibil. Neoplasmele gastrice i pancreatice pot avea n comun cu ulcerul sindromul dureros. Cancerul gastric relev probleme particulare de diagnostic, inclusiv endoscopic, avnd n vedere posibilitatea reepitelizrii craterului malign Diagnosticul diferenial impune efectuarea examenelor morfologic, bioptic i supravegherea endoscopic, pn la vindecarea endoscopic a leziunii. Se necesit de a fi difereniat ulcerul gastroduodenal de bolile vasculare (sindromul de ischemie mezenteric), boala Crohn duodenal, pancreatita cronic, colecistopatiile, intestinul iritabil. EVOLUIE. In perioadele de acutizare, craterul ulceros se poate cicatriza n mod spontan, la 4 sptmni n 40-75% dintre cazuri. Sub tratament medical cu antisecretoare durerile dispar n cteva zile, iar cicatrizarea craterului este obinut n 75-90% cazuri. Recidivele ulceroase survin dup cicatrizarea ulcerului n 60-85% cazuri, n timp de un an, dac nu a fost efectuat terapia antibacterian (anti HP) corect. Factorii asociai recidivelor rapide sunt vrsta, sexul masculin, tabagismul. TRATAMENT Principii alimentare recomandate n ulcerul gastroduodenal. n faza de acutizare a ulcerului se va administra masa la (pentru 2-4 zile), apoi masa lb (dup Pevzner). Alimentele se vor ntrebuina n stare fiart sau preparate pe abur, de consisten lichid sau semilichid. Se vor administra pn la 2000 de kcal/zi, pe baza glucidelor (pn la 200 g) i a srii de buctrie (7-8 g). Raia zilnic va conine 80 g proteine, 100 g lipide. Bolnavii se vor alimenta de 6-7 ori pe zi. Alimentele permise: pireul de pete sau de carne, diverse terciuri, sufleu, lapte, unt. Alimentele excluse: pinea proaspt, alimente prjite sau condimentate, fructe proaspete, cafeaua, cacao, ciocolata, creme, prjituri. Peste 5-7 zile bolnavului i se recomand masa 1, pe toat perioada de acutizare. Aceast diet conine: 110120 g proteine, 110-120 g lipide, 400-450 g glucide, 8 g sare de buctrie. Masa const din pine alb, pesmei, supa, legume, lactate, carne fiart de vit, pasre, pete, iepure, pireul de legume, fructe coapte sau proaspete. Se exclude: ridichea, ceapa, usturoiul, ciupercile, leguminoasele. Tratamentul medicamentos Principiile farmacoterapiei bolii ulceroase: tratamentul este similar la pacienii cu ulcer gastric i duodenal; necesitatea terapiei antisecretorii de baz; alegerea preparatului antisecretor, ce ar menine pH-ut gastric >3-4 circa 18 ore/zi; prescripia preparatului antisecretor cu o doz strict determinat; durata terapiei antisecretorii n dependen de termenul de cicatrizare a ulcerului; tratamentul de eradicare a HP la bolnavii HP-pozitivi; controlul obligator al eficacitii tratamentului anti HP peste 4-6 spt.; tratament repetat pentru infecia cu HP, dac cel anterior a fost ineficace; tratament antirecidivant cu preparat antisecretor la bolnavii cu ulcer non-HP;

30

 influena asupra factorilor de risc a rspunsului negativ la tratament (nlocuirea AINS cu paracetamol, inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2). Tratamentul medicamentos al bolii ulceroase se recomand dup principiile "STEPS"- terapiei: safety (inofensivitate), tolerability (tolerabilitate), efficacy (eficacitate), price (pre), simplicity (simplitatea administrrii). Clasificarea medicamentelor antiulceroase (A. Oproiu 1999) Medicaia care anuleaz sau diminua factorii agresivi: 1. Medicaia antisecretorie: blocarea receptorilor de membran pentru stimulentele secreiei acide: o blocarea receptorilor gastrinici (proglumid); o blocarea receptorilor H2 histaminici (cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina, roxatidina); o blocarea receptorilor muscarinici M3 (pirenzepina, telenzepina); blocarea mesagerilor secundari: o inhibarea adenilciclazei (derivaii sintetici de prostaglandin); o inhibarea canalelor de Ca4"1" (verapamil, diltiazem, nifedipin); o blocarea pompei de protoni (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol); o blocarea mecanismelor centrale (antidepresive). 2. Tratamentul anti Helicobacter pylori (antibiotice, antibacteriene). 3. Medicaia antiacid - neutralizarea H+ secretat n lumen (bicarbonat de sodiu, carbonat de calciu, hidroxid de magnesiu, hidroxid de aluminiu). Medicamente care stimuleaz factorii de aprare: medicamente care stimuleaz secreia de mucus i bicarbonat (carbenoxolon, caved's); medicamente care formeaz pelicula de protecie: subcitrat coloidal de bismut (de-nol). Medicamente cu aciune mixt. Antiacidele sunt divizate n absorbabile i neabsorbabile. Ctre antiacidele absorbabile se refer: bicarbonatul de sodiu, calciu carbonat precipitat, magnesiu carbonat. Aceste preparate nu au gsit ntrebuinare larg n practica terapeutului din cauza efectului de scurt durat i apariia consecinelor secundare (creterea acidului lactic i a bazelor). Antiacidele neabsorbabile se folosesc n clinica modern mai frecvent. Ctre grupa aceast se raport: almagel A i almagel neo, fosfalugel, maalox, megalac, gelusil-lac, magaldrat etc. Pentru toate aceste preparate este comun prezena aluminiului. Ele absorb HC1, formnd complex de bufer, fixeaz acizi biliari din stomac i acioneaz pentru o perioad mai lung. Pentru ambele grupe de antiacide se pot meniona urmtoarele aspecte. Aciunea principal const n neutralizarea HC1 din stomac i inhibarea conversiei pepsinogenului n pepsin; cele ce conin aluminiu fixeaz srurile biliare i lizolecitina i stimuleaz angiogeneza n mucoasa lezat. Aciunea este de scurt durat - 2-3 ore, de aceea pentru susinerea n stomac un pH relativ constant se indic 6-7 prize pe zi, preferabil sub form de soluie. Durata tratamentului este de circa 4-6 sptmni. Efectele secundare: diaree (magneziul), constipaii (aluminiul). Antiacidele fixeaz i reduc absorbia unor medicamente: cimetidina, ranitidin, teofdin, digoxin, antiinflamatorii nesteroidiene. Compuii de baz de aluminiu i magneziu pot deveni toxici la bolnavii cu insuficien renal. Aluminiul n doz mare este neurotoxic. Medicamentele antisecretorii. Anticolinergicele din aspect istoric sunt primele antisecretorii folosite n tratamentul ulcerului gastric i duodenal. Anticolinergicele se divizeaz n selective i neselective. Atropin este reprezentantul natural al celor neselective; blocheaz receptorii colinergici din stomac i din alte organe. Mai des se utilizeaz atropin sulfatis, platifilina, metacina. Nu se indic n tratamentul ulcerului gastric i duodenal cu reflux gastroesofagian. Durata tratamentului este de 4-6 sptmni, iar rata de vindecare 6070%. Efecte adverse (uscciunea cavitii bucale, retenie de urin, creterea viscozitii secretului bronic, scderea presiunii sfincterului esofagian inferior, dereglri de vedere) limiteaz administrarea medicamentului. Anticolinergicele selective blocheaz selectiv receptorii M3 ai celulelor parietale gastrice provocnd inhibarea produciei HCl. Pirenzepin (gastrozepina) nu influeneaz motilitatea gastric i esofagian. Se indic n ulcer duodenal i gastric cu reflux gastroesofagian. Gastrozepina poate fi asociat cu blocani ai receptorilor H2 histaminici n cazurile de hipersecreie de HCl (sindromul Zollinger-EUison), n ulcerele rezistente la tratamentul cu antagonitii receptorilor H2. Doza este de 100-150 mg n zi. Durata tratamentului 4-6 sptmni, rata de vindecare 65-90%. In aceast grup se include un analog al pirenzepinei, care este de 10-25 ori mai activ telenzepina (doza 3 mg/zi). Antagonitii receptorilor H2 inhib secreia de HCl prin blocarea receptorilor H2 histaminici de pe membrana celulei parietale. Aceste medicamente se administreaz per os, dar la necesitate se pot administra i intravenos

31

(ranitidin i famotidina). Concentraia seric maxim este la 1-3 ore de la administrare. Traverseaz bariera hematoencefalic i se elimin pe cale hepatic i renal. Cimetidina posed multiple efecte adverse: ginecomastie, disfuncie sexual, idiosincrazie, polimiozite, nefrit interstiial, febr, supresie medular, trombocitopenie, neutropenie, anemie, pancitopenie, bradicardie, hipotensiune arterial, agitaie, confuzie, somnolen, ameeli, hepatita colestatic. Ranitidina este de 5 ori mai activ dect cimetidina. n doze de 150 mg de 2 ori pe zi scade secreia bazal de HC1 cu 69%. Se administreaz n doz de 300 mg pe zi n 2 prize sau n doz unic seara. Cu aceast doz, timp de 6 sptmni, ulcerul duodenal se trateaz de la 74 pn la '96%, iar ulcerul gastric de la 59 la 88%. Durata aciunii 12-24 de ore. Nu posed proprieti antiandrogene. Efecte similare cu ranitidina au i roxatidina, nizatidina. Nizatidina ( nizotin) se administreaz n doz de 300 mg seara sau 150 mg de 2 ori de zi. Durata tratamentului este de 4-8 sptmni, vindecarea ulcerului n 4 sptmni este la 81% , iar n 8 sptmni de 91%. Efectele secundare: cefalee, diaree, astenie, constipaie, greuri. Famotidina (quamatel, ulfamid) este reprezentantul generaiei a treia. Famotidina este de 2 ori mai activ dect ranitidina, deci de 4 ori mai activ ca cimetidina. n doz de 20 mg de 2 ori pe zi asigur dup 2 sptmni vindecarea ulcerului duodenal n circa 42-57%, iar dup 4 sptmni la 73-83%, dup 8 sptmni la 94- 97%. n doz mai mare: de 40 mg de 2 ori pe zi vindecarea ulcerului n 8 sptmni este aproape 93-100%. Generaia a patra - roxatidina este de 6 ori mai activ dect cimitedina i aproximativ egal ca aciune cu ranitidina. Roxatidina n dozele de 150 mg/zi corespunde cu 300 mg de ranitidina, Se administreaz n doza de 150 mg ntr-o singur priz seara. Aceast doz inhib secreia nocturn de HC1 cu 75%-85%. Efecte adverse ale roxatidinei: cefalee, diaree, constipaie, astenie, greuri. Inhibitorii pompei de protoni sunt cele mai active antisecretoare. Medicamentele din aceast clas inhib etapa final a secreiei de HC1, indiferent de stimulul iniial. Acest mecanism a fost definit pompa de acid sau H/KATP-aza. Preparatele din aceast grup inhib HC1 circa n 90%, ce dureaz peste 24 ore. La o sptmn dup finisarea tratamentului inhibarea HC1 este de 20-26%. Omeprazolul, lansoprazolul, pantoprazolul, esomeprazol, rabeprazolul sunt principalii inhibitori ai pompei de protoni. Mecanismul aciunii inhibitorilor pompei de protoni Primul pas - ptrunderea n celula parietal. Al doilea pas - intrarea n canaliculi secretante ai celulei parietale, unde pH=l sau mai puin. Al treilea pas - ionizarea inhibitorului de la sulfenamidul cationic (PPI+), care duce la concentrarea drogului. Al patrulea pas - formarea legturii covalente cu cysteina (CYS) din poziia 813 al lanului a, apariia cysteilsulfonamidei, care blocheaz pompa de protoni. (Feldman M. 1998) Inhibitorii pompei de protoni sunt piridine slab protonabile, cu pKa ~ 4,0 la omeprazol, lansoprazol, pantoprazol i - 5,0 la rabeprazol. IPP sunt cumulai selectiv n canaliculi secretante ai celulei parietale. Pe suprafaa enzimei ei sufer conversia (catalizat de acid) n substane reactive - sulfenamid tiofilic sau acid sulfenic( care permanent are catione). Rata conversiei variaz n funcie de compoziie, pKa i alte detalii structurale: rabeprazolul >omeprazolul = lansoprazolul > pantoprazolul. Forma activ a IPP reacioneaz cu cisteinul de pe suprafaa enzimei , ducnd la inhibiia covalent a enzimei prin formarea legturii disulfidice. Grupul sulfhidril al cysteinei 813 din partea luminal a lanului a al H+/K+-ATP-azei are un rol crucial n inhibiia enzimei. Formarea cysteinsulfenamidei duce la blocarea canalelor ionice implicate n eliberarea H+ (H30+). Creterea pH intragastric provoac creterea nivelului de gastrina n ser, stimulnd eliberarea histaminei din celule enterocromofin-like. Histamina activeaz celulele parietale, stimuleaz RNA (mesagerul subunitii a al H+/K+ATP-azei), inducnd sinteza lanului a al pompei de protoni. Inserarea lanului a, nou sintetizat, n membrana apical "frneaz" efectul inhibitor al IPP. Necesitatea acumulrii i activrii IPP induce ntrzierea instalrii efectului de inhibiie. Restabilirea secreiei acide la fel este ntrziat din cauza formrii legturilor covalente ntre IPP i enzim i depinde de turnoverul proteinelor pompei i reversibilitii biologice al legturilor disulfide. Sunt necesare 24-48 ore pentru restabilirea capacitii maximale de secreie de acid. IPP au eficien maximal cnd celula parietal este stimulat a secreta acid, de aceia acest medicament este necesar de administrat numai nainte sau n timpul mesei i sa nu fie folosit concomitent n combinaie cu H2 blocani, prostoglandine sau ali ageni antisecretorii. Fiindc secreia acid este stimulat cu maxim eficacitate dup o perioad de post mai mare (8h, noaptea), IPP este preferat se fie administrai naintea primei mesei a zilei. Inhibitorii pompei de protoni acioneaz direct asupra H.pylori (mecanismul exact de aciune nu este clar). IPP blocheaz activitatea ureazic al H.pylori i inhib bacteria prin mecanisme ureaz-independente. Omeprazolul. Doza terapeutic este 20-40 mg/zi n 2 prize sau doza unic 40 mg seara. La doza de 20 mg/zi dup 2 sptmni de tratament se asigur vindecarea ulcerului n 63-83%, dup 4 sptmni - n 90 -97%, la 8

32

sptmni -ajungnd pn la 100%. n doza 40 mg/zi (unic) vindecarea ulcerului duodenal gastric este aproape de 100% n timp de 4 sptmni. Lansoprazol (aprazol, zollipak, lansoprol) structural se aseamn cu omeprazolul. Se administreaz n capsule enterosolubile. Doza zilnic este de 30 mg, administrat seara i dimineaa timp de 2-4 sptmni pentru ulcerul duodenal i 4 -8 sptmni - pentru ulcerul gastric. Inhibiia secreiei de HCl este de 80% dup doz iniial i 90% dup 7 zile de tratament cu aceeai doz. Lansoprazolul inhib i secreia de pepsin cu 67-88% dac se administreaz seara. Administrarea de lung durat a antisecretoarelor n boala ulceroas este neraional, deoarece influeneaz procesul de secreie n condiii patologice. n afar de aceast, unii autori indic posibilitatea malignizrii i formarea carcinoidului din celule enterocromatofine. Rabeprazolul (parietul) se deosebete de ali IPP prin atingerea pH-ului optimal pentru eradicarea infeciei H.pylori n prima zi de tratament, ce permite folosirea mai ampl a aciunii antibioticelor. Rabeprazolul depete ali IPP n activitatea sa antisecretorie asupra H. Pylori, ce permite n clinic n combinare cu 2 antibiotice de a atinge frecvene nalte de eradicare a H. Pylori ( 98 % - 100 %). Administrarea rabeprazolului este inofensiv la bolnavii cu dereglarea funciei ficatului i rinichilor. Tratamentul antibacterian. Conferinele de consens n lumea ntreag au decis eradicarea H. Pylori la toi ulceroii dovedii pozitivi, la primul puseu sau cu ocazia unei recidive. Antibioticele care au fost selectate i s-au impus sunt, n special amoxicilina, claritromicina i tetraciclin. Ele nu pot fi administrate ca monoterapie deoarece rata de eradicare este practic nul. Amoxicilina reprezint unul dintre cele mai studiate antibiotice cu aciune anti H.pylori. Activitatea antibacterian a amoxicilinei se mbuntete, cnd pH intragastric se apropie de 7. Amoxicilina se absoarbe n stomac i intestinul subire. Comprimatele i suspensia reprezint forme galenice mai acceptabile dect capsulele din gelatin, fiindc se distribuie mai uniform n stomac, timpul de contact cu mucoasa gastric este mai mare. Eficiena suspenziilor de amoxicilina crete n cazul administrrii prandiale. Rezistena primar la amoxicilina apare extrem de rar. Efectele adverse: alergie, candidoz, diaree, colit pseudomembranoas. Clearance-ul H.pylori n monoterapie este de 45-90%, eradicarea numai 30%. H.pylori este foarte sensibil n vitro la tetraciclin. Tetraciclin este activ n pH acid. Tetraciclin se leag de subunitatea ribosomal 30S i blocheaz accesul ARNt la complexul ARN ribosomal, ce duce la inhibiia sintezei proteinelor bacteriene. Rezistena la tetraciclin nu este raportat. Macrolidele constituie un grup de antibiotice cu ciclu lactonic. Eritromicina i claritromicina (klacid) sunt macrolizii folosii n tratamentul de eradicare a infeciei H.pylori. Claritromicina este mai puin sensibil la efectele negative ale pH acid, mai bine ptrunde n mucoasa gastric dect eritromicina. Aproximativ 10% dintre tulpinile H.pylori sunt rezistente la claritromicina. La tulpini rezistente la claritromicina rata de eradicare este de 50%, precum rata de eradicare la tulpinile sensibile este de 90%. Srurile de bismut se folosesc n medicin din secolul al XVIII. Proprietile antibiotice au permis utilizarea lor n schemele de eradicare a infeciei H.pylori. Se folosesc dou preparate: subcitrat de bismut (de-nol) i subsalicilatul de bismut. Subcitrat de bismut acumuleaz n membrana bacterian , ducnd la dezintegrarea microorganismului i pierderea proprietilor de aderare H.pylori de celula epitelial. Subcitrat de bismut formeaz cu glicoproteinele mucoasei alterate un complex, cu efect protector (previne difuziunea acidului clorhidric), inhib degradarea factorului epidermal de cretere, ce duce la accelerarea regenerrii epiteliului alterat. De-nol se recomand cte 120 mg de 4 ori pe zi, cu 30 de minute naintea mesei. Chimioterapicele folosite pentru eradicarea H.pylori sunt metronidazolul, tinidazolul i furazolidonul. Metronidazol este larg folosit, are concentraia inhibitorie minim de 2 mg/l. Este activ secretat n sucul gastric i saliv, eficiena nu depinde de pH. Metronidazolul n doz de 750-1250 mg/zi induce rapid tulpini de Hp rezistente, de aceea folosirea lui ca monoterapie este restrns. Rezistena apare frecvent dup euarea tratamentelor de scurt durat. Efecte adverse: grea, gust metalic, diaree, cefalea. Tinidazolul se administreaz cte 2000 mg pe zi (cte 2 tab de 500 mg n 2 prize), iar furazolidonul 400 mg pe zi (cte 2 tab de 100 mg n 2 prize). Conform recomandrilor Grupului European de studiere a H.pylori (Maastricht-2, 2000 i Maastricht-3, 2005) tratamentul anti H.pylori se administreaz n urmtorul fel: obligator - ulcer gastric sau duodenal, MALT-limfom gastric, gastrite atrofice, dup rezecie gastric cu ocazia cancerului; necesar - dispepsie funcional, esofagit de reflux n caz de tratament ndelungat cu blocanii pompei protonice, dup operaii cu ocazia bolii ulceroase; nu este necesar - purttorilor "sntoi" de HP. Tratament de linia I (tripla terapia): inhibitorii pompei de proton (de 2 ori pe zi) sau H2 -blocatori +

33

 claritromicina 500 mg de 2 ori/zi (sau klacid SR 500 mg, 2 pastile l/zi) + amoxicilina 1000 mg de 2 ori pe zi (sau metronidazol 500 mg de 2 ori pe zi) Durata tratamentului de 14 zile este mai eficient, dect 7 zile. Tratament de linia a II, se administreaz in cazul cnd tratamentul de linia I este ineficient (quadrupla terapia): inhibitorii pompei de proton (de 2 ori pe zi) subcitrat de bismut (de-nol 120 mg de 4 ori pe zi) metronidazol 500 mg de 2 ori pe zi + tetraciclin 500 mg de 4 ori pe zi. n caz de recidiv ulceroas duodenal H.pylori pozitiv, deci recidiv prin eec de eradicare, este recomandabil s se efectueze o cultur cu antibioticogram. A doua tentativ de eradicare trebuie prevzut schimbnd schema de tratament: quadriterapiile asociind sruri de zinc cu aceleai avantaje ca ale srurilor de bismut; noi antibiotice, fr rezisten ncruciat, din familia imidazolilor sau a macrolidelor (nitazoxamid, azitromicina); tripla terapia cu furazolidon, claritromicina i IPP. Blocarea mesagerilor secundari de stimulare ai aciditii Blocarea adenilciclazei. Adenilciclaza este mesagerul secundar care transmite stimulul de la receptorii H2 ctre pompa de protoni. Blocarea sa se face de ctre prostaglandine i prin somatostatin. Blocarea anhidrazei carbonice se obine cu acetazolamid. Acetazolamida inhib sinteza de bicarbonat de sodiu de ctre celulele mucipare gastrice i duodenale: bariera mucobicarbonic devine deficitar. Acest preparat practic nu se utilizeaz n tratamentul ulcerului. Betablocantele. Posibilitatea utilizrii acestor preparate ca medicamente antisecretorii este discutabil. Au fost mult timp contraindicate n tratamentul ulcerului gastric i duodenal, mai mult au fost considerate ca factori de risc pentru hemoragia digestiv superioar de etiologie ulceroas. Majoritatea cercetrilor converg spre rezultatul stimulrii b-adrenergice i secreiei de HC1 i gastrin. Indicaiile tratamentului cu B-blocante rmn totui limitate i mai frecvent ei sunt folosii la bolnavi cu alte boli asociate ulcerului: hipertensiune arterial, sindrom cardiac hiperkinetic, ciroz hepatic. Antigastrinicele. ntruct pe celula parietal sunt i receptorii pentru gastrin, antigastrinicele pot bloca aceti receptori, astfel favoriznd scderea secreiei gastrice. Aceste preparate au trezit sperane, dar care nu s-au dovedit a fi realizate n tratamentul ulcerului gastric i duodenal. Proglumidul este un preparat antagonist antigastrinic. Rezultatele terapeutice sunt nc neconvingtoare. Medicamentele citoprotectoare Prostaglandinele (enprostil, misoprostol, rioprostil, arbaprostil) sunt substane endogene ce au ca precursor acidul arahidonic i linoleic. Pe lng efectele citoprotectoare, prostaglandinele au i aciune antisecretoare. Indicaia de elecie este tratamentul i profilaxia ulcerului indus de antiinflamatoare. Enprostilul este derivat de prostaglandina E2, se recomand n doza de 3,5 mg de 2 ori n zi, misoprostolul, derivat de prostoglandina El, n doz de 400 mg de 2 ori pe zi. Cele mai frecvente efecte secundare sunt crampele abdominale i diareea. Contraindicate la gravide. Sucralfatul const dintr-o sare de aluminiu cu sucroz. Ctre mecanismele principale se refer: citoprotecie, formarea unei pelicule protective la suprafaa ulcerului, inactivarea pepsinei i a acizilor biliari, inhibarea secreiei de HC1. Doza 1 g de 4 ori n zi timp de 4-8 sptmni. Rata de vindecare este de 86-94%. Carbenoxolona (caved's, biogastrona, ulcogan) este un derivat al acidului glicerizinic. Acioneaz prin stimularea sintezei de mucus, prostaglandinelor n mucoasa gastric, prelungete durata vieii celulelor epiteliale. Caved's reprezint extract de licviriie. Se administreaz n doz de 100 mg/zi de 3 ori timp de o sptmn, apoi 50 mg/zi de 3 ori. Dup 6 sptmni ulcerul duodenal se cicatrizeaz la 65-75% dintre bolnavi. Durata tratamentului este de 4-8 sptmni. Efecte secundare: retenie hidrosalin, hipocaliemie, hipertensiune arterial. Asocierea bolii ulceroase cu refluxul duodenogastral impune administrarea att a tratamentului antiulceros clasic ct i a prochineticelor. Metoclopramida(cerucal, pylomid) - blocant al receptorilor dopaminergici (centrali i periferici) se administreaz n doz de 10 mg de 3-4 ori, cu 30 de minute nainte de mas. Efecte secundare: manifestri extrapiramidale, fatigabilitate, anxietate, halucinaii vizuale, secreie de prolactin, manifestri ce dispar la ntreruperea tratamentului. Domperidona (motilium) nu traverseaz bariera hematoencefalic, blocheaz numai receptorii periferici ai dopaminei. Nu are efectele secundare ale metoclopramidei. Se administreaz n doz de 10 mg de 3 ori n zi, cu 30 de minute nainte de mas. Conduita terapeutica n ulcerul H.pylori negativ. Tipurile de antisecretorii mai frecvent utilizate n cazul ulcerului gastroduodenal, unde nu se determin H.pylori sunt blocatorii receptorilor de histamina (H2-antagonitii) i inhibitorii pompei de protoni. Durata tratamentului cu aceste preparate este de 4-6 sptmni. Tratamentul poate

34

fi prelungit la 6-8 sptmni, dac este vorba despre un ulcer liniar, stenoz bulbar inflamatorie sau tabagism important. Principii terapeutice n boala ulceroas gastroduodenal indus de antiinflamatoarele nesteroidene. Descoperirea unui ulcer la un pacient care administreaz AINS ar trebui s impun, dac este posibil, oprirea acestora i msuri viznd vindecarea ulcerului, printr-un tratament deja clasic. Dac este obligatorie continuarea AINS ne vom orienta ctre un tratament specific cu: antisecretorii (IPP - tratamentul de elecie) sau citoprotectoare (sunt preferabile prostaglandinele sintetice). Administrarea antiinflamatoarelor nesteroidiene de noua generaie inhibitori specifici de COX2 (celecoxibul i rofecoxibul) au o eficacitate antiinflamatorie comparabil cu AINS clasice i o gastrotoxicitate redus. Conduita terapeutic n ulcerul gastric. Principiul important al farmacoterapiei bolii ulceroase este lipsa diferenei dintre tactica tratamentului ulcerului duodenal i ulcerului gastric. Actualmente este recunoscut faptul, c dup determinarea caracterului benign al ulcerului gastric, tratamentul indicat este acelai ca i la ulcerul duodenal (doar durata fiind mai mare avnd n vedere cicatrizarea mai lent a ulcerului gastric). Tratamentul de ntreinere (de manier continue) se recomand la pacienii de peste 65 ani, n caz de complicaii anterioare, la ulceroii cu boli concomitente, care necesit medicaie permanent cu steroizi, anticoagulante sau AINS, sau la bolnavii cu recidive frecvente (>2 ori pe an). Tratamentul de ntreinere poate fi sezonier, dac ulcerul prezint o periodicitate evident pentru ulcerul duodenal, i continuu pentru ulcerul gastric. Anti- H2 i IPP sunt prescrii la o doz zilnic de jumtate din dozele tratamentului de atac. Urmrirea pacienilor ulceroi dup eradicarea H. Pylori. Dup un tratament de eradicare la ulceroii duodenali, care nu mai prezint simptome, nu este cazul s se recomande sistematic un control endoscopic i nici un control sistematic al rezultatului eradicrii la sfritul tratamentului. Problema se abordeaz diferit n ulcerul gastric cronic, unde riscul de a ignora o malignitate impune sistematic un control endoscopic postterapeutic cu biopsii (la 3, 6, 12 luni). Tratamentul chirurgical este indicat n caz de complicaiile ulcerului (perforarea, hemoragia, penetrarea, stenoza decompensat, malignizarea) i n caz de ulcer refractar la tratament adecvat. PROGNOSTIC: fr eradicarea H. Pylori: o evoluie recidivant; complicaii la 30 % de bolnavi; eradicarea H. Pylori: prevenirea recidivelor bolii ulceroase; o riscul hemoragiei repetate scade pn la 0.

PROFILAXIA primar vizeaz interceptarea i eliminarea factorilor de risc uJcerogeni: scderea ratei infeciei cu HP, evitarea medicamentelor ulcerogene, refuzul de fumat f i alcool. Profilaxia secundar - prevenirea recidivelor i complicaiilor ulceroase, prin manipulare corect a mijloacelor farmacologice disponibile, n deosebi la vrstnici i senili. Endoscopia este obligatorie pentru confirmarea diagnosticului la pacienii cu ulcer duodenal sau gastric suspect. Endoscopic se evideniaz craterul ulceros cu diverse forme i dimensiuni (fig. 7). Craterul poate fi curat sau pe albul fibrinei se observ un mic cheag, profunzimea ulcerelor este greu de apreciat. La toate ulcerele gastrice se impune biopsia marginii ulcerului repetat n mai multe zone (circa 6) ale circumferinei i/sau din crater pentru efectuarea diagnosticul diferenial cu cancerul gastric. Biopsia ulcerelor duodenale nu se efectueaz, numai se realizeaz biopsia de mucoasa gastric . Tabloul endoscopic al antral pentru diagnosticul prezenei HP (testul craterului ulceros ureazei). Metoda endoscopic este cea mai important n stabilirea diagnosticului bolii ulceroase. Endoscopia permite analiza leziunilor asociate i, n acelai timp, recoltarea biopsiilor pentru analiza histologic, i pentru diagnosticul infeciei cu H.pylori. Aprecierea infeciei cu H. Pylori. Boala ulceroas gastroduodenal se asociaz n peste 80% dintre cazuri cu infecia cu H. pylori. Pentru stabilirea diagnosticului cu H. Pylori este posibil de aplicat dou metode directe (endoscopia cu biopsia i test rapid cu uree sau cultura) sau un test global: respirator, serologic (tab. 2). In practic sunt necesare 2-3 biopsii antrale pentru testul rapid i histologic Serologia n scopul depistrii IgG anti H.pylori poate fi utilizat numai dup 6 luni de la sfritul tratamentului, criteriul de eficacitate fiind scderea titrului de anticorpi cu peste 50%, n comparaie cu o serologie practicat obligatoriu nainte de tratament.

35

5.

Sindromul de intestin iritabil. Etiologie, patogenie, manifestri clinice, diagnostic, tratament.

SINDROMUL INTESTINULUI IRITABIL Sindromul intestinului iritabil (Sil) ine de patologia funcional a tractului gastrointestinal (TGI), adic de situaia clinic cnd simptomele eseniale ale bolii nu pot fi explicate prin rezultatele uzuale ale cercetrilor de laborator, instrumentale sau morfologice. Conform datelor contemporane, sindromul intestinului iritabil este o afeciune funcional gastrointestinal, la baza creia stau dereglri ale sensibilitii viscerale i ale motilitii. n a. 1988 la Roma membrii Grupului Internaional pentru studierea patologiei funcionale a tractului gastrointestinal, au oficializat n premier termenul de intestin iritabil i au elaborat criteriile de diagnostic ale Sil (criteriile de la Roma). n a. 1999 aceste criterii au fost completate (Roma II), iar n a. 2006 a fost revizuit clasificarea i unele caracteristici ale SII (criteriile de la Roma III). Conform acestor criterii, SII reprezint durere abdominal recurent (sau discomfort abdominal) cel puin 3 zile n sptmn pe parcursul ultimelor 3 luni, cu debut cel puin 6 luni anterior diagnosticului. Acesta durere (discomfort abdominal) cedeaz la defecaie, este asociat cu modificarea consistenei i frecvenei scaunului (tab. 1). Simptome suportive pentru stabilirea diagnosticului sunt: alterarea emisiei scaunului (defecaii imperioase, tenesme, senzaia evacurii incomplete, defecaie cu efort), emisie de mucus, balonri sau senzaie de distensie abdominal. Tabelul 1 CRITERII DE DIAGNOSTIC (ROMA III, 2006) Durere abdominal recurent (sau discomfort abdominal) cel puin 3 zile n sptmn pe parcursul ultimelor 3 luni, cu debut cel puin 6 luni anterior diagnosticului remis prin defecaie asociat cu: modificarea consistenei scaunului o modificarea frecvenei scaunului Criteriile de la Roma au contribuit la unificarea terminologiei i au permis evitarea folosirii unui ir de sinonime: dissinergia intestinului, colopatie funcional, diaree nervoas, colit mucoas, diaree funcional, colit nervoas etc. n practica medical este rspndit termenul de "colit spastic", care la fel cu denumirea de "colit mucoas" sau "colit nervoas" sunt incorecte, deoarece lipsesc semnele clasice de inflamaie, chiar i la nivel microscopic. Prevalenta SII n populaie variaz ntre 15 i 30% n funcie de ar i este influenat, n primul rnd, de condiiile social-economice i de nivelul culturii generale. n rile economic dezvoltate reprezint cea mai frecvent afeciune digestiv, prevalenta ei atinge 30%, pe cnd n Thailanda, Iran ea constituie doar 3-4%. Boala este mai frecvent ntlnit la vrsta 30-40 ani, raportul femei/brbai variind ntre 1:1 i 4:1. Femeile tinere fac boala mai frecvent dect brbaii, pe cnd la 40 ani acest indice se egaleaz. PATOGENEZ. Timp ndelungat fundamentul patofiziologic al Sil se considera modificrile primare ale motilitii intestinale, din care cauz afeciunea a fost numit "dischinezia colonului". ns dereglri de motilitate intestinal specifice SII n-au fost evideniate; modificrile motorii nregistrate au fost gsite i la bolnavii cu boli organice i corelau slab sau nu corelau deloc cu simptomele clinice ale SIL Mai informativ s-a dovedit a fi studierea particularitilor de percepere a durerii i interrelaiilor enterocerebrale. Whitehead W.E. a constatat un fenomen de hipersensibilitate visceral la bolnavii cu SII (prin extensiunea rectal mecanic rapid cu balona). Hipersensibilitatea visceral la bolnavii cu SII a fost constatat numai la extensiunea cu balona a intestinului, pe cnd stimulente electrice, termice i chimice n-au provocat hipersensibilitatea sus-numit. De notat, c sensibilitatea visceral nu coreleaz cu cea tactil, termic i electric. n SII a fost constatat un caracter difuz de alterare a percepiilor nociceptive. ntre sensibilitatea visceral i simptomele SII exist o corelaie ferm, din aceste considerente hiperalgezia visceral este apreciat ca un marker biologic al SII. Condiii de instalare a hipersensibilitii viscerale sunt aa-numiii factori agravani sensibilizatori, printre care: infeciile intestinale (enterocolita acut, prototip clasic - dizenteria acut sau parazitozele), stresul psihoemoional, traumele fizice, asociate ntr-o msur sau alta cu durerea abdominal. Expresia clinic a sensibilitii viscerale o constituie hiperalgezia i alodinia. Hiperalgezia se poate prezenta prin sensibilitate crescut la stimulente dureroase i nedureroase. Alodinia reprezint dereglarea funciei indus de stimulente dureroase. Simptomele SII cum sunt balonarea abdominal, dereglrile motorii de tranzit i de defecaie n prezent se consider secundare, fiind induse de sindromul algic. Alodinia a fost confirmat n practica clinic prin trecerea dintr-o form n alta a SII i prin rezultatele terapiei medicamentoase (jugularea sindromului algic inducea suprimarea meteorismului i normalizarea scaunului).

36

Prin teste speciale s-a demonstrat, c extensiunea rectal cu balona la martori activizeaz poriunea anterioar a istmului cortical. Aceast zon a sistemului limbic normal asigur diminuarea perceperii dureroase aferente. La bolnavi cu SII se activizeaz i alte zone ale cortexului - prefrontal, care nu are legturi cu opiaii. Se consider c n SII este dereglat procesul de inhibare eferent a durerii. Se tie c formele grave ale SII sunt constatate la persoanele cu tulburri psihoneurotice, cu antecedente stresante importante (conflicte conjugale, insuccese profesionale, decese n familie, divorul prinilor etc). G. Engel a propus modelul biopsihosocial, care presupune c SII se dezvolt n rezultatul stresului n sferele biologice, psihologice i sociale, interacionnd la diferite nivele. Aceast ipotez a servit ca baz conceptual a cauzelor de instalare a simptomelor gastrointestinale, care nu puteau fi atribuite la o anumit patologie. Cercetrile psiho-sociale au constatat, c SII nu se dezvolt n urma dereglrii motilitii intestinale, dar reflect dezechilibrarea dintre SNC i sistemul nervos enteral autohton. Fenomenul patologic de lezare a sensibilitii viscerale asigur perceperea nociceptiv chiar i a impulsului reglator gastrointestinal subpragal, pe cnd procesele corticale regleaz perceperea simptomelor. Astfel conform viziunilor contemporane, SII reprezint o dereglare funcional biopsihosocial a intestinului, bazat pe disfuncia sensomotorie (dereglarea sensibilitii viscerale i a motilitii) sub aciunea factorilor psihosociali. La persoanele cu predispoziie ereditar i sediu social anumit, sub aciunea factorilor sensibilizatori, se dezacordeaz legturile enterocerebrale, se deregleaz sensibilitatea visceral i motilitatea intestinal i se formeaz simptomatologia colonului iritabil. CLASIFICARE. nainte de a face o caracteristic a formelor clinice ale SII, este necesar de menionat c toi bolnavii se divizeaz condiional n 2 loturi: "pacieni" i "non-pacieni". Majoritatea bolnavilor, peste 80%, constituie lotul "non-pacienilor" - persoane, care nu se adreseaz la medic sau dup prima consultaie, respectnd recomandrile medicului, se isprvesc cu boala n mod independent. Asupra acestor bolnavi maladia influeneaz puin calitatea vieii, nu scade capacitatea de munc i ei se comport ca persoane sntoase. Al doilea lot, mai mic la numr (15-20%), este constituit de ctre aa-numiii "pacieni", care se adreseaz frecvent la medic, se investigheaz repetat, se trateaz, inclusiv n staionar i chiar sunt supui interveniilor chirurgicale. Calitatea vieii acestora este alterat, ei se comport ca nite bolnavi cu afeciuni organice grave, ns starea general se menine satisfctoare, fr semne de progresare a bolii. SII se calsifc n baza caracteristicilor macroscopice ale scaunului Se propun urmtoarele variante clinice ale SII (fig. 1): SII cu constipaie - materii fecale tari i creionate n >25% i moi i apoase n <25% din numrul total de defecaii (15-20% dintre pacieni); SII cu diaree - materii fecale moi i apoase n >25% i tari i creionate n <25% din numrul total de defecaii (30-35% dintre pacieni); varianta mixt a SII - materii fecale tari i creionate n >25% i moi i apoase n >25% din numrul total de defecaii, acea variant pentru care scaunul anormal este prevalent >50% (40-50% dintre pacieni); varianta neclasificabil - criteriile sunt insuficiente pentru a stabili careva dintre variantele clinice descrise anterior. Evidenierea variantelor clinice ale SII are importan practic, deoarece determin tactica de tratament. Totodat aceast clasificare este convenional, fiindc exist posibilitatea transformrii unei variante n alta. TABLOU CLINIC. Durerea abdominal este partea component obligatorie a tabloului clinic. Ea poate avea un spectru larg de intensitate: de la disconfort nensemnat, durere surd pn la durere insuportabil, care imit tabloul de colic intestinal organic. Pentru bolnavii cu SII este caracteristic instalarea durerii ndat dup mncare, fiind nsoit de meteorism, peristaltism accelerat, garguiment, diaree sau constipaie. Durerea este ameliorat prin defecaie i emisiune de gaze. Caracteristic este lipsa durerilor nocturne. Tulburrile funciei intestinului (tulburri de tranzit i ale actului de defecaie) reprezint al doilea simptomocomplex propriu SII. Pentru SII este caracteristic diareea matinal, instalat dup dejun i n prima jumtate a zilei i lipsa ei noaptea. n Vi cazuri se atest eliminare de mucus cu masele fecale. Cantitatea de mucus produs de pacienii cu SII este variabil. Cantitatea maselor fecale nu depete volumul obinuit. Hemoragia intestinal, diareea nocturn, febra, scderea ponderal i sindromul de malabsorbie se refer la simptomele "alarmante", care exclud diagnosticul SII i necesit cutarea insistent a afeciunii organice. Constipaia n SII se caracterizeaz prin defecaie i emisie de mase fecale dure, fragmentate, nsoit de senzaie de evacuare rectal incomplet.

37

Bolnavii cu SII sunt recunoscui prin multitudinea acuzelor concomitente i Evidenierea variantelor clinice ale SII are importan practic, deoarece determin tactica de tratament. Totodat aceast clasificare este convenional, fiindc exist posibilitatea transformrii unei variante n alta. TABLOU CLINIC. Durerea abdominal este partea component obligatorie a tabloului clinic. Ea poate avea un spectru larg de intensitate: de la disconfort nensemnat, durere surd pn la durere insuportabil, care imit tabloul de colic intestinal organic. Pentru bolnavii cu SII este caracteristic instalarea durerii ndat dup mncare, fiind nsoit de meteorism, peristaltism accelerat, garguiment, diaree sau constipaie. Durerea este ameliorat prin defecaie i emisiune de gaze. Caracteristic este lipsa durerilor nocturne. Tulburrile funciei intestinului (tulburri de tranzit i ale actului de defecaie) reprezint al doilea simptomocomplex propriu SII. Pentru SII este caracteristic diareea matinal, instalat dup dejun i n prima jumtate a zilei i lipsa ei noaptea. n Vi cazuri se atest eliminare de mucus cu masele fecale. Cantitatea de mucus produs de pacienii cu SII este variabil. Cantitatea maselor fecale nu depete volumul obinuit. Hemoragia intestinal, diareea nocturn, febra, scderea ponderal i sindromul de malabsorbtie se refer la simptomele "alarmante", care exclud diagnosticul SII i necesit cutarea insistent a afeciunii organice. Constipaia n SII se caracterizeaz prin defecaie i emisie de mase fecale dure, fragmentate, nsoit de senzaie de evacuare rectal incomplet. Bolnavii cu SII sunt recunoscui prin multitudinea acuzelor concomitente i prin particularitile de personalitate. Acuzele pot fi divizate n 3 loturi: simptome vegeto-neurologice: migren, dureri lombare, nod n gt, somnolen, insomnie, disurie, dismenoree, impoten etc, caracteristice pentru =50% bolnavi; simptome ale bolilor concomitente funcionale ale tractului gastrointestinal: greutate n epigastru, greuri, regurgitaii, vome, dureri n rebordul costal drept etc, constatate la =80% pacieni; dereglri psihice: depresie, anxietate, fobie, isterie, accese de panic, ipohondrie etc, constatate la 1530% pacieni. EXPLORRI PARACLINICE. Pentru SII este caracteristic lipsa nu numai a modificrilor specifice, dar i a modificrilor eseniale ale indicilor de laborator. Examenul coprologic pune n eviden mucus n masele fecale, fr semne de inflamaie i snge. Steatoreea i creatoreea nu sunt specifice pentru SII. Analiza maselor fecale pentru ou de helmini i chisturi de lamblii este negativ. Coprocultura nu depisteaz microorganisme patogene, este posibil disbioza intestinal. Modificri semnificative n hemoleucogram i analizele biochimice nu sunt relevante pentru SII. Leucocitoza, anemia, accelerarea vitezei de sedimentare modificrile biochimice ale sngelui se refer la simptomele alarmante i necesit excluderea obligatorie a patologiei organice. Sigmoidoscopia se efectueaz la marea majoritate de pacieni cu suspectarea SII pentru excluderea patologiei organice n rect i sigmoid i pentru a pune n eviden semnele tipice ale SII: sigmoid spasmat, fr edem, hiperemie i ulceraii (este posibil hiperemia mucoasei colonului distal i a rectului). Biopsia se efectueaz la pacienii care prezint diaree i tablou normal al mucoasei pentru excluderea formelor speciale ale colitelor (limfocitar, colagenic, eozinofilic) i a amiloidozei. Dac simptomatologia SII s-a instalat la un pacient cu vrsta peste 40 ani, este necesar examinarea pe tot parcursul intestinului gros (colonoscopia sau irigoscopid) pentru excluderea cancerului de colon. DIAGNOSTIC POZITIV. Diagnosticul de SII se bazeaz pe criterii clinice caracteristice - dureri n etajul abdominal inferior n asociere cu dereglri ale funciei colonului, care nu pot fi explicate prin tulburri metabolice sau morfologice cunoscute. Nespecificitatea manifestrilor clinice n patologia intestinului complic diagnosticarea nozologic. Este mai simplu de stabilit sindromul n care s-ar include simptomele date i de nceput tratamentul simptomatic. ns tactica de diagnostic sindromal este periculoas, din cau za riscului sporit de diagnosticare ntrziat a patologiei organice. Din aceste motive a fost elaborat strategia stabilirii diagnozei SII. Procesul de diagnosticare const din cinci etape (fig. 2). La etapa I se stabilete diagnosticul preventiv; la a Il-a etap se pune n eviden un simptom dominant i respectiv forma clinic a sindromului; la a IlI-a etap se exclud simptomele alarmante (tab. 2) i se face diagnosticul diferenial. La etapa a IV-a se exclude patologia organic a intestinului prin "optimum" de teste diagnostice: analiza general i biochimic a sngelui, examen coproparazitologic, FGDS, ecografie abdominal i a bazinului mic, sigmoidoscopie i irigografie. La etapa a V-a se indic un tratament primar pe un termen nu mai

38

mic de 6 sptmni. Dac tratamentul este eficient, poate fi stabilit diagnosticul definitiv de SII, iar dac tratamentul a fost ineficace se vor indica investigaii suplimentare. SIMPTOME "ALARMANTE", CARE EXCLUD SII Acuze i anamnestic scdere ponderal nemotivat simptomatologie nocturn dureri permanente intensive n abdomen, fiind unicul simptom de afectare gastrointestinal debut la persoanele cu vrst naintat cancer de colon la rude Date fizicale stare febril hepato-, splenomegalie etc. Indici de laborator leucocitoz anemie accelerare a VSH snge n materiile fecale modificri n analizele biochimice ale sngelui

DIAGNOSTIC DIFERENIAL. Deci, dup cum s-a menionat, diagnosticul SII este unul "de excludere". Bolnavii prezint acuze care pot nsoi evoluia bolilor organice prin excluderea crora medicul poate stabili diagnosticul de SIL n primul rnd, n procesul de diagnostic diferenial este necesar de exclus cauzele cele mai simple de excitare a intestinului: aciunea cronic a factorilor dietetici (alimente grase, cafea, buturi alcoolice, produse alimentare i buturi care produc gaze, abuz de alimente, schimbarea regimului alimentar obinuit (cltorii, deplasri etc.) i a factorilor medicamentoi (laxative, antibiotice, preparate de potasiu, fier, acizi biliari etc). Starea fiziologic a femeii (sindromul premenstrual, graviditatea, climacteriul) poate evolua cu simptome de intestin iritabil. Strile stresante i psihoemoionale de lung durat pot provoca apariia simptomelor SII, care remit dup odihn i nlturarea factorilor stresani. Ca o form evolutiv aparte a SII poate fi reprezentat "boala ursului". Cea mai rspndit patologie care evolueaz cu simptome similare de clinic a sindromului de colon iritabil este enzimopatia nnscut sau dobndit, de exemplu, carena de lactaz, pentru confirmarea creia poate fi utilizat cel mai simplu test - dieta de excludere a laptelui i a produselor lactate. n mod obligatoriu diagnosticul diferenial se va efectua cu patologia organic a intestinului: colit infecioas, colit ulceroas nespecific, boala Crohn, enteropatie glutenic, tuberculoz intestinal, tumorile intestinului etc. Criteriile de diagnostic diferenial al patologiei organice sunt: prezena simptomelor alarmante; prezena simptomelor endoscopice i radiologice caracteristice; prezena simptomelor microscopice specifice; rezultatele pozitive ale analizelor bacteriologice i serologice pentru flora patogen. Tumorile neuroendocrine ale TGI, n primul rnd, gastrinoamele, VIP-omele i sindromul carcinoid, n stadiile precoce pot imita SII predominant cu diaree i/sau durere. ns n aceast patologie se manifest evoluia progresiv cu simptome "alarmante". Sub masca SII pot evolua unele maladii ginecologice (endometrioz), enteropatii n maladiile endocrine (tireotoxicoz, diabet zaharat). TRATAMENT. Elementul principal al tratamentului const n soluionarea problemei de adaptare psihosocial i includerea obligatorie a pacientului n procesul de diagnostic i de tratament. Este necesar de atras atenia pacientului asupra indicilor normali ai examinrilor paraclinice i de a meniona importana lipsei dereglrilor patologice ce ar putea influena evoluia bolii. Medicul trebuie s informeze pacientul despre esena bolii, prognosticul ei. Competena, autoritatea i puterea de convingere a medicului va facilita gradul de contact cu pacientul i va asigura succesul terapiei. ndeplinirea acestor sarcini va decide apartenena bolnavului la lotul "pacienilor" sau "non-pacienilor " cu SII. Medicul trebuie s aprecieze corect starea psihic a bolnavilor. Conform studiilor diferitor autori, incidena dereglrilor psihice n SII atinge 70% (neurotice, de personalitate, afective). De notat, c n majoritatea cazurilor fenomenele gastroenterologice se manifest pe fundalul unei patologii psihice deja instalate. Pe de alt parte, peste 50% pacieni cu SII reacioneaz la strile stresante prin acutizare att a simptomatologiei gastroenterologice, ct i a celei psihopatologice. n legtur cu aceasta, bolnavii necesit un consult psihoterapeutic pentru stabilirea diagnosticului i selectarea tratamentului psihotrop adecvat.

39

Tratament dietetic. La prima consultaie se vor constata deprinderile individuale de alimentaie, care ar putea provoca simptomele cronice ale SII. Bolnavului i se indic o diet de excludere, ce nu conine cofein, lactoz, fructoz, sorbitol, acid acetic, alcool, piper, alimente flatulente. Pacienii cu constipaii trebuie s menin regimul de alimentaie, ritmul regulat, ce asigur normalizarea funciei reflectorii a intestinului. n SII cu constipaie se va indica dieta N3 dup Pevzner, pe un termen ndelungat sau permanent. Dieta conine o cantitate majorat de stimulatori ai motilitii intestinale, la care se refer acizii biliari, substane zaharate, acizi organici, soluii hipertonice, lipide, bucate reci, celuloz. Cele mai eficiente laxative sunt pinea neagr, fructele i legumele proaspete, fructele uscate, grisul, ovzul, marinatele, produsele afumate, grsimile n cantiti masive, ndeosebi smntn, gustrile dulci, produsele lactate acre cu aciditatea mai mare de 90-100. n alimentaia bolnavilor cu constipaie este raional de a include fibre alimentare sub form de tre, pectin, produse dietetice ce conin probiotice. n SII cu predominarea diareei se va indica dieta .N4 dup Pevzner. Aceast diet este indicat individual i pacienilor cu sindrom algic pronunat. Termenele de respectare a dietei sunt individuale: de la 1-2 sptmni pn la un timp ndelungat. n ultimii ani medicii se dezic la principiul folosirii de durat a dietelor "crutoare". Din alimentaie se vor exclude produsele care intensific procesele de fermentaie i de putrefacie n intestin i stimulatorii secreiei acizilor biliari, stimulatorii secreiei stomacului i a pancreasului. La substanele care diminueaz peristaltismul se refer produsele bogate n tanin (ceaiul concentrat, cacao dizolvat n ap, cagorul), afinele, substanele mucilaginoase (supe, terciuri, jeleuri), bucatele calde. Vor fi evitate carnea i petele gras, copturile, conservele, alimentele afumate, marinate, murate, ciupercile, mirodeniile picante, ridichea, ceapa, usturoiul, fructele acre. Laptele i oule vor fi utilizate n funcie de suportarea individual ale acestora. Dac boala evolueaz cu alternana diareei i a constipaiei, n perioada acutizrii se indic dieta JV4. Alimentele care stimuleaz peristaltismul sunt indicate n urmtoarea componena: pireu din legume fierte (morcov, dovlecei), conopid fiart, sucuri din fructe i legume (morcov, mere, caise), frica. Uneori pentru "non-pacienilor" cu SII susinerea psihosocial i respectarea recomandrilor dietetice le este suficient i nu este nevoie de un tratament medicamentos, aceasta fiind cea mai favorabil variant evolutiv a bolii. Tratamentul farmacologic al durerilor abdominale n SIL Simptomul dominant al bolii este durerea, cuparea creia este nsoit de micorarea expresivitii diareei, constipaiei, meteorismului. Exist un spectru larg de preparate din diferite grupe farmacologice, care pot fi utilizate n acest caz: antispastice miotrope: o mebeverinum hidrohloridum (duspatalin); o pinaverium bromidum (dicetel); o otilonium bromidum (spazmomen); anticolinergice, antagoniti ai receptorilor muscarinici (atropin, scobutil, buscopan, pirenzepin, beladon etc); analogii somatostatinei (octreotid, sandostatin). Optimal se consider administrarea preparatului mebeverin (duspatalin), cte 200 mg, 2 ori pe zi sau preparatului pinoveriu (dicetel), cte 50-100 mg, 3 ori pe zi. Meteospazmilul reprezint un preparat combinat, care conine antispastic miotrop selectiv alverina citrat i substan neactiv biologic, ce accelereaz tranzitul i absorbia de gaze - simeticona. Preparatul este eficient pentru combaterea durerilor i a meteorismului, se administreaz cte 1 pastil, 3 ori pe zi. Spasmolitecele neselective {no-spani, papaverin) sunt puin eficiente n tratamentul SII. Tratamentul SII cu predominarea diareei. Diareea afecteaz calitatea vieii bolnavului i provoac incapacitate temporar de munc, ceea ce impune nlturarea precoce a ei. Preparatul de baz pentru tratamentul simptomatic al diareei este considerat loperamida (imodium). Loperamida este cel mai eficace remediu antidiareic, care timp de 20 de ani nu se compar cu alte preparate n ceea ce privete viteza de ameliorare a diareei i efectul antidiareic: la 50% bolnavi simptomele dispar dup administrarea primei doze i la 87% bolnavi - dup 12-24 ore de la nceputul tratamentului. In cazul diareei funcionale cronice n SII doza iniial de loperamid e de 4 mg (2 caps.). Doza de ntreinere nu trebuie s depeasc doza zilnic maxim permis pentru maturi - 16 mg (8 caps.). Dac scaunul lipsete sau este normal n decurs de 12 ore, urmeaz anularea tratamentului. Cea mai accesibil form de administrare a loperamidei, este forma lingual, aciunea creia este de cteva ori mai rapid comparativ cu administrarea tradiional a capsulelor de imodium. Un efect bun n tratarea SII l are preparatul combinat care conine loperamid i simeticon (imodium plus). Dac la bolnav nu se nregistreaz creterea esenial a frecvenei scaunului, se pot administra adsorbenfi: carbonat de Ca, crbune activat, dismectit. ns e de notat, c efectul antidiareic al acestor preparate survine la 3-5 zile. Bolnavilor din grupa "pacienilor" cu combinarea sindromului algic cu diaree i cu dereglri psihologice li se indic preparate antidepresante triciclice (amitriptilin, imipramin, nortriptilin) sau anxiolitice, care pot facilita durerea abdominal i diareea graie aciunii anticolinergice ale acestora.

40

Tratamentul SII cu predominarea constipaiilor. Dac msurile dietetice nu au efect, se vor administra laxative osmotice, dintre care cele mai eficiente sunt lactuloza (dufalac) i macrolgoli 4000 (forlax). Laxativele saline sau surfactantele se vor evita, deoarece pot agrava durerea abdominal. n cazul asocierii sindromului algic cu constipaii, administrarea antidepresantelor triciclice i a anxioliticelor poate agrava constipaiile, meteorismul i durerea. n aceste cazuri sunt indicate antidepresante din grupul inhibitorilor selectivi ai recaptrii postsinaptice a serotoninei - fluoxetin, paroxetin (rexetin) sau inhibitorii recaptrii serotoninei i noradrenalinei -venlafaxin (venlaxor), cu efect stimulator asupra motilitii intestinului gros. n cazurile de asociere a SII cu disbioza intestinal se administreaz tratament cu pro- i prebiotice (vezi cap. Sindromul intestinului subire contaminat. Sindromul de disbacterioz"). Rezultatele nesatisfctoare ale tratamentului recomandat impun necesitatea efecturii unui ir de proceduri suplimentare: gimnastic curativ, fizioterapie, hipnoterapie, metode bazate pe principii biologice feed-back i tratament individual n coli i cluburi speciale pentru bolnavii cu SII. Eficiena terapiei este determinat nu att de starea obiectiv i acuzele bolnavului, ct de ameliorarea strii psihosociale a pacientului i de calitatea vieii lui. De notat, c n conformitate cu Consensus de la Roma, bolnavul trebuie s aprecieze singur eficiena programului de tratament n ansamblu i aciunea diferitor preparate aparte. PROGNOSTIC. Prognosticul bolii este favorabil. Evoluia bolii este cronic, recidivant, ns nu progresiv. SII nu are complicaii. Riscul de dezvoltare a patologiei inflamatorii a intestinului i a cancerului colorectal este acelai ca i n populaie. Ins rmne de menionat faptul c n lotul aa-numiilor "pacieni" boala poate avea evoluie relativ nefavorabil, fapt determinat de alterarea caliti vieii viznd alimentaia, somnul, odihna, activitatea sexual, starea social i familial. Acest lot de pacieni este incapabil temporar de munc. ntr-un ir de ri diagnosticul de SII, drept o cauz de incapacitate temporar de munc, s-a plasat pe locul II dup afeciunile respiratorii.

41

6.

Cancerul gastric: etiologie, patogenie, posibiliti de diagnostic precoce, manifestri clinice, diagnostic diferenial, tratament, profilaxie.

Neoplasmele stomacului sunt predominant maligne, iar majoritatea absolut (90-95%) din cele maligne constituie adenocarcinoamele. Celelalte neoplasme sunt limfoamele (mai ales limfomul non-Hodgkin), carcinoizii i sarcoamele, precum leio-miosarcomul. Neoplasmele benigne sunt leiomioamele i lipoamele. Adenocarcinomul stomacului Epidemiologie Adenocarcinomul gastric este cea mai frecvent tumor gastric. Exist o variaie foarte mare n ceea ce privete incidena cancerului gastric. Este o maladie frecvent la brbaii din regiunea tropical a Americii de Sud i din Europa de Est. Adenocarcinomul gastric este cel mai frecvent cancer n China i Japonia, indiferent de sex. Cancerul gastric apare ntre 50-70 ani i este rar ntlnit la persoane sub 30 ani. Raportul brbai/femei este de 2 : 1. Circa 50% din cancere se situeaz n antru, iar 20-30% n corpul stomacului, deseori pe curbura mare. Aproximativ 20% apar n zona cardiei i aceast localizare se ntlnete tot mai frecvent n ultimul timp. Etiologie Factorii de risc pentru apariia adenoarcinomului gastric pot fi mprii n cei de mediu i genetici, precum i afeciuni precursoare (tabelul 7.9). Ulcerele gastrice benigne nu sporesc riscul de dezvoltare a cancerului gastric. Infecia cu H. pylori poate conduce la gastrit atrofic cronic i cancer gastric distal. Dei majoritatea persoanelor infectate cu H. pylori au secreie acid normal sau crescut, un numr mic de persoane devin hipo- sau aclorhidrici i aceste persoane au risc sporit de apariie a cancerului. Se estimeaz c ntre 60-70% din cancerele gastrice distale pot fi atribuite H. pylori. Sub 1% din persoanele infectate cronic cu H. pylori vor dezvolta cancer. Fotogenie Histologic adenocarcinomul gastric poate fi mprit n dou tipuri: intestinal i difuz. Tipul intestinal (care este mai frecvent) apare de obicei n partea distal a stomacului i se prezint sub form de ulceraie. Acest tip apare pe regiuni de metaplazie intestinal i are trsturi histologice asemntoare cu epiteliul intestinal. Tipul difuz apare din mucoasa gastric normal i se manifest prin ngroarea rspndit a stomacului (figura 7.21B), mai ales n regiunea cardiei, deseori afecteaz persoane mai tinere i este slab difereniat histologic. Tipul difuz se poate prezenta sub form de linit plastic {linitis plastica) - stomac neextensibil cu absena pliurilor i lumen ngustat ca urmare a infiltrrii pereilor cu celule tumorale. AFECIUNI PREDISPOZANTE SAU ASOCIATE CU CANCERUL GASTRIC Factori de mediu Infecia cu H. pylori; Dietetici: exces de sare (produse murate), nitrai/nitrii, glucide, produse afumate; deficit de fructe, legume, vitamine A i C; Statut socio-economic nefavorabil; Fumatul; Alcoolul; Factori genetici Cancer gastric familial (rar); Asociere cu cancer colorectal ereditar non-polipos (HNCC); Grupa sangvin A; Polipoz adenomatoas familial; Afeciuni predispozante Gastrita cronic, mai ales gastrita atrofic cu sau fr metaplazie intestinal; Anemia pernicioas; Metaplazia intestinal; Polipi gastrici adenomatoi mai mari de 2 cm; Bont post-gastrectomie; Displazie epitelial gastric; Boala Menetrier (gastropatia hipertrofic). mai poate fi cauzat i de alte afeciuni, precum limfomul, tuberculoza, sifilisul sau amiloidoza.) Morfologic tumorile pot fi clasificate n polipoide, ulcerante, fungiforme, difuze (linitisplastica) i cu rspndire superficial (cancere precoce).

42

Manifestri clinice Cancerul gastric incipient, respectiv cel care nu a penetrat n musculara proprie, este asimptomatic n peste 80% dintre cazuri. Restul pacienilor pot prezenta un sindrom dispeptic ulceros. Cei mai muli dintre pacieni sunt diagnosticai n forme avansate. Cancerele avansate se prezint cu scdere ponderal la 2/3 dintre pacieni i durere de tipul celei ulceroase la 50% dintre pacieni. Anorexia i greaa apar la 1/3 din pacieni. Senzaia de saietate precoce, hematemeza i melena se ntlnesc mai rar. Tumorile cardiei se pot prezenta cu disfagie din cauza obstrurii jonciunii esofagogastrice {figura 4.26). Deseori este prezent anemia din cauza hemoragiei oculte. Examenul fizic poate fi normal, ns de multe ori se depisteaz scdere ponderal i semnele anemiei. Rareori (la mai puin de o cincime din pacieni) poate fi palpat o formaiune de volum n zona epigastric. Icterul sau ascita pot indica un proces metastatic. Ocazional tumoarea afecteaz nodulii limfatici supraclaviculari pe stnga. CLASIFICAREA TNM A CANCERULUI GASTRIC Tumoare T Tumoare limitat la mucoas sau submucoas T2 Tumoarea implic stratul muscular propriu T3 Tumoarea implic seroasa fr atingerea structurilor nvecinate T4 Tumoarea implic seroasa cu atingerea structurilor nvecinate Noduli limfatici NQ Lipsa metastazelor n nodulii limfatici N, Afectarea regional a nodulilor limfatici n limitele a 3 cm de la tumoare pe curbura mare sau mic N2 Afectarea regional a nodulilor limfatici situai la peste 3 cm de la tumoare N3 Afrectarea altor noduli limfatici intraabdominali nerezecabili Metastaze M0 Lipsa metastazelor la distan M distan Prezena metastazelor la

(nodului Virchow), ombilicul (nodului maicii Mary Joseph) sau ovarele (tumoarea Krukenberg). Rareori pot aprea fenomene paraneoplastice, precum acanthosis nigri-cans (leziuni supradenivelate i hiperpigmetate n regiunile flexoare ale pielii), trom-boflebita superficial migratoare (semnul Trousseau) sau dermatomiozita. Metastazele se ntlnesc cel mai des n ficat, plmni, peritoneu i mduva osoas. Carcinomatoza peritoneal poate duce la ascit malign care nu rspunde la diuretice. Diagnostic i stadializare Nu exist markeri de laborator de precizie suficient pentru diagnosticarea cancerului gastric. Nivelul seric al antigenului carcinoembrionic poate fi crescut. Acest marker se folosete pentru monitorizarea pacienilor dup intervenia chirurgical. Metoda de elecie pentru stabilirea diagnosticului este endoscopia superioar cu biopsie i trebuie efectuat neaprat la orice pacient dispeptic cu "semne de alarm" (scdere ponderal, anemie, vom, hematemeza i/sau melen, disfagie, formaiune palpabil n abdomen). n cancerul de tip linitis plastica poate fi dificil de obinut un specimen bioptic adecvat prin endoscopie, impunndu-se biopsia prin laparotomie. Examenul cu bariu este o metod alternativ nesatisfctoare i poate s nu depisteze tumorile mici sau superficiale. Orice leziune suspect detectat astfel trebuie investigat prin endoscopie pentru a obine biopsia. Dup stabilirea diagnosticului sunt necesare investigaii imagistice ulterioare pentru stadializare (tabelele 7.9 i 7.70) i determinarea posibilitii interveniei chirurgicale. CT-ul poate s omit afectarea nodulilor limfatici mici, dar evideniaz bine rspndirea intraabdominal a procesului sau metastazele hepatice. Ultrasonografia endoscopic (acolo unde accesibil) este superioar CT-ului pentru determinarea adncimii penetrrii tumorii n peretele gastric i a metastazelor n nodulii limfatici. Laparoscopia este necesar chiar i dup efectuarea CT pentru a determina dac tumoarea este rezecabil i pentru a detecta rspndirea pe peritoneu. Tratament

43

Unica speran de vindecare este intervenia chirurgical, care este curativ n 90% de cancere precoce, dar care este posibil n doar 25-30% cazuri. Pentru pacienii cu afectare local avansat intervenia de elecie este gastrecto-mia total cu limfadenectomie i pstrarea splinei (dac este posibil). Tumorile proxi-male, care implic jonciunea esofagogastric, mai necesit i esofagectomie distal. Tumorile mici distale pot fi tratate prin gastrectomie parial i limfadenectomie cu reconstrucie Billroth I sau Roux-en-Y. ntre 80-85% din tumori reapar, mai ales tumorile care au penetrat seroasa. Cancerul gastric este unul dintre puinele cancere gastrointestinale, care rspund ntr-o msur oarecare la chimioterapie. Chimioterapia neoadjuvant (n baza 5- fluo-rouracilului) poate crete rata de supravieuire. Radioterapia post-operatorie nu are valoare. Chiar i n cazurile avansate de cancer gastric de multe ori se recurge la rezecia paliativ a tumorii, ceea ce nltur riscul de hemoragie sau de obstrucie i mbuntete calitatea vieii. Prognostic Cu excepia cazurilor rare de cancer precoce, prognosticul este foarte rezervat datorit stadiului avansat la momentul depistrii (supravieuirea pe termen lung este sub 15%). Supravieuirea depinde de stadiul tumorii, localizarea i de tipul histologic. La pacienii cu tumori aflate n stadiile I-II i rezecate cu intenie curativ supravieuirea pe termen lung atinge 50%. Pacienii cu tumori n stadiul III au un prognostic rezervat (supravieuire pe termen lung sub 20%). Cancerele distale au un prognostic mai favorabil fa de cele proximale (chiar i n afectarea aparent localizat, doar 15% din pacienii cu tumori proximale supravieuesc la cinci ani). Linita plastic i leziunile infiltrative au un prognostic mult mai rezervat dect tumorile exofite. Tumorile cu celule "n pecete" au un prognostic mai rezervat dect cele cu celule de tip intestinal. Unica speran de mbuntire a supravieuirii este detectarea tumorii la un stadiu precoce. Din cauza incidenei sczute a cancerului gastric n rile vestice screening-ul endoscopic n mas nu este fezabil, ns el este practicat n Japonia. Limfomul gastric Limfomul gastric primar constituie mai puin de 5% din tumorile gastrice maligne. Ins, stomacul este cel mai frecvent loc de apariie a limfoamelor non-Hodgkin extranodale (30%) i aici apar 60% din totalul de limfoame gastrointestinale primare. Pacienii cu limfom gastric sunt n general mai tineri dect cei cu adenocarcinom, dei raportul brbai/femei este acelai. Infecia cronic cu H. pylori cauzeaz un rspuns inflamator limfocitar intens care poate duce la dezvoltarea agregatelor limfoide. Exist o asociere foarte strns ntre H. pylori i limfoamele de grad histologic sczut (MALT-oame). Riscul de apariie a limfoamelor la pacienii infectai cronic cu H. pylori este de apte ori mai mare n comparaie cu cei neinfectai. MALT-oamele superficiale pot fi vindecate prin eradicarea infeciei cu H. pylori. Prezentarea clinic este asemntoare cu cea a adenocarcinomului gastric. Endoscopic tumoarea apare polipoid sau ulcerant. Stadiul tumorii se stabilete prin CT abdominal i toracic. Ultrasonografia endoscopic este cea mai sensibil investigaie pentru determinarea limfadenopatiei perigastrice. Mai mult de 95% din limfoamele gastrice sunt de tip non-Hodgkin cu limfocite B. Limfomul, care se prezint sub form de linitis plastica, este mai des un limfom secundar. Uneori poate fi dificil a deosebi un limfom gastric primar avansat cu rspndire n nodulii limfatici adiaceni de afectarea secundar a stomacului n urma unui proces primar n nodulii limfatici. ns, aceast distincie este important deoarece prognosticul i tratamentul limfomului gastric primar i secundar sunt diferite. Limfoamele de grad histologic nalt se trateaz prin chimioterapie combinat, intervenie chirurgical i/sau radioterapie. Supravieuirea la cinci ani este de 40-60%. Prognosticul depinde de stadiul tumorii la momentul diagnosticrii. Factorii de prognostic favorabil sunt stadiile I sau II, tumori mici i rezecabile, grad histologic sczut i vrsta pacientului sub 60 ani. Alte tumori ale stomacului Polipii gastrici ntlnii frecvent sunt cei hiperplastici i cei din glandele chis-tice fundice i nu au semnificaie clinic. Polipii adenomatoi se ntlnesc mai rar. Ei constituie 10-20% din toi polipii gastrici i sunt de obicei solitari. Ei pot fi pre-maligni i necesit nlturare endoscopic. Tumorile carcinoide por fi sporadice sau pot fi secundare unei hipergastrinemii cronice. Tumorile carcinoide secundare hipergastrinemiei se ntlnesc n corpul i fundusul gastric la pacienii cu anemie pernicioas de muli ani sau la cei cu sindrom Zollinger-Ellison, aproape n exclusivitate n cadrul sindromului MEN 1. Aceste tumori apar din celulele de tipul celor enterocromafine sau din alte celule endocrine, sunt deseori multiple, dar de obicei nu sunt

44

invazive. n contrast, carcinoizii sporadici sunt solitari, au peste 2 cm n diametru i tendin spre metastazare. Pacienii cu tumori carcinoide sporadice se prezint deseori cu sindrom carcinoid, ceea ce semnific metastazarea n ficat. Tumorile stromale maligne (leiomiosarcomul, fibrosarcomul) sunt ocazional descoperite la endoscopie i sunt extrem de rare. Ele sunt foarte agresive i nu beneficiaz de tratament eficient. Exemple de formulare a diagnosticului 1. Adenocarcinom ulcerant (cu celule de tip intestinal) n regiunea antral a stomacului cu afectarea ganglionilor limfatici regionali (T2Nt M 0 ) - stadiul II. Anemie hipocrom. 2. Adenocarcinom fungiform (diametrul 3 cm) al curburii mari gastrice (cu celule n pecete), metastaze n ganglionii limfatici intraabdominali, supraclaviculari pe stnga, peritoneu i ficat - stadiul IV (T^Mj). Trombofebit a venelor superficiale gamb dreapt i bra stng. 3. Neoplazie gastric difuz infiltrativ tip linitis plastica (adenocarcinom?, limfom non-Hodgkinian?) cu afectarea ganglionilor limfatici regionali (T3N2 M 0 ). De reinut Adenocarcinomul gastric este cea mai frecvent tumor gastric. Evoluia asimptomatic n stadiile incipiente, caracterul insidios i nespecific al simptomelor ngreuneaz diagnosticul i conduc la depistarea n stadiile avansate. H. pylori este considerat carcinogen important - se estimeaz c ntre 60-70% dintre cancerele gastrice distale pot fi atribuite HP. Sub 1% din persoanele infectate cronic cu H. pylori vor dezvolta cancer. Din cauza incidenei sczute a cancerului gastric n rile vestice screening-u\ endoscopic n mas nu este fezabil. Apariia unei dispepsii la persoanele peste 45 ani, n special de sex masculin i fumtoare, impune examenul endoscopic n cazul cnd simptomele persist peste 4-6 sptmni; endoscopia este obligatorie n cazurile cu cancer gastric la rudele de gradul I. Cu excepia cazurilor rare de cancer precoce, prognosticul este foarte rezervat datorit stadiului avansat la momentul depistrii (supravieuirea pe termen lung este sub 15%). Doar n 30-50% cazuri se poate practica intervenia chirurgical cu intenii curative. Stomacul este cel mai frecvent loc de apariie a limfoamelor non-Hodgkin extranodale (30%). Exist o asociere foarte strns ntre H. pylori i limfoamele de grad histologic sczut (MALT-oame). Riscul de apariie a limfoamelor la pacienii infectai cronic cu H. pylori este de apte ori mai mare n comparaie cu cei neinfectai. MALT-oamele superficiale pot fi vindecate prin eradicarea infeciei cu H. pylori.

45

7.

Suferinele stomacului operat. Definiie, patogenie, manifestri clinice, diagnostic, tratament, profilaxie.

Suferinele stomacului operat reprezint totalitatea tulburrilor funcionale i leziunilor organice aprute n urma interveniilor chirurgicale pentru ulcerul gastric i duodenal. Nu sunt incluse suferinele, care apar dup interveniile pentru cancerul gastric sau tumorile benigne gastrice. Clasificare Complicaiile postoperatorii ale stomacului operat sunt precoce i tardive. Suferinele precoce survin n primele patru sptmni de la intervenia chirurgical. Ele se datoreaz deficienelor de tehnic chirurgical. Suferinele tardive apar dup 6-8 sptmni de la operaie i sunt cele mai importante clinic. Ele se produc prin alterarea funciilor fiziologice ale stomacului, duodenului i uneori ale organelor nvecinate. Suferinele stomacului operat depind de tipul interveniilor chirurgicale. Rezeciile gastrice sunt mai frecvent urmate de sindromul dumping, pe cnd vagotomia este urmat mai adesea de recurena ulcerului i de un sindrom diareic. Tulburrile metabolice careniale, sindromul de ans aferent, diareea sever se ntlnesc foarte rar n prezent, datorit folosirii tehnicilor operatorii mai noi. Fiziopatologia stomacului operat Chirurgia gastric, indiferent de tipul interveniei, determin reducerea secreiei acide gastrice i tulburri de motilitate gastric. Scderea secreiei acide gastrice favorizeaz poluarea bacterian gastric i intestinal i maldigestia proteinelor, iar pe termen lung produce malabsorbia fierului i a calciului. Colonizarea bacterian a stomacului are ca efect apariia n lumenul gastric a substanelor implicate n carcinogenez. Maldigestia gastric a proteinelor are consecine minore, fiind compensat n segmentele subiacente prin secreiile pancreatice i intestinale. Tulburrile de motilitate gastric au ca mecanism pierderea funciilor de rezervor, de mcinare/mrunire i de evacuare progresiv i regulat a alimentelor. Pierderea funciei de rezervor a poriunii verticale a stomacului se datoreaz ntreruperii reflexelor vagale de relaxare receptiv (scderea tonusului polului superior gastric n momentul, n care ncepe masticaia) i de relaxare adaptiv (scderea tonusului n continuare n momentul, n care alimentele ajung n stomac). Ca rezultat se produce evacuarea rapid a alimentelor din stomac. Pierderea funciei de mcinare i mrunire, exercitat de stomacul distal, se datoreaz lipsei antrului i are ca efect pasajul alimentelor solide n fragmente mari, hiperosmolare n duoden. Evacuarea gastric rapid a lichidelor i solidelor constituie fenomenul fiziopa-tologic major n cadrul suferinelor stomacului operat. Ulcerul peptic postoperator Ulcerul peptic postoperator este considerat drept dovada unei intervenii chirurgicale nereuite. Incidena sa variaz mult n funcie de tipul de operaie i de localizarea primar a ulcerului. Este maxim dup gastroenteroanastomoz, care las intacte mecanismele patogenetice ulcerogene (40-50%), i mult mai redus dup rezeciile gastrice. Vagotomia cu antrectomie are cea mai mic rat de recuren, care nu depete 1% la 5 ani dup operaie. Vagotomia proximal d cea mai mare rat de recuren (circa 35%) pe o perioad de 5 ani. Recurena ulcerului peptic apare cel mai frecvent (95% cazuri) dup chirurgia ulcerului duodenal, urmat de cea pentru ulcerul gastric (3%) i pentru cel mixt (2%). SUFERINLE STOMACULUI OPERAT 1 .Suferine precoce: a) hemoragia postoperatorie (intraluminal, peritoneal) b) supuraii, fistule c) pancreatita acut d) stenoza gurii de anastomoz e) invaginaia retrograd jejunogastric 2.Suferine tardive: a) ulcerul peptic postoperator b) tulburri fiziopatologice, secundare tehnicii operatorii:

46

- sindromul postprandial precoce (sindromul dumping) - sindromul postprandial tardiv - diareea c) tulburri de tip mecanic - consecutive actului operator: - gastrita de reflux - refluxul gastroesofagian - hernia gastric transhiatal - sindromul de ans aferent - cancerul primitiv de bont gastric d) tulburri metabolice careniale: - denutriia - steatoreea - anemia carenial - osteopatia postgastrectomie Etiopatogenia ulcerului peptic postoperator este complex. Mecanismele principale sunt persistena agresiunii clorhidropeptice din cauza reducerii operatorii insuficiente a masei de celule secretante i contactul direct al mucoasei jejunale cu sucul gastric acid. Cauzele apariiei ulcerului peptic postoperator: I) Procedee chirurgicale necorespunztoare: - gastroenteroanastomoza simpl - aceast tehnic nu reduce masa de celule parietale i nici stimularea vagal; - rezecia gastric insuficient - apariia ulcerului se datoreaz antrului exclus, n rezeciile gastrice cu anastomoz Billroth I, sau antrului restant, n rezeciile gastrice cu anastomoz Billroth II (astfel antrul continu s secrete gastrin, care stimuleaz continuu secreia acid); - drenajul antral insuficient - favorizeaz staza gastric i stimularea secreiei de gastrin antral; - vagotomia incomplet - se datoreaz secionrii incomplete, n special a vagului posterior. II) Cauze endocrine: - sindrom Zollinger-Ellison; - hiperplazia celulelor G secretoare de gastrin (n interveniile, care pstreaz antrul); - adenomatoza endocrin multipl tip I (sindrom MEN tip I) - sindrom Werner: gastrinom, insulinom, adenom de paratiroid; - afeciuni care evolueaz cu hipercalciemii (hiperparatiroidismul primar, sindromul Cushing). III) Medicamente ulcerogene (consumul cronic de AINS, cortizonice etc). Tablou clinic Jumtate dintre ulcerele peptice postoperatorii descoperite endoscopic sunt asimptomatice. Clinic, ulcerul peptic postoperator se manifest prin durere, prezent la 95% dintre pacienii simptomatici, mai adesea continu, cu iradiere dorsal; cedeaz mai greu la antiacide. Hemoragia este prezent la 60-65% pacieni i se manifest de obicei sub form de melen, mai rar hematemez. Stenoza este rar i se manifest prin sindromul insuficienei evacuatorii. Penetraia ulcerului peptic postoperator este mai puin frecvent. Diagnosticulparaclinic are dou obiective: 1) demonstrarea ulcerului se face de regul prin endoscopie, aceasta fiind superioar ca acuratee examenului radiologie; 2) precizarea etiopatogeniei. Schema de investigaie variaz n funcie de tipul interveniei chirurgicale iniiale. n cazul vagotomiei, trebuie confirmat vagotomia incomplet prin testarea secreiei acide (debitul acid bazai, testul prnzului fictiv, testul cu insulina). Se consider c la o secreie bazal de peste 10 mmol/or, probabilitatea ulcerului peptic postoperator este de 80%. La pacienii operai prin gastrectomie cu anastomoz terminoterminal sau terminolateral este esenial msurarea gastrinemiei. Scintigrama cu tehneiu poate fi util n decelarea antrului restant. Tratamentul se face prin medicamente inhibitoare ale secreiei gastrice: inhibitorii pompei de protoni (omeprazol 40 mg, pantoprazol 40 mg, lansoprazol 30 mg) timp de 6-8 sptmni. Antagonitii receptorilor H2 au efecte mai slabe n ulcerul recurent, n situaiile n care antrul este pstrat (vagotomie) se indic eradicarea HP. Intervenia chirurgical este indicat n caz de eec al tratamentului medical i n caz de vagotomie incomplet, drenaj insuficient, antru restant, sindrom Zollinger-EUison.

47

Sindromul postprandial precoce Sindromul postprandial precoce (sindromul dumping, SD) reprezint un complex de simptome digestive i extradigestiye, care apar postprandial ca rezultat al golirii rapide a stomacului i al unui tranzit intestinal accelerat. Factorul etiologic principal al SD l reprezint lipsa pilorului, fie prin rezecie, fie prin piloroplastie. Mecanismul fiziopatologic const n trecerea rapid n jejun a unei cantiti mari de alimente insuficient mrunite, care produc distensie jejunal i hiperosmolaritate intrajejunal cu atragerea lichidului din sectorul vascular n lumenul intestinal. Astfel apar hipovolemia i hemoconcentraia sistemic, i eliberarea de substane vasoactive (substana P, VIP, bradikinin, neurotensin, serotonin) responsabile de vasodilataia periferic i flush-ul facial. Tablou clinic SD precoce se manifest prin simptome digestive i generale ce apar n prima or postprandial. Simptomele generale includ senzaia de slbiciune, palpitaii, tahicardie, transpiraii profuze, vertij, somnolen, uneori lipotimie, hiperemia tegumentelor faciale. Simptomele digestive urmeaz celor sistemice i constau n distensia moderat sau marcat a abdomenului, durere, borborisme, diaree imperioas. Simptomatologia este agravat de ingestia lichidelor n cantitate mare sau a dulciurilor concentrate. Simptomele nu apar n decubit dorsal i se amelioreaz dac bolnavul ia aceast poziie imediat dup apariia lor. Diagnostic Diagnosticul pozitiv al SD este n majoritatea cazurilor clinic, deoarece examenul radiologie i msurarea timpului de tranzit prin metode izotopice nu sunt totdeauna concludente. Timpul de golire a stomacului se determin prin administrarea unui prnz standard marcat cu 99mTc. Timpul de njumtire a radioizotopului este de 10-15 min n stomacul rezecat fa de 40-70 min n condiii normale. Testul de provocare a SD se efectueaz prin administrarea unei soluii de glucoza hiperton, urmat de monitorizarea simptomelor i a hematocritului la fiecare 30 min timp de 2 ore. Tratamentul const n msuri igieno-dietetice: - evitarea glucidelor concentrate (dulciurilor); - ingestia unor cantiti mici de lichide la 45-60 min dup mas; - mese reduse cantitativ; - clinostatism imediat postprandial pentru cel puin 20-30 min. Administrarea somatostatinei, mai ales a analogului su sintetic octreotid, amelioreaz simptomele prin inhibarea eliberrii peptidelor vasoactive i prin reducerea secreiei i motilitii intestinale. Tratamentul chirurgical este indicat numai n cazurile rezistente la tratamentul medicamentos, nsoite de denutriie progresiv. Se practic inseria unui scurt segment jejunal antiperistaltic ntre bontul gastric i duoden. Sindromul postprandial tardiv Se manifest prin simptome de hipoglicemie, care apar la 2-3 ore postprandial, la persoanele cu intervenie chirurgical pentru ulcerul gastric i duodenal. Factorul etiologic l constituie lipsa pilorului, consecutiv rezeciei sau piloro-plastiei. Prnzurile bogate n glucide determin ptrunderea rapid a acestora n jejun i absorbia lor rapid la nivelul jejunului cu hiperglicemie precoce. Dup 2-3 ore hi-perglicemia declaneaz o secreie exagerat de insulina, care produce hipoglicemie, responsabil de simptomatologia bolnavului. Tabloul clinic se manifest prin simptome de hipoglicemie (senzaie de slbiciune, ameeli, transpiraii, tremurturi, vertij), care apar la 2-3 ore dup o alimentaie bogat n hidrocarbonate. Simptomele sunt ameliorate dup ingestia de glucoza. Tratamentul const n reducerea ingestiei de hidrocarbonate. Administrarea analogilor de somatostatin (octreotid) amelioreaz simptomatologia. Diareea Diareea este o complicaie obinuit a chirurgiei ulcerului gastroduodenal; ea apare n special dup vagotomie, motiv pentru care este cunoscut sub denumirea de diaree postvagotomie.

48

Diareea apare la 25% dintre pacienii, care au suferit vagotomie troncular i antrectomie, la 1 % dintre pacieni fiind netratabil. Mecanismele patogenetice nu au fost complet elucidate, de baz fiind considerate: - golirea rapid a stomacului; - tranzitul intestinal accelerat cu hipersecreie intestinal; - malabsorbia ileal de acizi biliari, care inhib absorbia apei la nivelul colonului; - poluarea bacterian a intestinului subire. Tabloul clinic Diareea apare la 2-3 ore postprandial, scaunele fiind adesea abundente i imperioase. Tratamentul este destul de dificil, dat fiind patogenia neclar. Se recomand evitarea laptelui, dulciurilor concentrate. Administrarea de antidiareice (opiacee sau anticolinergice) poate da unele rezultate temporare. Colestiramina, prin fixarea acizilor biliari, poate avea efect favorabil. Sindromul de ans aferent Reprezint o manifestare a rezeciei gastrice cu anastomoz terminolateral. Are o importan mai mult istoric, deoarece n prezent aceast operaie se practic n mod excepional n tratamentul ulcerului. Se datoreaz stagnrii coninutului alimentar cu secreiile biliopancreatice n ansa aferent, distensiei acesteia i evacurii intempestive. Clinic se manifest prin apariia postprandial precoce, n 20-60 min, a senzaiei de distensie i balonare, durerilor n hipocondrul drept, a cror intensitate crete treptat, uneori devenind colicative. Dup 1-2 ore apar vrsturi abundente, bilioase, care amelioreaz brusc simptomatologia. Examenul radiologie poate evidenia o ans aferent dilatat, cu stagnarea ndelungat a substanei de contrast n aceasta. Ecografic, se vor exclude suferinele biliare, avnd n vedere localizarea durerii, caracterul colicativ posibil i simptomele nsoitoare (greuri, vrsturi). Tratamentul este chirurgical, cu reconversia anastomozei. Gastrit de reflux Gastrit de reflux este leziunea inflamatorie a bontului gastric, care se produce ca urmare a refluxului duodenogastric. Apare frecvent dup interveniile chirurgicale care favorizeaz refluxul coninutului duodenal n stomac (gastrectomia cu anastomoz tip Billroth II) i, mult mai rar, dup gastrectomia cu anastomoz tip Billroth I, i dup vagotomia troncular cu drenaj. Prin dispariia pilorului se produce un reflux abundent de bil, suc pancreatic i secreie intestinal n stomac. Leziunile inflamatorii se datoreaz aciunii detergente a srurilor biliare asupra mucusului i ulterior a tripsinei, care rmne activ datorit pH-ului alcalin din bontul gastric. Morfologic se caracterizeaz prin hiperplazie foveolar cu infiltrat inflamator minim. Clinic pot aprea jena epigastric postprandial, senzaia de grea, vrsturi bilioase, dei majoritatea pacienilor rmn asimptomatici. Uneori poate aprea scderea apetitului i pierderea n greutate. Diagnosticul clinic se confirm prin demonstrarea refluxului duodeno-gastric. Evaluarea direct a refluxului duodenal se poate face prin determinarea concentraiei intragastrice a acizilor biliari (fasting bile reflux - FBR - semnificativ fiind valoarea peste 120 mmol/ora) i prin msurarea indexului de reflux enterogastric, utiliznd un coloid marcat cu 99mTc. Sondajul bazai evideniaz anaciditatea bazal i un rspuns minim la stimularea cu pentagastrin. Tratament Pacienii simptomatici pot rspunde la prokinetice. Tratamentul chirurgical const n intervenii care s permit deversarea bilei. Refluxul gastroesofagian Se produce cu inciden mic dup vagotomie i antrectomie i se datoreaz dilatrii hiatusului n timpul executrii vagotomiei tronculare.

49

Cancerul primitiv de bont gastric Reprezint consecina tardiv a rezeciei gastrice i a gastritei de reflux. Frecvena crete dup rezeciile gastrice cu anastomoz tip Billroth II. Mecanismele patogenetice de baz constau n: - hipoclorhidria instalat postoperator, care permite colonizarea bacterian gastro-intestinal; - refluxul de acizi biliari; - ingestia de nitrai. Enzimele bacteriene duc la transformarea srurilor biliare, ajunse n bontul gastric, n substane cancerigene. Tablou clinic Manifestrile clinice sunt puin evidente: plenitudine postprandial, durere, anemie, pierdere n pondere. La momentul apariiei simptomelor, cancerul este,de regul, inoperabil. Diagnostic Triada care sugereaz diagnosticul clinic este reprezentat de: - istoric de intervenie chirurgical pe stomac sau duoden; - interval liber asimptomatic de minimum 12 ani; - apariia simptomatologiei. Diagnosticul se face endoscopic i bioptic. Radiologie este greu de pus n eviden, ndeosebi formele infiltrative. Supravegherea bolnavilor cu stomac rezecat, pentru diagnosticul precoce de cancer gastric, trebuie s nceap la 10 ani dup intervenie. Tratamentul este numai chirurgical. Tulburrile metabolice careniale Apar tardiv dup intervenia chirurgical, de regul, dup rezeciile gastrice cu anastomoz tip Billroth II. Ele prezint un interes mai mult istoric, dat fiind indicaia excepional a acestei operaii. Principalele tulburri metabolice careniale ntlnite n stomacul operat sunt: - denutriia, care apare prin reducerea aportului caloric, n scopul evitrii tulburrilor postprandiale; - steatoreea, aprut prin micelizarea inadecvat a lipidelor ingerate sau secundar dezvoltrii sindromului de ans oarb; - anemia feripriv, legat de malabsorbia fierului, n prezena aclorhidriei i anastomozelor gastrojejunale; - anemia megaloblastic Bn-deficitar, produs prin scderea secreiei de factor intrinsec n gastrectomiile extinse i prin colonizarea bacterian; - osteopatia postgastrectomie: osteomalacie i/sau osteoporoz prin deficitul vitaminei D, atribuit malabsorbiei lipidelor i a calciului. Tratamentul tulburrilor metabolice careniale const n substituirea principiilor insuficiente.

50

8.

Sindromul de malabsorbie: definiie, etiologie, patogenie, manifestri clinice, sindroamele principale, diagnostic pozitiv i diagnostic diferenial, tratament. SINDROMUL DE MALABSORBTIE

Termenul de sindrom de malabsorbtie a fost propus n 1953, ns pn n prezent n literatura de specialitate de expresie englez, romn i rus nu se d o interpretare unic a lui i nu se delimiteaz strict de sindroamele de maldigestie, malnutriie .a. Sindromul de malabsorbtie este definit ca un simptomocomplex de manifestri clinice i paraclinice, cauzat de tulburri de utilizare digestiv a produselor alimentare. Din punctul de vedere a fiziologiei digestiei alimentelor, sindromul de malabsorbtie se poate produce prin tulburarea mecanismelor intraluminale de digestie a alimentelor (sindrom de maldigestie) i prin dereglarea digestiei parietale cu insuficiena absorbiei intestinale (sindrom de malabsorbtie n sens ngust). Termenele sindrom de malasimilaie", malnutriie", denutriie" sunt analogici termenului sindrom de malabsorbtie" (n sens larg), dar au o circulaie restrns. PATOGENIE. Digestia produselor alimentare complexe (polimeri) se ncepe n cavitatea bucal i se termin n colon (cu ajutorul microflorei intestinale). In lumenul intestinului subire se realizeaz etapele principale de hidroliz a proteinelor, lipidelor, glucidelor i acizilor nucleici. Aceasta este digestia luminal, la care particip saliva, sucul gastric, bila, secretul pancreatic cu un rol esenial al fermenilor pancreatici. Etapele ulterioare ale hidrolizei se produc la suprafaa intestinului, pe membrana enterocitelor. Aceasta este digestia parietal, care se produce sub aciunea enzimelor intestinale i a fermenilor pancreatici, adsorbii pe suprafaa membranelor intestinale. n timpul digestiei luminale se hidrolizeaz moleculele alimentare mari, iar n cadrul digestiei parietale se realizeaz scindarea ulterioar a moleculelor mai mici, n special a oligomerilor pn la monomeri, care se absorb n intestinul subire. Procesul de absorbie n intestinul subire depinde att de. integritatea morfofuncional a mucoasei intestinului subire, ct i de starea funcional a mecanismelor transmembranare specifice de transport i de starea funcional a sistemului limfatic i sanguin. Absorbia alimentelor n diferite segmente ale intestinului este neuniform. Astfel, absorbia fierului i a calciului are loc n duoden, a acidului folie - n jejun, a vitaminei B12 -n segmentele distale ale ileonului. Maldigestia reprezint dereglarea digestiei intraluminale (fermentative), care se produce prin mecanisme multiple: insuficiena de secreie propriu-zis (aclorhidrie, rezecia stomacului, insuficiena secretorie a pancreasului, carena dizaharidazic .a.); deficit de stimulare a secreiei enzimatice (hipo- i aclorhidrie, stenoza piloric, duodenostaza); modificarea condiiilor optimale de activitate enzimatic (de exemplu inactivarea lipazei n sindromul Zollinger-Ellison din cauza reducerii pH-ului); lipsa sau deficitul unor factori de activare enzimatic (deficit de sruri biliare n hepatopatii, n sindroame colestatice intra- i extrahepatice); accelerarea tranzitului intestinal (malabsorbie prin deficit de timp). Malabsorbia, ca tulburare a proceselor de absorbie, poate fi cauzat de: reducerea suprafeei absorbtive (rezecia intestinului, operaii by-pass, fistule interintestinale); reducerea capacitii de absorbie (atrofia mucoasei, exudare evident); reducerea timpului de contact a chimului cu mucoasa n cazul tranzitului accelerat; dereglarea metabolismului intracelular; dereglarea eliminrii sau sintezei elementelor n sistemul sanguin i limfatic. Sindromul de malabsorbie se poate produce i ca consecin a urmtorilor factori: tulburarea de transport al elementelor n sistemul sanguin i limfatic (afeciuni vasculare, staz limfatic, insuficien cardiac); sindromul intestinului subire contaminat (dereglarea proceselor de digestie i de absorbie a alimentelor condiionat de prezena microflorei necaracteristice n intestinul subire); dezechilibru accentuat n alimentaie. In majoritatea cazurilor n sindromul de malabsorbie se atest dereglarea absorbiei multor substane i mai rar se ntlnete malabsorbia selectiv. Malabsorbia selectiv este determinat genetic de deficitul unei anumite enzime.

51

CLASIFICARE. Din punct de vedere a medicinii practice, se prefer o clasificare pe criterii patogenetice. Aceast clasificare permite o orientare mai uoar n selectarea mijloacelor de diagnostic i de tratament (tab. 1) CLASIFICAREA ETIOPATOGENETIC A SINDROMULUI DE MALABSORBIE Tabelul 1

Sindrom de malabsorbie prin insuficiena digestiei intraluminale Condiii asociate cu patologia stomacului o Rezecie gastric o Aclorhidrie o Sindrom Zollinger-EUison Condiii asociate cu insuficiena exocrin a pancreasului o Pancreatit cronic o Tumori pancreatice o Rezecia pancreasului o Fibroz chistic .a. Condiii asociate cu patologia hepatic i biliar o Afectri parenchimatoase grave a ficatului o Colestaz intra-i extrahepatic Condiii asociate cu patologia intestinului subire o Sindromul intestinului subire contaminat o Caren dizaharidazic primar i secundar o Deficitul congenital al enterochinazei o Rezecia intestinului sau operaii by-pass o Tranzit rapid (maldigestie prin lips de timp") Alte condiii o Aciunea medicamentelor (precipitarea sau sechestrarea srurilor biliare sub aciunea neomicinei, colesteraminei, srurilor de aluminiu etc.) o Afectri de iradiere Sindrom de malabsorbtie prin tulburri de absorbie Condiii asociate cu reducerea semnificativ a suprafeei de absorbie (rezecia intestinului subire, operaii by-pass, fistule ale intestinului subire) Condiii asociate cu afeciuni ale intestinului subire o Enteropatie glutenic o Boala Crohn o Enteropatie alergic o Enteropatii infecioase (boala Whipple, tuberculoza intestinal, sprue tropical) o Enteropatii parazitare (lamblioz, strongiloidoz .a.) o Enteropatii de iradiere o Amiloidoza intestinal Obstacol n drenajul limfatic al intestinului (limfadenopatii infecioase i neoplastice, limfangiectazie .a.) Malabsorbtie ereditar selectiv Malabsorbtie congenital global Mastocitoz sistemic Sindrom de malabsorbtie n afeciuni extradigestive Boli cardio-vasculare generatoare de staz sau de ischemie n bazinul vaselor mezenterice (pericardita constrictiv, insuficiena cardiac dreapt, vasculite, ateroscleroza vaselor mezenterice) Colagenoze (sclerodermie, lupus eritematos .a.) Afeciuni endocrine (hipertireodism, insuficiena suprarenal, diabet zaharat) Enteropatie asociat cu HIV Sindrom de malabsorbtie cauzat de deficit sau dezechilibru alimentar Pentru alegerea unei tactici de conducere a pacientului, pentru aprecierea capacitii de munc i a pronosticului, este binevenit clasificarea sindromului de malabsorbie dup gradul de severitate (tab. 2). Tabelul 2 CLASIFICAREA SINDROMULUI DE MALABSORBIE DUP GRADUL DE SEVERITATE Grad uor Sindrom astenic Deficit al nutrienilor, microelementelor, vitaminelor etc, apreciat numai la investigaiile de laborator Pierderea n greutate neatestat sau uoar Grad mediu Sindrom astenic manifest Deficit al nutrienilor, microelementelor, vitaminelor etc, manifestat clinic Reducerea moderat a masei corporale (< 15%) Grad sever Sindrom astenic, sindrom depresiv i alte tulburri psiho-emoionale

52

 Simptomatic clinic manifest a hipoproteinemiei, a dezechilibrului microelementelor, a hipovitaminozei, a dishormonozelor .a. Deficit ponderal (pn la 30% i mai mult n caexie) TABLOU CLINIC. Manifestrile clinice ale sindromului de malabsorbie sunt variate: de la manifestri subclinice, ce se confirm la examenul de laborator, pn la simptoame clinic manifeste i stare general grav a bolnavului. Simptoamele clinice pot fi divizate n intestinale i extraintestinale. Manifestrile intestinale reflect afeciunea de baz, pe fundalul creia s-a dezvoltat sindromul de malabsorbie. Cel mai frecvent simptom este diareea cronic, ndeosebi de tip secretor, cu o cantitate abundent de materii fecale neformate, adesea - steatoreea. Trebuie menionat c diareea nu este simptom obligatoriu pentru dezvoltarea sindromului de malabsorbie, uneori se dezvolt deficitul unor nutrieni, microelemente sau vitamine fr diaree. De exemplu, dereglarea absorbiei, n particular a vitaminei B]2 n ileita terminal (boala Crohn); malabsorbiile selective ereditare, enteropatia glutenic a adulilor. Sunt caracteristice simptomele dispeptice nespecifice: lipsa poftei de mncare, pn la anorexie sau invers apetit crescut; grea, mai rar vom, meteorism, garguiment intestinal. Disconfortul sau durerile abdominale reprezint manifestrile bolii de baz i pot avea caracter variat. Manifestrile extraintestinale reflect sindromul de caren a nutrienilor. Cea mai obinuit constatare este deficitul ponderal, de la pierderea moderat n greutate pn la caexie. Se asociaz cu astenia, reducerea capacitii de munc, hipotonia, depresia. 140 Carena vitaminelor este cel mai frecvent sindrom care poate fi nsoit de diferite simptome: xeroftalmie, hiperkeratoz (carena vitaminei A), cheilit (carena riboflavinei), glosit (carena vitaminei Bi2), hemoragii subcutanate (carena vitaminei K), osalgii i miopatii, osteoporoz (carena vitaminei D), dermatit (carena acidului nicotinic), neuropatie i tulburri neurologice (carena vitaminelor B|, B6, E). Manifestrile hematologice sunt frecvente i variate. Anemia este adesea prezent i poate fi feripriv (microcitar) sau macrocitar, cu sau fr megaloblastoz medular, prin deficit de vitamin Bi2 i/sau acid folie. Deseori, deficitul de vitamine i microelemente cauzeaz o anemie polimorf cu asocierea semnelor anemiei feriprive i B12-deficitare. n enteropatia glutenic se poate observa o trombocitoz cu trombocite gigante. Tulburrile hidrominerale pot fi nsoite de parestezie, spasmofilie i tetanie (deficit de calciu i magneziu), slbiciune muscular (deficit de kaliu i magneziu), erupii cutanate, anemie i leucopenie (deficit de zinc i cupru), anemie hipocrom (deficit de fier), tahicardie i hipotonie arterial (deficit de natriu), mialgii, dereglarea ritmului cardiac, adesea extrasistolii (deficit de kaliu). n sindroamele diareice exprimate se ntlnesc semne de deshidratare i pot surveni modificri ale echilibrului acido-bazic (acidoz metabolic). Uscciunea tegumentelor, cderea prului, fragilitatea unghiilor, dermatitele, echimozele, glosita, adesea depistate la examinarea bolnavilor cu sindrom de malabsorbtie exprimat, sunt condiionate de deficitul de fier i de hipopolivitaminoz (ndeosebi a vitaminei Bi2, a acidului folie, a acidului ascorbic). Dereglarea metabolismului proteic cu hipoproteinemie sever duce la apariia edemelor periferice, ulterior la acumularea lichidului n cavitatea abdominal i pleural. Malabsorbiile exprimate i de durat conduc la dereglri hormonale: dis- i amenoree, impoten, insuficien suprarenal, tulburri de cretere i de dezvoltare la copii (nanism, infantilism). DIAGNOSTIC I DIAGNOSTIC DIFERENIAL. Recunoaterea sindromului de malabsorbtie de cele mai multe ori nu este dificil (e suficient prezena diareei i a simptoamelor clinice de deficit al nutrienilor enumerate mai sus). ns, pentru a iniia un tratament adecvat, se impune a efectua un examen detaliat cu scopul aprecierii caracterului i a gradului de malabsorbtie i cu scopul diagnosticului diferenial pentru determinarea formei nozologice a bolii. Spectrul explorrilor morfofuncionale, utilizate pentru diagnosticul bolilor ce evolueaz cu sindrom de malabsorbtie, este extrem de larg. Schematic el este prezentat n tab. 3. Simptoamele funcionale i morfologice, caracteristice pentru anumite forme nozologice, sunt descrise amnunit n capitolele corespunztoare. Cele mai informative teste pentru determinarea tulburrilor de utilizare a factorilor alimentari sunt prezentate n tab. 4. Tabelul 3 SPECTRUL EXPLORRILOR MORFOFUNCIONALE N SINDROMUL DE MALABSORBIE Explorri funcionale ale organelor TGI explorarea funciei secretarii gastrice explorarea funciei exocrine a pancreasului explorarea funciei sistemului hepatobiliar explorarea funciei digestive i absorbtive a intestinului subire Explorri bacteriologice, virusologice, parazitologice

53

Explorri endoscopice ale TGI Examen morfologic al mucoasei intestinale Examen radiologie al TGI Explorarea motilitii TGI Examen de laborator o static (protein general, albumin, electrolii, vitamine, indice de protrombin etc. n serul sangvin) o teste de ncrcare" (cu D-xiloz, testul respirator cu lactoz etc.) o explorri imunologice (imunitatea celular i umoral, prezena anticorpilor specifici i a autoanticorpilor etc.) Explorri genetice

Tabelul 4 EXPLORRILE INSUFICIENEI FUNCIEI DE DIGESTIE I DE ABSORBIE I. Explorarea utilizrii grsimilor examenul coprologic (grsimi neutre, acizi grai) determinarea cantitativ a steatoreei (determinarea cantitii de grsimi n materiile fecale, colectate timp de 24 ore sau 3 zile; patologic se consider steatoreea zilnic mai mare de 5-7 g grsimi n dieta obinuit) determinarea concentraiei grsimilor n materiile fecale (n norm 1-5%, n maldigestie >5%-<9%, n malabsorbie >9%) teste cu utilizarea lipidelor marcate cu izotop (I13l-acid oleic i I13'-glicerinotrioleat) . a.* II. Explorarea utilizrii glucidelor examenul coprologic (pH<5, prezena amidonului extracelular) testul cu D-xiloz (fiziologic dup administrarea per oral a 25g de D-xiloz cu urina, timp de 5 ore se elimin >5g de substan; eliminarea a mai puin de 20% din D-xiloza administrat denot prezena dereglrilor de absorbie a glucidelor) testul de ncrcare cu lactoz (permite relevarea deficitului de lactaz) teste respiratorii cu 14C-D-xiloz . a.* III. Explorarea utilizrii proteinelor examenul coprologic (o cantitate mare de fibre musculare) determinarea azotului n materiile fecale (n norm, la utilizarea a 100-120g proteine/24 ore, cu fecalele se elimin <2,5g/24 ore; valoarea informativ a testului este relativ din cauza diferenierii complicate a aportului exogen de azot) IY. Explorarea absorbiei vitaminelor explorri statice a nivelului vitaminelor n serul sangvin (Bi2, acid folie, acid ascorbic etc.) teste dinamice cu ncrcare cu vitamine, inclusiv cu radioizotopi marcai (de exemplu B12, marcat cu Co58) Y. Explorarea absorbiei acizilor biliari teste de ncrcare cu utilizarea acizilor biliari metoda cromatografiei lichide-gazoase* * - metodele n-au utilizare larg, se pot efectua numai n laboratoare speciale Bineneles, pentru diagnosticul sindromului de malabsorbtie i diagnosticul diferenial al formelor nozologice nu este necesar efectuarea tuturor explorrilor sus-enumerate. Este obligatorie efectuarea examenului coprologic, att macroscopic (masa i forma materiilor fecale, prezena elementelor nedigerate a hranei, snge etc), ct i microscopic (grsimi neutre, acizi grai, amidon, fibre musculare, leucocite, eritrocite etc). n calitate de teste orientative disponibile se utilizeaz: analiza clinic a sngelui (prezena i caracterul anemiei, trombocitozei etc), determinarea proteinelor i albuminelor, electroliilor (ionograma), fierului, indicelui protrombinic, lipidelor n serul sanguin. Aprecierea concomitent a testului cu D-xiloz i determinarea steatoreei permit efectuarea diagnosticului diferenial ntre insuficiena pancreatic exocrin (steatoree cu rezultate normale la testul cu D-xiloz) i patologia intestinului subire (ambele teste patologice). Sindromul de malabsorbtie asociat cu febr trebuie difereniat de patologia intestinal infecioas, infecia HIV i boala Crohn. Explorrile radiologice, endoscopice, ultrasonografice pun n eviden simptomele caracteristice pentru anumite boli intestinale (descrierea amnunit se d n capitolele corespunztoare). Uneori

54

biopsia mucoasei intestinale este necesar pentru confirmarea diagnosticului (enteropatia glutenic, boli inflamatoare intestinale). TRATAMENT. Obiectivul terapeutic principal n sindromul de malabsorbtie const n tratamentul adecvat etiopatogenetic al bolii de baz, consecina creia este sindromul de malabsorbtie. Concomitent se aplic msuri pentru corecia tulburrilor hidro-electrolitice, a metabolismului lipidic, glucidic, proteic, vitaminic etc. Tratamentul sindromului de malabsorbtie poate fi arbitrar divizat n etiologic, patogenetic i simptomatic. Tratamentul etiologic este cel mai eficient tratament n bolile cu etiologie cunoscut (tab. 5). Tabelul 5 TRATAMENTUL ETIOLOGIC AL BOLILOR ASOCIATE SINDROMULUI DE MALABSORBIE Maladie Enterite specifice, boala Whipple Sindrom de contaminare a intestinului subire Enteropatii parazitare Enteropatie glutenic Insuficien dizaharidazic Enteropatii alergice Tratament Tratament antibacterian Tratament antibacterian Restabilirea eubiozei intestinului subire (pre- i probiotice) Remedii antiparazitare Diet aglutenic Excluderea dizaharidelor Excluderea alergenului

Tratamentulpatogenetic este variat i depinde de cauzele sindromului de malabsorbie (tabelul 6). Tabelul 6 TRATAMENTUL PATOGENETIC AL BOLILOR ASOCIATE CU SINDROMULUI DE MALABSORBIE Boal sau stare, ce provoac sindrom de malabsorbie Aclorhidrie, rezecia stomacului Tratament *

Acid clorhidric, suc gastric, pepsin, acidinpepsin Insuficien exocrin a Fermeni pancreatici (pancreatin, mezim-forte, pancreasului panzinorm, kreon . a.) Boli inflamatorii intestinale Tratament antiinflamator: nespecifice preparate ale acidului sulfasalicilic i 5aminosalicilic (sulfasalazin, mesalazin) corticosteroizi (prednisolon, budesonid) tratament imunosupresiv (azatioprin,6mercaptopurin) Boli intestinale cu substrat Tratament antiinflamator: morfologic inflamator: preparate ale acidului sulfasalicilic i 5colit de iradiere aminosalicilic (sulfasalazin mesalazin) diverticulit Enteropatie glutenic Corticosteroizi i/sau tratament imunosupresiv (n caz de neeficient a dietei aglutenice) Tranzit accelerat pe intestinul Preparate antidiareice (loperamid) subire * - descrierea amnunit n capitolele corespunztoare Tratamentul simptomatic vizeaz tratamentul anumitor simptome TRATAMENTUL SIMPTOMATIC N SINDROMUL DE MALABSORBTIE Simptome sau stri Tratament Sindrom dolor Spasmolitice selective i neselective (mebeverina, no-pa etc.) Analgetice (analgin, baralgin etc.) Meteorism Simeticon (espumizan, metsil) Rezisten redus a mucoasei, Preparate de bismut (carbonat, subnitrat sau

55

secreie diminuat a mucusului protectiv Diaree Tulburri psiho-emoionale

subsalicilat de bismut) Sruri de aluminiu (almagel, fosfalugel) Carbonat de calciu Preparate antidiareice (loperamida) Preparate antidepresive (amitriptilina, mianserina, venlafaxin etc.) Sedative (n dependen de stare) Tulburri endocrine Tratament hormonal de substituire Msuri pentru corecia tulburrilor hidro-electrolitic, a metabolismului lipidic, glucidic, proteic i vitaminic) PROGNOSTICUL sindromului de malabsorbtie se apreciaz n conformitate cu forma nozologic a bolii i posibilitatea unui tratament etiologic i patogenetic adecvat. De exemplu, tratamentul antibacterian n sindromul intestinului subire contaminat, respectarea unei diete aglutenice stricte n celiakie, tratamentul de substituie n aclorhidrie i insuficiena pancreatic condiioneaz un pronostic favorabil. Patologia organic grav a intestinului (tumori, enterite asociate cu infecia HIV . a.) cu dezvoltarea unui sindrom de malabsorbtie grav denot un pronostic nefavorabil. Prezena unui sindrom de malabsorbtie de grad moderat sau grav, indiferent de forma nozologic a bolii duce la reducerea capacitii de munc i la invalidizarea pacienilor. PROFILAXIA sindromului de malabsorbtie const n tratamentul precoce al bolii care evolueaz cu dereglarea digestiei i n tratamentul de substituie.

56

9.

Boala Crohn: definiie, etiopatogenie, manifestri clinice, diagnostic pozitiv i diagnostic diferenial, tratament. BOALA CROHN

Boala Crohn se definete ca inflamaie cronic transmural i segmentar a tubului digestiv, care poate interesa orice segment al acestuia: de la cavitatea bucal pn la anus, Iocalizndu-se, cu predilecie, la nivelul ileonului terminal. Sinonimele bolii Crohn sunt: ileita terminal, enterocolita granulomatoas, colita regional, enterita regional. MORFOP ATOLOGIE. Pentru BC, n comparaie cu CUN, este caracteristic afectarea segmentar i transmural. Regiunea afectat poate fi localizat n orice segment al tubului gastrointestinal cu extindere variabil, de la civa cm pn la civa metri (fig. 6). Localizarea cea mai frecvent n BC este n intestinul subire, afectat n 75-80% dintre cazuri, ileonul fiind afectat n 60% dintre cazuri. Afectarea intestinului subire se nsoete de localizri n alte segmente ale tubului digestiv n 20% dintre cazuri. Asocierea cea mai frecvent se face cu leziunile colonului. Afectarea izolat a intestinului subire -n 20%, a intestinului gros - n 20%, asociaia cu afectarea regiunii anorectale - n 20% i leziunile n esofag, stomac - nu mai mult de 5% cazuri. Afectarea intestinal este discontinu, segmentele inflamate fiind separate de segmentele cu aspect normal. Macroscopic sunt caracteristice: exulceraii aftoide; ulceraii ntinse i profunde, longitudinale, cu fisuri transversale, care delimiteaz insule de mucoas intact, realiznd aspectul de pietre de pavaj"; fistule; stenoze, segmentul afectat devine dur, congestiv i ngroat. Microscopic BC este caracterizat prin inflamaie transmural, edem limfatic, infiltraie limfocitar i plasmocitar, ulceraii, fisuri, microabcese, formarea granulomului epitelioid. Granulomul Crohnian se aseamn cu granulomul sarcoid i este alctuit dintr-o aglomerare de celule histiocitare, cu sau fr celule gigante tip Langhans, nconjurat de o coroan subire de limfocite, mai puin reprezentativ dect n tuberculoz. Granuloamele se pot localiza n toate straturile intestinului, predominnd n submucoasa.i seroas. CLASIFICARE. Boala Crohn se clasific dup localizarea procesului patologic i dup gradul de activitate. GRAD DE SEVERITATE AL ACUTIZRII Criterii Grad uor Grad mediu Grad sever Distensie Dureri Periodice, Intensive abdominal, postprandiale diminuarea zgomotelor Scaune diareice <4/zi >6/zi >10/zi Snge n scaun Continuu +/+ Febr <37,5C >37C >38C Puls Normal >90/min >90/min VSH <30mm/h >30 mm/h >30 mm/h Complicaii + (compensate) + (decompensate) n practica mondial pentru aprecierea gradului activitii procesului patologic se utilizeaz indexul activitii (CDAI - Crohn diseases activity index) dup W.Best (tab. 10). Pentru faza de remisiune a BC este caracteristic indexul sumar pn la 150. Indexul sumar > 150 este specific pentru acutizarea bolii, > 450 - pentru acutizare de grad sever. Indexul activitii n BC dup W.Best (Crohn diseases activity index, CDAI) 1. Numrul defecaiilor cu scaun neformat pe sptmna x 2 2. Intensitatea sindromului algic abdominal pe parcursul sptmnii x 5 0 - sirtdrom algic abs. 2 - intensitate moderat 1 - intensitate minim 3 - intensitate pronunat 3. Starea subiectiv pe parcursul sptmnii x7 =:

57

4.

5.

6. 7. 8.

0 - bun 3 - grav 1 - satisfctoare 4 - extrem de grav 2 - gravitate medie Greutatea corporal kg Greutatea corporal standard kg 1 - greutatea corporal _____ x 100 = greutatea corporal standard Defans muscular, formaiuni n abdomen la palparea abdomenului x10 = 0 - absent 5 - este 2 - arbitrar Necesitatea tratamentului simptomatic al diareei x 30 =: 0 - nu este necesar 1 - este necesar Hematocrit. Diferena ntre valoarea de facto i valoarea normal x 6 = (N - brbai - 47; femei - 42) Alte simptome ale BC: Artralgii, artrite, irita, uveita, eritem nodular, piodermie, stomatit aftoas, fistula anal, abces pararectal, fistule i abcese intraabdominale, febr (> 37,5C pe parcursul sptmnii) x 20 = Indexul sumar al activitii =

TABLOU CLINIC. BC este o afeciune cronic, cu debut i evoluie lent, progresiv. Simptomatologia clinic a BC este variabil i este determinat de localizarea procesului, de extinderea lui, de stadiul i complicaiile survenite. Simptomele pot fi grupate n manifestri locale (intestinale - n caz de afectare a intestinului, digestive n caz de afectare a stomacului etc), generale i simptomele patologiei asociate (tab 11). Tabelul 11 SIMPTOMATOLOGIE CLINIC N BC Simptome locale (intestinale) dureri abdominale, mai frecvent postprandiale, garguiment intestinal, meteorism dereglarea funciei intestinului (diaree) afectri anorectale (fistule, fisuri, abcese pararectale) Simptome generale (extraintestinale) anemie simptome oculare (iridociclit, febr uveit, conjunctivit) astenie simptome cutanate (eritem scdere ponderal nodular etc.) simptomele artrite reactive, artralgii i malabsorbiei mialgii stomatit aftoas Boli concomitente colangit primitiv sclerozant spondilit anchilozant (boala Behterev) Examenul abdomenului pune n evidena o sensibilitate sau dureri la palpare i adesea o mas delimitat n cavitatea abdominal (conglomerat inflamator). EVOLUIA BC este extrem de variabil. n general se nregistreaz o tendin progresiv spre agravare i extindere a leziunilor. Progresarea poate fi continu, prin episoade acute, intercalate de perioada de remisiune, care, pe msura evoluiei bolii, devin tot mai scurte i mai puin complete. Sunt descrise i forme asimptomatice, descoperite prin examen radiologie minuios, care sunt mai frecvente n localizarea ileal izolat dect n forma colonic a bolii. Se emite i ipoteza existenei unor forme cu evoluie benign. BC se caracterizeaz nu numai prin evoluie progresiv, dar i prin complicaii severe, ce se clasific n locale (intestinale) i generale (extraintestinale). Pentru practica medical este mai important informaia privind complicaiile frecvente i complicaiile rar ntlnite. Tabelul 12 COMPLICAIILE BC ____________________ Frecvente Rare Stenoze cu ileus intestinal Hemoragii masive ulterior, acut sau cronic Megacolon toxic Perforri "obturate", abcese n Malignizare cavitatea abdominal Afectri extraintestinale Fistule: viscero-viscerale, pronunate

58

o iridociclit, conjunctivit o eritem nodular, piodermie o stomatit aftoas Boli ale ficatului Amiloidoz secundar DIAGNOSTIC. Pentru stabilirea diagnosticului, este necesar efectuarea examenului radiologie i endoscopic i confirmarea lui histopatologic. Examenul radiologie. Clieul panoramic abdominal este necesar n special n cazurile severe, n scopul de a exclude ileusul, perforaia sau megacolonul toxic. Irigogrqfa_cu contrast dublu. Pentru BC este proprie afectarea segmentar, n majoritatea cazurilor fr afectarea rectului. Leziunile radiologice precoce, detectate la examenul cu dublu contrast, n BC sunt ulceraiile aftoide, care sunt nconjurate, de regul, de mucoas cu aspect normal. Pe msur ce boala avanseaz, ulceraiile cresc n dimensiuni, devin neregulate, stelate sau liniare, profunde i interconectate, determinnd mpreun cu mucoasa normal dintre ulceraii aspectul de piatr de pavaj". Inflamaia transmural i fibroza determin scurtarea, ngroarea i rigiditatea peretelui segmentului intestinal, conducnd la formarea stenozelor, de regul lungi i strnse . La nivelul ileonului, acestea alterneaz cu zone dilatate constituind semnul sforii". Se pot identifica traiecte fistuloase. viscero-cutanate, viscerovezicale, recto-vaginale Sepsis CRITERII RADIOLOGICE N BC Afectare segmentar a intestinului "Cruarea rectului" Rigiditatea pereilor, ngroarea pereilor Ulceraii aftoide i ulcere fisurate n stadiile precoce Ulceraii neregulate, stelate sau liniare, profunde Relief n pietre de pavaj" ngustarea lumenului, stenozare Fistule interintestinale i externe Stricturi, ocluzie parial

Examenul endoscopic. Examenul endoscopic este obligatoriu la nivelul diferitor segmente ale tubului digestiv pentru aprecierea extinderii afeciunii i pentru confirmarea histologic a diagnosticului. Acesta se efectueaz prin duodenoscopie pn la nivelul unghiului Treitz i prin colonoscopie (se vizualizeaz colonul pn la ileonul terminal). Afectare segmentar a intestinului Desen vascular absent sau frust Afte i ulceraii pe mucoasa normal sau inflamat Ulcere longitudinale, fisurate Relief n "pietre de pavaj" Defecte n peretele intestinal (fistule) ngustarea lumenului, stenozare Mucus purulent n lumen La biopsie se preleveaz fragmente numeroase de mucoas i submucoasa din zone diferite. Examenul histopatologic relev n 50-70% dintre cazuri o inflamaie transmural granulomatoas. Explorrile de laborator sunt necaracteristice i pun n eviden un sindrom inflamator nespecific, cu VSH accelerat, creterea fibrinogenului i leucocitoz cu neutrofilie. Pentru BC, ca i pentru CUN sunt proprii anticorpii antineutrofilici citoplasmatici (ANCA). DIAGNOSTIC DIFERENIAL. Diagnosticul diferenial este laborios, deoarece trebuie s se ia n consideraie toate cauzele apte s declaneze episoade diareice dureroase i febrile. n faza acut i, mai ales la primul episod, BC este confundat cu apendicita acut, la care durerea predomin n fosa iliac dreapt, diareea fiind mai puin obinuit, este mai evident defansul muscular i mai rapid evoluia bolii. Diagnosticul diferenial se face cu alte boli inflamatorii ale intestinului: colitele infecioase, ischemice, medicamentoase etc. (vezi Colita ulceroas nespecific"). n caz de BC cu afectarea intestinului subire, este necesar diagnosticul diferenial cu enteropatia glutenic, boala Whipple. carena dizaharidazic etc. Rolul principal

59

n diagnosticul diferenial joac tabloul caracteristic morfologic i histologic (inflamaie segmentar i transmural cu granuloame Crohniene). TRATAMENTUL const din msuri generale, dietetice, din tratament patogenetic i simptomatic care sunt analogice celor pentru CUN. Tratamentul patogenetic (tab. 16) include administrarea unor preparate orale de acid 5-aminosalicilic: mesalazin 3-4 g/zi sau sulfasalazin 4-6 g/zi, 4 ori/zi, cu scderea treptat a dozei dup obinerea remisiunii. Prednizolonul se administreaz oral sau parenteral n doz zilnic de 40-60 mg/zi, pn la rezoluia manifestrilor clinice (1-4 sptmni) cu reducerea treptat a dozei. Budesonidul este indicat n doz de 9 mg/zi. Metronidazolul n doze de 10-20 mg/kgc/zi reprezint o alternativ terapeutic n cazul pacienilor cu intolerana la 5-ASA. n cazurile mai grave, se recomand combinarea medicamentelor: a preparatelor 5-ASA i a corticosteroizi lor. n formele grave, se administreaz azatioprin 2,5 mg/kgc/zi sau metotrexat 25 mg/spt. n forme severe, refractare la tratament i n caz de prezen a complicaiilor intestinale se administreaz infliximab 5mg/kgc, 3 infuzii succesive la 0-2-6 sptmni. Infliximabul este un imunomodulator i antiinflamator puternic i reprezint anticorpi monoclonali anti-TNF. Antibioticele cu spectru larg sunt utilizate pentru tratamentul complicaiilor supurative ale BC. Pentru tratamentul de meninere sunt utilizate preparate de mesalazin i imunodepresante (azatioprin, metotrexatul). Tratamentul chirurgical se indic n cazurile complicaiilor bolii (obstrucie intestinal, perforaie, abces intraabdominal, fistule, stenoz). TRATAMENTUL MEDICAMENTOS AL BC Preparate de prim intervenie mesalazin 3-4 g/zi sau sulfasalazina 4-6 g/zi prednizolon 40-60 mg, cu scdere treptat a dozei budesonid 9 mg, cu scdere treptat a dozei metronidazol 10-20 mg/kg/zi Preparate de intervenie secund azatioprin 2-3 mg/kg/zi metotrexat 25 mg/spt. n cazuri grave infliximab 5mg/kg, 3 infuzii la 0-2-6 sptmni alimentaie parenteral sau intraduodenal substituirea electroliilor, albuminelor etc. n caz de necesitate - tratament antibacterial PROGNOSTIC. Evoluia BC este cronic, recidivant, cu risc nalt de complicaii i de intervenii chirurgicale. n general, afeciunea este de un prognostic grav, din cauza caracterului su invalidizant, care compromite viaa socio-profesional i familial a bolnavului.

60

10.

Colita ulceroas: factori etiologici, patogenie, tablou clinic, complicaii, diagnostic i diagnostic diferenial, tratament. COLITA ULCEROAS NESPECIFIC

CUN este o afeciune inflamatorie cronic idiopatic a colonului, caracterizat prin inflamaie difuz, limitat la mucoas, grevat de numeroase complicaii intestinale i extraintestinale. n cazurile grave de CUN poate fi afectat stratul submucos i cel muscular. Sinonimele maladiei: rectocolit ulcero-hemoragic, rectosigmoidit eroziv, rectocolit muco-hemoragic, colit ulceroas idiopatic etc. MORFOPATOLOGIE. CUN se caracterizeaz prin afectarea difuz a mucoasei intestinului gros. Procesul patologic ncepe, de obicei, n intestinul rect, apoi se rspndete n direcie proximal. Timp ndelungat leziunile pot fi localizate numai n intestinul rect sau n intestinul rect i sigma. La progresarea bolii n procesul patologic este antrenat poriunea descendent a intestinului gros, poriunile distale ale intestinului transvers (aa-numita colit pe stnga), iar n continuare - poriunile de dreapta ale intestinului (colit subtotal i total). n literatur sunt descrise cazuri de afectare i a poriunii terminale a intestinului subire, aa-numita "ileita recurent". Conform datelor din literatur, inflamaia rmne localizat la nivelul rectosigmoidului la 20-30% dintre cazuri, la nivelul colonului descendent i al transversului n 40-50% i colita subtotal-total 20-30%. i unele proteine epiteliale, sistemul imunologic va declana atacul imun asupra mucoasei intestinale. n cadrul acestei teorii, rspunsul imunologic este ndreptat specific mpotriva celulei epiteliale intestinale, care va fi distrus prin unul dintre mecanismele imunologice: citotoxicitatea direct dependent de anticorpi sau citotoxicitatea mediat celular. Prezena anticorpilor anticolon reprezint un argument n favoarea ipotezei autoimune. n orice caz, inflamaia intestinal este cauzat de rspunsul imunologic i reprezint rezultatul lui. n evoluia progresiv a CUN un rol major l au citokinele. Ele se divizeaz n dependen de funcia de baz n proinflamatorii i antiinflamatorii. La proinflamatorii se refer interleukina 1 (II-1), 11-2, 11-6, 11-8, TNF. 77VF (tumor necrozis factor) este unul dintre cele mai active citokine. El condiioneaz aciunea citotoxic asupra celulelor tumorale i ale celor infectate de bacterii i virui, condiioneaz reaciile inflamatorii i endotoxemia. Opinia conform creia TNF are un rol-cheie n geneza reaciilor inflamatorii a servit la apariia unei noi direcii n tratamentul BII - utilizarea anticorpilor TNF. Actualmente este demonstrat eficacitatea anti-TNF n tratamentul BC (vezi compartimentul Tratament"). Dintre citokinele antiinflamatorii o importan marcant n CUN o au 11-10 i antagonitii endogeni ai receptorilor Il-\(II-1AR). 11-10 este un citokin reglator important, cu efect antiinflamator, produs de T-helperi de tipul 2. Ea inhib sinteza II-1, 11-2, 11-6, 11-8, TNF, stimuleaz sinteza IgM i IgE. Preparatele pentru tratamentul BII pe baza 11-10 recombinante s-au dovedit a fi eficiente n experiment i sunt la etapa cercetrilor clinice. Tabloul lezional depinde de severitatea, stadiul clinic i de durata afeciunii, n faza acut modificrile morfologice sunt localizate la nivelul mucoasei i includ: hiperemie i edem; lips de desen vascular i de luciu caracteristic; friabilitate exagerat i sngerare spontan sau la atingere; eroziuni punctiforme i ulceraii superficiale; polipi inflamatori (pseudopolipi). Histologic leziunile se limiteaz la mucoas i stratul superficial al submucoasei. Este caracteristic alterarea arhitectonicii criptelor glandulare, cu deformarea criptelor, cript-abcese, infiltrat inflamator difuz predominant limfo-plasmocitar. n faza de remisiune aspectul macroscopic este normal sau subnormal (lips de desen vascular i de luciu caracteristic). Microscopic ns se constat diferite grade de atrofie a mucoasei i infiltraie limfo-plasmocitar. n evoluie cronic ndelungat se dezvolt hipertrofie a laminei musculare a mucoasei, hiperproducie a esutului conjunctiv. n zonele afectate intestinul se scurteaz, se dehaustreaz i se ngusteaz, devenind tubuliform. CLASIFICARE. Din punct de vedere practic, este important de a aprecia tipul de evoluie a bolii, gradul de activitate, localizarea i rspndirea procesului i complicaiile CUN (tab. 1) CLASIFICAREA CUN I. Evoluia bolii acut (fulminant) cronic recidivant o acutizare de diferit grad de activitate: uor; mediu; grav o remisiune: incomplet, complet cronic progresiv (evoluie progresiv fr episoade de remisiune).

61

II. Rspndirea procesului proctit rectosigmoidit rectocolit pe stnga III. Complicaii locale (intestinale) o hemoragie masiv o malignizare o perforaie o megacolon toxic o infecie intestinal secundar o fisuri anale, prolaps rectal etc. colita subtotal pancolit (afectare total a colonului) extraintestinale sau generale o anemie o septicemie o leziuni tegumentare (piodermie gangrenoas, eritem nodular etc.) o leziuni articulare o oculare (irit, iridociclit, uveit, episclerit) o boli ale ficatului o amiloidoz secundar etc. Pentru aprecierea activitii bolii este recomandat indexul dup Truelove (tab.2). INDEXUL ACTIVITII CLINICE A COLITEI ULCEROASE Indice Frecvena scaunului Snge n mase fecale Febr Anemie Gradul activitii Medie 4-6/zi Cantitate moderat <37,5C Hb <95% >75% din norm Nu este <90/min <30 mm/or >30 - <50 mm/or Uor <4/zi Cantitate minimal Nu este Nu este Tabelul 2

Sever >6/zi Cantitate mare >37,5C Hb <75% din norm >90/min >50 mm/or

Tahicardie VSH

TABLOU CLINIC. Tabloul clinic este extrem de variabil. Formele de debut pot varia de la rectoragii minime, pn la diaree fulminant, nsoite de stare toxicoseptic (tab. 3). Evoluia ulterioar a bolii de asemenea este variabil. Majoritatea bolnavilor (60-75%) manifest episoade acute, repetate, cu remisiuni complet asimptomatice ntre ele (CUN recidivant). O mic parte dintre bolnavi (410%) prezint numai atacul de debut (CUN regresiv), iar n circa 5-15% dintre cazuri afeciunea nregistreaz din start o evoluie cronic progresiv. Tabelul 3 SIMPTOMATOLOGIA CLINIC N CUN Simptome locale (intestinale) o scaun cu snge, mucus i/sau puroi o dereglare a funciei intestinului (diaree, mai rar constipaie) o dureri n abdomen, tenesme, garguiment intestinal, meteorism Simptome generale (extraintestinale) o anemie

62

o febr astenie o scdere ponderal simptome oculare (iridociclit, o uveit, conjunctivit) simptome cutanate (eritem o nodular etc.) o artrite reactive, artralgii i mialgii Boli concomitente (asociate) o colangit primar o sclerozant -o boli ale ficatului o spondilit anchilozant (boala Behterev) Rectoragia este primul i cel mai stabil sindrom n CUN i este determinat n 90-100% dintre cazuri. n situaiile, cnd afeciunea este localizat numai n rect sau n segmentul recto-sigmoidal, hemoragia rectal se manifest prin prezena sngelui rou la suprafaa bolului fecal, sub form de striuri sau separat de scaun, n formele extensive sngele este amestecat cu scaunul, lund aspectul unei diaree sanguinolente. Diareea se determin n 95% dintre cazuri i este variabil n intensitate: de la 3-4 scaune/zi pn la 15-30 emisiuni de fecale pe zi. Aspectul scaunului este de asemenea variabil. El poate fi format sau pstos, cu coninut redus de snge i mucus n activitate uoar a bolii. n forme severe scaunul este lichid, cu mult snge, mucus i puroi. Necesitatea defecrii devine imperioas, bolnavul acuz tenesme rectale i uneori incontinen fecal. Diareea nocturn are valoare semnificativ pentru caracterul organic al bolii. O parte dintre bolnavii la care inflamaia este localizat numai n rect sau n segmentul recto-sigmoidal (49% dintre cazuri) prezint constipaie. Durerea abdominal, nu se manifest printr-o intensitate mare n CUN i capt adesea caracter de crampe, colic uoar sau disconfort n etajul inferior al abdomenului. Creterea intensitii i a duratei durerii abdominale n dinamic reprezint un simptom care sugereaz o afectare profund a intestinului i risc de perforare. Alte simptome (generale) n CUN sunt reprezentate de tulburri dispeptice, anorexie, greuri, disconfort epigastric. Scderea ponderal i astenia se datoreaz reducerii ingestiei de alimente, ca o consecin a anorexiei i a celorlalte tulburri dispeptice, pierderilor de proteine prin exudaie intestinal, anemiei i strii catabolice. Anemia pronunat este nsoit de dispnee. Febra este prezent n cazurile severe i extensive. Tahicadria depete gradul febrei i este atribuit n parte dehidratrii. Examenul clinic nu relev modificri semnificative n evoluia uoar i moderat a bolii. La palpare colonul este destins i sensibil, segmentele afectate ale colonului la palpare creeaz impresia unui cordon rigid. Distensia abdominal atrage atenia asupra instalrii dilataiei acute a colonului (megacolon toxic). n acest caz, timpanismul este exagerat, la auscultaie e silenios", spre deosebire de boala necomplicat, cnd se percep multe zgomote intestinale hidroaerice. Defansul muscular este un semn alarmant, sugernd iritaia peritoneal consecutiv perforaiei. COMPLICAIILE CUN se clasific n locale i generale (tab. 4). Tabelul 4 COMPLICAIILE CUN _________________ Locale Generale Hemoragie masiv Anemie sever Perforaie => peritonit Sepsis Megacolon toxic Afectri extraintestinale pronunate o iridociclit, conjunctivit Malignizare o manifestri articulare Infecie intestinal secundar o eritem nodular, piodermie o Supuraii perianorectale stomatit aftoas Nu sunt caracteristice stricturile Amiloidoz secundar CRITERII ENDOSCOPICE ALE CUN Acutizare Edem i hiperemia mucoasei Desen vascular absent sau frust Mucoas cu aspect "granulos" Hemoragii de contact, peteii i echimoze Eroziuni i ulcere de form neregulat Pseudopolipi Mucus, snge i puroi n lumenul intestinal

63

 Afectarea difuz, ce se rspndete proximal Remisiune Mucoasa intact (n perioada precoce, ulcerele nu las cicatrice) Atrofia mucoasei Pseudopolipi Examenul radiologie Clieul panoramic abdominal este necesar, n special n cazurile severe, n scopul de a exclude megacolonul toxic sau perforaia. Ihgografia cu contrast dublu (substan de contrast i aer) permite diagnosticarea CUN n majoritatea cazurilor (tab. 6 i fig. 5). SEMNE RADIOLOGICE ALE CUN Mucoas cu relief neregulat, cu aspect granular Eroziuni, ulceraii sub forma unor spiculi marginali sau pete baritate, n stadii avansate - ulceraii profunde sub form de buton de cma" Pseudopolipi de dimensiuni i forme diferite (manifestai ca nite defecte de umplere) n stadiile avansate: lipsa peretelui intestinal, reducerea calibrului, scurtarea intestinului colonul n form de tub rigid i scurtat Stricturile, ocluzii intestinale pentru CUN nu sunt caracteristice i determinarea lor endoscopic sau radiologic impune necesitatea excluderii malignizrii procesului. Date de laborator. La examenul sngelui se descoper: anemie, leucocitoz i cretere a VSH (tab. 7). Anemia este de tip hipocrom, gradul ei reflect severitatea pierderilor de snge. n formele limitate de proctit, de regul, Hb i Ht sunt normale, reducndu-se progresiv n formele extensive de CUN. Hiperleucocitoz cu granulaii toxice ale leucocitelor este specific pentru complicaii piogene. VSH, de regul, coreleaz cu severitatea bolii. Pentru aprecierea gradului de severitate, se determin proteina C-reactiv i orosomucoidul (proteine de faz acut). Anomaliile electrolitice reflect deshidratarea cu hipovolemie, cu acidoz sau alcaloz metabolic, hipocalcemie i hipomagneziemie. Examenul proteinelor serice relev hipoalbuminemie i hipergamaglobulinemie nespecific. Aproximativ la 70% dintre pacienii cu CUN se atest prezena anticorpilor antineutrofilici citoplasmatici (ANCA). INDICII DE LABORATOR N CUN Hemoglobina II Leucocite f VSH fi Protein general i fraciile ei o albumine II o gama -globuline l o globuline 1) o alfa-2- globuline i\ Proteine de faz acut o protein C-reactiv o orosomucoid Dezechilibru elecrolitic Anticorpi antineutrofilici citoplasmici (ANCA) Examenul coprologic. Aspectul macroscopic al scaunului n sensul diareei cu puroi i snge este destul de sugestiv pentru CUN. In fazele acute se elimin numai mucus, exudat purulent i snge. Microscopic sunt depistate granulocite. Coproculturile pentru bacteriile enteropatogene se aplic pentru diagnostic diferenial cu infeciile intestinale. Biopsia de mucoas rectal scoate n evideji tabloul unei inflamaii nespecifice. DIAGNOSTIC DIFERENIAL. Diagnostic diferenial se face, n primul rnd, cu: colite infecioase (Salmonella, igella, Campilobacter jejuni, Yersinia enterocolitica, Clostridium dificile, Chlamydia etc), boala Crohn, colita ischemic, tuberculoza intestinal, afectri tumorale ale intestinului, colite n colagenoze, colite medicamentoase, colite actinice. Colitele infecioase determin o inflamaie granular difuz a mucoasei colonului, asemntoare cu leziunile n CUN. n majoritatea cazurilor nu evolueaz n form cronic. Pentru diagnostic diferenial se practic coprocultura. Boala Crohn afecteaz rar rectul, fiind nsoit adesea de fistule i fisuri perianale. Sngerarea rectal este neobinuit i diareea mai puin intens, dar dureroas, cu colici postprandiale. Febra este constant. Endoscopic

64

leziunele sunt segmentare, intercalndu-se cu zone de mucoas normal. Aspectul general al mucoasei inflamate este de piatr de pavaj", cu ulceraii aftoide sau fisurate. Biopsia demonstreaz caracterul transmural al inflamaiei i relev granulomul Crohnian n 3-50% dintre cazuri. Examenul radiologie descoper zone stenozate, ulceraii profunde i fistule. Colita ischemic se recunoate dup debutul acut, cu dureri intense n fosa iliac stng, tenesme i diaree muco-sanguinolent, care apare la vrstnicii cu ateroscleroz, HTA, sau alte patologii vasculare. Leziunile sunt localizate la nivelul colonului descendent, al unghiului lienal, cu extindere pe sigmoid i pe transvers. Rectul este intact, examenul endoscopic relev o mucoas normal sau un segment de mucoas siniliu-visinie edemat, friabil, cu sngerare de contact. Tuberculoza intestinal afecteaz mai des regiunea ileocecal, foarte rar afecteaz rectul i zona perianal. Endoscopic leziunile sunt dispuse segmentar n cecum i regiunea ileocecal; sunt caracteristice ulceraii transversale, care las cicatrice i stricturi. Biopsia demonstreaz un caracter transmural al inflamaiei i evideniaz granuloame epitelioid-celulare cazeoase. Cancer Cancerul cecului sau al colonului ascendent se manifest clinic prin disconfort intestinal (senzaii de greutate, de distensie, balonare, garguiment intestinal), dureri, alterarea strii generale, mai rar apar simptome de ocluzie intestinal, eliminri patologice cu scaunul. n 30% dintre cazuri se nregistreaz anemie de etiologie necunoscut, febr, accelerarea VSH, scdere ponderal. Palpator n fosa iliac dreapt se determin o formaiune. Diagnosticul este confirmat prin examen radiologie i colonoscopie cu biopsie. Cancerul colonului descendent de cele mai multe ori crete endofit, infiltreaz circular intestinul, ngustnd lumenul lui. Deoarece procesul fibros este pronunat, el se mai numete cancerul fibros sau schir. Tabloul clinic este caracterizat prin dureri colicative, asociate cu diaree alternat cu constipaii, peristaltism accelerat, garguiment intestinal, scaun sanguinolent. Frecvent se dezvolt ocluzie intestinal parial. Diagnosticul se confirm prin irigoscopie i rectosigmoidoscopie cu biopsie. Cancerul rectal se manifest clinic prin alternarea diareei cu constipaiile, tenesme, dureri n regiunea anusului, scaun cu mucus i snge, mai rar puroi. Mult mai trziu dect la cancer de alt localizare se dezvolt anemia, apare subfebrilitatea, scderea ponderal i alterarea strii generale. In stadiile avansate este dereglat actul de defecaie i de miciune. Cancerul progreseaz lent, deseori este asociat cu hemoroizi. n toate cazurile de presupunere este necesar de efectuat tueul rectal i rectosigmoidoscopia cu biopsia. Polipoza intestinului reprezint neoformaiuni benigne ale mucoasei intestinului, de regul congenitale sau cauzate de o colit cronic, mai frecvent amibian sau dizenteric. Tabloul clinic depinde de mrimea i de structura histologic a polipilor, care determin capacitatea lor de a se ulcera i sngera: pot fi dureri difuze n abdomen, scaun neregulat, instabil, cu mucus i snge. Se poate dezvolta o anemie, uneori hemoragii intestinale, scdere ponderal, mai rar ocluzie intestinal parial. Diagnosticul este stabilit la radiografie, colonoscopie sau rectosigmoidoscopie cu biopsie. Rectocolit apare, de regul, dup iradierea cancerului genital la femei. Tabloul clinic rezid din diaree mucoas, tenesme i crampe abdominale. Examenul endoscopic evideniaz teleangiectazii, care sngereaz la contactul cu endoscopul. TRATAMENTUL CUN prevede msuri generale, dietetice, tratament patogenetic i simptomatic. Msuri generale i dietetice. Repausul la pat se recomand n perioadele de acutizare a bolii. Sunt contraindicate alimentele care stimuleaz activitatea motorie a intestinului i produc iritarea chimic, termic sau mecanic a mucoasei intestinale: lapte, smntn, brnzeturi, dulciuri, sucuri, buturi reci sau dulci, legume i fructe crude, grsimi animale, conserve, ciocolat, alcool etc. Dieta va fi hipercaloric (2500-3000 cal/zi), hiperproteinic (100-150 g/zi), bogat n vitamine i microelemente (dieta N4 dup Pevzner). Dac pe cale oral nu se poate asigura un aport caloric suficient, se va recurge la metode de alimentaie enteral prin sond nasogastric sau la alimentaie parenteral cu soluii speciale (hidrolizate de cazein, soluii de aminoacizi i de lipide, glucoza etc.) Tratamentul patogenetic n CUN are 2 scopuri principale: obinerea remisiunii la pacienii cu forme active ale bolii i susinerea remisiunii n forme neactive ale CUN. Preparatele principale, folosite n tratamentul patogenetic al CUN, sunt cele care conin sau elibereaz aminosalicilai (acidul 5-aminosalicilic - 5-AS A). Medicament, care elibereaz 5-ASA n intestin sub aciunea microflorei intestinale este sulfasalazina, aplicat n practica medical n anul 1942. Este comercializat sub form de comprimate, dozate la 500 mg. Sulfasalazina conine un agent antibacterian (sulfapiridin) i unul antiinflamator (5-ASA). Schema de tratament cu sulfasalazina este de lg de 3-4 ori/zi pentru obinerea remisiunii i de 0,5-1 g/zi de 2 ori/zi - n tratamentul de susinere. Aciunea terapeutic a sulfasalazinei se datoreaz, n principal, 5-ASA, dar efectele adverse -

65

sulfapiridinei. Ele se clasific n minore (cefalee, febr, erupii cutanate, greuri, vom, meteorism, diaree) i majore (anemie hemolitic, agranulocitoz, trombocitopenie etc). Rata efectelor adverse crete odat cu doza, frecvena lor fiind mult mai mare la doza zilnic > de 4 g. Remediile de mesalazin (salofalk, samezil, pentasa) reprezint preparatul 5-ASA, ambalat n diferite substane, solubile numai la nivelul intestinului sau al colonului. Schema de tratament cu mesalazin este de 0,5-1 g de 3-4 ori/zi pentru obinerea remisiunii i de 0,5-1 g/zi de 2 ori/zi - n tratamentul de susinere. Pentru tratamentul CUN cu afectarea rectului i a colonului stng au fost elaborate forme speciale de mesalazin n supozitoare i clisme (salofalk, mesalazol). Terapia cortizonic este indicat n formele evolutive medii i severe. Prednisolonul se administreaz per os n doz zilnic de 40-60 mg, timp de 2-4 sptmni, dup care doza se reduce treptat cu 5 mg sptmnal n mediu, sub controlul indicilor clinici i de laborator. n formele severe i fulminante prednisolonul se administreaz pe cale intravenoas timp de 5-7 zile consecutiv (Ig/zi de metilprednisolon), dup care se trece la administrarea per os conform schemei de mai sus. O nou direcie n tratamentul cu steroizi a CUN este utilizarea corticosteroizilor cu aciune local, la care se refer budesonid (budenofalc, entocort). Schema de tratament cu budesonid este de 3 mg de 3 ori/zi, circa 12 sptmni, apoi de 2 mg x 3 ori/zi, nc 6 sptmni i de 1 mg x 3 ori/zi, nc 6 sptmni. Aciunea budesonidului este identic cu cea a prednisolonului, ns efectele secundare sunt mult mai rare. n formele refractare sau care manifest intoleran la corticoterapie sunt folosite imunodepresoarele: azatiophna, ciclosporina, 6-mercaptopurina, metotrexatul. Ciclosporina A este mai eficient n CUN, mai ales n forme fulminante, se administreaz n mediu cte 4 mg/kg de mas corporal i.v. Deoarece mecanismul de aciune este mediat imunologic i este sistemic, administrarea local a ciclosporinei este neeficace. Azatioprina se administreaz n doz medie de 2-3 mg/kg de mas corporal per os. Efectul azatioprinei se manifest peste 2-4 luni. Pentru meninerea remisiunii bolii sunt preferai aminosalicilaii (mesalazin). Tratamentul simptomatic este adresat combaterii diareei, corectrii anemiei i jugulrii infeciei. Farmacoterapia CUN depinde de severitatea i de evoluia CUN i este reflectat n tab. 8. TRATAMENT PATOGENETIC N CUN Activitate uoar o mesalazin 1,5-2 g/zi sau sulfasalazin 3-4 g/zi (n cazul localizrii distale a procesului patologic - administrarea preparatelor rectal n supozitorii sau clizme) Activitate medie o mesalazin 2-4 g/zi sau sulfasalazin 4 g/zi o prednizolon 40-60 mg cu scderea treptat a dozei sau budesonid 9 mg/zi Activitate sever o prednizolon 60-100 mg, n caz de necesitate - i/v o mesalazin 4 g/zi sau sulfasalazin 4 g/zi o ciclosporin 4 mg/kg i/v o alimentaie parenteral, substituirea electroliilor, a albuminelor etc. o antibioticoterapie n caz de necesitate PROGNOSTIC. n evoluia CUN pot interveni remisiuni prelungite, de ani de zile, alteori apar puseuri repetate la intervale scurte. S-a demonstrat c la bolnavii, la care primul atac nregistreaz o form clinic uoar i leziunile inflamatorii sunt localizate numai n colonul distal, pronosticul este mai favorabil, n timp ce la bolnavii cu leziuni inflamatorii extensive i cu primul atac sever, pronosticul este mai grav.

66

11.

Cancerul colorectal: etiologie, patogenie, manifestri clinice, diagnostic i diagnostic diferenial, tratament.

CANCERUL COLORECTAL Termenul reunete procesele neoplazice maligne cu punct de plecare din mucoas i care se dezvolt la nivelul cecului, colonului ascendent, transvers, descendent, sigmoid i pe intestinul rect. Inciden Cancerul colorectal (CCR) este unul dintre cele mai frecvente cancere i cel mai frecvent dintre cancerele digestive. In unele ri dezvoltate CCR constituie a doua cauz de deces prin cancer la brbai (dup cancerul pulmonar) i a treia la femei (dup cancerul de sn i cel genital), riscul mbolnvirii constituind 5% pe parcursul vieii. CCR este rar la cei sub 45 ani (aproximativ 3% din toate cazurile); apoi incidena crete rapid, dublndu-se cu fiecare deceniu. Cancerul de colon are o repartiie aproximativ egal pe sexe, iar pentru cancerul rectal se constat o predominan masculin cu raportul B : F cuprins ntre 1,5 i 2. Stri precanceroase Adenoamele (polipii) - adenoamele sunt tumori epiteliale benigne; - ntre 30% i 60% din populaia peste 55 ani au adenoame colonice conform datelor necroptice; prin urmare, proporia adenoamelor susceptibile de cancerizare este mic; - riscul de cancerizare este legat de dimensiunile adenomului: este excepional de mic pentru adenoamele cu diametrul sub 1 cm i atinge 25-30% pentru cele cu diametrul peste 1 cm; - se consider c peste 3/4 din cancerele colorectale provin din transformarea malign a unui adenom. Colitele Majorarea riscului de CCR n rectocolit ulcerohemoragic este recunoscut demult. Acest risc depinde de extinderea i de vrsta la momentul diagnosticrii: - este foarte elevat: n pancolite; dup 15 ani de evoluie n cazurile diagnosticate la vrsta < 40 ani; dup 5 ani de boal n formele diagnosticate mai tardiv. - este moderat crescut n colitele limitate la colonul stng diagnosticate la vrsta sub 30 ani. Recent s-a dovedit o sporire a riscului n maladia Crohn. Factori de risc Factorii de risc major pentru CCR sunt reprezentai de anomalii genetice i factori de mediu. Anomaliile genetice pot fi motenite, determinnd CCR ereditar (25% din totalitatea CCR) sau dobndite, determinnd CCR izolat {sinonime: non-ereditar, sporadic), care constituie 75% din totalitatea CCR. Subiecii cu risc mediu sunt persoanele de.ambele sexe de peste 45 ani. Subiecii cu risc sporit formeaz mai multe grupuri: - personele cu antecedente familiale de CCR (cazuri familiale sporadice) au un risc de 2-3 ori mai mare fa de populaia general. Astfel de antecedente sunt observate n 15%-20% cazuri de CCR; - subiecii deja tratai pentru un adenom colonie sau un CCR au un risc de 2-3 ori mai mare fa de populaia general (riscul este elevat, deoarece exist asocierea adenom-cancer); - riscul este dublu pentru femeile tratate pentru un cancer genital ori un cancer mamar aprut nainte de 45 ani (dup 10 ani de la diagnosticarea cancerului de sn). Subiecii cu risc foarte nalt - n polipoza rectocolonic familial transformarea malign este inevitabil; subiecii atini sunt uor de recunoscut: intestinul este tapiat cu sute de polipi; metodele de genetic molecular permit recunoaterea bolii, analiznd leucocitele sanguine i evideniind gena mutant, situat pe braul scurt al cromozomului 5. - n sindromul Gardner: polipoza recto-colonic familial care asociaz tumori desmoide (la nivelul mesenterului i peretelui abdominal) i mezenchimatoase (osteoame mai frecvent frontale); - n formele familiale ereditare fr polipoza (sindromul Lynch) (a se distinge de cazurile familiale sporadice) n familiile afectate o persoan din dou face un cancer (transmitere autozomal dominant cu penetrare puternic: 80-100%) foarte precoce (ntre 20 i 45 ani) i predominant pe colonul drept. Deja sunt demonstrate patru mutaii genetice, ns diagnosticul molecular nc nu este disponibil n practica clinic. Factori de mediu

67

Studiile epidemiologice au artat semnificaia macronutrimentelor i micronu-trimentelor. Cel mai bine stabilit este rolul protector al legumelor (observat n majoritatea studiilor). Exist argumente n favoarea efectului protector al fibrelor vegetale, calciului i al vitaminei D. Printre factorii favorizani au fost gsii grsimile animale, proteinele, carnea, aportul caloric i alcoolul. Totui, la moment nu este nc posibil de preconizat un regim alimentar cu o autentic valoare preventiv. Morfopatologie Repartiia cancerului pe segmentele colonului este inegal . Cancerul este multiplu n 5% din cazuri i este asociat cu polipi n 1/3 cazuri. CCR multiple sunt divizate n sincrone (leziunile apar concomitent) i metacrone (leziunile apar succesiv). Forme macroscopice Aspectul macroscopic al CCR depinde de localizarea tumorii i de condiiile preexistente (polipoz adenomatoas familial, boli inflamatorii intestinale idiopatice). Are implicaii clinice, diagnostice i prognostice. Macroscopic mai frecvente sunt formele vegetante, ulcerative i infiltrative. - formele vegetante sunt mase exofite (ce proemin n lumen) cu implantare larg; predomin pe cec i colonul ascendent; prognosticul este mai bun prin invazie tardiv a peretelui intestinal i a organelor nvecinate; ulcerarea (forme ulcerovegetante) i hemoragia apar frecvent, conducnd la anemie; uneori se asociaz cu o pierdere masiv de potasiu, manifestat prin astenie muscular; - formele ulcerative se prezint ca o ulceraie cu margini neregulate, infiltrate; se dezvolt pe oricare din segmentele colonului; - formele infiltrative se dezvolt n peretele colonului; leziunea este stenozant, iar proliferarea nspre lumen este minim; apare mai frecvent pe colonul descendent, sigmoid, rect. Forme histopatologice Majoritatea tumorilor de colon sunt carcinoame (97% cazuri), tumorile me-zenchimale (limfoame, sarcoame) fiind foarte rare. Din tumorile epiteliale se disting: - adenocarcinoame bine difereniate (35%) cu celule cilindrice nalte, a cror secreie este diminuat; aceste celule tapieaz glande sau papile; - adenocarcinoame moderat sau puin difereniate (60%) constituite din celule cubice sau poligonale, care se grupeaz n cordoane sau n masive, n care se pot deosebi rare transparene glandulare; - adenocarcinoame mucinoase (5%) {sinonim: coloide, mucipare) constituite din "lacuri" de mucin extracelular, coninnd dispersate tuburi glandulare distinse sau celule izolate n "inel cu pecete" (vacuolele mari de mucin intracelular mping nucleul celular la periferie). Extensia CCR debuteaz ca o leziune epitelial intramucosal. Pe msura creterii penetreaz muscularis mucosae, invadnd submucoasa i tot peretele colonie, ganglionii limfatici regionali, structurile adiacente i organele situate la distan (n ordinea frecvenei: ficat, plmni, peritoneu, oase, creier). Pronosticul este legat de extensia locoregional, pentru gradarea creia mai des se aplic clasificarea Dukes: - stadiul Dukes A - cancer limitat la mucoas (fr adenopatie); - stadiul Dukes B implic seroasa (fr adenopatie); Dukes Bt invadeaz muscularis propria, dar nu o depete; Dukes B2 penetreaz prin muscularis propria i seroasa (tot peretele), inclusiv i esutul adipos pericolic/perirectal; - stadiul Dukes C include cazurile cu metastaze ganglionare; Dukes C[ implic 1 -4 ganglioni; Dukes C2 implic > 4 ganglioni; - stadiul Dukes D definete cancerele cu metastaze la distan. Au fost propuse numeroase modificri ale acestei clasificri. Tot mai mult este utilizat clasificarea TNM, care ia n considerare extensia parietal, importana afeciunii ganglionare i eventuala atingere visceral la distan. Indiferent de sistemul de clasificare utilizat, evident c pronosticul este mai bun n stadiile mai puin avansate. n plus, pronosticul este determinat i de ali factori (tabelul 8.3). Din pcate, la momentul depistrii n stadiul Dukes A sunt doar 5-10% din cazurile de CCR, iar peste 25% deja prezint metastaze hepatice.

68

Diagnostic O lung perioad de timp (pn la civa ani) dezvoltarea CCR are loc silenios fr a determina manifestri clinice. Simptomele depind de sediul carcinomului. Cancerul de colon drept Sngerrile cronice deseori (aproximativ n 50% cazuri) produc anemie feripriv, manifestat prin fatigabilitate si astenie. Rectoragia se atest n 15% cazuri, melena - n 7% cazuri. Durerile sunt prezente n peste jumtate cazuri la momentul diagnosticrii i sunt evocatoare deoarece se aseamn cu colica, evolund n crize repetate la 2-3 zile, acompaniate de garguiment, uurate la emisia de gaze sau de scaune. n 30%o cazuri se observ tulburri ale tranzitului: diaree, constipaii, alternarea diaree/constipaii. ns, datorit diametrului mare al colonului drept i consistenei lichide a maselor fecale, obstrucia este rar - doar n 10% cazuri cancerul este diagnosticat cu ocazia unei ocluzii intestinale acute. FACTORI CU SEMNIFICAIE PROGNOSHC N CANCERUL COLORECTAL invadare extins local a peretelui intestinal; adenopatia regional (in special multipli ganglioni); metastaze n ficat, oase sau plmn; aspect histologic de cancer nedifereniat; celule n aspect de "inel cu pecete"; infiltrare tumoral perineural sau perivenoas; vrste extreme (att avansat, ct i tnr); prezena complicaiilor tumorale (obstrucie sau perforare); nivel foarte ridicat preoperator de antigen carcinoembrionar); comorbiditi importante.

(primii trei factori sunt cei mai importani) In 20% cazuri se palpeaz o mas abdominal. Cancerul de colon stng Datorit diametrului mai mic al colonului stng i consistenei solide a scaunului, simptomele obstructive sunt mai frecvente: dureri, tulburri de tranzit. Ocluzia intestinal acut se atest n 15% cazuri. Scaunul poate fi "coafat" cu snge, dei rec-toragia important este rar. Alterarea strii generale se observ n 25% cazuri, anemia n 15% cazuri. O mas abdominal poate fi palpat n 5% cazuri. Mai rar cancerul de colon poate fi relevat de: - perforare; - un abces pericolic; - metastazarea visceral. n cancere rectale simptomele sunt mai numeroase i dominate de rectoragie (2/3 din cazuri) i tulburri ale tranzitului (diaree i/sau constipaii n 1/2 cazuri), urmate de manifestrile sindromului rectal (n 1/3 cazuri): tenesme, senzaie de eliberare incomplet a intestinului, scaun sub form de panglic (semn de stenoz), pioragie. Durerile sunt prezente n 25% cazuri, alterarea strii generale - n 20% cazuri. Printre alte simptome: anemia, complicaiile acute. Metastazele revelatoare sunt mai rare. Datorit caracterului nespecific al simptomelor (asemntoare celor din leziunile inflamatorii ale colonului, din diverticuloz sau chiar din leziuni funcionale ale colonului) i semnelor, apariia la orice pacient peste 50 ani a tulburrilor de tranzit intestinal, a rectoragiilor, anemiei, durerilor abdominale i scderii ponderale impune excludea CCR. De notat, c CCR nu se limiteaz doar la persoanele n vrst - circa 3% din toate cazurile se nregistreaz la cei cu vrsta sub 35 ani. Examenul clinic De obicei, este normal, cu excepia cazurilor avansate. Rareori se poate decela o formaiune tumoral. Hepatomegalia sugereaz diseminarea metastatic. Tueul rectal deseori permite diagnosticul de cancer rectal: leziune dur, sngernd la contact. Examene de laborator Este necesar hemoleucograma complet pentru a evidenia anemia. Valorile crescute ale enzimelor hepatice ntresc suspiciunea de metastaze. Colonoscopia - este examenul de elecie n prezena simptomelor intestinale "organice" sau pentru pacienii cu modificri suspecte la examenul baritat. Permite explorarea ntregului cadru colic n 90% cazuri.

69

- permite vizualizarea leziunii, evidenierea aspectului su, ntinderii pe circumferin i lungime i, n special, determinarea distanei de la polul inferior al tumorii pn la orificiul anal i prelevarea de biopsii. - de asemenea, permite identificarea leziunilor asociate: un alt cancer, polipi. La pacienii, la care colonoscopia nu poate ajunge la cec (10% cazuri) sau atunci cnd tumora aproape obstructiv mpiedic trecerea colonoscopului, se efectueaz examenul baritat. Examenul baritat Este util doar n cazurile cnd s-a reuit examinarea n totalitate a cadrului colic. Se va repeta n cazul calitii mai puin bune. Radiografia toracelui Este indicat n toate cazurile pentru a evidenia metastazele. CT abdominal n unele centre este preferat pentru stadializarea preoperatorie. Ultrasonografia abdominal Este considerat examen de rutin pentru evidenierea implicrii ganglionare, extensiei locale i metastazrii hepatice. Tomografia prin RMN este net superioar CT n evaluarea extinderii locale, extraparietale a cancerului colorectal. n privina adenopatiilor locale CT i RMN sunt aproximativ egale ca sensibilitate i specificitate. Diagnostic diferenial n practic problema este n special de a nu omite cancerul: - nainte de a evoca o alt patologie, la o persoan n vrst este necesar a se lua n considerare un cancer n faa unui tablou de apendicit, de sigmoidit sau a unei hemoragii asemnnd cea hemoroidal; - pe plan macroscopic o stenoz datorat maladiei Crohn, tuberculoza de colon, sigmoidit sau colita ischemic pot pune probleme de interpretare; - biopsia este esenial pentru a nu omite cancerul; - uneori este dificil distingerea cancerului de colon de un cancer secundar extins la colon. Respectarea prii superficiale a mucoasei, atunci cnd exist, este un bun argument diagnostic. Extinderea Metastazele Metastazele vor fi cutate printr-un examen clinic minuios, explorri biologice hepatice, ecografie abdominal i o radiografie pulmonar. CT i RMN sunt indicate doar ca a doua intenie. Alte explorri se fac doar n cazul prezenei simptomelor respective. Antigenul carcinoembrionar Dozarea antigenului carcinoembrionar arat un nivel crescut n 70% cazuri, care ns are o corelare redus cu stadiul cancerului i nu este specific pentru CCR. Dup rezecia chirurgical complet, nivelul de antigen carcinoembrionar trebuie s se normalizeze; meninerea crescut a concentraiei lui are valoare prognostic nefavorabil. Explorrile generale (cardiace, pulmonare, renale, hepatice) vizeaz evidenirea de tare viscerale asociate. Prognostic In general, supravieuirea la 5 ani constituie 35% n statisticile din populaie. Rezultatele sunt ceva mai bune n statisticile spitalelor, n care recrutarea deseori este selectiv. Pacienii operai Principalul factor de pronostic este extinderea cancerului la momentul diagnosticrii: - n cazul unui cancer limitat la perete (Dukes A) supravieuirea la 5 ani este de 75%, comparabil cu cea a populaiei generale de aceeai vrst (altfel zis, cancerul nu reduce sperana de via); - dac este invadat seroasa (Dukes B), supravieuirea la 5 ani se reduce la 55%, iar n prezena metastazelor ganglionare (Dukes C) - la 30%. n populaie, doar 15% din cancerele de colon sunt diagnosticate n stadiul A dup clasificarea Dukes. Pacienii inoperabili Dac bolnavul nu poate fi operat, agravarea rapid este regul. Starea general degradeaz progresiv i evoluia este grefat de: - complicaiile legate de cancer (ocluzie, perforaie, hemoragie); - extinderea locoregional sau metastaze viscerale (n special hepatice, peritoneale i pulmonare). Principii de tratament Tratamentul chirurgical Tratament radical

70

Singurul tratament radical al CCR este rezecia chirurgical. Intervenia chirurgical trebuie fcut n toate cazurile, atunci cnd nu exist contraindicaii formale. - cancerele situate pe cec, pe colonul ascendent i pe jumtatea dreapt a colonului transvers sunt tratate prin hemicolectomie dreapt i anastomoz ileotransvers; - cancerele de colon stng sunt, de obicei, tratate pin colectomie segmentar, mai mult sau mai puin extins, cu refacerea continuitii; - exereza endoscopic a unui adenom transformat este suficient atunci, cnd linia de secionare trece la distan de focarul neoplazic; - cancerele sigmoidului i ale prii superioare a rectului sunt tratate prin rezecie cu anastomoz colorectal, iar n cancerele prii inferioare a rectului, cu sediul imediat suprasfincterian, singura soluie este extirpaia abdominoperineal; - n cancerele rectului mijlociu, indicaiile de pstrare a sfincterului trebuie s fie la fel ct se poate de largi, dar respectnd regulile oncologice (marginea exciziei la peste 5 cm de formaiunea mezorectal); - anastomoz colorectal cu stepler automat i anastomoz coloanal au permis lrgirea indicaiilor de pstrare a sfincterului. Tratamentul paliativ - rezecii pariale, ce permit tratarea simptomelor; - intervenii de derivare intern sau extern; - n cazul tumorilor obstructive poate fi util un tratament cu laser. Tratamente adjuvante Dup rezecie este indicat o chimioterapie adjuvant n stadiul Dukes C al tumorii (cu metastaze ganglionare). Radioterapia reduce riscul de recidiv local a cancerului colorectal (de obicei, constituie 45-50%) n stadiile Dukes B2 i C, atunci cnd este aplicat pre- i postoperator. In cancerele Dukes A pare s fie suficient intervenia chirurgical. Semnificaia chimioterapiei locoregionale (intraportale sau intraperitoneale) este n curs de evaluare. Tratamente paliative Tratamentul de referin este actualmente asocierea 5-FU-acid folinic. Mai multe studii randomizate pun n eviden un efect favorabil al chimioterapiei paliative asupra supravieuirii i asupra calitii vieii n situaia metastazelor. in cazul eecului chimioterapiei Dup eecul unei chimioterapii coninnd 5-FU, pn acum nu exista nici o alt alternativ terapeutic standard. Apariia multor anticanceroase avnd mecanisme de aciune originale deschide noi perspective. Cu astfel de molecule ca irinotecan, ralti-trexed sau oxaliplatin este posibil elaborarea unui tratament de linia a doua pentru pacienii, care progreseaz sub 5-FU i evaluarea de noi asocieri (combinaii). Locul chimioterapiei intra-arteriale n cazul metastazelor hepatice rmne nc de precizat. Metastazele trebuie supuse unei rezecii de fiecare dat cnd ele sunt accesibile chirurgical. Tratamentul durerii primeaz n formele avansate. Metode de depistare n rndul populaiei (screening) CCR satisface condiiile, ce permit organizarea unei depistri n mas: - este frecvent i grav; - exist un stadiu de dezvoltare limitat, n care el poate fi vindecat; - de obicei, este precedat timp de muli ani de o tumor benign (adenomul), nlturarea cruia permite prevenirea apariiei cancerului; - un punct esenial mai rmne obiectul controverselor: exist oare o strategie, care ar permite diminuarea frecvenei sau mortalitii prin acest cancer? Endoscopia i irigoscopia nu pot fi propuse direct ca metode de depistare n populaie. Acceptabilitatea lor este foarte redus, costul foarte mare, iar cerinele tehnice sunt prea dure pentru ca aceste metode s fie aplicate la toat populaia cu risc (subiecii peste 45 ani). Depistarea n mas Politica de depistare n mas a CCR trebuie s comporte dou etape: - un examen de selectare efectiv realizat la o mare parte a populaiei;

71

- urmat de un examen de depistare propus persoanelor, care au testul pozitiv. Analiza de snge n masele fecale Depistarea unei sngerri oculte n scaune a fost propus n calitate de sreen-ing-test. - n medie testul este pozitiv la 2% din persoanele cu vrsta peste 45 ani; - n acest caz, dac se folosete colonoscopia ca i examen de depistare, se gsete un cancer n medie la 10%, un adenom - n 30% cazuri; cancerele detectate n stadiul asimptomatic adeseori sunt ntr-un stadiu precoce: jumtate sunt localizate n perete (Dukes A); - aceste rezultate sunt ncurajatoare, ns, pentru moment nu exist dovezi c aceast politic de depistare permite diminuarea mortalitii cauzate de acest cancer; - de menionat c succesul unei campanii de depistare depinde n mare msur de eficacitatea testului de depistare i de acceptabilitatea sa: dac participarea este redus, prea puine cancere n stadiul iniial sunt detectate pentru a observa o diminuare a mortalitii; - studii controlate, comparnd o populaie supus depistrii i o populaie martor, arat posibilitatea reducerii mortalitii prin CCR cu 15-20%, efectund un test de sngerare ocult la fiecare 2 ani; participarea trebuie neaprat s fie mare (peste 50% la prima campanie), iar subiecii cu testul pozitiv trebuie supui colonoscopiei; atingerea unor atare obiective necesit o organizare riguroas; - n practic nu este posibil, efectuarea endoscopiei anual pentru 10% din populaia cu vrsta peste 45 sau 50 ani. Aceast strategie poate fi propus n centrele de sntate. Subiecii cu risc Subiecii cu risc pun o problem particular. - la subiecii cu risc foarte elevat (polipoza, forme familiale de sindrom Lynch) endoscopia se impune n grupele de vrst respective; - la bolnavii tratai pentru un cancer sau un adenom de colon acceptabilitatea explorrilor colonului este suficient pentru a propune o supraveghere endoscopic; - la rudele de gradul nti ale unui bolnav de CCR, atitudinea actual este de a preconiza o colonoscopie, ncepnd de la 45 ani; n cazul unui rezultat negativ, examenul trebuie repetat cu interval de 5 sau 10 ani pn la vrsta de 70 ani; n practic acest program este rar realizat; - rolul testelor de depistare a unei sngerri oculte n aceast situaie rmne de evaluat; - la femeile tratate pentru un cancer genital sau mamar, majorarea riscului este slab i observarea comport probleme psihologice; utilizarea testului de depistare a unei sngerri oculte pare s fie suficient n acest grup. De reinut La momentul depistrii doar 15% din cazurile de cancer colorectal sunt limitate la nivelul mucoasei i peste 25% prezint metstaze la distan. Simptomele depind de sediul carcinomului. Condiii genetice ce sporesc riscul de CCR sunt polipoza familial (transformarea malign este inevitabil), sindromul cancerului colorectal familial fr polipoz i sindromul adenomului plat de colon. ns majoritatea (peste 75%) cazurilor de CCR sunt sporadice. Supravieuirea la 5 ani constituie 35-50%. Principalul factor de prognostic este extinderea cancerului la momentul diagnosticrii. Cazurile de cancer limitat la mucoas pot fi rezecate endoscopic. Celelalte necesit rezecie chirurgical (n lipsa contraindicaiilor) cu sau fr chimio- i radioterapie. Bolnavii tratai pentru un cancer sau un adenom de colon vor fi examinai regulat pentru depistarea cancerelor/adenoamelor sincrone sau metacrone, precum i a metastazrilor la distan.

72

12.

Pancreatita cronic: definiie, etiologie, patogenie, clasificare, manifestri clinice, diagnostic, diagnostic diferenial, tratament. PANCREATITA CRONIC

Pancreatita cronic (PC) prezint o afeciune inflamatoare a pancreasului de genez diferit, cu evoluie cronic progresiv n faze, caracterizat prin schimbri morfologice ireversibile ale esutului pancreatic exocrin i endocrin, cu diferit grad de dereglri ale funciilor pancreatice exocrin i endocrin, durere specific i/sau semne de insuficien pancreatic. Patologia pancreasului ocup unul dintre locurile primordiale printre maladiile tractului digestiv. Distribuia geografic a PC este neuniform. Prevalenta n Europa - 26,4 cazuri/an la 100.000 locuitori, incidena - 8,2 cazuri noi la 100.000 locuitori/an. Boala este mai frecvent la brbai dect la femei. La brbai incidena maxim a PC este la 45 - 54 ani, dup care are loc declinul, la femei frecvena rmne n platou, fiind mai des diagnosticat dup 35 ani. La brbai predomin PC indus de alcool, la femei - PC idiopatic, hiperlipidemic, clasat recent de muli savani n forma biliar-dependent. Frecvena PC ereditare nu depinde de sex. PC se ntlnete de 3 ori mai des la rasa negroid, dect la cea alb. ETIOLOGIE. Pancreatita cronic este o patologie polietiologic. Nu exist PC monoetiologic. Scopul medicului const n relevarea factorului dominant, care a dus la dezvoltarea bolii. Factorii de risc pentru dezvoltarea PC sunt bine elucidai n sistemul de clasificare a pancreatitelor cronice TIGAR-O" (prezentat detaliat mai jos la expunerea clasificrilor pancreatitelor cronice). PATOGENIE. Se propun mai multe teorii fiziopatologice. Teoria boala iniial la nivelul canalelor mici" (Sarles i Sobei, 1976) -modificrile iniiale au loc la nivelul acinelor i al canalelor i constau n precipitarea proteinelor eozinofile, fenomen care preced formarea calculilor. Au loc cteva secvene patogenetice succesive. Modificarea biochimic a sucului pancreatic: hipersecreie acinoas de proteine, creterea viscozitii sucului pancreatic, scderea volumului secreiei, a concentraiei bicarbonatului i a citratului, a litostatinei i a inhibitorilor de tripsin i micorarea pH-uliu, sporirea concentraiei de calciu, lactoferin. Pentru pstrarea calciului n stare solubil sunt necesari unii stabilizatori. Litostatina este unul dintre cei mai importani stabilizatori ai calciului, reprezint un grup eterogen de glicoproteine cu greutatea molecular 16-19000 dalton. Ea se depisteaz n granulele zimogene ale celulelor acinoase. n procesul secreiei, litostatina se hidrolizeaz de ctre tripsin i catepsin n dou componente: litostatina Hi (PSP-S2A5) i litostatina H2 (PSP-Si). Rolul principal al litostatinei Hi este inhibarea nucleaiei, agregaiei i a formrii cristalelor de sruri de calciu. Litostatina H2 polimerizeaz, formnd fibre, ce reprezint matricea precipitatelor proteice. Recent a fost descris rolul altei proteine glicozate GP2, cu implicare posibil n formarea precipitatelor proteice. Formarea precipitatelor proteice. "Dopurile,, proteice sunt alctuite din litostatin, alte proteine, carbonai de calciu, celule pancreatice descuamate. Formarea calculelor. Calculele sunt alctuite din sruri de carbonat de calciu, fosfai de calciu (cantiti reduse), proteina calculelor pancreatice, alte proteine i polizaharide. Teoria leziunii primare acinoase. Ipoteza metaboliilor toxici. Alcoolul i metaboliii si interfereaz cu transportul i secreia proteinelor pancreatice, producnd modificri ale fraciunilor proteice i determinnd fenomenul de co-localizare a enzimelor digestive i a celor lizosomale, cu activarea intra-pancreatic a zimogenilor. Ulterior se produc unele fenomene menionate n teoria cilor mici" cu formare de precipitate i calcule. Stresul oxidativ. Xenobioticele implicate n PC pot fi de origine endogen: din respiraia mitocondrial, reacii de peroxidare lipidic; sau de origine exogen: alcool, fum de igar, produse petrochimice. Ca urmare a expunerii la radicali liberi, pot aprea modificri ce favorizeaz precipitarea proteic i formarea de calcule. Interaciunile neuroimune. Este dovedit rolul principal al dereglrilor citoxicitii celulare n lezarea mediat imun a pancreasului. Cercetri recente au depistat scderea subpopulaiilor limfocitelor CD8+ (Tcitotoxice) i CD56+(NK-celule) cu creterea raportului CD4/CD8, ceea ce este propriu, n general, inflamaiei cronice. S-a observat intervenia unor citochine EGF (epidermal growth factor), TGF (transforming growth factor) alfa i beta, FGF5 (fbroblast growth). Subpopulaia dat de macrofage tisulare rezidente sintetizeaz i secret TGF-a i TGF-Pi (factori transformnd de cretere) i, de asemeni, PDGF, care, la rndul su, stimuleaz sinteza colagenului i a fibronectinei de ctre miofibroblati.

73

Ipoteza necroz-fibroz (Kloppel i Mallet, 1991), presupune filiaia dintre pancreatita acut i cea cronic. Se susine, c episoadele severe de pancreatit acut, care se asociaz cu necroz acinar, periacinar i ductal, ce determin apariia fibrozei periductale, urmate de obstrucia canaleor interlobulare, pot conduce la formarea PC. MORFOPATOLOGIE. Pancreatita cronic se caracterizeaz prin trei trsturi majore: inflamaie, atrofie glandular i formare de esut fibros. Substratul principal de leziune este cauzat de un proces inflamator cronic sclerozant, care duce la pierderea parenchimului funcional i la distorsionarea structurii normale a glandei. CLASIFICARE. Sistemul clasificrii factorilor de risc pentru PC, numit TIGAR-O" de la iniialele cauzelor bolii, prezint o clasificare, bazat pe noi concepii n diagnostic i progrese recente n genetic, asigurnd noi posibiliti pentru identificarea precoce i exact a factorilor de risc, ce duc la PC (tab. 1). SISTEMUL DE CLASIFICARE A PANCREATITEI CRONICE TIGAR-0 Toxico-metabolic Alcoolic Fumatul de tutun Hipercalcemie Hiperlipidemie Insuficien renal cronic Medicaie (abuz de fenacetin) Toxine (compui organici) Idiopatic Debut precoce Debut tardiv Tropical (calcificare tropical i diabet pancreatic fibrocalculos) Alte Genetic Autosomal dominant Autosomal recesiv Autoimun PC autoimun izolat PC asociat patologiei autc Pancreatita acut recurei sever Postnecrotic (pancreatiti sever) Pancreatit acut recurent Boli vasculare ischemice Afectare prin radiaie Obstructiv Pancreas divisum Patologie a sfincterului Od Obstrucie ductal (de < tumoare) Chisturi periampulare 1 duodenal Stenoz cicatricial traumatic CLASIFICAREA PANCREATITEI CRONICE (immerman Ia., 2002, cu unele modificri) Forme etiopatogenice Primar: alcoolic, n kwashiorcor, ereditar, medicamentoas; is idiopatic Secundar: patologiei biliare, patologiei duodenale, hepatiteloi active i cirozelor hepatice, invaziilor parazitare, hiperparatireo (adenom i cancer al glandelor paratiroidiene), mucov hemocromatozei, parotitei epidemice, bolii Crohn i colitei nespecifice, maladiilor alergice, sindromului de malabsorbie Forme clinice Cu durere (recidivant sau continu): puseu acut - faza de acutizar remisiune (incomplet, complet) Pseudotumoral: cu colestaz subhepatic; cu ocluzie duodenal se< Fr durere (cu insuficien exocrin i/sau endocrin a pancreasulu Latent Forme morfologice: calcificant, obstructiv, infiltrativ-fibroas (inflamatorie), indurativ (fibrozo-sclerotic) Particulariti funcionale Cu dereglarea funciei exocrine a pancreasului: tip hipersecretor; tip hiposecretor (compensat, decompensat), tip obstructiv; tip ductular Cu dereglarea funciei endocrine a pancreasului: hiperinsulinism; diabet zaharat

74

TABLOU CLINIC. n pofida diversitii manifestrilor clinice ale pancreatitei cronice, putem evidenia convenional cteva sindroame clinice. Sindromul algic. Proveniena sindromului algic abdominal este determinat de urmtoarele cauze: obstrucia ductal, ce duce la dificultatea scurgerii sucului pancreatic, urmat de micorarea concentraiei intraduodenale a tripsinei, cu creterea presiunii intraductale - sindrom algic ductogen; schimbri inflamatorii i fibrozante n zonele plexurilor i ale terminaiilor nervoase din pancreas i din esutul celular retroperitoneal cu creterea activitii tahichininei i a neuropeptidazei P - ipoteza interveniei de neurotransmitori - sindrom algic neurogen; ischemia pancreasului cauzat de afectri ocluzionale ale trunchiului celiac i ale arterei menzenterice superioare, de alte cauze ce provoac ischemia glandei, care pot anticipa sau nsoi pancreatita cronic sindromul algic angiogen; genez mixt (cea mai frecvent). Sindromul algic ductogen n pancreatita cronic depinde de locul i de cauza apariiei obstruciei (dificultii refluxului). Obstrucia se localizeaz mai frecvent la nivelul seciunii ampulare. Poate aprea la spasmul indus al sfincterului Oddi (mai ales, la consumul alimentelor suculente), la obliterarea cicatriceal sau de alt genez a prii distale a duetului pancreatic principal. Accesul algic ductogen n pancreatita cronic este, de obicei, relativ de scurt durat, se repet frecvent, dar uneori poate s survin la nceputul meselor i s se intensifice brusc spre sfritul lor - accese de colic pancreatic n recidive, n acelai timp poate s se manifeste prin durere permanent, istovitoare, localizat n partea superioar a abdomenului. Sindromul algic abdominal neurogen se manifest prin durere permanent, chinuitoare, mai ales, n timpul nopii. Durerea de genez ischemic n PC se localizeaz n jumtatea superioar a abdomenului, uneori mai jos; apare imediat dup ingerarea celor mai inofensive alimente i chiar a apei, iradiaz n regiunea lombar, umrul stng, n omoplatul stng. Factorii ce cauzeaz sindromul algic abdominal pot fi multipli. Sediul durerii n pancreatita cronic: mai frecvent n epigastru, dar poate fi localizat i n hipocondru stng, drept sau n regiunea subombilical. Iradiere: n spate, coloana vertebral (dorsal); se rspndete n hipocondrul stng i n unghiul costo-vertebral stng sub form de semicentur i de centur, care se extinde n hipocondrii stng i drept i n regiunea lombar bilateral; mai rar, n regiunea inimii, clavicula stng. Intensitatea durerii este mare, dar nu dramatic i contrasteaz cu lipsa modificrilor obiective abdominale, nu se calmeaz la ingerarea alimentelor, a antacidelor i dup proceduri calde, dar, dimpotriv - se intensific; impune, uneori, adoptarea de poziii antalgice. Caracterul durerii: continuu apstor, de arsur profund, scitor, cu intensificare episodic, provocat de nclcri ale dietei, de consumul alcoolului, de accesul biliar i de ali factori. Dimineaa durerea poate lipsi, apare dup prnz i se accentueaz spre sear, se nteete n poziie culcat pe spate, dar se micoreaz n poziie genu-cubital i eznd cu nclinaie nainte. Durata: poate s apar sub form de atacuri recurente, ce dureaz peste 24 ore; poate fi persistent sau intermitent, cu lungi perioade nedureroase. Sindromul algic poate s lipseasc chiar de la nceputul bolii; absena sa nu exclude boala. n general, durerea se diminueaz sau dispare paralel cu instalarea insuficienei exocrine pancreatice i cu scderea debitului secretor. n afar de sindromul algic, care poate s se manifeste i n perioada precoce a bolii, toate celelalte sindroame, de obicei, apar n etapele mai avansate ale bolii. Sindromul insuficienei exocrine a pancreasului se manifest n stadiul II al bolii odat cu progresarea pancreatitei cronice i duce la dereglarea digestiei i a absorbiei n intestinul subire: sindroamele maldigestiei i malabsorbiei. Sindromul de malabsorbie apare numai dup o reducere cu mai mult de 90% a secreiei de enzime pancreatice; se produce prin tulburri de digestie i se manifest prin: pierdere ponderal, uscciune i dereglri ale elasticitii tegumentelor, hipovitaminoze (n particular, pentru vitaminele liposolubile A, D, E, K). Este caracteristic i malabsorbia vitaminei B12 (din complexul B!2-proteina R prin deficit al activitii proteazice pancreatice), deshidratare, dereglri electrolitice (micorarea coninutului de sodiu, potasiu, clor, calciu n snge), anemie, steatoree. Azotoreea i malabsorbia hidrailor de carbon nu au o expresie clinic particular, fiind depistate prin explorri de laborator. n analizele coprologice predomin steatoreea de tip pancreatic (preponderent din contul lipidelor neutre), dar poate fi prezent creatoreea (fibre musculare nestriate) i amilorea (amidon extracelular, celuloz). Scderea ponderal este cauzat de restricii n hran, micorarea apetitului, dar cea mai important cauz este insuficiena funciei exocrine a pancreasului cu dereglarea digestiei i a absorbiei intestinale. Scderea ponderal este nsoit de simptoame generale: astenie, adinamie, dereglarea somnului. Sindromul dispeptic se manifest prin disconfort abdominal, micorarea sau lipsa apetitului, repulsie fa de alimentele grase, eructaii cu aer i alimente ntrebuinate, pirozis (rareori), hipersalivare, greuri, vom, care nu aduce uurare, meteorism, dereglarea scaunului (predomin diareea pancreatic sau altereaz diareea cu

75

constipaia). Scaunul pancreatic tipic este polifecalic, de consisten pstoas, semiformat, sub form de terci, de culoare galben-surie, strlucitor, cu miros rnced, reacie alcalin. Sindromul alergic este prezent n 30 - 35% cazuri, se manifest prin alergie alimentar, medicamentoas. Sindromul endocrin are o evoluie stadial: scderea rezervelor de insulina, reducerea toleranei la glucoza i diabetul zaharat manifest. Dereglarea toleranei la glucide preced steatoreea i creatoreea. Diabetul zaharat manifest apare, de obicei, trziu, cnd este distrus 9 - 10% din masa activ a pancreasului. Clinic se poate manifesta prin labilitate glicemic, mai frecvente episoade hipoglicemice cu incidena minim de cetoacidoz (din cauza distrugerii concomitente cu p-celulele, productoare de insulina, ia cc-celulelor, productoare de glucagon, care este substana ce provoac cetoacidoz i, probabil, datorit reducerii prin malnutriie a rezervelor de lipide i proteine). Tulburrile homeostazei glicemice n pancreatita cronic se pot atesta n ipostaze diferite. Diabetul zaharat se poate instala n evoluia recurent a PC, tranzitor n timpul unui atac acut sau n trepte succesive; poate s apar dup o evoluie de 1 0 - 2 0 ani a PC sau ca prim manifestare clinic a bolii, dar poate fi diagnosticat i cu ocazia unei complicaii a PC. Examenul obiectiv este srac, evideniaz n stadiile avansate deficitul ponderal, semnele carenei vitaminice, spasmofilie, rareori edeme hipoproteinemice i manifestri asociate complicaiilor. n cazul evoluiei progresive a pancreatitei cronice, n stadiile avansate, la inspecie se determin tegumente uscate, care pierd elasticitatea, capt nuan murdar-surie, cu pigmentaie pe fa, pe mni, pe partea stng lateral a abdomenului (simptomul lui Culen) sau n jurul ombilicului (simptomul Terner). Pigmentaia este manifest n perioada puseului acut al pancreatitei cronice, dar se menine timp ndelungat i n perioada de remisiune incomplet. Pigmentaia poate s dispar complet la o remisiune ndelungat i din nou s apar n puseul acut, ceea ce denot originea ei pancreatic. Limba este uscat, saburat, papilele linguale sunt atrofiate, se atest fisuri i exulceraii la unghiurile orificiului bucal, stomatit aftoas, miros neplcut din gur. Abdomenul este mrit puin din contul meteorismului. La pacienii cu PC putem detecta simptomul "picturilor de rubin" (descris de Tujilin n a. 1972) -elemente de culoare intens roie de dimensiuni mici (punctiforme), diametrul 1 - 3 mm, clar delimitate, puin proeminente la suprafaa tegumentelor, cu localizare n regiunea abdomenului, pieptului, mai rar, pe spate; dar ele nu sunt specifice pentru PC. Mai putem determina i atrofia esutului adipos subcutanat n regiunea proieciei pancreasului simptomul Grott. Palparea abdomenului. Sunt caracteristice pentru pancreatita cronic punctele i zonele dureroase, depistate la palpare (fig. 1). Punctul Desjardins este situat pe linia care unete ombilicul cu fosa axilar dreapt, la 6 cm mai sus de ombilic. Zona coledoco-pancreatic a lui Chauffard se afl n ptratul drept superior al abdomenului ntre linia vertical, care trece prin ombilic i bisectrisa unghiului, format din liniile vertical i orizontal, care trec prin ombilic. Punctul Mayo-Robson este localizat la hotarul treimii externe i medii a segmentului care unete ombilicul i mijlocul arcului costal stng. Zona Gubergri-Sculischii este simetric cu zona Chauffard, fiind situat analogic pe stnga de la linia median. Punctul Gubergri, simetric punctului Desjardins, e plasat analogic pe stnga. Punctul Cacia se afl n zona cu hiperestezie cutanat din hipocondrul stng corespunztor inervaiei segmentului toracal VIII. Regiunea unghiului costo-vertebral stng reprezint zona dolor Mayo-Robson. Importan diagnostic are i apariia zonelor de hiperestezie i hiperalgezie tegumentar a lui Zaharin-Ghed, localizate pe peretele abdominal n regiunea segmentelor toracice VIII-X. Pancreasul sntos nu se palpeaz. Pancreasul mrit calcificat, cu schimbri fibroase se palpeaz n 50% cazuri, preponderent la oamenii hipoponderali, sub form de cordon neflexibil, situat orizontal, cu limea 2 - 3 cm COMPLICAII Complicaii timpurii: icter mecanic; hipertensiune portal (forma subhepatic - tromboz i/sau compresiune a venei portale sau a venei lienale); hemoragii prin dilatare varicoas de genez nonhepatic a venelor esofagiene i gastrice; hemoragii intestinale; hematom subcapsular i ruptur a splinei; ruperea chistului pancreatic, etc; obturarea sistemului de drenaj pancreatic cu formarea chisturilor retenioase i pseudochisturilor; ruperea chisturilor retenioase i formarea pseudochisturior; formare de fistule, de pseudoanevrisme ale arterelor adiacente pancreasului. Complicaii tardive: stenoz duodenal; fenomene de compresiune i stenoz a altor organe: coledoc, stomac (antrum, pilor), colon etc; serozite enzimatice: (pleurezie, pericardit); necroze osoase aseptice; osteomalacie; encefalopatie; complicaii infecioase: infiltrate inflamatoare, colangit septic i alte stri septice, para-pancreatit, pleurit reactiv i pneumonit, para-nefrit; anemie.

76

EXPLORRI PARACLINICE Explorri generale nespecifice La majoritatea bolnavilor de pancreatit cronic modificrile n hemoleucogram lipsesc. n funcie de intensitatea inflamaiei, aproximativ la a patra parte dintre pacieni se depisteaz leucocitoz i creterea vitezei de sedimentare a hematiilor. Leucocitoz mai mare de 1 1 x 109/1, cu neutrofilie i viteza de sedimentare a hematiilor mai mare de 30 mm pe or este caracteristic pentru puseul acut al pancreatitei cronice cu evoluie grav. Pentru aprecierea intensitii inflamaiei n puseul acut al pancreatitei cronice se mai studiaz: nivelul proteinelor de faz acut, acizii sialici, seromucoizii, raportul albumine/a2 globuline, proteinograma, fibrinogenul seric. n cadrul colestazei, asociate inflamaiei i edemului pancreasului n puseul acut al pancreatitei cronice, se depisteaz valori crescute ale fosfatazei alcaline i ale bilirubinei serice din contul fraciei conjugate. n pancreatita cronic sunt crescute valorile peroxidrii lipidice i este micorat activitatea sistemului antioxidant. Se depisteaz modificri nespecifice n statutul imunologic. Evaluarea funciei exocrine a pancreasului A. Teste neinvazive B. Teste de explorare funcional indirect Determinarea activitii enzimelor pancreatice n serul sanguin a jeun Micorarea coninutului enzimelor n serul sanguin este un indice al secreiei lor insuficiente de ctre celulele acinare. Exist un paralelism ntre cantitatea de parenchim secretor i cea de enzime eliberate n curentul circulator. n puseul acut sau n prezena pseudochisturilor se determin valori crescute ale enzimelor serice pancreatice. n snge se cerceteaz, de obicei, coninutul alfa-amilazei, lipazei pancreatice, elastazei, fosfolipazei a2, atripsinei i inhibitorului ei, a1-antiptripsin. Coninutul a-amilazei n snge crete deja la 2 ore de la debutul puseului acut al PC, maximum - la 24h, se menine la nivel nalt timp de 2 - 3 zile i la a patra zi, de obicei, se normalizeaz. Nivelul lipazei pancreatice atinge valori maximale la a 2 - 4-a zi de la debutul puseului acut al pancreatitei cronice i se menine la nivel nalt pn la 10 - 12 zile. Lipazemia indic gravitatea proceselor distructive n pancreatita cu necroz a celulelor pancreatice. Pancreasul este unica surs a tripsinei, de aceea determinarea coninutului ei este destul de important pentru detectarea afectrii pancreasului. Activitatea elastazei n serul sanguin crete n puseurile acute ale pancreatitei cronice i se menine la nivel majorat mai mult timp dect amilaza. Mai des se determin nivelul elastazei-1 - enzim pancreatic specific. Determinarea concentraiei serice a enzimelor pancreatice n PC are o nalt specificitate, dar o sensibilitate sczut. Relevarea unui rezultat pozitiv are valoare diagnostic, dar prezena unui rezultat negativ nu exclude boala. Cercetarea sincronic a enzimelor n ser i n coninutul duodenal poate s reflecte fidel rezerva funcional a pancreasului exocrin. Determinarea activitii fermenilor pancreatici n serul sangvin nainte i dup testele de stimulare a pancreasului este mult mai informativ dect doar cercetarea lor n condiii bazale. Exist diferite metode de stimulare a funciei exocrine a pancreasului: stimulatorii hormonali (secretin i pancreozimin); cerulein i bombezin; de asemeni, testele cu eufilin i glucoza cu administrare per os (Lupaco I., 1998) sau intravenos (Dumbrava V.-T., Tofan L., Lupaco I., 1998), inventate i implementate n practic la baza catedrei de Medicin Intern nr. 4 a USMF Nicolae Testemianu". Aceste teste de stimulare la oamenii sntoi nu provoac creterea evident a concentraiei enzimelor pancreatice n snge i la 1 , 5 - 2 ore de la stimulare nivelul enzimelor revine la cel iniial. n PC, atunci cnd se mai menin acinele funcionale, coninutul enzimelor pancreatice n snge poate crete din cauza permeabilitii crescute a esutului acinos inflamat i al obstacolelor refluxului sucului pancreatic: fenomenul "devierii enzimelor" n snge. Aprecierea coninutului enzimelor pancreatice n urin i fecale Hiperamilazuria n puseul acut al PC apare doar la 6 ore dup debutul hipeamilazemiei i se menine 2 - 4 zile. Dozarea elastazei-1 specifice pancreatice n fecale cu folosirea anticorpilor monoclonali este unul dintre cei mai sensibili indicatori ai insuficienei exocrine a pancreasului. Nivelul normal: 200 - 500ig/g fecale, n insuficiena pancreatic: < 200u.g/g. Activitatea elastazei-1 n fecale coreleaz strns cu activitatea enzimelor duodenale. Aceast enzim i menine activitatea la tranzitul prin intestin, administrarea preparatelor de enzime pancreatice influeneaz puin activitatea ei. Se depisteaz micorarea activitii ei mai jos de 100 uniti pe gram la 75% bolnavi cu PC, dar n formele grave - la 100%. Dozarea activitii chimotripsinei n fecale are un dezavantaj: la bolnavii care nu au ntrerupt administrarea fermenilor pancreatici se nregistreaz rezultate fals negative, de aceea este necesar suspendarea terapiei cu enzime pancreatice cu 4 zile pn la cercetare. Studierea aciunii secreiei pancreatice la procesele de digestie Explorarea digestiei lipidice Examenul coprologic reprezint principalul test de orientare n diagnosticul steatoreei. El este capabil s diferenieze maldigestia (prezena de grsimi neutre, care se coloreaz cu Sudan III) de malabsorbie (prezena de acizi grai).

77

Teste cantitative de dozare a steatoreei. Se indic o diet cu aport alimentar de 100 grame lipide zilnic, timp de 3 zile. Se colecteaz masele fecale timp de 72 ore. Coninutul grsimilor se apreciaz n grame la lOOg mase fecale n 24h. Valori normale: < 5g/24h. Explorarea digestiei proteice include examenul coprologic: evidenierea fibrelor musculare netede, mai mult de 10 n cmpul de vedere - creatoreea i determinarea azotului fecal. Explorarea digestiei hidrailor de carbon. Prin examenul coprologic se recurge la coloraia dup Lugol (pentru amidon i dextrine), determinarea pH-ului, determinarea substanelor reductoare. Amiloreea nu este un semn specific al insuficienei exocrine pancreatice, dar se determin deseori paralel cu steatoreea i creatoreea. Teste orale (testul cu bentiromin NBT-PABA; testul N-pancreolauril; testul Schilling cu marcaj dublu) se bazeaz pe administrarea per oral a substanelor, care se hidrolizeaz specific de enzimele pancreatice cu eliberarea unui anumit marcher. Dup absorbia n intestin, aceti marcheri se conjug n ficat, ptrund n circulaie i se excret n urin. n snge i n urin se efectueaz aprecierea lor cantitativ. B. Teste invazive Teste de explorare funcional indirect Testul Lundh se bazeaz pe stimularea indirect a funciei pancreatice cu un prnz-test. Metoda efecturii testului const n administrarea per oral 300 ml hran lichid care conine 5% proteine, 6% lipide i 15% glucide. Timp de 2 ore, la interval de 30 minute, se efectueaz aspiraia fracionat a coninutului duodenal i se apreciaz activitatea enzimelor n probele obinute. Testele de perfuzie duodenal cu soluii de acid clorhidric (0,5% - 30 ml), aminoacizi etc. n prezent au doar valoare istoric. Teste de explorare funcional direct Evaluarea capacitii secretorii a pancreasului prin explorare funcional direct se efectueaz prin folosirea testelor invazive de intubare n dinamica stimulrii i prevede: cercetarea coninutului duodenal bazai i dup stimulare cu determinarea coninutului de bicarbonai, de enzime pancreatice i a volumului secretor; cercetarea sucului pancreatic pur. Testul secretin-pancreozimin prezint standardul de aur" n diagnosticul insuficienei exocrine pancreatice, permite evaluarea tipului secreiei pancreatice i a stadiului insuficienei exocrine pancreatice (tab. 3). TIPUR Tabelul 3 J PATOLOGICE DE SECREIE PANCREATIC Tipul Datele cercetrii aspiratului duodenal Hiposecretor Scderea secreiei de enzime, bicarbonai la volumul secretor normal Hipersecretor Volumul secretor i debitul de bicarbonai normal, crete nivelul enzimelor Obturaional: Scderea volumului secretor n condiiile concentraiei bloc inferior normale de bicarbonai i enzime, ce duce la scderea bloc superior debitului lor Scderea volumului secretor n condiiile concentraiei normale de bicarbonai, dar cu sporirea concentraiei enzimatice Ductular Scderea volumului secretor, nivelul enzimatic n norm, creterea brusc a bicarbonailor Cercetarea funciei endocrine a pancreasului Pentru aprecierea dereglrilor funciei endocrine a pancreasului n PC a jeun i dup suprasolicitarea funcional cu glucoza se determin nivelul glicemiei i prezena glucozei n urin, coninutul hormonilor pancreatici. Testul standard de toleran la glucoza. Dup detrerminarea nivelului glicemiei a jeun se administreaz n o priz 75g glucoza (per os). Tolerana la glucoza este meninut, dac nivelul glicemiei peste 2 ore este n diapazonul 8 - 1 1 mmol/1 i este dereglat la un nivel al glicemiei peste 1 1 mmol/1. Stabilirea coninutului insulinei, peptidei C, glucagonului, somatostatinei. Diabetul, de obicei, coreleaz cu semnele insuficienei exocrine pancreatice. n baza reaciei insulinei i a peptidei C la stimularea cu glucoza, putem prezice diabetul. Concentraia glucagonului i a somatostatinei n serul sanguin se micoreaz veridic la evoluia grav a PC.

78

Metode instrumentale de diagnostic al PC Examenul radiologie. n radiografia abdominal pe gol simptomul tipic al PC este detectarea calcificrilor pancreatice intraductale sau, mai rar, a celor intraparenchimatoase (fig. 2). Ultrasonografia transabdominal a pancreasului. PC este relevat de: semnale ecografice de intensitate mic la prezena edemului parenchimului; cretere a ecogenitii glandei datorit fibrozei. Examenul radiologie n dimensiunilor pancreasului; apariia contururilor pancreatit cronic calcificant neregulate; diverse deformri ale canalelor pancreatice, dilatri de Wirsung >3 mm; chisturi cu diametru >1 cm; calcificri; neomogenitatea parenchimului. USG determin schimbri certe n pancreas la 60 -70% bolnavi cu PC, de aceea, metoda nu este folosit pentru excluderea bolii. Ultrasonografia endoscopic. Metoda este capabil s detecteze schimbrile precoce n parenchimul i canalele pancreatice comparativ cu parenchimul normal, s detecteze schimbrile importante n pancreas, cu stabilirea schimbrilor morfologice nediagnosticate prin alte metode. Colangiopancreatografia endoscopic retrograd permite evidenierea sistemului canalar, locul preferenial al leziunilor n PC calcificant (tab. 4). Tomografia computerizat poate evidenia semnele certe sau probabile ale PC (tab. 4), poate detecta leziunile asociate, chisturile, tumorile. Rezonana magnetic nuclear a pancreasului detecteaz modificri de volum, form, contur, structur, ofer informaii despre modificrile parenchimatoase din stadiile avansate, dar nu evideniaz direct calculele. Examenul histopatologic poate reprezenta un criteriu diagnostic principal, dar obinerea fragmentelor tisulare este dificil si riscant Angiografia selectiv a pancreasului. La prezena PC se detecteaz: schimbarea dimensiunilor i a configuraiei organului; loturi de hipervascularizare; semne ale dereglrii refluxului sanguin n vena lienal, comprimat de pancreasul mrit cu dezvoltarea hipertensiunii portale subhepatice. Duodenografia n condiiile hipotoniei artificiale a duodenului se realizeaz pentru determinarea mririi dimensiunilor capului pancreatic, a schimbrilor papilei duodenale mari. Se depisteaz simptomul Frostberg deformarea conturului intern al prii descendente a duodenului n form de reflectare n oglind a cifrei 3; conturul dublu al peretelui intern (simptomul "culiselor") i conturul festonat al prii interne a duodenului. Fibroesofagogastroduodenoscopia. La bolnavii cu PC se poate determina: limfoangiectazia vaselor limfatice mici din mucoasa duodenal, proeminena peretelui posterior al corpului stomacal - simptom al "pragului" pancreatic, care denot mrirea dimensiunilor pancreasului; semne ale papilitei (un mesager frecvent al PC). FORME CLINICE. Pancreatita ereditar se ntlnete n familiile cu antecedente heredocolaterale de PC. Clinic se manifest prin puseuri repetate de pancreatit i de steatoree. Calculele pancreatice sunt foarte frecvent ntlnite. Pancreatitele cronice nealcoolice cu distrucia duetelor prezint 10 - 30% din totalul PC. Pot fi cauzate de disfuncia sfincterului Oddi (definit ca o cretere a presiunii sfincteriene de peste 40 mm Hg). Distribuia pe sexe aproximativ egal. Tipul juvenil apare n medie la 19 ani, evolueaz cu durere ce descrete n timp i progreseaz lent spre apariia calcificrilor i a insuficienei exocrine pancreatice. Tipul senil apare n medie la 56 ani, durerea lipsind n 54% cazuri. Diabetul survine trziu, dup instalarea insuficienei exocrine pancreatice. Pancreatita cronic alcoolic constituie 30 - 60% din totalul PC. Se atest mai frecvent la brbai, raportul brbai/femei este de 2 - 2,5/1, vrsta 20 - 40 ani. PC alcoolic se dezvolt la consumul zilnic a 50 - 80 grame etanol pur, timp de -18 ani la brbai i 11 ani la femei. Este o pancreatit hiperfermentativ primar. Tabloul clinic n stadiile tardive const n predominarea sindromului algic i a sindromului de malabsorbtie. S-a descris evoluia de tip progresiv i neprogresiv. Pancreatita cronic autoimun a fost individualizat de Yoshido i colab., 1995. Se caracterizeaz prin: creterea nivelului de gamaglobuline i de IgG; prezena autoanticorpilor (antianhidraz carbonic II, antilactoferin, antinucleari, factor reumatoid, antimuchi neted); cretere difuz n dimensiuni a pancreasului; modificri morfologice de fibroz, cu infiltrat limfocitar n jurul canalelor pancreatice; absena simptomatologiei sau o simptomatologie uoar, fr puseuri acute de pancreatit; absena calcificrilor pancreatice; asociere posibil cu alte boli autoimune (sindrom Sjogren, colangit primitiv sclerozant, ciroz biliar primitiv); eficiena corticoterapiei. Pancreatita cronic tropical este descris clasic ca: "dureri abdominale recurente, care survin la vrsta copilriei; diabet zaharat n jurul vrstei pubertii i moarte n floarea vieii". Durerea sever survine sub form de atacuri recurente, cu o durat de ore sau zile, fiind accentuat de alimentaie; diabetul zaharat instalat concomitent are o mare labilitate, fiind marcat de episoade hipoglicemice; cetoacidoz diabetic este rar.

79

Pancreatita cronic obstructiv se caracterizeaz printr-o net ameliorare cu regresarea dilatrii ductale i a insuficienei exocrine pancreatice dup nlturarea obstacolului. Fibroza regreseaz pentru c predomin fraciunile colagenului cu durata de njumtire scurt: fibronectin, laminin, procolagenul III, colagenul III. Clinic se disting forme dureroase, nedureroase i cu puseuri acute pe fundal cronic. DIAGNOSTIC. Diagnosticul de PC se confirm n baza criteriilor caracteristice: clinice, paraclinice funcionale i instrumentale (tab. 4). Se stabilete etiologia, prezena i gradul insuficienei exocrine i endocrine pancreatice, forma clinic, gravitatea evoluiei, faza bolii i se evalueaz complicaiile.
Investigaia efectuat USG (Societatea Pancreas, Japonia, 1997) Rezultatul investigaiei PC definit Ecou hiperecogen intrapancreatic cu umbre acustice posterior

PC probabil

TC CPGER

Test secretinic

Examen histologic

Suplimentar

Hiperreflectivitate sever intrapancreatic, dilatarea neuniform a canalului pancreatic, iregulariti de contur Tabloul calcificrilor pancreatice Pancreas cu contur neregulat Dilatare neuniform a canalului pancreatic Dilatare neuniform exclusiv a principal, intensitate divers a distribuirii canalului pancreatic principal, contrastului pe ramuri, sau dilatare neuniform defecte intraductale, ce sugereaz a duetului pancreatic principal i a ramurilor un calcul pancreatic necalcificat sau tromb proteic proximale cu obstrucie complet sau incomplet a canalului principal (calcul sau obstacol proteic) Scderea concentraiei bicarbonailor asociat Scderea numai a concentraiei bicarbonailor sau numai a cu reducerea producerii enzimatice i/sau producerii enzimelor n micorarea volumului secretor combinare cu micorarea volumului secretor Fibroz cu distribuie neuniform i pierderea Fibroz intralobular asociat cu parenchimului exocrin n esutul examinat una dintre urmtoarele condiii: obinut prin biopsie, fibroza fiind distribuit pe pierderea parenchimului exocrin, izolat a insulelor Langerhans sau sectoare n spaiile interlobulare; fibroza intralobular nu este specific pentru PC formarea pseudochisturilor Formaiuni proteice, calcule, dilatarea canalelor pancreatice, hiperplazia i metaplazia epiteliului ductal i formaiuni chistice

CRITERII DE DIAGNOSTIC AL PANCREATITEI CRONICE DIAGNOSTIC DIFERENIAL. Pancreatita cronic cu sindrom algic se difereniaz de numeroase afeciuni cu sindroame clinice asemntoare: ulcer gastric, ulcer duodenal, boli ale intestinului subire, litiaz biliar, ateroscleroz mezenteric cu sindrom de malabsorbtie ischemic, stenoze jejunale, boli metabolice (porfirie acut intermitent) etc. Este dificil diagnosticul difereniat de tumorile pancreatice. Anamnez, contextul clinic i explorrile dirijate elucideaz diagnosticul. Diabetul zaharat asociat PC trebuie difereniat de diabetul zaharat primar. Malabsorbia care complic PC trebuie difereniat de malabsorbia ca sindrom al altor maladii: enteropatia glutenic; boala Crohn, enterita cronic, hiperplazia limfoid nodoas a intestinului subire, boala Whipple, limfome etc. EVOLUIE. Pancreatita cronic se caracterizeaz prin modificri morfologice ireversibile, care conduc la apariia pe plan clinic a insuficienei exocrine i endocrine pancreatice. Pentru prima perioada (pn la 10 ani) sunt proprii recurenele i remisiunile; simptomul dominant fiind durerea abdominal superioar specific. Perioada a Ila, stadiul insuficienei pancreatice exo- i endocrine survine de obicei, peste 10 ani de evoluie; dominant este sindromul dispeptic, pot s apar semne ale diabetului zaharat pancreatic. n orice perioad sunt posibile complicaii.

80

TRATAMENT. Pn n prezent nu este elaborat un tratament eficient al bolii ca atare i terapia medicamentoas este simptomatic. Scopul tratamentului n puseul acut - jugularea durerii; micorarea intoxicaiei; lupta cu progresarea stadiului interstiial-inflamator; stabilizarea situaiei clinice prin crearea linitii funcionale a pancreasului; tratamentul complicaiilor. Tratamentul etiologic const n nlturarea factorilor cauzali: excluderea consumului de alcool, a fumatului de tutun, a medicamentelor cu aciune nociv asupra pancreasului, nlturarea obstacolelor; tratamentul maladiilor primare, asociate; ameliorarea microcirculaiei. Alimentaia. Pentru scderea fenomenelor inflamatoare din pancreas bolnavii de pancreatit cronic trebuie sa respecte unele principii de baz in regimul alimentar: trebuie cruat din punct de vedere chimic nu numai pancreasul, ci si celelalte organe ale sistemului digestiv supuse procesului de inflamare (stomacul, duodenul, ficatul); este important digerarea mecanic; n coninutul chimic al regimului alimentar se fac unele restricii; alimentaia trebuie s fie fracionat. Tendinele de ordin restrictiv au fost abandonate treptat, se tinde spre o alimentaie complet i echilibrat. Regimul alimentar trebuie s asigure un aport de 2500 - 3000 kkal/24 h i s includ: lipide pn la 60 g/zi (540 kkal); glucide -300 - 400 g/zi (1200 - 1600 kkal); proteine - 60 - 120 g/zi (320 - 480 kkal). Restricii la buturile alcoolice, cafea, mesele ce conin substane extractive, cu scopul evitrii stimulrii brutale a secreiei pancreatice, care n condiiile unei tulburri de drenaj determin distensia canalar i apariia durerii. n cazurile cu steatoree important i deficit ponderal greu de controlat, se recurge la administrarea de trigliceride cu lan mediu, care nu necesit lipoliza pancreatic intralumenal i formare micelar. Restricii la grsimile in stare pur. Aportul de cruditi, de celuloze grosolane se reduce, avnd n vedere efectul fibrelor alimentare asupra enzimelor pancreatice (absorbie, sechestrare n gelul format de fibre). Este indicat limitarea coninutului de hidrai de carbon cu ajutorul produselor uor asimilabile (zahr, miere etc), a produselor care fermenteaz. La indicarea dietei se iau n consideraie particularitile individuale ale persoanei, intolerana unor anumite produse i bucate. Tratamentul durerii n PC Analgeticele. Terapia se iniiaz cu acetaminophen, paracetamol sau preparate antiinflamatoare nesteroidiene (diclofenac, nimesulid). Acetaminophen 650 mg sau propoxyphen 100 mg (darvocet N-J00), care actualmente se consider agent de linia I pentru durerea moderat, nejugulat cu acetaminophenul. Aduli: cte o tablet la fiecare 4 h, pn la 6 tab./zi. n caz de durere puternic se indic tramadol 50- 100 mg fiecare 4 - 6 h, nu se depesc 400 mg/zi. Se mai utilizeaz: metamizol-sodiu (250 - 500 mg de 2 - 3 ori/zi dup mese), baralgin, pentazocin. Analgeticele narcotice se administreaz pentru jugularea sindromului algic foarte pronunat, refractar la celelalte remedii. Se folosete: promedol 1% 1 ml i.m. sau intravenos. Are efect analgetic i spasmolitic. Morfina i derivaii si sunt contraindicai deoarece provoac spasmul sfincterului Oddi. Neuroleptanalgezia are o aciune analgetic puternic. Se administreaz analgeticul narcotic fentanil (0,005% - 1 - 2 ml) i neurolepticul droperidol (0,25% - 1 - 2 ml) n 10 ml soluie de clorur de sodiu 0,9%. Scderea secreiei pancreatice i a presiunii intrapancreatice Foame: 1 - 3 zile concomitent cu administrarea de soluii la fiecare 2 ore (ap mineral necarbonizat - 200 ml "Borjomi" sau 0,5g bicarbonat de sodiu dizolvat n 200 ml ap). Aspiraia coninutului gastric prin sond pentru prevenirea ptrunderii acidului clorhidric n duoden. "Rece"n regiunea epigastric (pung cu ghea). La remedii medicamentoase, care micoreaz funcia exocrin pancreatic pentru crearea linitii funcionale" a pancreasului, se refer octreotidul sau sandostatina - analog sintetic al somatostatinei. Somatostatina inhib fluxul ionilor de calciu n celulele pancreatice, micornd activitatea lor i favoriznd repausul funcional al pancreasului; amelioreaz microcirculaia n pancreas. Octreotidul este un remediu eficient pentru inhibarea secreiei exocrine pancreatice prin mod direct i prin micorarea secreiei gastrice (inhib secreia gastrinei). Se indic cte lOOmcg subcutanat de 3 ori/zi, timp de 5 zile. n lipsa lui se indic: blocatorii H2receptorilor histaminici de generaia III (J'amotidina: 20 mg x 3 ori/zi i.v, apoi doza standard: 20 mg x 2 ori/zi per os); inhibitorii pompei de protoni: rabeprazol 10 - 20 mg, 1 - 2 ori pe zi, omeprazol - 20 - 30 mg, 1 - 2 ori pe zi; lanzoprazol - 20 mg, 2 ori/zi; antacide (fosfalugel, maalox, gelusil-lac, gasterin-gel, almagel, gestid i altele), cte 1 doz de 4 - 5 ori/zi, ntre mese n scopul meninerii pH-ului n stomac mai mare de 4,0 i pentru legarea acizilor biliari n duoden. Pentru frnarea secreiei pancreatice i jugularea sindromului de durere este util i enzimoterapia: polifermeni n doze mari. Pentru obinerea efectului sunt recomandate preparatele de polifermeni, care conin n doze mari lipaz pancreatic (30000 UI), proteaze (tripsin: 10000 UI, chimotripsin, elastaz etc.) i alfa-amilaz. Sunt indicate preparate de fermeni granulai n form de microsfere cu diametrul < 2 mm, acoperite cu pelicul enterosolubil, care previne evacuarea i inactivarea lor n mediul acid gastric (creon, panitrat). Se creeaz o frnare generalizat a secreiei exocrine pancreatice (efectul frnrii contrare). Precauii: doza excesiv de pancreatin poate provoca hiperuricemie i hiperuricozurie. Nu trebuie de indicat n PC preparate ale fermenilor

81

pancreatici, n componena crora se conin acizi biliari, pepsin, care stimuleaz secreia i pot cauza diareea colagen (panzinorm, festal, enzistal). In scopul micorrii durerii se efectueaz suprimarea obstruciei canalare: proceduri endoscopice, indicate n stenoza papilar, stricturi i calcule ductale, pseudochisturi (se efectueaz sfincterotomie, telelitotripie extracorporal, se instaleaz stent etc); proceduri chirurgicale de drenaj i rezecie (pancreatojejunostomie, pancreaticoduodenectomie etc); proceduri de denervare: blocarea transmiterii nervoase prin blocada ganglionilor celiaci; se poate realiza prin alcoolizarea plexului celiac sau injectarea de steroizi n combinare cu remedii anestezice locale la acest nivel. In tratamentul dureri din PC se mai utilizeaz remedii auxiliare M-colinoliticele periferice poteneaz efectul antiacidelor, inhib moderat secreia acid gastric i secreia exocrin pancreatic, au efect spasmolitic. Se folosesc pentru suprimarea secreiei bazale i a celei tardive stimulate a pancreasului. Spasmolitice miotrope: papaverina; drotaverina (nospa); preparatele noi: blocatorii canalelor de sodiu mebiverina hidrohlorid (duspatalin) 200 mg, cte 1 caps. de 2 ori/zi; blocatorii selectivi ai canalelor de calciu: otilonium bromid (spasmomen) 40 mg, 1 - 2 compr. de 2 - 3 ori/zi; pinaverium bromid (dicetel) 50 mg, 1 compr. x 3 - 4 ori/zi. Alte preparate cu efect spasmolitic, administrate n dischineziile sfincterului Oddi, pentru micorarea spasmului lui: inhibitorul fosfodiesterazei - eufilina, se administreaz cte 10 ml soluie de 2,4% n bolus, lent, i.v.; terbutalina (p2-agonist); meteospas.milul, care conine 60 mg de alverina citrat i 30 mg de simeticon, doza 1 - 2 capsule de 2 - 3 ori/zi); himecromonul (odeston) 200 mg x 3 ori/zi cu 30 min. pn la mas. Nitraii: nitroglicerina, se administreaz sub limb (pastile 0,0005 g) sau n perfuzii intra-venoase (1% - 1 ml, dizolvat n 200 ml soluie de NaCl de 0,9%), cu monitorizarea tensiunii arteriale, a frecvenei cardiace etc, cte 0,75 - 8 mg/h, ncepnd cu doze mici; micoreaz spasmul sfincterului Oddi, are efect spasmolitic rapid. Procaine hydrochloride (novocaina) - prezint o alternativ discutabil n tratamentul PC. Are efect antidolor, micoreaz secreia exocrin a pancreasului. Se recomand i pentru micorarea activitii fermentului fosfolipaza-A2. Micoreaz excitabilitatea creierului i a sistemelor colinergice periferice, reduce formarea acetilcolinei, are aciune spasmolitic i de ganglioblocare. Se administreaz cte 50 - 100 ml soluie de 0,25% novocaina n perfuzie intravenoas. RECOMANDRILE OMS N TRATAMENTUL DURERII N PC Etapa I: evitarea alcoolului, diet, tratament enzimatic Etapa II: spasmolitice, analgetice, antiinflamatoare nesteroidiene, administrarea combinat a analgeticelor (codein-fosfat + paracetamol, derivaii fenotiazinei + antidepresani triciclici) Etapa III: analgetice cu aciune central (pentazocin, tramadol) n combinare cu preparate psihotrope. Terapia antioxidant se bazeaz pe ipoteza rolului stresului oxidativ n patogeneza PC. Se administreaz vitaminele E, C, seleniu, beta-carotin etc. Remedii psihotrope - n scopul tratrii depresiei concomitente i potenrii efectului analgeticelor: tranchilizani, antidepresani, neuroleptice; preparate nootrope pentru ameliorarea calitii vieii i micorarea stresului psihoemoional. Suprimarea activitii fermenilor prezint o alternativ discutabil n tratamentul PC. Inhibitorii kalikrein-proteazici inactiveaz tripsin care circul n snge, nltur toxemia, blocheaz chininele libere i, astfel, previn progresarea procesului inflamator distructiv din pancreas. Indicaii: hiperfermentemie pronunat n puseul acut al PC n asociere cu sindromul algic persistent. Sunt eficiente n primele 2 - 3 zile ale recidivei. Se administreaz urmtoarele preparate antiproteolitice: aprotinin >50000 Un/24, trasilol >100000 Un/24h; contrical >20000 - 40000 Un/24h; gordox >50000 Un/24h. Se indic numai n combinare cu antisecretoriile, antacidele, preparatele enzimatice, spasmoliticele. Doza nictemeral se administreaz n 2 prize n perfuzie i.v. cu soluie de NaCl 0,9%. Din inhibitori proteazici sintetici se utilizeaz acidul epsilon aminocapronic 5% -200 ml n perfuzie i.v. Terapia de substituie este indicat n PC cu insuficien exocrin pancreatic, relevat de steatoree, care depete 15g/24h, creatoree, diaree, manifestri dispeptice sau combinaii ale acestora. Preparate de elecie sunt cele care nu conin bil i extracte ale mucoasei gastrice: creon, pancitrat, pancreatin, solizim, triferment, mezimforte i altele. Eficiena tratamentului de substituie depinde de: doz - trebuie asigurat o concentraie enzimatic la nivelul duodenului i jejunului proximal, care s corespund cu minimum 5% din debitul enzimatic maximal normal, ceea ce reprezint 30000 UI lipaz i 10000 UI tripsin la fiecare mas; inactivarea enzimelor digestive la pH-ul gastric acid;

82

 efectul protector asupra enzimelor digestive exercitat de compoziia alimentar. Preparatele enzimatice se administreaz n doze mari, n cursul meselor. Trebuie de inut cont, c eficacitatea preparatelor enzimatice depinde de perioada de timp, n care se poate menine pH-ul gastric postprandial mai mare de 4. Dac enzimele pancreatice nu sunt n forme enterosolubile, pentru potenarea eficienei preparatelor enzimatice, se recurge la neutralizante ale secreiei gastrice sau la antisecretorii. n cazul utilizrii preparatelor sub form de microsfere enterosolubile, tratamentul adjuvant nu se administreaz, deoarece creterea pH-ului determin eliberarea prematur a enzimelor intragastrice. Terapia antibacterian prezint o alternativ (discutabil) n tratamentul PC. Se indic pentru profilaxia complicaiilor septice n puseurile acute ale PC de genez biliar, PC hipefermentative, cazurile cu parapancreatit, nsoite de creterea temperaturii corpului, intoxicaie, semne de laborator ale inflamaiei. Se administreaz peniciline semisintetice sau cefalosporine timp de 5 - 7 zile. Prentmpinarea intoxicaiei, deshidratrii, dereglrilor electrolitice, insuficienei vasculare este obligatoriu n cazuri grave, n prezena complicaiilor. Prentmpinarea intoxicaiei: soluii Ringher, hemodez etc; soluie izotonic de clorur de sodiu n perfuzie intravenoas etc; hemosorbia i plasmofereza; soluii saline n perfuzie intravenoas pentru compensarea dereglrilor electrolitice: disol, trisol, kvartasol; acesol, closol etc. PROFILAXIE primar vizeaz evidenierea, combaterea i corectarea factorilor de risc (alcoolism, cauze endocrino-metabolice). Profilaxia secundar prevede msurile necesare pentru prevenirea agravrii bolii i a instalrii complicaiilor.

83

13.

Cancerul pancreatic: tabloul clinic, diagnostic i diagnostic diferenial, principii de tratament.

Termenul generic de cancer de pancreas este atribuit adenocarcinomului p creaie, ce reprezint 90% dintre tumorile maligne pancreatice. Celelalte neopk"' ale pancreasului sunt rare i includ tumori acinare, tumori ale esutului conjunc-' intrapancreatic, metastaze, tumori cu histogenez incert, limfoame i tumori ne endocrine. Tumoarea este localizat cefalic n 80% cazuri i la nivel corp-coad n 20% cazuri. Tablou clinic Manifestrile clinice n cancerul pancreatic evolueaz mult timp nespecific, insidios, fiind dominate de scderea ponderal continu i durerea surd n etajul abdominal superior, explicnd diagnosticarea excepional a unei tumori cu diametrul sub 2 cm. Cancerul de cap pancreatic poate fi depistat uneori mai precoce, prin apariia icterului datorat compresiei cilor biliare, spre deosebire de cancerul de corp i coad de pancreas, care este diagnosticat n stadiul tumorilor voluminoase, prin apariia durerii intense lombare. Durerea apare la 75 % din cancerele de cap de pancreas i la 90% din cancerele de corp i coad, datorat invaziei nervilor splanhnici i/sau invaziei organelor retro-peritoneale, indic inoperabilitatea tumorii. Mecanismele patogenetice ale durerii sunt variate: obstructiv, prin creterea presiunii intracanaliculare, mecanic, prin compresiunea exercitat de ctre tumor, chimic prin eliberarea de bradikinin i prostaglandine. Durerea n CP este surd, profund, localizat n regiunea epigastric, cu iradieri n hipocondrul stng, drept i n spaiile intercostovertebrale, se intensific n decubit dorsal, pe parcursul nopii i dup ingestia de alimente (determinnd restricii alimentare voluntare), se amelioreaz n poziie eznd sau n poziii antalgice genupectoral sau de flexie a coloanei vertebrale. Icterul survine precoce - n localizrile cefalice (datorat compresiei coledocului i invaziei tumorale a peretelui cii biliare principale) i tardiv - n localizrile corp-coad (datorat compresiunii arborelui biliar prin adenopatiile hilului hepatic, peripancreatice sau metastazelor hepatice). Este un icter colestatic, cu urin hipercrom i scaune hipocrome, nsoit sau precedat de prurit cu leziuni secundare de grataj. n cadrul sindromului biliar obstructiv examenul clinic constat hidropsul vezicular, semnul Courvoisier-Terrier (prezena unei vezicule biliare palpabile, dilatate, cu perete subire i, caracteristic nedureroase, la bolnavii cu icter obstructiv neoplazic). Este recomandabil a considera orice icter dezvoltat la peste 40 de ani ca fiind determinat de o obstrucie biliar extrahepatic, pn la demonstrarea altor cauze. Scderea ponderal (cu peste 10% din greutatea corporal) este datorat inapetenei, adesea selectiv pentru carne, nsoit de un gust metalic i evolund n timp spre anorexie. Malabsorbia pentru grsimi i proteine nsoete n special cancerul de cap de pancreas, prin obstrucia duetului pancreatic fiind mpiedicat eliminarea sucului pancreatic n duoden. Tulburrile de tranzit sub forma diareei cu steatoree sau a constipaiei apar tardiv. Intolerana digestiv sever, manifestat prin grea intens i vrsturi incoerci-bile, nsoit de o saietate precoce sunt simptome nespecifice, dar frecvent ntlnite. Intolerana la glucoza sau un debut de diabet zaharat pot fi o prim trstur clinic n evoluia cancerului pancreatic la 7-13% dintre pacieni. La examenul fizic se pot observa: - hepatomegalia, secundar metastazelor sau distensiei hepatice n u obstruciei cii biliare principale; - splenomegalia, secundar hipertensiunii portale segmentare determinat invazia malign a venei splenice; - ascita, produs prin ocluzia malign a venei porte i splenice i prin metastaze peritoneale (poate avea aspect hemoragie); - tumora palpabil; dac are raport cu aorta se prezint ca o mas pulsatil; - tromboflebita superficial migratorie (semnul Trousseau), prezent n multe neoplasme n stadiile tardive, este mai frecvent n cancerul pancreatic i pul monar; - hemoragia digestiv poate aprea prin invazia tumoral a peretelui gastric duodenal sau prin ruptura varicelor esogastrice; - sindromul anemic este datorat anemiei cronice secundare, dar i pierderii oculte de snge n tubul digestiv; - manifestrile metastazelor sunt multiple: hepatice prin hepatomegalie sensibili i icter, peritoneale determinnd ascit, pulmonare simulnd cancerul bronhopulmonar sau osoase, mai frecvent n osul temporal. Cei mai muli pacieni sunt identificai pe baza simptomatologiei (durere, icter, scdere ponderal), dar spre regret deja n stadiul complicaiilor. Examenul biologic Investigaiile uzuale de laborator nu ofer informaii specifice pentru cancerul pancreasului exocrin. Prezena urmtoarelor sindroame biologice permite suspectarea tumorii:

84

sindromul anemic; sindromul colestatic; sindromul insuficienei pancreatice exocrine; scderea toleranei la hidrai de carbon sau sindrom hiperglicemic; sindromul biochimic al insuficienei hepatorenale n faza terminal cu icter

intens. Interesul diagnostic al markerilor tumorali este relativ slab n cancerologia digestiv. Principalii markeri implicai: antigenul carcinoembrionar (ACE), CA 19-9, CA 50, alfa-fetoproteina nu au nici specificitate i nici sensibilitate suficient pentru a fi utili n diagnosticul precoce, dar pot fi folosii ca markeri prognostici i de evolutivitate. Explorri imagistice Explorrile imagistice sunt cele mai importante n diagnosticul preoperator al cancerului pancreatic, oferind date privind topografia, dimensiunile, structura i extensia tumorii. Examenul radiologie al cavitii abdominale este utilizat foarte rar datorit sensibilitii i specificitii deosebit de sczute. Sunt utilizate cteva semne radiologice specifice pentru hipertrofia pancreatic, vizualizate la radiografia gastrointestinal cu substan de contrast: - semnul derulrii potcoavei duodenale i al ndreptrii unghiului Treitz fa de marea curbur gastric; - mrirea spaiului retrogastric; - amprentarea conturului intern duodenal (segmentul D2), cu aspectul "treiului ntors". Ultrasonografia, ca metod larg accesibil, este utilizat drept un valoros test screening la pacienii cu obstrucie biliar presupus i permite stabilirea diagnosticului n 60-80 % cazuri. Cancerul pancreatic se prezint sub forma unei mase focale, cu structur semisolid, parenchimatoas, cu aspect hipoecogen n raport cu restul parenchimului pancreatic, ce poate fi depistat de la dimensiunile > 2 cm (> 5 mm n dependen de performana echipamentului ultrasonografic). Datorit evoluiei clinice silenioase tumorile pancreatice sunt, de regul, depistate la dimensiuni mari, determinnd tumefacii segmentare, tergerea conturului pancreatic i invadarea sau dislocuirea viscerelor din jur. Semnele directe ale diagnosticului ecografic sunt: - vizualizarea procesului localizat pancreatic ca o structur semisolid, hipoecogen, cu plaje transsonice, datorate necrozelor, cu contururi policiclice i adesea neregulate; - vizualizarea raporturilor pancreasului cu structurile nvecinate. Semnele auxiliare sunt multiple: - tumefacia localizat sau segmentar, cu modificarea configuraiei pancreatice normale; - amprente, dislocuiri, invazii, tromboze ale unor vase retroperitoneale, considerate ca repere; - semnul "dublului canal", reprezentnd dilatarea simultan a duetelor pancreatic i biliar; - invazia grsimii retroperitoneale la locul de emergen a arterei mezenterice superioare din aort, semn sugestiv pentru nerezecabilitate; - compresiune venoas cu deprimarea VCI; - extensie retroperitoneal cu prezena unor limfadenopatii perivasculare; - extensie generalizat cu metastaze hepatice, hipoecogene sau frecvent n "cocard", tromboza venei splenice, ascit; - carcinomatoz peritoneal, cu cloazonri de ascit. Locul ecoendoscopiei nc nu este clar stabilit n ierarhia examenelor imagistice. Tomografia computerizat este preferat n stadializarea preoperatorie, cu o vizualizare mai bun a masei pancreatice, inclusiv la pacienii obezi i meteorizai, cu evidenierea metastazelor hepatice, a adenopatiilor peripancreatice i carcinomatozei peritoneale. Tumoarea se prezint sub forma unei leziuni hipodense cu arii chistice de necroz, obinuit excentrice, cu margini neregulate. CT permite aprecierea invaziei vasculare asupra vaselor peripancreatice i este evaluat de la aspectele de compresiune pn la ocluzia vaselor cu apariia colateralelor, semn absolut de nonrezecabilitate a tumorii. Acolo unde accesibil examenul prin rezonan magnetic nuclear, inclusiv colangiopancreatografia prin RMN, devine tot mai important n evaluarea cancerului pancreatic. Colangiopancreatografia endoscopic retrograd are o sensibilitate de 95% pentru cancerul pancreatic i permite evidenierea unor stenoze neregulate ale duetului pancreatic cu lungime de peste 1 cm i semnul dublului canal. Obstrucia ductal n cancerul pancreatic este brusc, pe cnd n pancreatita cronic este progresiv. Indicaiile actuale ale colangiopancreatografei retrograde endoscopice n adenocarcinomul de pancreas sunt: - amplasarea unei proteze endobiliare n cadrul tratamentului paliativ al icterului; - existena unei suspiciuni clinice importante, n lipsa unui argument formal la diverse examene imagistice neinvazive.

85

Puncia biopsie cu ac fin la nivelul tumorilor pancreatice este performant dac este ghidat imagistic, nefiind strict necesar pentru tumorile rezecabile (diagnosticul histologic se bazeaz pe examenul piesei operatorii). Pentru tumoarea inoperabil puncia trebuie fcut sistematic pentru a afirma histologic prezena adenocarcinomului i a nu omite o etiologie mai rar, accesibil tratamentului (tumoare endocrin, limfom). Majoritatea autorilor consider, c arteriografia nu mai are loc n scopuri diagnostice, deoarece are sensibilitate inferioar CT n aprecierea extensiei vasculare. Stadializarea cancerului pancreatic n sistemul TNM cuprinde patru stadii: - stadiul I - tumor limitat la pancreas (T,) sau care s-a extins limitat n duoden i CBP (T2) fr adenopatii sau metastaze (T,-T2, NQ, MQ); stadiul T^ se submparte n funcie de tipul de invazie n T2a (invazie retroperitoneal), T2b (invazie duodenal i a CBP), T2c (cu perforarea seroasei i risc de carcinomatoz peritoneal); - stadiul II - extensie tumoral n viscerele adiacente: stomac, splin, colon, glande suprarenale (T3 N0 M ); - stadiul III-T1-T3,N1,M0; - stadiul IV - T,-T3, N, (N(), N ), M,. Diagnostic diferenial Diagnosticul diferenial al cancerului pancreatic se va efectua cu: pancreatita cronic, litiaza biliar, colangita sclerozant, colecistita, hepatitele cronice toxice, abcesul hepatic, ulcerul penetrant n pancreas, limfomul retroperitoneal, colangiocar-cinomul, ampulomul vaterian, cancerul duodenal/intestinal, neoplazii ginecologice, colonul iritabil. Tratament Tumoarea este rezecabil doar n 5% cazuri i constituie singura terapie, care prelungete semnificativ viaa. Indicaia tratamentului curativ este absena de metastaze hepatice, a extensiei vasculare sau a carcinomatozei peritoneale. Chimioterapia singur nu prelungete i nu amelioreaz calitatea vieii. Radioterapia asociat cu chimioterapia are un efect favorabil n tumorile fr metastaze. Tratamentul simptomatic include combaterea durerii i tratamentul malabsorbiei/malnutriiei. Tratamentul chirurgical curativ include: - duodenopancreatectomie cefalic n localizrile tumorale de cap de pancreas (exereza capului de pancreas, a totalitii cadrului duodenal i a primei anse jeju-nale; anastomoz coledoco-jejunal i anastomoz wirsungojejunal pe o ans n Y; nlturarea ganglionilor att de complet, pe ct posibil) cu o mortalitate postoperatorie de 510%; - splenopancreatectomie stng pentru localizrile corporeocaudale; - pancreatectomie total (foarte rar efectuat, deoarece mortalitatea postoperatorie depete 15%, iar rezultatele pentru supravieuire nu sunt mai bune fa de pancreatectomiile pariale). Tratamentul chirurgical paliativ vizeaz derivaii biliodigestive n localizrile cefalice complicate cu icter (anastomoz coledocoduodenal sau hepaticojejunal). Sunt asociate cu o derivaie gastrojejunal atunci, cnd tumoarea invadeaz sau amenin s invadeze duodenul. Permite infiltraia nervilor splanhnici i a ganglionilor celiaci cu scop antalgic n cursul interveniei. Tratamentul paliativ nechirurgical n localizrile tumorale cefalice complicate cu icter prevede amplasarea de protez endobiliar pe cale endoscopic, dup efectuarea colangiografei retrograde (complicaii frecvente: migrarea protezei, obstrucia protezei i episoade de colangite). n caz de eec n amplasarea protezei pe cale endoscopic, se poate efectua un drenaj biliar pe cale transcutan. Tratamentul durerii se face cu medicamente (morfinice) sau prin alcoolizare splanhnic (neuroliza chimic a plexului celiac) sub ghidajul CT cu eficacitate variabil. Laparocenteza iterativ n caz de prezen a carcinomatozei. Prognostic Cancerul pancreatic are un prognostic dramatic datorit unei lungi evoluii in-fraclinice, cu manifestri tardive, dezvoltare rapid i diagnostic n faza avansat, n stadiul nerezecabil sau al unei complicaii. Supravieuirea la un an este sub 20%, iar la 5 ani nu depete 3%.

86

De reinut Adenocarcinomul pancreatic reprezint 90% dintre tumorile maligne pancreatice. Celelalte neo-plazii ale pancreasului (tumori acinare, tumori ale esutului conjunctiv intrapancreatic, metastazele, tumori cu histogenez incert, limfoame, tumori neuroendocrine) sunt rare. Caracterul nespecific al simptomelor precoce (anorexie, scdere ponderal, disconfort abdominal, greuri) contribuie la depistarea tardiv a cancerului de pancreas. Simptomele specifice (icterul, durerea abdominal, pruritul din colestaz) aparn stadiile avansate, de obicei dup invazia sau compresia structurilor adiacente. Este recomandabil a considera orice icter dezvoltat la peste 40 de ani ca fiind determinat de o obstrucie biliar extrahepatic, pn la demonstrarea altor cauze. Evaluarea diagnostic de obicei include examenul ecografic, CT i colangiopancreatografia endoscopic retrograd; n ultimul timp a sporit rolul examenului prin RMN, inclusiv i datorit posibilitii colangiopacreatografiei neinvazive. Rezecia radical este contraindicat n cancerul extins i atunci cnd se asociazcu boli grave. Tehnicile paliative (derivaii bilodigestive, gastrojejunostomie etc.) nu modific rata supravieuirii, dar asigur o stare de confort mai prelungit; n ultimii ani tot mai des sunt nlocuite de procedurile de drenaj prin protezare endoscopic. Prognosticul este dramatic datorit unei lungi evoluii infraclinice, cu manifestri tardive, dezvoltrii rapide i diagnosticrii n faza avansat (n stadiul nerezecabil sau al unei complicaii).

87

14.

Colecistita cronic: definiie, etiologie, patogenie, clasificaie, manifestri clinice, diagnostic, diagnostic diferenial, tratament. Sindromul postcolecistectomic. COLECISTITA CRONICA ALITIAZIC

Colecistita cronic alitiazic (CCA) este o boal necroinflamatorie a peretelui vezicii biliare, ce apare n absena litiazei biliare i are patogenie plurifactorial (Iacovenco E.P, 2000) ETIOPATOGENIA. Dezvoltarea colecistitei cronice acalculoase este favorizat de: diverse tipuri de disfuncii ale vezicii biliare i ale cilor biliare extrahepatice; procesele infecioase (la cercetarea microbiologic a bilei veziculare, de obicei, se depisteaz E.Coli, Streptoccocus faecalis, Streptococus epidermalis, Enterococus pseudomonas, Klebsiela, Bacteroides fragilis i, mai rar, Staphilococus, Proteus mirabilis, Salmonella typhi, Bacilii tuberculosis; viruii hepatitici A, B, C, D, E, precum i citomegalovirusul, pot favoriza dezvoltarea colecistitei cronice acalculoase); invazii cu helmini (opistorhoz, clonorhoz .a); fungii patogene (candidomicoz, actinomicoz .a.); refluxul duodenobiliar cu ptrunderea n vezica biliar a fermenilor activi de pancreas, care determin colecistita fermentativ (chimic); alergia alimentar. MORFOPATOLOGIE. Substratul morfologic l reprezint ngroarea peretelui vezicular printr-un proces degenerativ i scleros, cu realizarea unui aspect scleroatrofic, mai rar sclerohipertrofic al colecistului. Mucoasa i pierde caracterul secretor, iar n evoluie apar, de obicei, aderene periveziculare. TABLOUL CLINIC al CCA este nespecific i variat, Durerile sunt localizate n hipocondrul drept, mai rar n epigastru (fig. 1), de caracter surd i de intensitate moderat sau pot fi sub form de accese, de caracter acut, tietor sau scitor, cu iradierea durerii n regiunea subscapular pe dreapta, hemitoracele drept, umrul drept. Durerea poate fi permanent sau episodic, poate alterna cu perioade de remisie. Deseori bolnavii acuz senzaie de greutate n hipocondriul drept. Factorii provocatori de dureri biliare pot fi: mesele copioase, oule, produsele alimentare grase, prjite, alcoolul, apa gazoas, stresul, ridicarea greutilor. La includerea n proces a altor organe digestive, cum ar fi stomacul, pancreasul, intestinul, ca manifestri clinice pot fi acuzele dispeptice (pirozis, greuri, vom, scdere ponderal, senzaie de amrciune n gur, recurgitaii, meteorism, garguiment intestinal, constipaii etc). La unii pacieni apare febra, dureri n regiunea cordial, dereglri psihoemoionale (depresie, ipohondrie, astenie, iritabilitate). 208 Examenul obiectiv relev o serie de simptome caracteristice: sclere subicterice, pigmentarea cutanat (dup aplicarea termoforului) n regiunea hipocondrului drept. n timpul respiraiei aceast regiune rmne n urm, defansul muscular abdominal (n pericolecistit), simptom Courvoisier (hidropsul). O importan diagnostic n colecistita cronic acalculoas o are determinarea punctelor diagnostice (tab. 1). Tabelul 1 PUNCTE DUREROASE REFLECTORII N COLECISTITA CRONIC Simptome legate de reflexele segmentare ale sistemului biliar: simptome segmentare reflectorii: o simptom Mac-Kenzie (durere la locul de intersecie a marginii drepte externe a muchiului drept abdominal cu rebordul costal drept); o simptom Boas (doloritate la presiune digital la dreapta de vertebrele toracale VII - X); o zone Zahariin-Head (hiperestezie n hipocondrul drept i regiunea subscapular dreapt ce include segmentele cutanate C3-C4, D7, D10, poate fi hiperestezie n regiunea humeral dreapt i n regiunea supraclavicular dreapt); simptome viscero-cutanate: o simptom Aliev (mai este numit sindrom dureros cu iradiere antidromic" i reprezint apariia durerii profunde n regiunea vezicii biliare la presiunea n punctele Boas i Mac-Kenzie);

88

o simptom AizenbergI (la percuia n regiunea subscapular pe dreapt cu rebordul palmar apare o doloritate n regiunea proieciei vezicii biliare); Puncte i zone reflectorii localizate n partea dreapt a corpului (n afara segmentelor de inervare ale sistemului biliar): Mussy (cervical); Bergmann (orbital); Jons (occipital); Haritonov (interscapular); Lapinskii (femoral), care n ansamblu formeaz sindromul vegetativ (iritativ) drept. Simptome legate de iritarea indirect a vezicii biliare inflamate: Murphy (accentuarea durerii n hipocondrul drept la presiunea peretelui abdominal pe dreapta, n proiecia vezicii biliare n timpul inspirului profund, de obicei, bolnavul ntrerupe expirai din cauza durerii); Kehr (apariia sau intensificarea durerilor n inspir la palpare n punctul vezicii biliare); Lepehne (durere la percuia n regiunea hipocondrului drept); direct: Ortner (durere la percuie pe rebordul costal drept); Aizenberg-II (apare durere n regiunea hipocondrului drept dac bolnavul se ridic n degete i se ls brusc pe talp). Relevarea a trei grupe de simptome permite medicului, deja la patul pacientului, s stabileasc diagnosticul prezumtiv de colecistita cronica, s determine faza evolutiv i gravitatea procesului. Astfel, n acutizare se determin simptomele segmentare reflectorii din I grupa. n evoluia recidivant a CCA se atesta simptomele grupei a Il-a, ce sunt ntrunite sub denumirea de sindrom vegetativ drept" i indic gravitatea bolii. n faza de remisie simptomele primelor dou grupe lipsesc, dar ntotdeauna se depisteaz simptomele iritative ale grupei a IlI-a. DIAGNOSTIC. Diagnostic de laborator. In analiza general a sngelui se determin leucocitoz cu devierea formulei spre stnga, sporirirea VSH. n analiza biochimic a sngelui se evideniaz: sporirea nivelului de bilirubin, alfa 2 i gama-globulinelor, acizilor sialici, proteinei-C reactive, fibrinogenului, activitii fosfatazei alcaline i g-GTP, ainotransferazelor. Pentru diagnosticul colecistitei acalculoase se recomand a utiliza sondajul duodenal polifracional (sau varianta modificat - sondaj duodenal polifracional cromatic), care determin cinci faze n secreia biliar; faza coledocului - eliminarea unei cantiti nensemnate de bil din coledoc (circa 14-45 ml) n prezena sfincterului Oddi relaxat (secreia bazal a fierii), aceast faz dureaz n norm 40-50 min; nchiderea sfincterului Oddi reprezint faza latent de evacuare a bilei; n aceast faz bila nu se elimin, dureaz n norm circa 2-6 minute; etapa sfincterului vezical i a coledocului ncepe din momentul deschiderii sfincterului Oddi i al apariiei bilei galben-deschise, dureaz pn n momentul apariiei bilei concentrate de culoare mslinie (bila vezical), aceast etap la oamenii sntoi este de 2-4 min, cu eliminare de 3-5 ml de bil duodenal (etapele I-III se includ n poria A); faza bilei vezicale B ncepe din momentul deschiderii sfincterului Liutkins i are loc pn la sfritul eliminrii bilei vezicale, aceast faz dureaz 20-40 min, eliminndu-se 30-60 ml de bil; faza bilei hepatice C, se elimin bil galben-aurie, durata acestei etape este n jurul a 10-15 min i se elimin circa 7,5 ml de bil la 5 min. Cu ajutorul a celor 5 fracii se poate estima obiectiv starea motoricii vezicii biliare i tonusul sistemului sfincterial al cilor biliare extrahepatice. Se disting dou grupe de tulburri funcionale (dischinezii) ale vezicii biliare i ale cilor biliare extrahepatice n colecistita cronic acalculoas: dereglarea funciei de contracie a vezicii biliare: hiperchineza vezicii biliare, fr dereglarea tonusului (normotonia); o hiperchinezia cu dereglarea tonusului vezicii biliare (hipotonia); hipertonusul sfincterului Oddi; hipertonusul sfincterului Liutkens; hipertonusul ambilor sfinctere. Analiza microscopic a bilei relev: culoarea, consistena, prezena mucusului, cristaloizilor de colesterol, a bilirubinatului de calciu, a leucocitelor (norma 1-2 n c.v. n toate fraciile), a epiteliului, paraziilor etc.) Analiza bacteriologic implic nsmnarea bilei n mediul special, determinarea sensibilitii fa de preparatele antimicrobiene. Analiza biochimic a bilei: n poria B i C se determin concentraia total a colesterolului, a acizilor biliari liberi i a conjugailor lor, a bilirubinei, acizilor sialici, proteinei C-reactive, lizocimului, proteinei generale, lipidelor, enzimelor (LDH, fosfataza alcalin, creatinchinaza .a.).

89

Cristalografia bilei (poria B i C) se cerceteaz cu scopul determinrii n aceste porii a elementelor inflamatorii. Metode instrumentale. Ultrasonografia vezicii biliare i a cilor biliare extrahepatice ocup una dintre poziiile importante printre metodele de diagnostic utilizate n patologia vezicii biliare i a cilor biliare extrahepatice. Metodele radiologice utilizate n cercetarea afeciunilor biliare: colecistografia i colecistocolangiografia intravenoas excretorie (ilustreaz imaginea de contrast a sistemului biliar); colecisto- i colecistocolangiografia peroral excretorie (permite studierea capacitii motorii, de concentrare i de dilatare a vezicii biliare); colangiografia intraoperatorie; colangiografia postoperatorie. Colangiopancreatografia retrograd endoscopic i transhepatic. Indicaii: insuficien sau schimbri cicatriceale ale papilei mari duodenale, suspecie la vicii de dezvoltare a ducturilor excretorii hepatice, ale vezicii biliare i ale cilor biliare extrahepatice, suspecie la calculi biliari, icter de genez neclar, pancreatit cronic cu recidive frecvente. Contraindicaii: pancreatit acut, acutizarea pancreatitei cronice, inflamaii ale nasofaringelui, laringelui, amigdalelor, arborelui traheobronhial, afectare organic a SNC. Tomografia computerizat a vezicii biliare se indic cu scop de depistare a calculilor biliari calcificai, precizarea strii peretelui biliar, depistarea abceselor n fosa vezical, depistarea fistulelor ce ptrund n capul pancreasului. Scintigrafia biliar se indic cu scopul de estimare a capacitii funcionale hepatocitare, estimarea calitativ a capacitii evacuatorii a vezicii biliare, depistarea dereglrilor fluxului. CLASIFICAREA COLECISTITEI CRONICE (dup imerman, 2002) Etiologie i patogeneza: bacterial (E. coli, Proteus, Streptococ, Stafilococ etc); viral (viruii hepatitici A-E etc); parazitar (opistorhoz, clonorhoz etc); neinfecioas (aseptic", imunogen); fermentativ (cauzat de refluxul pancreatobiliovezical); etiologie neidentificat. Particulariti clinice: calculoas i acalculoas. In funcie de fazai: acutizare (decompensare); remisiune incomplet (subcompensat); remisiune (compensare). n funcie de complicaii: 1) pericolecistit; 2) colecistopancreatit; 3) hepatit .reactiv; 4) duodenit cronic, periduodenit; 5) duodenopatie cronic (staza duodenal); 6) alte complicaii. Dup tipul dischineziei: cu dereglarea funciei de contracie a vezicii biliare: a) hiperchinezie b) hipochinezie; cu dereglarea tonusului sistemului sfincterial al cilor biliare extrahepatice: a) hipertonusul sfincterului Oddi; b) hipertonusul sfincterului Liutkens; c) hipertonusul ambilor sfinctere. Dup caracterul evoluiei clinice: cu recidive rare (evoluie uoar); cu recidive frecvente (evoluie grav); cu evoluie monoton; cu evoluie atipic; cu evoluie latent. Sindroamele clinice de baz: dureros, dispeptic, sindromul disfunciei vegetative, reactiv din dreapta (iritativ), celiac, la femei ncordare premenstrual, cardialgic, nevrotic, alergic. Dup gradul gravitii: gravitate uoar, medie i grav. Exemplu de formulare a diagnosticului clinic. Colecistita cronic acalculoas, evoluie monoton cu hipotonia i hipochinezia vezicii biliare. Sindromul disfunciei vegetative. TRATAMENT. n formele necomplicate, tratamentul CCA se efectueaz ambulator. n evoluia grav a patologiei, bolnavul este spitalizat. Tratamentul este iniiat n perioadele de acutizare, cu recomandarea unui regim alimentar. Este recomandat dieta 5 (dup Pevzner), care cuprinde: glucide 400-500 g, proteine 120-130 g, lipide

90

80 g (50% - grsimi vegetale), sare 5-6 g, 2500-2900 kcal. Frecvena meselor trebuie s fie nu mai puin de 5-6 ori n zi, n cantiti mici, n unele i aceleai ore ("antreneaz" vezica biliar), asigurnd evacuarea regulat a bilei. n acutizri brute, se micoreaz calorajul din contul lipidelor (pn la 2000 kcal) i al proteinelor. Alimente excluse: bulion, grsimi animaliere, usturoi, ciap, glbenu de ou, condimente, alimente prjite, nuci, prjituri, crem, ngheat, ciocolat, cafea, cacao, lapte integral, alcool, ape gazoase i reci. Alimente recomandate: grsimi vegetale (ulei de msline, porumb, de floarea soarelui), fibre alimentare, brnz, crupe de ovz i de hric, fructe, legume. Terapia antibacterian. Un antibiotic ideal ar trebui: s fie eliminat cu bila; s sterilizeze suficient bila i intestinul; s nu fie metabolizat de ficat i s nu prezinte hepatoxicitate; s posede un spectru nalt de aciune. n colecistita cronic acalculoas de gravitate uoara i moderat, cu recidive rare, tratamentul se iniiaz cu derivaii 8-oxichinolinici (nitroxolin). Aceste 212 preparate se absorb rapid n intestinul subire, asigurnd concentraia nalt n vezica biliar i cile biliare; posed aciune bacteriostatic i bactericid asupra bacteriilor gram pozitive (Stafilococ, Streptococ, Enterococ) i gram negative (E. coli, Proteus, Clebsiela, Salmonela etc), deasemenea posed i efect antifungic (Candida .a). Efectele adverse sunt rare: greuri, vom, scderea poftei de mncare, reacii alergice. Contraindicaii: insuficein hepatic, renal, trimestrul trei al sarcinii, hipersensibilitate fa de preparat. Derivaii 5-nitrofuranului (furazolidona, furadonina) posed aciune bacteriostatic i bactericid asupra bacteriilor gram pozitive i gram negative. Au efect antiprotozoic, antilamblic, antitrihomonadic. Sunt eliminate totalmente de rinichi. Posologie: 50-100 mg, 2-3 ori pe zi dup luarea mesei, timp de 5-7 zile. Efecte adverse: scderea poftei de mncare, greuri, reacii alergice. Contraindicaii: insuficien renal, sarcin, hipersensebilitate fa de preparat. Preparatele acidului nalidixic (negram, nevigramon) posed efect bactericid i bacteriostatic fa de bacteriile gram negative, slab efective fa de microorganismele gram pozitive. Posologie: 500 mg de 4 ori n zi, dup luarea mesei, timp de 7 zile. Efecte adverse: greuri, vom, diaree, reacii alergice, fotodermatoze, creterea temperaturii corporale. Contraindicaii: insuficien hepatic i renal, primele trei luni de sarcin. In caz de neeficacitate a preparatelor descrise mai sus se pot utiliza antibiotice din diverse grupe: fluorochinolone (ciprofloxacin, ofloxacin), peniciline semisintetice (ampicilina i amoxacilin), tetracicline (tetraciclin, metociclin etc), antibiotice semisintetice (rifampicin), n formele parazitare de colecistita (opistorhoz, clonorhoz, fasciloz), se recomand biltricid (prazicvantel). Doza diurn (n opistorhoz) este de 75 mg/kg corp, administrat n trei prize n decursul unei zile. Preparatul se absoarbe rapid n intestin, se metabolizeaz i se eliminpreponderent pe cale renal timp de 4 zile. Reacii adverse: greuri, dureri abdominale, cefalee, vertij, somnolen, reacii alergice. Terapia simptomatic n colecistita cronic acalculoas este orientat spre nlturarea sindromului dolor, a manifestrilor dispeptice determinate de dischineziile vezicii biliare i ale sistemului sfncterial al cilor biliare extrahepatice. n cazul durerilor pronunate, localizate n hipocondrul drept cu iradiere tipic, greuri, vom care nu uureaz bolnavul, se recomand administrarea urmtoarelor preparate: M-colinolitice: naturale (atropin, platifilin, scopolamin) i sintetice (centrale: aprofen, adifenina, ciclozil i periferice: buscopan, metacina, gastrocepina); spasmolitice miotrope: o blocatorii canalelor de sodiu: mebeverina (duspatalin); o blocatorii canalelor de calciu: pinoveriuma bromid (dicetel); inhibitorii fosfodiesterazei: drotaverina, papaverina; nitraii (nltur spasmul sfincterului Oddi); ali spasmolitici'. meteospasmil, odeston, diprofen etc. Actualmente n practica medical au fost ntroduse spasmolitice selective miotrope. Mebeverina hidrochlorid (duspatalin) inhib spasmele musculaturii netede, meninnd tonusul normal al vezicii biliare i a intestinului. Aciunea este realizat prin blocarea canalelor de sodiu n miocite, nchiderea canalelor de calciu, ce devin ca obstacol n ptrunderea ionilor de calciu din spaiul extracelular n spaiul intracelular, micoreaz fluxul ionilor de caliu, astfel nu apare relaxarea i hipotonia musculaturii netede. Doza: 200 mg 2 ori pe zi, timp de 3-4 sptmni. Efectele adverse apar rareori: vertij, reacii alergice. Contraindicaii: intoleran individual. Pinoveriuma bromid (dicetel) blocheaz canalele de calciu n musculatura neted a cilor biliare i a intestinului, nu posed aciune anticolinergic, se metabolizeaz, n general n ficat. Doza: 50 mg de 3-4 ori pe zi, timp de 3-4 sptmni.

91

Meteospasmil este un preparat combinat din componentul spasmolitic alverin citrat (60 mg) i simeticon (300 mg), care este un polimer ce micoreaz formarea de gaze i posed efect protectiv asupra mucoasei intestinului subire. Doza: 1-2 capsule de 2-3 ori pe zi, timp de 3-4 sptmni. Contraindicaii nu sunt. Se menioneaz c preparatele colinoblocante i spasmoliticele miotrope sunt indicate n formele hipertonice i hiperchinetice de disfuncie a vezicii biliare, precum i n hipertonusul sfincterelor cilor biliare extrahepatice. Colereticele reprezint un grup mare de preparate (de origine sintetic sau natural), care favorizeaz majorarea secreiei componenilor de baz ai bilei, n special a acizilor biliari i asigur fluxul bilei prin cile biliare. Preparate ce stimuleaz funcia hepatic de formare a bilei (coleretice, colesecretice): preparate ce majoreaz secreia hepatic a bilei i contribuie la formarea acizilor biliari (coleretice adevrate); preparate ce au n compoziia lor acizi biliari: alohol, holenzim, holagol, liobil; preparate de origine sintetic: nicodin, odeston, oxafenamid, cicvalon, acid ursodeoxicolic; preparate de origine natural: flamin, holosas, extractul lichid din trte de porumb, flacumina, hofitol, holagol, holaflux, galstena etc.; preparate care sporesc secreia bilei din contul componentului hidric (hidrocoleretice): apele minerale, extractul rdcinii de valerian etc. Preparate ce stimuleaz eliminarea bilei n duoden: preparate ce majoreaz tonusul vezicii biliare i reduc spasmul sfincterelor cilor biliare extrahepatice (colechinetice): colecistochinin, sorbit, xilit, sulfat de magneziu, pituitrin; preparate care micoreaz tonusul vezicii biliare i lichideaz spasmul sfincterelor cilor biliare extrahepatice (colespasmolitice): o M-colinolitice: atropin, metacin, platifilin, gastrocepin etc; o spasmolitice miotrope (papaverin, drotaverin, eufilin, mebeverina etc; o colespasmolitice de origine vegetal (preparate de barbaris). Preparate care asigur dizolvarea chimic a calculilor colesterolici preparatele acizilor biliari: acid xenodeoxicolic (xenofalc), acid ursodeoxicolic (ursofalk, ursosan) Alte preparate recomandate n colecistita cronic acalculoas Prochinetice. Metoclopramida (cerucal, pylomid) i domperidon (motilium) posed aciune de normalizare a funciei motoro-evacuatorii a tractului gastrointestinal superior, nltur refluxul gastroesofagian i duodenogastral, staza duodenal. Prochineticele nu posed efect colinolitic direct. Indicaiile de administrare a prochineticelor n CCA sunt: pirozis pronunat, grea, vom cu coninut biliar, duodenostaz, constipaii. Colecistita cronic acalculoas. care evolueaz cu sindromul depresiv real sau mascat necesit administrare de preprate antidepresive: sulpirid (eglonil), amitriptilin, fluoxetin (framex, prozac), paroxetin (rexetin) etc. Sulpirid (eglonil, betamaks) - antagonist selectiv a D2 dopaminreceptorilor cu efect antipsihotic i antidepresant, nu provoac apariia dereglrilor extrapiramidale. Posed i efect prochinetic n ceea ce privete stomacul i duodenul. Doza 50 mg de 2-3 ori pe zi, 3-4 sptmni. Efecte adverse: ameeli, excitabilitate, majorarea valorilor tensiunei arteriale, pirozis, reacii alergice, uscciunea gurii. Contraindicaii: graviditate, perioada de lactaie, hipertensiune arterial. Amitriptilin este un antidepresant triciclic cu efect sedativ, anxiolitic, timoleptic i posed aciune Mcolinoblocant i antihistaminic. Reacii adverse: uscciunea gurii, constipaii, dereglri ale acomodaiei, transpiraie. Contraindicaii: tratamentul cu inhibitorii MAO, n perioada postinfarct de miocard, n sindroamele de excitabilitate, n stri cu idei suicidale. Fluoxetin, inhibitor selectiv de recaptare a serotoninei n sinapsele cerebrale, este un medicament care menine un nivel ridicat de serotonina in creier. Inhib slab i receptorii muscarinici, histaminici i alfaladrenergici. Doza: 20 mg dimineaa. Efecte adverse: grea, vom, excitabilitate, febr, artralgii, mialgii, prurit cutanat, erupii alergice, hiperglicemie. Contraindicaii: diabet zaharat, insuficien hepatic i renal, sindrom convulsii, alcoolism, tratamentul cu anticoagulani sau glicozide cardiace. Administrarea concomitent a inhibitorilor MAO, furazolidonului i triptofanului sporete activitatea fluoxetinei. Tratamentul flzioterapeutic i sanatorial. Metodele fizioterapeutice denot urmtoarele efecte: antalgic, antiinflamator, trofic i sedativ. Proceduri termice constau n aplicarea ozocheritei, parafinei (45-50C) pentru 2530 min. n regiunea hipocondrului drept i segmentar 10-12 proceduri. Pot fi utilizate i aplicaii termice cu lampa Soliux, comprese calde cu miere i ovz, bi minerale (37-3 8C) 5-15 min n fiecare zi, 12-15 proceduri. Electoproceduri: inductotermia, aplicarea razelor ultraviolete n regiunea hipocondriului drept, electrosomnul, "guleraul" galvanic cu novocaina dup erbacov, electroforeza cu oxibutirat de sodiu n regiunea

92

ganglionilor simpatici cervicali etc. Metod fizioterapeutic actual este electroforeza intraduodenal cu ioni de argint. Tratamentul sanatorial se aplic n faza de remisiune a colecistitei cronice acalculoase. n disfunciile hipermotorii ale vezicii biliare se recomand: apele minerale hidrocarbonato-clorido-sodice: Esentuki (Caucazul de Nord) JSf"4 i JV14, Borjomi (Georgia), Berezovskaya (Ucraina); apele minerale hidrocarbonat-sulfatice: Djermuc (Armenia), Slaveanskaia (Caucazul de Nord); clorid-sulfatice: Truscavekaya (Ucraina), Ijevskaya (Tataria), Karlovarskaya (Cehia). Ape minerale cu mineralizare joas sunt recomandate n dischineziile hipermotorii: Esentuki JV4 i Ns20, Narzan JV7. Apele minerale sunt recomandate a fi administrate n stare cald (37C) sau fierbinte (40-45 C), cte 0,5-1,5 din pahar, doza iniial fiind minim, de 3 ori pe zi, cu 30 min. - 1,5 ore pn la mas (n funcie de tipul secreiei gastrice). n perioada de remisiune sunt indicate apele minerale bazice de mineralizare medie i nalt, gazate, reci, cu o or naintea mesei: Esentuki, Djermuc, Borjomi, Ijevskaya, Batalinskaya - cte 250-500 ml n zi, cu 30 min. pn la luarea mesei, n funcie de caracterul secreiei gastrice. Indicaii pentru tratamentul sanatorial: colecistita cronic acalculoas n faza de remisie incomplet i n faza de remisie complet, colangita de gravitate uoar i moderat, pericolecistita, disfuncii ale vezicii biliare i ale cilor biliare extrahepatice, stare dup colecistectomie. Contraindicaii: colecistita i colangita acut, colecistita cronic acalculoas n faza de acutizare i cu complicaii, hidropsul vezicii biliare, icter mecanic. Gimnastica curativ amelioreaz procesele metabolice, activitatea tractului gastro-intestinal, micoreaz staza biliar, mbuntete starea funcional a sistemului cardiovascular i nervos. Dispensarizarea bolnavilor cu colecistita cronic acalculoas Bolnavii cu colecistita cronic acalculoas trebuie s fie supravegheai de medicii de familie, iar n caz de evoluie cu recidive frecvente - de gastroenterologi. Obiectivele dispanserizrii: depistarea la timp a bolnavilor cu patologia cilor biliare extrahepatice i a vezicii biliare, prin efectuarea examenului clinic profilactic n cadrul populaiei de la ntreprinderi i de la diverse instituii, cu ntocmirea, n caz de necesitate, a documentaiei medicale; controlul medical regulat (cel puin de 2-3 ori pe an), pentru investigarea n ansamblu: examen clinic, de laborator i instrumental; recomandarea tratamentului staionar sau balneo-sanatoreal; informarea i educarea pacientului n ceea ce privete regimul alimentar, dauna fumatului, abuzului de alcool etc. PROFILAXIA PRIMARA a colecistitei cronice acalculoase const n efectuarea cercetrilor epidemiologice printre persoanele ce lucreaz cu factorii nocivi (alimentaie neregular, vibraia, alcool, substane toxice). O importan deosebit capt investigarea bolnavilor cu diabetul zaharat, cu obezitate, cu anomaliile vezicii biliare i ale cilor biliare extrahepatice. Rezolvarea tratamentului colecistitei cronce acalculoase prin intervenie chirurgical este foarte rar propus i numai n prezena indicaiilor absolute.

93

15.

Dischinezia cilor biliare: etiologie, patogenie, clasificare, manifestri clinice, diagnostic, diagnostic diferenial, tratament, profilaxie. DISFUNCIILE TRACTULUI BILIAR

Disfunctiile tractului biliar reprezint un complex de simptome clinice, determinate de disfuncia motorotonic a vezicii biliare, a ducturilor i sfincterelor biliare. Disfunctiile biliare au constituit de-a lungul timpului un subiect controversat. Este dificil a stabili prevalenta tipurilor de disfuncie cu toate c unele studii ar evalua-o la 10% dintre colecistopatii. Disfunctiile vezicii biliare i ale sfincterului Oddi cuprind un complex de tulburri funcionale manifestate prin durerea din hipocondrul drept prezent pe parcursul a 3 luni, fiind iniial depistat cu 6 luni anterior. ETIOPATOGENIE. Tractul biliar este implicat n transportul, acumularea i reglarea secreiei continue a bilei hepatice. Bila este transportat prin ducturile biliare intra- i extrahepatice n duoden, unde contribuie la digestia i absorbia grsimilor. Direcionarea fluxului biliar este dependent de interaciunea secreiei biliare hepatice cu activitate ritmic a sfincterelor duetului biliar comun i a vezicii biliare, care creeaz gradientul de presiune necesar pentru propulsarea bilei. Coordonarea prilor componente ale tractului biliar este influenat de reglarea neuroumoral. Interrelaia dintre vezica biliar i sfincterul Oddi este bazat pe inervare reciproc. Astfel, cnd sfincterul Oddi se contract, vezica biliar se relaxeaz i se umple cu bila; cnd sfincterul Oddi este relaxat, vezica biliar se contract i bila se elimin n duoden. Tonusul duodenal i presiunea intraluminal duodenal, de asemenea influeneaz activ viteza i direcia fluxului biliar, astfel: micorarea presiunii n duoden induce eliminarea bilei din duetul biliar comun n intestin i sporete sinteza bilei; creterea presiunii n duoden ncetinete eliminarea bilei, ca urmare se majoreaz presiunea n duetul biliar comun i scade sinteza bilei. Reglarea activitii motilitii sistemului biliar este influenat de sistemul nervos vegetativ simpatic i parasimpatic, de sistemul endocrin. Sporirea activitii simpaticului favorizeaz relaxarea vezicii biliare, iar dominarea parasimpaticului induce contracii spastice ale vezicii biliare. Sistemul nervos periferic se implic direct n coordonarea motilitii vezicii biliare i a sfincterului Oddi, astfel nervul vag, ganglionii plexului solar, nervii spinali T7- Tio, stimularea receptorilor alfa-adrenergici - stimuleaz contracia sfincterului Oddi, stimularea receptorii beta-adrenergici - inhib contracia sfincterului Oddi. Motilitatea vezicii biliare i a sfincterului Oddi este dependent de activitatea hormonilor gastrointestinali (colecistochinina-pancreozimina, peptidul vasoactiv intestinal, somatostatina, enkefalina, motilina, glucagon). Un efect mai evident l posed colecistochinina pancreozimina care asigur concomitent contracia vezicii biliare i relaxarea sfincterului Oddi. TABLOU CLINIC. Disfunctiile vezicii biliare i ale sfincterului Oddi produc durere abdominal similar, care necesit a fi caracterizat prin localizare, severitate, modalitatea apariiei accesului, prin durat i prin absena simptoamelor tipice pentru boala de reflux gastroesofagian, dispepsie funcional i sindromul colonului iritabil. Durerea din disfunciile vezicii biliare i ale sfincterului Oddi este localizat, de obicei, n epigastru sau n ptratul abdominal drept, este episodic, de intensitate moderat sau sever, cu durat de 30 minute i mai mult. Durerea biliar tipic se poate asocia cu semne dispeptice, cum ar fi greurile, voma. Din cauza durerii, pacientul poate s se trezeasc din somn. Examenul obiectiv este srac n simptome, practic fr anumite modificri patologice. DIAGNOSTIC. Disfunciile de sfincter Oddi se pot asocia cu sporirea seric a enzimelor pancreatice (n tipul pancreatic de disfuncie a sfincterului Oddi) sau cu creterea enzimelor hepatice (n tipul biliar de disfuncie a sfincterului Oddi). Cea mai informativ metod de depistare a disfunciilor sfincterului Oddi i ale vezicii biliare este manometria, care este recomandat doar n cazul cnd rezultatele testelor neinvazive (USG, endoscopia, colescintigrafia) sunt negative. Comitetul internaional al specialitilor gastroenterologi recomand ca diagnosticul de disfuncie a sfincterului Oddi i a vezicii biliare s fie atribuit pacienilor care prezint simptoame clinice tipice (durerea abdominal tipic), ntrunesc criteriile de diagnostic obligatorii i la care s-au exclus alte boli organice. CLASIFICAREA DISFUNCIILOR BILIARE n conformitate cu Criteriile III de la Roma, 2006 (tab. 1), disfunciile sistemului biliar i sfincterului Oddi se drapeaz n: disfunciile vezicii biliare; disfunciile biliare ale sfincterului Oddi;

94

 disfunciile pancreatice ale sfincterului Oddi. Tabelul 1 CRITERII DE DIAGNOSTIC N DISFUNCIILE VEZICII BILIARE I ALE SFINCTERULUI ODDI (Roma 2006) Diagnosticul disfunciilor vezicii biliare i ale sfincterului Oddi include episoade de durere localizat n epigastru i/sau n hipocondriul drept care se manifest prin: episoade dureroase cu durata de 30 min i mai mult; simptome recurente cu diferite intervale (nu neaprat zilnice); durerea crete pn la un nivel stabil i rezistent; durerea este sever, astfel, nct poate ntrerupe activitatea zilnic a pacientului sau pacientul apeleaz la serviciul de urgen; durerea nu este provocat de peristaltica intestinal; durerea nu este influenat de modificarea poziiei posturale; durerea nu este influenat de antacide; excluderea altor patologii structurale, care vor explica originea siptomelor. Criterii de suport. Durerea se poate asocia cu unul sau mai multe simptome ca: nausea i/sau voma; durerea iradiaz n spate, n regiunea infrasubscapular dreapt; din cauza durerii, pacientul se trezete la mijlocul nopii. DISFUNCTIILE SFINCTERULUI ODDI Disfunctiile sfincterului Oddi reprezint motilitatea anormal a sfincterului Oddi, asociat cu durerea din hipocondrul drept, cu sporirea enzimelor hepatice sau pancreatice, cu dilatarea de duet biliar comun sau cu asocierea episoadelor de pancreatit. Prevalenta disfunciilor sfincterului Oddieste de 1,5% la pacienii colecistectomizai. Femeile sufer mai frecvent de simptome ale disfunciei sfincterului Oddi dect brbaii. Sfincterul Oddi este un segment de muchi neted, circular si longitudinal, care ncorporeaz calea biliar comun si canalul pancreatic; este format din 3 sfinctere: biliar, pancreatic, ampular Funciile sale constau n: meninerea rezistenei fluxului biliar pentru umplerea veziculei biliare ntre mese; reglarea fluxului biliar n duoden; prevenirea refluxului biliar n duoden. n cadrul Conferinei Internaionale de Gastroenterologie (2002), s-a constatat c disfuncia sfincterului Oddi se refer nu la o patologie bine determinat, ci la o stare cu interrelaii variabile dintre disfuncie - simptom. Disfunctiile sfincterului Oddi se divizeaz n disjuncii de tip biliar i disjuncii de tip pancreatic. Disfunctiile de tip biliar se clasific n 3 grupe: disfuncia sfincterului Oddi de tip I ( biliar veridic): durere biliar tipic, coledoc dilatat > 12 mm, reinerea contrastului n coledoc > 45 min. i devierea indicilor biochimici (ALT, AST, FA); disfuncia sfincterului Oddi de tip II (biliar posibil): durere tipic, plus unul sau dou criterii sus enumerate; disfuncia sfincterului Oddi de tip III ( biliar suspect): durere tipic, dar fr anumite semne obiective. Respectnd acelai algoritm, s-a realizat si o clasificare a disfunciei de sfincter Oddi pancreatic, cu meniunea c durerea de tip pancreatic nu a fost formal definit (este echivalat cu durerea din pancreatita cronic): tip I - durere de tip pancreatic, valoarea amilazei sau lipazei serice este de 1,5-2 ori mai mare dect valoarea normala, diametrul canalului pancreatic este de peste 6 mm (cap) sau 5 mm (corp); tip II - durere de tip pancreatic si unul dintre urmtorii indici: valoarea amilazei sau lipazei serice este de 1,52 ori mai mare dect indicele normale sau diametrul canalului pancreatic este de peste 6 mm (cap) sau 5 mm (corp); tip III - durere de tip pancreatic. Tabel CRITERII DE DIAGNOSTIC N DISFUNCIILE DE SFINCTER ODDI DE TIP BILIAR (Roma, 2006) 1. Criteriile pentru disfunciile vezicii biliare i ale sfincterului Oddi (tab. 1) 2. Nivel normal de amilaz i lipaz seric

95

Criterii de suport: Activitatea sporit a transaminazelor serice (ALT, AST), a fosfatazei alcalin i/sau a bilirubinei conjugate; Relatarea a dou sau a mai multe episoade recente dureroase CRITERII DE DIAGNOSTIC N DISFUNCIILE DE SFINCTER ODDI DE TIP PANCREATIC (Roma, 2006) 1. Criteriile pentru disfunciile vezicii biliare i ale sfincterului Oddi 2. Nivel sporit de amilaz i lipaz seric DIAGNOSTIC. Diagnosticul disfunciilor sfincterului Oddi se bazeaz pe simptomatica clinic, dominat de durerea biliar, pe rezultatele testelor biochimice i pe metodele instrumentale. Metode indirecte noninvazive Teste biochimice sanguine. Se recomand aprecierea nivelului de bilirubin, fosfataz alcalin, transaminaze, amilaz, lipaz. Investigaiile se efectueaz n timpul accesului dureros sau nu mai mult de 6 ore de la producerea lui (nu mai puin de dou ori). Creterea de dou sau de mai multe ori a indicilor (enumerai mai sus) are importan diagnostic. Examenul ultrasonografic. Pentru determinarea diametrului canalului pancreatic se utilizeaz USG pe nemncate sau dup probele funcionale: dejun bogat n grsimi, prob cu secretin (1 mcg/kg). Dup aplicarea probelor funcionale (exemplu proba cu secretin), prin intermediul USG se determin diametrul duetului pancreatic peste fiecare 15 minute, timp de 1 or). n norm, dup stimularea secreiei pancreatice cu secretin, iniial timp de 30 min., duetul pancieatic se dilat, ulterior normalizndu-i dimensiunile. Dac duetul rmne dilatat mai mult de 30 min., aceasta ne indic dereglarea permeabilitii lui. Coledocoscintigrafia (cu Th 99) prezint o majorare a timpul de tranzit al radiofarmpreparatului din regiunea hilului hepatic la duoden. Cholangiopancreatografia cu rezonan magnetic este una din cele mai sigure metode de a obine o colangiogram sau pancreatogram adecvat. Metode invazive Colangiopancreatografia retrograd endoscopic i manometria sfincterului Oddi. Semnele indirecte de cretere a tonusului sfincterului Oddi sunt: coledoc > 12 mm, reinerea contrastului n coledoc > 45 min. Disfuncia canalului pancreatic este indicat de dilatarea duetului mai mult de 5 mm i de ncetinirea evacurii contrastului din lumenul lui. Ca metod sigur, standard de aur", n stabilirea disfunciei sfincterului Oddi este manometria cu utilizarea sondei n form de T", care se introduce prin intermediul colangiopancreatografei retrograde endoscopice urmrind: presiunea bazal si contraciile fazice anterograde sau retrograde, simultane ale sfincterului Oddi. Sporirea presiunii bazale a sfincterului Oddi (peste 40 mm Hg) este echivalenta cu stenoza sfincterului Oddi.. PARAMETRII PRESIUNII N SISTEMUL BILIAR (Leisner L.,2001) Presiunea bazal n coledoc Presiunea bazal proximal de ampul duodenal Presiunea bazal a sfincterului Oddi Presiunea sfincterului Oddi n timpul contraciei Frecvena contraciilor Durata episodului de presiune crescut 10 mm Hg 5-8 mm Hg 19 mm Hg 120 mm Hg 4 pe min. 4 sec

TRATAMENT. Principiile generale ale dietoterapiei n disfunctiile sfincterului Oddi sunt: alimentare fracionat de 5-6 ori pe zi (care favorizeaz normalizarea presiunii n duoden i regleaz evacuarea vezicii biliare i a sistemului ductular); se exclud bucatele grase, prjite i condimentate, apa gazat, buturile alcoolice (pot induce spasmul sfincterului Oddi); se recomand fructe, legume proaspete, cum ar fi: morcov, dovleac, dovlecei, zarzavaturi, pepene galben, prune, portocale, pere (aceste produse regleaz tranzitul intestinal, care, ulterior, induc normalizarea presiunii intraabdominale i a pasajului biliar n duoden). Tratamentul medicamentos. n cazul disfunciilor sfincterului Oddi, se utilizeaz preparatele cu efect spasmolitic din oricare clas farmacologic, dar care ajung n concentraie activ plasmatic ntr-o perioad scurt de timp

96

(nitrai, colinoblocatori, spasmolitice miotrope). Antispasticele sunt caracterizate n capitolul Colecistita cronic alitiazic". Unul dintre preparatele indicate n hipertonusul att al segmentului biliar, ct i al segmentului pancreatic al sfincterului Oddi este mebeverina hidroclorid (duspatalin) - blocator al canalelor de sodiu. Doza este de 200 mg, de 2 ori pe zi. Medicamentul amelioreaz rapid durerea din hipocondrul drept, greaa, meteorismul. Hymecromone (odeston) posed aciune spasmolitic selectiv asupra sfincterului Oddi i sfincterului duetului pancreatic, amelioreaz fluxul bilei n duoden, reduce presiunea n sistemul biliar, nu acioneaz asupra miocitelor de alt localizare. Clorpromazina este un antagonist al calmodulinei, posed aciune spasmolitic asupra sfincterului Oddi. Efect relaxant asupra sfincterului Oddi au preparatele sedative, psihotrope, n special la pacienii cu simptome neurologice. Administrarea ndelungat a preparatelor enumerate poate preveni dezvoltarea stenozei sfincterului Oddi. Pentru bolnavii cu tipul biliar de disfuncie a sfincterului Oddi, cu simptomatologie trenant i sever, se obine o ameliorarea clinico-biochimic numai prin sfincterotomia endoscopic. Injectarea endoscopic de toxin botulinic (inhibitorul eliminrii acetilcolinei) n sfincterul Oddi constituie o alternativa terapeutica (s-a observat reducerea cu 50% a presiunii bazale a sfincterului Oddi). n tipul pancreatic de disfuncie a sfincterului Oddi, terapia standard este sfincteroplastia i litoplastia pancreatic (tratamentul medicamentos este util n stadiile iniiale).

DISFUNCTIILE VEZICII BILIARE Disfuncia vezicii biliare reprezint afeciunea motilitii vezicii biliare, care apare ca consecin a dereglrilor metabolice (bila suprasaturat cu colesterol) sau n urma alterrii primare a motilitii vezicii biliare (n absena dereglrilor de compoziie a bilei) i se manifest simptomatic prin durere biliar cu durat mai mare de 3 luni. Prevalenta disfunciilor vezicii biliare nu este cunoscut, dar totui unele studii demonstreaz c durerea biliar este prezent la circa 7,6% (brbai) - 20,7% (femei) dintre pacienii USG negativi (la care examenul sonografic nu a depistat vreo afeciune organic a vezicii biliare). TABLOU CLINIC. Simptomul specific este durerea biliar, care poate fi de tip de colic sau de caracter agasant, cu durat de 30 minute i mai mult, chiar pn la cteva zile, cu iradiere n clavicul sau omoplatul drept, spate, apare dup luarea mesei sau noaptea. Bolnavul mai acuz greuri, vrsturi bilioase, gust amar, balonri i arsuri epigastrice. Examenul obiectiv este normal sau poate evidenia o sensibilitate la presiune n zona colecistului. DIAGNOSTIC. Momentul esenial n diagnosticul disfunciilor vezicii biliare este istoricul detaliat al bolii cu reper pe evidena obiectiv a disfunciei i excluderea abnormalitilor structurale. Testele biochimice (hepatice i pancreatice) sunt de regul n limitele normei. Ecografia transabdominal este obligatorie n suspectarea disfunciei vezicii biliare. n prezena acestui tip de disfuncie, tractul biliar i pancreasul vor aprea normale la ecografie. Endoscopia. n prezena datelor de laborator i ultrasonografice normale, la pacienii cu suspiciune de disfuncie a vezicii biliare, de obicei se indic endoscopia gastrointestinal, care nu va detecta careva afeciuni ale esofagului, stomacului i duodenului. Examinarea microscopic a bilei este necesar pentru excluderea raicrolitiazei sau microcristalelor de colesterol. Bila obinut n timpul colangiopancreatografiei retrograde sau prin aspiraia din duoden n timpul endoscopiei (dup stimularea cu colecistochinin) trebuie imediat centrifugat i examinat. Pot fi evedeniate dou tipuri de depozite biliare: cristale de colesterol i/sau granule de bilirubinat de calciu. Colescintigrafia cu Tehneiu 99 apreciaz evacuarea vezicii biliare. Fracia de ejecie redus a vezicii biliare se poate identifica n disfuncia primar a vezicii biliare (n lipsa litiazei biliare). n acelai timp, sunt unele condiii care nu sunt obligator asociate cu durerea biliar, dar pot reduce evacuarea vezicii biliare aa ca: obezitatea, diabetul i unele medicamente (antagonitii canalelor de calciu sau contraceptivele orale). Evaluarea modificrilor de volum prin ultrasonografia transabdominal real-time. Prin metoda dat se poate msura volumul vezicii biliare i obine o serie de rezultate pe foame sau dup luarea mesei, ori dup administrarea intravenoas de analogi ale colecistochininei. Aceast metod permite evaluarea volumului rezidual dup evacuarea vezicii biliare i rata umplerii dup contracia vezicii biliare.

97

Sondajul duodenal fracionat n hipertonia vezicii biliare constat: majorarea duratei fluxului bilei din poria A (hipertonia duetului biliar) >6 min.; sporirea duratei sfincterului Oddi nchis" (hipertonusul sfincterului Oddi); reducerea timpului fluxului bilei n poria B, n prezena volumului normal al vezicii biliare (hiperchinezia vezicii biliare); fluxul biliar al bilei din poria B (hiperchinezia vezicii biliare), n hipotonia vezicii biliare sondajul duodenal determin: majorarea fluxului bilei n poria B (mai mult de 60 ml); sporete timpul fluxului bilei vezicale; se reduce durata etapei sfincterului Oddi nchis,, < 3 min (hipotonia sfincterului); se majoreaz viteza fazei 1 - II (poria A). CRITERII DE DIAGNOSTIC AL DISFUNCIILOR VEZICII BILIARE (Roma, 2006) 1. Criteriile pentru disfunciile vezicii biliare i sfincterului Oddi 2. Prezena vezicii biliare 3. Testele biochimice hepatice (ALT,AST, bilirubina conjugat) i/sau enzimele pancreatice normale Algoritmul de diagnostic n disfuncia vezicii biliare se bazeaz pe: simptomele biliare prezente (durerea biliar) trebuie evaluate sonografic i biochimic; n caz de rezultate normale, se recomand examen endoscopic al tractului gastrointestinal superior; dac rezultatele prezint modificri patologice, se indic investigaii suplimentare i tratament pentru patologia determinat; lipsa modificrilor dup toate msurile de diagnostic necesit efectuarea colecistografiei vezicii biliare cu administrare de colecistochinin; la evacuarea vezicii biliare mai puin de 40%, se poate recomanda colecistectomia; evacuarea normal a vezicii biliare reprezint indicaie pentru efectuarea colangiopancreatografiei endoscopice retrograde; n lipsa calculilor sau a altor condiii patologice n duetul biliar comun se efectueaz manometria sfincterului Oddi

TRATAMENT Principii dietetice n dischineziile biliare: se recomand alimentaia fracionat (4-5 ori pe zi); se indic produsele care posed aciune lipotrop: brnz de vaci, terciul de hric i ovz, verdeuri, carnea negras de vit i pete. se exclud din alimentaie bucatele prjite, condimentate, ceapa, usturoiul, alcoolul, cafeaua, cacao, nucile; n prezena constipaiilor se recomand alimentele care favorizeaz evacuarea coninutului intestinal, cum ar fi: chefirul, dovleacul, morcovul, dovleceii, prunele, curaga, portocalele, perele etc. Tratament medicamentos. Preparate care accelereaz motilitatea vezicii biliare: coleretice i colechinetice (vezi cap. Colecistita cronic alitiazic"). Preparate ce micoreaz hipersensibilitatea visceral: prochinetice: domperidon (motilium), metoclopramid (cerucal); asocierea dintre spasmolitice i coleretice (odeston); terapia de substituie cu enzime pancreatice care se indic n dependen de secreia acid gastric, precum i de funcia excretorie a pancreasului (pancreatin, kreonloooo sau 25ooo, panzinorm, pancitrat etc.) PROFILAXIA primar a disfunciilor biliare implic tratamentul precoce al dereglrilor neurotice, eliminarea strilor de conflict, respectarea regimului de lucru i odihn, efectuarea exerciiilor fizice, alimentarea raional, eliminarea alcoolului i fumatului din consumul zilnic. secundar a disfunciilor biliare se axeaz pe msuri direcionate spre prevenirea acutizrilor i progresrii afeciunilor sistemului biliar i gastro-intestinal, tratamentul balneo-sanatorial, reabilitarea psihologic a pacienilor.

98

16.

Litiaza biliar: etiologie, patogenie, manifestri clinice, diagnostic, diagnostic diferenial, tratament, profilaxie. COLECISTITA CRONIC CALCULOAS

ETIOPATOGENIE. n etiologia CCC se determin un ir de factori de risc. Factori nemodificabili: a) sexul: predomin sexul feminin din cauza administrrii contraceptivelor, a naterilor (estrogenii stimuleaz receptorii hepatici fa de lipoprotein, ce favorizeaz absorbia colesterolului din produsele alimentare i secreia n bil); b) vrsta (predomin persoanele cu vrsta de 50-60 ani ); c) factorul genetic (predispunere familial, anomalii congenitale ale vezicii biliare) i factorul etnic (indienii ce locuiesc n zonele de sud-est ale SUA, rasa caucazian de pe insulele Japoniei). Factori modificabili: a) alimentaia (abuzul de grsimi animaliere i de glucide uor digerabile, insuficiena fibrelor alimentare, foamea, scderea brusc n pondere); b) graviditatea; c) obezitatea; d) boli intestinale: boala Crohn, rezecia intestinului subire; e) preparate medicamentoase (estrogenii, contraceptive orale, clofibrat, octreotid, diuretice); f) diabetul zaharat, acromegalia, hepatita cronic, ciroza hepatic; i) hipodinamia; j) hipotonia vezicii biliare; h) infecia (bacteriile ce colonizeaz vezica biliar sunt implicate n deconjugarea acizilor biliari cu absorbia lor ulterioar, ca rezultat are loc micorarea solubilitii colesterolului). Boala colelitiazic reprezint un proces polistadial, care conine cteva momente interdependente, n special: litogenitatea biliar cu starea funcional a vezicii biliare, precum i prezena insuficienei biliare. Litogeneza este un proces complex, care se desfoar n condiii metabolice biliare diferite, n funcie de tipul de calculi: colesterolici sau pigmentri. Formarea bilei litogene exprim un defect de solubilitate a colesterolului biliar, care provine preponderent din cel exogen (70%) i este puternic hidrofob. Colesterolul devine solubil numai prin formarea unor structuri cu lecitin i acizi biliari, substane ale cror molecule au un pol hidrofil i unul hidrofob (substane amfofile). Colesterolul se interpune ntre moleculele substanelor amfofile i realizeaz vezicule unilamelare (colesterol i lecitin) sau mixte (care conin n plus acizi biliari i ap), cu aspect discoidal. n condiiile depirii acestei solubilizri micelare, bila devine suprasaturat n colesterol i acesta precipit sub forma cristalelor de colesterol. Veziculele unilamelare, prin fuziune, agregare formeaz vezicule multilamelare care cristalizeaz n plci birefringente de colesterol monohidrat. Colesterolul non-hidrat cristalizeaz sub aciunea srurilor biliare intens hidrofobe, sub form de ace, arc, spirale, plci unice sau agregate. Nucleaia cristalelor de colesterol se produce n condiiile hipercolesterolbiliei, prin precipitarea acestora pe factori de nucleaie: carbonat de calciu, celule epiteliale descuamate, pigmeni biliari, corpi bacterieni. n procesul de nucleaie vezicular i de cristalizare al colesterolului un rol important este acordat hipersecreiei glicoproteinelor mucinice hidrofobe, albuminelor i imunoglobulinelor M, G care favorizeaz aglomerarea unor cristale de colesterol n conglomerai i macrolii. Glicoproteinele au proprietate de legare, pe lng colesterol, a bilirubinei i colelicinei. Mucina din bila vezicular reunete i menine cristalele de colesterol nucleate n cadrul microcalculilor, dezoxicolatul stimulnd hipersecreia de mucin. Creterea n dimensiuni a microcalculilor i formarea celor macroscopici se face prin apoziia de colesterol cristalizat pe cristale nucleate, regruparea acestora sau depunerea amorf de fragmente cristaline. Colelitiaza colesterolic reprezint 70-80% dintre cazurile de litiaz biliar. Iniial a fost naintat teoria micelar care explica formarea colelitiazei colesterolice i includea 2 faze. Prima faz - dereglarea raportului dintre colesterolul din vezica biliar i a solubilizatorilor (acizi biliari i fosfolipide). Cauzele suprasaturrii bilei cu colesterol sunt: majorarea activitii 13-hidroxil-B-metilglutariI-CoAreductazei (obezitate, hipertrigliceridemie); diminuarea activitii 7a-hidroxilazei; mrirea numrului de ApoB- i ApoE-receptori membranari (factorul ereditar); reducerea activitii Acil-CoA-colesterol aciltransferazei; creterea lipolizei n esutul adipos periferic i accelerarea absorbiei colesterolului n intestin; micorarea coninutului de acizi bilari. Reducerea coninutului de acizi biliari poate fi indus de: 1) dereglarea sintezei de acizi biliari n ficat (reducerea activitii 7a-hidroxilazei); 2) modificarea circulaiei enterohepatice; 3) accelerarea eliminrii acizilor biliari din organism (dereglarea absorbiei n intestinul subire). A doua faz - bila saturat cu colesterol se cristalizeaz, formndu-se cristale de colesterol monohidrat, ulterior agregate n microlii. Dar, teoria expus mai sus are o serie de neajunsuri. n primul rnd, ea nu menioneaz rolul cristalizrii colesterolul n stadiile iniiale ale litogenezei. Ulterior a fost naintat teoria vezicular a colelitiazei colesterolice. Aceast teorie include nc un factor n dezvoltarea calculilor i anume modificarea structurii fosfolipidelor din componena veziculelor. n bila litogen precipitarea colesterolului are loc din contul aglomerrii i agregrii veziculelor, care iniial formeaz structuri

99

cristalo-lichidiene, apoi cristale de colesterol. Ca condiii de baz n dezvoltarea colelitiazei colesterolice apare staza biliar, dependent n mare parte de starea sistemului nervos, de factori hormonali (colecistochinina). m cazul funcionrii normale a vezicii biliare, microliii pot fi evacuai n intestin, dar la pacienii cu afeciuni ale tractului gastro-intestinal, funcia motorie este afectat, de aceea microliii se transform n calculi, care cresc cu 1-2 mm pe an. Calculii pigmentai negri se atest n 10-20% cazuri. Mecanismele de formarea calculilor pigmentai sunt mai puin studiate. Calculii pigmentai se pot forma la bolnavii cu ciroz hepatic, maladii hemolitice, la persoane de vrsta a treia. Cauza principal de litogenez este majorarea formrii bilirubinei neconjugate insolubile. Calculii biliari pigmentai sunt formai din polimerii bilirubinei i din produsele scindrii ei (dipirolen), carbonat i fosfat de calciu, fr includerea colesterolului, care iniial formeaz o reea ramificat. n aceast reea se includ mucopolizaharide, glicoproteine, mucine, sruri de calciu care construiesc matricea organic. Calculii biliari pigmentai bruni, compui din bilirubinatul de calciu, se gsesc, de obicei, n ducturile biliare, mai des dup un anumit interval de la intervenia endoscopic sau chirurgical pe cile biliare. Calculii bruni sunt compui din bilirubinat de calciu, stearat de calciu i mai puin de 30% de colesterol. Deseori formarea acestor calculi se asociaz cu infecia i sepsisul biliar. n patogeneza lor are importan att precipitarea bilirubinei neconjugate i polimerilor si, carbonailor, fosfailor, precum i disocierea de beta-glucoronidaz (produs de bacteriile: E.coli, Clostridii) a diglucoronid bilirubinei. Diglucoronid bilirubina poate fi scindat i pe cale nefermentativ. Bilirubinatul de calciu, n combinaie cu matricea organic, se depune sub form de pigment cafeniu-verzui. CARACTERISTICA ETIOPATOGENIC A UNOR TIPURI DE CALCULI BILIARI Calculi colesterolici Calculi pigmentai negri Calculi pigmentai bruni Dereglarea In hemoliz, ciroza Infecia cilor biliare metabolismului lipidic hepatic, vrsta naintat Acumularea bilirubinei Suprasaturarea bilei cu Creterea formrii insolubile cu formarea de colesterol bilirubinei insolubile, bilirubinat de calciu, polimerilor bilirubinei i a matricea organic dipirolenei, matricei organice CARACTERISTICA CALCULILOR BILIARI LA ADULI Tipul calculului Frecven Localizare Compoziie Colesterolici 70-90% Vezica biliar, 70%) - colesterol, coledoc srurile de calciu, mucine, proteine Calculi 5-30% 70% - calculi Pigment negru, pigmentai negri radiologie pozitivi mucin, proteine, n vezica biliar bilirubinat de calciu Calculi 60% din calculii 60% - n coledoc Predomin pigmentai bruni coledocului, bilirubinaii de dup calciu, mai puin de interveniile 30% - colesterol chirurgicale Sludge biliar este un stadiu intermediar n formarea diferitor tipuri de calculi. Prevalenta sladjului biliar n cadrul populaiei generale (datele USG) este de circa 1,7-4% cazuri. n funcie de substana predominant n compoziie, se disting urmtoarele forme ale sladjului biliar: prevalarea cristalelor de colesterol monohidrat n mbinare cu mucinele; prevalarea compuilor de calciu; predominarea granulelor de pigment, ce conin bilirubin. Dup datele ultrasonografice (specificitatea USG n depistarea sladjului biliar este de 96%, iar sensibilitatea 13-65%), se determin tipuri diverse de sladj biliar: un concentrat din particule hiperecogene (76%), mai frecvent se stabilete la persoane de vrst tnr, pe fundalul colecistului indemn, mai rar n prezena colesterozei, colecistitei;

100

 bil econeuniform cu conglomerate (10-12%), mai frecvent la femei de vrsta medie, la 2/3 dintre bolnavi dezvoltndu-se pe fundalul colesterozei, la 1/3 - a colecistitei. bil gelatinoas (12%), mai frecvent se depisteaz la vrstnici i n 1/2 cazuri se dezvolt pe fundalul colesterozei. Formarea acestui sindrom are loc n prezena unor modificri importante n compoziia biochimic a bilei, care relev creterea litogenitii ei. Complicaii ale sladjului biliar pot fi: colica biliar, pancreatita biliar, pancreatita acut purulent, vezica biliar afuncional". MORFOPATOLOGIE. Calculii colesterolici pot fi unici sau multipli, au o culoare galben-verzuie, form rotund sau oval i dimensiuni ntre lmm i 4-5cm. Suprafaa lor este neted, calculii sunt friabili i se frm prin presare, dar plutesc n mediul apos. Pe seciune au o structur cristalin, cu dispoziie radiar, uneori cristalele de colesterol fiind aranjate n adevrate cordoane orientate dinspre centru ctre periferie. Calculii colesterolici sunt radiotranspareni. Impregnarea calculilor pigmentri cu un pigment melaninic, provinit din mastocitele peretelui vezicii biliare, le confer culoarea neagr. Calculii pigmentri sunt de dimensiuni mici, nu depesc 10 mm, multipli, au suprafaa neted i de consisten crescut (negri) sau sunt friabili (bruni). Calculii pigmentri sunt radioopaci. Calculii compleci reprezint 80-82% din totalul calculilor, sunt formai din colesterol, bilirubin i carbonat de calciu n cantiti diferite. Calculii sunt totdeauna multipli, au o culoare galben-brun, form poliedric. Vezica biliar n litiaz colecistic poate fi normal morfologic, cu modificri reduse sau puternic remaniat, prin leziuni inflamatorii, degenerative sau proliferative benigne, n funcie de prezena sau de absena unor procese infecioase sau a iritaiei mecanice directe. TABLOU CLINIC. 70-80% dintre cazurile de colecistita cronic calculoas evolueaz asimptomatic timp de mai muli ani (calculii mui"). Prezena acestor calculi este depistat ocazional, la unele examene instrumentale (examenul ultrasonografic sau radiologie al cavitii abdominale), care au fost efectuate pentru alte patologii ale organelor cavitii abdominale. Litiaza biliar devine manifest clinic cnd un calcul migreaz n canalul cistic, producnd o obstrucie i procese inflamatorii la aceste nivele. n evoluia CCC se disting dou perioade: preclinic - la persoanele cu predispoziie ereditar sau care n decursul vieii au dobndit un defect n metabolismul colestrolului, acizilor biliari i al fosfolipidelor; acest stadiu este dificil de depistat, precum i de tratat; clinic - evolueaz n patru stadii. Stadiul de dereglare a proprietilor fizico-chimice biliare. n acest stadiu lipsesc simptomele clinice, iar diagnosticul este precizat pe baza cercetrii bilei veziculare, n care se depisteaz fulgii" colesterolici, cristale i precipitate (poria B). Analiza biochimica a bilei veziculare relev: creterea concentrrii colesterolului, scderea coninutului de acizi biliari i de fosfolipide. Indicele de litogenez este pozitiv. La colecistografie i sonografie nu se depisteaz prezena calculilor n vezica biliar. Acest stadiu poate dura civa ani. Stadiul latent (asimptomatic) se caracterizeaz prin aceleai modificri fizico-chimice ca n primul stadiu, dar cu formare de calculi. n acest stadiu, pe lng modificrile fizico-chimice apar i ali factori patogenetici: staza biliar, inflamare, afectarea mucoasei vezicii biliare cu dereglarea permeabilitii pentru acizii biliari, dereglarea circulaiei enterohepatice a acizilor biliari etc. Diagnosticul este precizat de examenul ultrasonografic i colecistografie (peroral i intravenoas). La colecistografie deseori se depisteaz calculi mobili (mai des microlii), schimbri de form i de dimensiuni a vezicii biliare, micorarea funciei de concentrare i motorie. La examenul ultrasonografic mai sunt vizualizate dimensiunile concrementului i grosimea pereilor vezicii biliare. n stadiul bolii colelitiazice (dimensiunea macroliilor > 5 cm) apare o clinic evident cu sindrom dolor pronunat, repetat, apariia colicii biliare i obturaiei (este un stadiu chirurgical). Colica biliar reprezint o durere foarte acut, care dureaz de la 2 pn la 6 ore i mai mult, n majoritatea cazurilor durerea este permanent, dar intensitatea ei variaz. Durerea se localizeaz n hipocondrul drept cu iradiere n regiunea subscapular dreapt, regiunea cervical dreapt. Durerea este nsoit deseori de febr, frison, transpiraii, greuri, vom cu coninut biliar, care nu amelioreaz starea. Mai des, colica biliar apare dup administrarea unei mese copioase, cu coninut bogat n grsimi animaliere sau bucate prjite, ou, frica, creme, alcool sau buturi gazoase. Durerea poate fi provocat i de ridicarea greutilor, de efort fizic intens. Accesele dureroase, de obicei, apar seara sau noaptea. n timpul accesului bolnavul are o fa suferind, i ia o poziie n decubit dorsal sau drept, flexnd gambele i aducnd genunchii spre abdomen. n poziia de decubit stng durerile se intensific. La palpare superficial se determin meteorism abdominal, sensibilitate n regiunea localizrii vezicii biliare, defans muscular n epigastru i hipocondrul drept, poate s se palpeze vezica biliar mrit (simptom CourvoisierTerrier). Se depisteaz simptome vezicale pozitive (Ortner, Mussy, Murphy, Kehr), precum i zonele de hiperestezie Zahariin-Head. n unele cazuri, dup accesul dureros, crete temperatura corporal (subfebrilitate),

101

frison moderat, sclere subicterice, ceea ce ne vorbete despre prezena infeciei n vezica biliar. Dac febra se menine mai mult timp, iar frisoanele se repet, posibil s-au dezvoltat complicaii. Manifestrile clinice dezvoltate n acest stadiu sunt dependente de localizarea calculilor biliari, de dimensiunile i de cantitatea lor, de gradul de inflamare a vezicii biliare, de schimbrile reactive ale organelor adiacente. Calculii care se afl n corpul sau fundul vezicii biliare nu dezvolt o clinic pronunat, dar, odat ptruni n colul vezicii biliare (obturnd-o), dezvolt colica biliar. Obturarea poate fi temporar i calculul biliar se rentoarce n vezica biliar sau n canalul vezical unde poate s rmn sau trece n coledoc. La dimensiuni mici (d<0,5 cm) calcul poate trece n duoden i s se elimine cu masele fecale sau rmne n duetul biliar comun provocnd obturaia complet sau parial. n aceste cazuri, bila vezical practic ntotdeauna se infecteaz, dezvoltnd ulterior colecistita acut, cu dureri pronunate n hipocondrul drept, semne de intoxicaie (hipotensiune, febr, frison, tahicardie). n analiza sngelui se depisteaz: leucocitoz, cu devierea formulei spre stnga. De asemenea poate s se dezvolte colecistita cronic, care n perioadele de acutizare poate s nu se manifeste prin colica biliar. Durerea din hipocondrul drept poate avea i caracter surd, continuu, de intensitate moderat, periodic. Dup primul puseu, colica biliar poate recidiva timp de 2 ani n 40%. O serie de autori disting colica biliar de durerea biliar (Fronm H., 1998). Durerea biliar se localizeaz n epigastru i hipocondrul drept, apare, de obicei, n timpul nopii, este urmat de grea, vom, transpiraii, dureaz circa 30 min, dup care dispare treptat. Posibil, durerea biliar este varianta abortiv a colicii biliare. La bolnavi n acest stadiu apar i simptome nespecifice: cefalee, intolerana alimentelor grase, pirozis, senzaie de greutate n hipocondri drept, prurit, meteorism, constipaii sau diaree. Stadiul IV- stadiul complicaiilor : colecistita acut, hidropsul i empiem vezicii biliare, colecistita emfizematoas, flegmonul peretelui vezicii biliar abcesul lojei vezicii biliare, abcesul hepatic, perforarea acut, pancreatita biliar < pancreonecroz, cancerul vezicii biliare, colangita, fistulele veziculo-intestinale coledocoduodenale, papilita stenozant i stenoza cicatrizant a papilei duodena majore, hepatita biliar reactiv. DIAGNOSTIC. n formele necomplicate a CCC, n perioada de remisiuri datele obiective, de laborator i instrumentale sunt n norm. n evolu ndelungat i nefavorabil a CCC apar simptome dureroase din partea dreapt corpului localizate extrasegmentar zonelor de inervare a sistemului biliar: orbita (s. Bergmann), occipital (s. Jons), cervical (s. Mussy), interscapula (s. Haritonov), femoral (s. Lapinskii), plantar (n dorsul plantei drepte), ceea este caracteristic pentru sindromul iritativ vegetativ drept reactiv. n perioada < acutizare apar i simptome iritative (Murphy, Lepehne, Ortner, Aizenberg-Kehr). Dup accesul de colic biliar la bolnavi se pot determina nivelul crescut ALT, AST, fosfatazei alcaline, GGTP. Aceste dereglri sunt prezente, probabil, d cauza creterii presiunii n duetul biliar comun, provocat de spasmul muscular s; de tranzitul unui calcul. De obicei, dup o sptmn de la colica bilia schimbrile date dispar. Diagnostic instrumental. Un rol important l are examenul ecografic, ca estimeaz starea vezicii biliare i ducturilor biliare intra i extrahepatice. INDICII NORMALI ULTRASONOGRAFICI AI CILOR BILIARE Vezica biliar pe nemncate lungimea - 7-10 cm lime i adncimea- 5 cm grosimea peretelui - 3-4 mm volumul* - maxim 60 ml lumenul - anecogen dup alimentare volumul se micorez cu 30% grosimea peretelui - 3-8 mm Ducturile biliare (diametrul) coledocul 2-8 mm persoanele n vrst 6-9 mm dup colecistectomie 2-9 mm * - volumul este evaluat dup formula: voi = lungimea x limea x adncimea Criteriile conform crora atestm prezena calculilor n vezica biliar examenul ultrasonografic sunt: prezena ecostructurilor dure, mobilital calculului, umbra sonografic posterior calculului. n colecistite peretele vezi biliare se ngroa >4 mm i devine pluristratificate. Formaiunile anecogene : peretelui vezicii biliare sunt abcesele (flegmoanele peretelui, care se pot rspi n esutul hepatic, fiind vizualizate ca zone anecogene hepatice). n hidropsul vezicii biliare se constat o vezic biliar de dimensiuni mari cu coninut anecogen.

102

Clieu panoramic ne ofer informaii despre prezena calculilor calcificai, bila calcic", vezicula de porelan", colecistita emfizematoas, stare dup papilotomie (aerobilia). Colecistografia i colangiografia peroral i intravenoas confirm diagnosticul colecistitei cronice calculoase. Colecistografia peroral (fig. 4) se recomand mai frecvent n cazurile de suspiciune la prezena calculilor n vezica biliar, iar metoda intravenoas -prezena calculilor n cile biliare intrahepatice. Tomografia computerizat are avantajul c pe lng posibilitile sonografiei poate s determine i gradul de calcificare a calculilor Fig. 4. Colecistografia peroral n biliari, fapt care are o mare importan pentru colecistita cronic calculoas soluionarea problemei de dizolvare, cu utilizarea acidului xeno- sau ursodezoxicolic sau cu aplicarea litotripsiei. Tomografia computerizat poate s ofere informaii despre prezena calculului n vezica biliar i n cazul ngrorii peretelui, n prezena gazelor n intestin, poate depista abcesul n loja vezicii biliare, fistule veziculo-intestinale etc. Colangiopancreatografia endoscopic retrograd este o metod important n depistarea calculilor biliari care obtureaz coledocul, n cazul de difereniere ntre colecistita cronic calculoas i cancerul vezical sau al zonei pancreatoduodenale. n caz de suspecie a calculilor n ducturile biliare, se poate recurge la colangiografia transhepatic percutanat. Pentru estimarea funciei motorii a vezicii biliare se utilizeaz colecistografia radionuclear (cu administrarea i/v a colecistochininei). Prin aceast metod se poate determina fracia de ejecie biliar (peste 5 min. de la administrarea preparatului), care n norm reprezint 70%, iar n CCC - 40%, constituind o indicaie pentru colecistectomie. EVOLUIA NATURAL a litiazei biliare are un caracter variabil i dificil de prevzut. Forma asimptomatic de boal, de regul, i menine latena clinic o perioad ndelungat de timp. n primii 5-6 ani din momentul diagnosticrii numai 10-20% dintre aceste cazuri devin clinic simptomatice. Posibilitatea apariiei manifestrilor clinice caracteristice pare s se diminueze proporional odat cu mrimea perioadei de laten clinic, de obicei, peste 15 ani, dar riscul crete n cazul calculilor de mici dimensiuni. Acetia se mobilizeaz i migreaz uor, ducnd la apariia fenomenelor obstructive canaliculare. Apariia complicaiilor litiazei, unele cu risc vital prin nsi gravitatea lor, imprim ns un prognostic nefavorabil bolii de fond. Vrsta naintat, diabetul zaharat, preexistenta sau dezvoltarea unei insuficiene multiple de organ (cardiac, hepatic, renal, respiratorie) reprezint factori de risc, inclusiv n ceea ce privete oportunitatea anumitor metode terapeutice. TRATAMENT. Obiective tratamentului sunt (Haritonov A: 1998): prevenirea migrrii calculilor i a complicaiilor legate de migrarea lor; terapia litolitic; lichidarea schimbrilor metabolice. n primul stadiu al CCC, n prezena bilei litogene n vezica biliar se recomand micorarea sintezei i a secreiei colesterolului i majorarea sintezei i secreiei acizilor biliari. Aceste obiective pot fi soluionate prin administrarea dietei adecvate (fructe, legume, tre de gru, micorarea cantitii de grsimi animaliere), indicarea colereticilor, colechineticelor, fizioprocedurilor. n stadiul II (latent), n prezena microlitiazei se impune soluionarea problemei de dizolvare a calculilor biliari (xenoterapia). Xenoterapia se aplic n tratamentul calculilor care nu contrasteaz radiologie, cu diametru < 5 mm. Indicaiile xenoterapiei: prezena calculilor colesterolici puri (radionegativi) multipli sau solitari; vezica biliar funcional, ce se umple cu preparatul de contrast; volumul calculilor < 30% din volumul vezicii biliare; vechimea calculilor < 2-3 ani, deoarece n calculii vechi sunt multe sruri minerale care mpiedic dizolvarea lor; imposibilitatea colecistectomiei la persoanele cu vrsta naintat, cu boli asociate grave; lipsa obezitii; lipsa tabloului clinic pronunat al CCC. Contraindicaii: prezena calculilor radiopozitivi; prezena calculilor n coledoc; vezica biliar "afuncional"; calculi biliari de dimensiuni mari (d >5 mm); proces inflamator n vezica biliar i n cile biliare; accese frecvente de colica biliar; colestaza intrahepatic; hepatita activ cu creterea activitii aminotransferazelor serice; insuficiena hepatic;

103

 ulcerul gastroduodenal; afectarea pancreasului, intestinului; sindromul diareic; afectare renal; graviditatea; anemie hemolitic; diabet zaharat. Preparatele utilizate n xenoterapie sunt acidul chenodeoxicolic (xenofalc) -15 mg/kg/zi, sau acidul ursodeoxicolic (ursofalc, ursosan) - 8-13 mg/kg/zi. Dac preparatele se combin, dozele se micoreaz pn la 6-8 mg/kg mas corp pe zi pentru fiecare preparat. La combinarea preparatelor efectul curativ se majoreaz. Cura de tratament este de la 6 luni pn la 2 ani. Efecte adverse: diareea, cretere nensemnat i tranzitorie a activitii ALT, AST. Eficacitatea terapiei - 40-60%. Dizolvarea direct, mai rapid a calculilor biliari se poate obine prin administrarea unui dizolvant puternic direct n vezica biliar, folosind calea percutan transhepatic sau prin cateterizarea vezicii biliare. Cu acest scop n vezica biliar se introduce un cateter special, prin care se toarn de mai multe ori eterul metiltertbutilic. Se recomand a administra n vezica biliar 5-10 ml de aceast soluie, se menine 3-5 min., dup care se elimin i se administreaz o nou porie, repetnd perfuzia multipl a vezicii biliare, timp de 4-6 ore, controlnd procesul de dizolvare cu ecografia. Aceast metod poate fi utilizat i n cazul dizolvrii fragmentelor de calculi colesterolici rmai n vezica biliar dup litotripsie. Efectele adverse ale dizolvrii directe sunt: senzaii dureroase, manifestri dispeptice, ptrunderea bilei n duoden n timpul procedurii, ce poate induce apariia duodenitei, hemolizei, apariiei mirosului de eter n expir, hemobilia, febra, majorarea activitii ALT, AST, abcesul hepatic etc. Dizolvarea calculilor biliari pigmentai bruni ai vezicii biliare actualmente este imposibil, de aceea se folosesc metode chirurgicale. n cazul calculilor biliari compleci (ce conin colesterol, acizi biliari, bilirubinat de calciu) a fost ncercat utilizarea unui dizolvant combinat, constituit din dimetilsulfoxid i din eterul metiltertbutilic, n raportul 7 : 3 . n cazul ineficientei tratamentului medicamentos, precum i n cazul existenei contraidicaiilor pentru tratament chirurgical se poate utiliza nc o metod nechirurgical - litotripsia extracorporal cu diverse aparate pentru litotripsie: electrohidraulice, electromagnetice, cu laser, cu ultrasunet, care genereaz unde ce asigur fragmentarea calculilor biliari. Criteriile de selecie pentru litotripsia extracorporal sunt: prezena simptomelor clinice ale CCC; calculi solitari radionegativi cu dimensiuni mai mici de 2 cm; prezena ctorva calculi (2-3) cu dimensiuni de pn la 1 cm; vezica biliar funcional. Criterii de excludere din litotripsia extracorporal: particularitile calculilor (mai mari de 1,5 cm n diametru, radiopozitivi, multipli, volumul calculilor depete 50% din volumul vezicii biliare); particularitile vezicii biliare (afuncional, colecistita acut, vezica de porelan" etc); modificrile hepatice (hepatita acut sau cronic, ciroza hepatic); alte contraindicaii (colice biliare frecvente, graviditate, ulcer gastroduodenal, tulburrile coagulrii sanguine, terapia anticoagulant, anevrism sau chist n direcia axei undei etc). Efecte adverse ale litotripsiei extracorporale: dureri nespecifice (20-50%), colici biliare (15-35%), fenomene ale colecistitei (pn la 15%); mai rar: hematurie, colestaz, necesitatea ulterioar a colecistectomiei sau papilotomiei endoscopice. Paralel cu litotripsia se efectueaz un tratament cu preparate ce conin acizi biliari n doza de 10-12 mg/kg corp n zi. Administrarea lor se iniiaz cu 1 lun pn la litotripsie i se prelungete nc 2-3 luni dup efectuarea litotripsiei (pn la dizolvarea complet a fragmentelor de calculi sau pn la eliminarea lor n duoden). Eficacitatea litotripsiei atinge 80% n cazul calculilor solitari cu dimensiuni pn la 2 cm. Dar, cu regret, peste 5 ani, la o treime dintre bolnavi se depisteaz recidiva calculilor biliari. n lipsa eficacitii, n cazul contraindicaiilor sau refuzului tratamentului medicamentos de ctre pacient se recurge la nlturarea chirurgical a calculilor biliari. Actualmente se folosesc urmtoarele metode chirurgicale: colecistectomia standard; colecistectomia laparoscopic; colecistolitotomia; colecistostomia. Colecistectomia standard (deschis). Colecistita cronic calculoas asimptomatic nu reprezint indicaie pentru colecistectomie. Indicaiile pentru colecistectomie se divizeaz n indicaii funcionale i indicaii morfologice. Indicaiile funcionale:

104

colici biliare frecvente (pn la 4-5 ori pe an); accese dureroase rare, dar cu simptome de icter obturaional; calculi biliari n prezena coledocului dilatat; calculi biliari n asociere cu vezica biliar afuncional; accese rare, dar n perioada dintre accese se menine o astenie general i manifestri caracteristice dischineziilor vezicii biliare. Indicaii morfologice: prezena unui calcul de dimensiuni mare (> de 2 -3 cm), n lipsa clinicii; prezena calculilor multipli care pot provoca obstrucia duetului biliar; coledocolitiaza; necesitatea de a exclude cancerul vezicii biliare; asocierea pancreatitei reactive; hidropsul vezicii biliare; formarea fistulelor veziculo-intestinale. Colecistectomia laparoscopic, implementat n practica medical din 1985, este considerat standardul de aur" n tratamentul litiazei biliare. Indicaiile i contraindicaiile pentru colecistectomia laparascopic sunt reflectate n tab. 4. Ca complicaii serioase dup colecistectomia laparascopic poate s prezinte lezarea pereilor ducturilor biliari, vaselor sanguine i a intestinului. Tratamentul acestor complicaii este chirurgical. Avantajele colecistectomiei laparascopice sunt: traumatizare minim operatorie, utilizare minim de analgetice, reabilitare postoperatorie rapid, lipsa sindromului dolor n timpul operaiei, durata spitalizrii scurt. Dup colecistectomia laparascopic se recomand xenoterapia, cu scop de prevenire a recidivei de colecistita calculoas (cte 250 mg de acidul ursodeoxicolic seara, timp de 6 luni). Colecistectomia nu se recomand a fi efectuat cu scop profilactic purttorilor de calculi mui". Tabelul 4 INDICAII I CONTRAINDICAII PENTRU COLECISTECTOMIA LAPARASCOPIC Indicaii Calculii vezicii biliare manifestai prin simptome clinice Colecistita cronic cu evoluie simptomatic Contraindicaii relative Colecistita acut Calculi ai duetului biliar comun Obezitate stadiul III Operaii abdominale n antecedente Vezica biliar sclerozat Vezica de porelan" Empiemul vezicii biliare Hernii diafragmale Contraindicaii absolute Maladii decompensate cardio-vasculare i a sistemului respirator Hipertensiune portal Ocluzie intestinal Peritonita Infecii ale peretelui abdominal Colangita acut Pancreatita acut Colangiocarcinom

Colecistostomia se utilizeaz pentru drenarea temporar a vezicii biliare, cu scop de decompresie a vezicii biliare n colecistita acut, cnd este imposibil efectuarea colecistectomiei standard. De obicei, peste 9-6 sptmni se efectueaz colecistectomia electiv. Neajunsurile acestei metode sunt: necroza peretelui vezicii biliare, perforarea, hemoragia i scurgerea de bil. Bolnavilor cu risc chirurgical nalt se poate efectua papilotomia endoscopic cu introducerea unei sonde prin canalul vezical n vezica biliar, care temporar amelioreaz starea bolnavului. n caz dac pacientul refuz categoric intervenia chirurgical sau sunt prezente contraindicaii absolute pentru nlturarea chirurgical a calculilor biliari se recurge la tratament conservativ. Algoritmul de diagnostic i tratament al colecistitei cronice calculoase este reflectat n fig. 5. Tratamentul colicii biliare se iniiaz cu M-colinoblocatorii neselectivi: atropin sulfat (0,1% 1 ml), buscopan (20 mg, 1 ml), platifdina hidrotartrat (2% 1 ml). Dac efectul lor este slab, ele se pot asocia cu spasmoliticele miotrope: papaverina hidrohlorid 2% 2,0 ml, drotaverina (no-pa) 2% 2,0 ml s/c sau i/m de 2 ori pe zi . Dac efectul antalgic este slab, se pot administra analgetice: spazgan-5,0 i/m, baralgin 5,0 i/m, plenalgin 5,0 i/m etc. n unele cazuri, cnd durerile se menin, n pofida administrrii analgeticelor descrise mai sus, se pot administra analgetice-narcotice: promedol 2% 1,0 s/c sau i/v.

105

Nu se recomand administrarea morfinei, fiindc provoac spasmul sfincterului Oddi. Dintre preparatele analgetice se utilizeaz i soluia de metamizol de sodiu (analgin) 50% 2-4 ml i/v sau i/m, care posed att efect antalgic, ct i efect antiinflamator moderat (inhib sinteza prostaglandinelor). Sunt posibile efecte adverse: reacii alergice (erupii cutanate sau foarte rar oc anafilactic), infiltraii locale. Acest preparat este contraindicat n insuficien hepatic i renal, maladii hematologice, hipersensibilitate individual ctre preparat, graviditate. n caz de necesitate se poate administra tramadolul, care are proprietatea de a inhiba receptorii opioizi, stimulnd sistema noradrenergic (inhib recaptarea noradrenalinei), n acelai timp nu inhib activitatea cardio-respiratorie. Efectul antalgic apare rapid i se menine cteva ore. n prezena colicii biliare preparatul tramadol se indic cte 50-100 mg s/c, i/m sau i/v. Efectele adverse: greaa, voma, hipotonia ortostatic, tahicardia, rareori - colapsul. n calitate de preparate care micoreaz spasmul sfincterului Oddi pot fi administrate: soluia de eufilin 2,4% 5,0 i/v, colespasmoliticul hemicromon (odeston) 200-400 mg n zi, timp de 7-10 zile. Efecte adverse: cefalee, dureri abdominale, diaree. Contraindicaii: ulcerul gastroduodenal. Tratamentul sladjului biliar. n cazul sladjului biliar se recomand administrarea acidului ursodeoxicolic, n doza de 10 mcg/kg, n cure prelungite. Alt preparat recomandat este hepabene, preparat combinat din plante (Fumariae officinalis i Cardui mariae fructus). Aciune farmacologic: sporete cantitatea secretului biliar n condiiile eliminrii sczute i micoreaz cantitatea secreiei la eliminarea crescut a acestuia, posed efect spasmolitic cu ameliorarea fluxului de bil n intestin, posed efect hepatoprotector, antioxidativ, stimuleaz sinteza proteic, favorizeaz regenerarea hepatocitelor. La bolnavii cu sladj biliar primar depistat tratamentul cu acid ursodeoxicolic sau hepabene se indic pentru 1 lun (tratament de prob), dup care se examineaz dinamica sladjului biliar; dac este dinamic pozitiv se indic tratament pn la dispariia sladjului. Bolnavii care au avut efect pozitiv dup tratament trebuie s fie supravegheai, efectundu-se controlul ultrasonografic o dat la 6 luni - primul an, apoi o dat n an. Pacienilor care suport o recidiv a sladjului biliar li se recomand o cur repetat de tratament. CALCULII DUCTULUI BILIAR Calculii, care migreaz din vezica biliar n coledoc, sunt, de obicei, calculi colesterolici, iar cei care se formeaz direct n coledoc sunt, mai frecvent, pigmentai, compui din bilirubinat de calciu. Calculii pigmentai bruni se formeaz primar n ducturile biliare n rndul populaiei europeane, iar n rndul populaiei din Asia aceti calculi pot fi depistai i n vezica biliar. Frecvena calculilor "mui" ai ducturilor biliare este greu de a fi nregistrat, deoarece, de obicei, aceti calculi se depisteaz ocazional. La pacienii cu vezica biliar intact predomin manifestrile clinice ale coledocolitiazei. n multe cazuri peste 2-3 zile de la colecistectomie la pacieni apar manifestri ale coledocolitiazei, datorit posibilitii migrrii intraoperatorii a calcului din vezica biliar n coledoc sau din cauza neidentificrii coledocolitiazei n timpul operaiei. MANIFESTRILE CLINICE ale coledocolitiazei sunt: durerile de tip colic, febr, frisoane, icter mecanic (obstructiv), manifestri clinice ale pancreatitei (fig. 6). Icterul obstructiv determinat de coledocolitiaz este asociat cu sindromul dolor, cauzat de un procesul inflamator n zona coledocopancreatoduodenal. Calculii de dimensiuni moderate pot migra n orificiul duetului pancreatic, provocnd pancreatita. Durerea din coledocolitiaz deseori amintete de durerea proprie colecistitei, cu localizare n ptratul drept superior abdominal sau n epigastru. Dar durerea local n coledocolitiaz este mai pronunat. Deseori, n clinica coledocolitiazei se asociaz colangita cu triada clasic Charcot (durere abdominal, febr, icter). n clinica coledocolitiazei pot s se prezinte i manifestri infecioase, favoriznd dezvoltarea sepsisului colangiogen (febr hectic, frisoane, oc septic). Astfel de complicaii impun intervenia chirurgical urgent pentru deblocarea cilor biliare. DIAGNOSTIC. Datele de laborator n calculii mui" ai duetului biliar sunt, de obicei, n limitele normei, rareori se poate nregistra leucocitoz, creterea nivelului bilirubinei, activitii fosfatazei alcaline, GGTP, ALT, AST. n blocarea parial a ducturilor biliare (stadiile precoce ale obstruciei biliare), majorarea activitii aminotransferazelor, LDH predomin asupra creterii fosfatazei alcaline i GGTP, fapt ce deseori induce n eroare specialistul, care poate s stabileasc diagnosticul de hepatit viral. Dar, spre deosebire de hepatita viral, n obstrucia biliar acut activitatea aminotransferazelor scade rapid n coraport cu creterea fosfatazei alcaline i GGTP. n prezena infeciei (febr, frison, leucocitoz) se recomand efectuarea hemoculturii. Calculii ducturilor biliare sunt depistai prin examenul ultrasonografic n 20-50% cazuri, din motiv c ei ader strns la peretele duetului, totodat calculul nu i schimb localizarea la modificarea poziiei corpului bolnavului, astfel poate s nu fie vizualizat ca ecostrucrur cu umbr posterioar calculului. Calculii ducturilor intrahepatice se vizualizeaz mai bine dect cei extrahepatici.

106

O metod relativ nou pentru depistarea calculilor biliari este ultrasonografia endoscopic. Aceast metod se indic n caz de suspecie a prezenei calculului n duetul biliar, n cazul prezenei icterului i pruritului de genez neclar, colangitei, pancreatitei cu modificri ale testelor hepatice, durerilor n regiunea dreapt abdominal, n perioada precolecistectomiei laparoscopice. 232 Clieu panoramic este utilizat pentru depistarea calculilor biliari, foarte rar, fiindc importana diagnostic n cazul acesta este redus. Colangiografia intravenoas are o sensibilitatea diagnostic de 50-60% n depistarea coledocolitiazei. Un rol adjuvant n diagnosticarea coledocolitiazei l posed tomografia computerizat. Colangiopancreatografia cu rezonan magnetic depisteaz n 100% cazuri calculii ducturilor biliari. n diagnosticarea modificrilor ducturilor biliare cea mai nalt informativitate poate fi cptat cu ajutorul colangiopancreatografiei retrograde endoscopice (fig. 7). Aceast metod poate fi utilizat att cu scop de diagnostic ct i cu scop curativ. COMPLICAIILE coledocolitiazei pot fi: colestaza, obstrucia duetului biliar, sepsisul, abscesul hepatic, ciroza biliar secundar, pancreatita acut, ruperea duetului biliar cu formare de fistule, hemobilia, ocluzia intestinal provocat de calcul, fig. 7. Colangiolitiaz colangiocarcinomul. TRATAMENT. Deoarece calculii ducturilor biliari, chiar asimptomatici, pot provoca complicaii serioase se impune depistarea i tratamentul precoce a acestor calculi (tab 5). Tabelul 5 METODE POSIBILE DE TRATAMENT N COLEDOCOLITIAZ Colecistopancreatografia retrograd n toate tipurile de calculi extrahepatici i endoscopic, urmat de litotripsia potenial pentru eliminarea calculilor mecanic i extracia calculului intrahepatici Extracia calculilor transcutanat n cazurile cnd extracia endoscopic este imposibil, iar riscul operator este foarte mare, concrement n ducturile intrahepatice Litotripsia cu unde, extracorporal n cazurile cnd nu se reuete fragmentarea calculilor prin metoda mecanic, calculii obstructivi Litotripsia electrohidraulic, cu laser, cu n cazurile cnd este imposibil extracia ultrasunet calculilor din cauza dimensiunilor mari, dac nu pot fi fragmentai mecanic, calculii obstructivi Litoliz n afectarea masiv intrahepatic, pn la periferia ducturilor biliare Tratament chirurgical La ineficacitatea celor alte metode Analgetice, antibiotice, drenarea Ca msuri suplimentare ce urmeaz metodele endoscopice i chirurgicale Metoda de elecie n tratamentul coledocolitiazei este colangiografia retrograd endoscopic cu papilotomia endoscopic i extracia calculului (fig. 8). Litotripsia cu unde este folosit rar n coledocolitiaz. n lipsa contraindicaiilor i n prezena ineficacitii tratamentului endoscopic se recurge la tratament chirurgical. Terapia litolitic peroral cu acizi biliari n coledocolitiaz este ineficient dac nu este precedat de sfincterotomia i aplicarea stentului. n unele cazuri calculii duetului biliar pot s se elimine spontan. PROFILAXIA litiazei biliare. Strategia profilaxiei litiazei biliare are drept obiectiv influenarea principalelor mecanisme patogenetice: prevenirea suprasaturrii bilei n colesterol, prevenirea stazei biliare i a hipomotilitii intestinale. Profilaxia primar reprezint prevenirea formrii calculilor biliari la persoanele care nu au mai avut calculi. Profilaxia secundar const n prevenirea complicaiilor la pacienii cu calculi simptomatici. Se realizeaz prin ndeprtarea calculilor de ndat ce apar simptomele. Profilaxia teriar are ca scop prevenirea recurenei calculilor veziculari dup ce acetia au fost ndeprtai, dar colecistul a rmas in situ", poate fi ncercat prin administrare oral de preparate cu acizi biliari.

107

17.

Hepatite cronice virale cu virus B si virus D: definiie, etiologie, patogenie, manifestri clinice, diagnostic, diagnostic diferenial. HEPATITA CRONIC B

Hepatita cronic B este o boal inflamatorie a ficatului, cauzat de virusul hepatitei B, care dureaz 6 luni sau mai mult, cu potenial evolutiv spre ciroz sau asociat cu ciroza ( Los Angeles, 1994). Virusul HBV - virus hepatotrop, aparine familiei Hepadnaviridae. Genomul lui const din ADN dublu catenar, avnd diametrul de 42 nm, este format dintr-un nveli extern (anvelopa) i o component central (nucleocapsida sau core). Genomul HBV prezint o molecul inelar de ADN, compus din 3200 nucleotide. HBV conine o ADNpolimeraz (necesar pentru repararea lanului intern de ADN) i conine 4 antigene : HbsAg - antigen de suprafa; HbeAg - antigenul infeciozitii; HbcorAg - antigenul cor; HbxAg - rolul acestui antigen nc nu este bine studiat. n prezent sunt cunoscute 8 genotipuri A-H, care pot fi difereniate pe baza secvenei de ADN. PATOGENIE. Afectarea hepatic n infecia HBV este condiionat nu de nsui agentul infecios, deoarece acesta nu manifest aciune citotoxic, ci este mediat imun. Un rol major n dezvoltarea procesului patologic n ficat n HBV l au reaciile autoimune, adic reaciile ctre componentele proprii ale hepatocitelor (polialbumina, lipoproteida, membrane mitocondriale, etc). In rezultat are loc distrugerea nu numai hepatocitelor infectate, dar i ale celor neinfectate. n acest caz VHB are rol de starter al componentului autoimun n hepatita B. Complexele imune circulante (AgHBs i anticorpii pentru el) determin afectarea extrahepatic n HBV, aa ca glomerulonefritele, periarteriita nodoas, etc. O importan major n dezvoltarea hepatitelor virale i revine i sistemului de interferone endogene. Se deosebesc cteva faze consecutive n mecanismul de dezvoltare a infeciei HBV: infectarea; fixarea virusului de hepatocit i penetrarea lui n celul; replicarea viral i expresia lui pe suprafaa hepatocitului; includerea reaciilor imunologice, ndreptate spre eliminarea virusului; afectarea multisistemic, poliorganic; formarea imunitii, eliminarea virusului sau insuficiena mecanismelor imune i cronicizarea procesului. FACTORI DE RISC: administrarea percutan a medicamentelor i a drogurilor cu utilaj medical nesteril; recipieni de snge i organe (transplant de organe, hemodializ); tatuaje, pierceng i acupunctura; copii nscui de mame HBV infectate; lucrtori medicali, expui la inocularea accidentar cu snge infectat; contacte sexuale neprotejate. CI DE TRANSMITERE Percutan. Se estimeaz c anual pe glob 8-16 min. de bolnavi noi infectai apar din cauzat administrrii medicamentelor i a drogurilor cu utilaj medical nesteril. Injeciile i o varietate de proceduri percutane sunt asociate cu transmiterea infeciei. Sexual. Riscul transmiterii crete odat cu numrul de parteneri (prostituate, homosexuali), ani de activitate sexual, istoric de alte boli sexual transmisibile. Perinatal(vertical). Riscul transmiterii este de 10%, dac mama este pozitiv pentru HbsAg, ns 90% dac mama este HbeAg poz. Este calea principal de transmitere a infeciei n rile cu endemie nalt. Alptarea la sn nu este implicat n transmiterea HBV i virusul nu este detectat n laptele matern. Orizontal. n familie i n colectivitile de copii HVB apare n caz de nerespectare a msurilor igienice, unde este posibil ca prin contactul secreiilor infective cu mici leziuni cutanate, infecia s se rspndeasc n anturaj.

108

EVOLUIE NATURAL Hepatita acut viral este rezolvat prin vindecare Ia aduli pn la <95%, iar la copiii infectai perinatal sau n primii 1-5 ani de via, vindecarea variaz ntre 10-70 %. Hepatita acut fulminant apare la 0,1 -0,5% de aduli. Hepatita cronic se dezvolt la <5% aduli i la 30-90% copii. La pacienii cu hepatit cronic: o HbeAg - pozitiv progresarea spre ciroz anual este de 2-2,5 %, cu o rat cumulativ de progresie la 5 ani de 8-20%; o HbeAg - negativ progresarea anual e mai rapid 8-10%. Incidena decompensrii hepatice este aproximativ 3%, cu o inciden cumulativ la 5 ani de 16%. Odat ce se dezvolt ciroza, riscul apariiei carcinomului hepatocelular variaz ntre 2-8% pe an, cu o inciden cumulativ la 5 ani de 15-20%. Factorii de risc pentru carcinogenez sunt: vrsta naintat, abuzul de alcool, co-infecia HDV sau HCV, inflamaia hepatic persistent. Rata mortalitii la 5 ani este 0-2% pentru pacienii cu hepatit cronic B fr ciroz, 14-20% pentru pacienii cu ciroz compensat i 70-80% dup apariia decompensrii. TABLOU CLINIC Pacienii cu hepatit cronic pot fi purttori sntoi, fr eviden de boal activ i asimptomatici. Spectrul clinic al hepatitei cronice B nu are particulariti semnificative i este descris n capitol Hepatitele cronice". Circa 10-20% bolnavi cu infecie HBV cronic au manifestri extrahepatice secundare. Se consider c acestea se datoreaz circulaiei complexelor imune i a altor factori cu semnificaie imunologic: glomerulonefrit membranoproliferativ sau membranoas; periartrit nodoas: manifestri cutanate: exanteme, preponderent pe membrele inferioare; erupii maculopapulare; acrodermit papular (sindromul Gianotti-Crosti) manifestri cardiopulmonare: pleurezii, sindrom hepatopulmonar (preponderent la pacienii cu ciroz). DIAGNOSTIC Determinarea markerilor serologici ai infeciei HBV. Semnificaia diagnostic a markerilor serologici ai infeciei virale B este prezentat n tabelele 1-2. Teste pentru determinarea nivelului viremiei (HBV-ADN) Testul bDNA (Bayer) Captarea hibrid (Digene) Hibridizarea lichid (Abbott) VARIANTELE CLINICO-SEROLOGICE ALE INFECIEI HBV SEMNIFICAIE DIAGNOSTIC A MARKERILOR SEROLOGICI AI INFECIEI VIRALE B _______________________________________ Semnificaie diagnostic Purttor HBV, infecie HBV acut sau cronic. Nu ntotdeauna infectiv. HbeAg Marker de infectivitate. Coreleaz cu nivelul nalt de replicare viral. Anti-HBs Marker al imunitii achiziionate n rezultatul infeciei naturale HBV, al vaccinrii sau imunizrii pasive. Anti-Hbe Este Ac specific al HbeAg. Coreleaz cu rata joas a replicrii virale i cu convalescena. Anti-HBc Infecie acut sau reinfecie. Risc de cronicizare a HBV. IgM ; Anti-HBc x-------------' ------------------------------- ' ------ ~ --------------------- x --- ; IgG ; Varianta Markeri Nivelul Caracteristica clinicoinfeciei HBV serologici HBV viremiei morfologic Markeri HBsAg

109

Clasic ("tip slbatic""wild") HBeAgnegativ (pre/core mutant) Portaj Ag HBs neactiv ("inactive carrier") Latent ("occult", "silent") "Escape" mutant (de diagnostic dificil)

AgHBs+, AgHBe+ HBV ADN >105 copii/ml AgHBs+, AgHBe- HBV ADN >104copii/ml

Hepatit cu diferit grad de activitate, necesit tratament antiviral

AgHBs+, AgHBe-/antiHBe+

AgHBs-, antiHBc+/anti-HBe+ sau lipsa tuturor markerilor HBV AgHBs- (cu test- nalt sau sisteme obinuite, moderat (>105 n snge circul copii/ml) HbsAg defectiv)

Redus sau minimal (<105 copii/ml sau poate lipsi Minimal (<103 copii/ml)

Hepatit "rezidual" fr activitate (ALT=N), prognostic favorabil, este posibil reactivarea Mai frecvent lipsa activitii, dar poate fi orice grad de activitate Hepatit de diferit grad de activitate, provoac dezvoltarea bolii n pofida vaccinrii sau profilaxiei specifice cu HBIg

Indici biochimici ai infeciei HBV Nivelul ALT i AST crete de la 1 pn la 20 ori (dar, de obicei, < 5 ori). Nivelul ALT este de regul mai mare ca cel al AST. Fosfataza alcalin poate fi n norm sau crescut <3 ori de la norm. GGTP n norm, dac-i crescut ar putea indica sindrom colestatic sau fibroz avansat. Nivelul albuminei n norm sau poate fi uor sczut. Timpul protrombinei n norm sau prelungit. . Hiperglobulinemie, predominant cu creterea Ig G. Factorul reumatoid poate fi prezent. USG organelor cavitii abdominale este important pentru stabilirea dimensiunilor ficatului i splinei, ecostructurii acestora, venei porte i venei lienalis. Biopsia ficatului este folosit pentru confirmarea diagnosticului de hepatit cronic B, pentru indentificarea maladiilor inter-curente ce afecteaz ficatul. Evaluarea histologic a bioptatelor hepatice rmne unica metod veridic de pronostic al progresrii maladiei. Se iau n consideraie 2 criterii cardinale de afectare a ficatului: inflamaia i fibroza (vezi cap. Hepatitele cronice"). Scintigrafia ficatului evideniaz prezena hepatomegaliei, a splenomegaliei, modificarea repartiiei captrii radioizotopului la nivelul ficatului i splinei; permite diferenierea cu ciroz, unde se nregistreaz modificri eseniale ale formei i distribuiei captrii hepatice, splenice i exstrahepatosplenice. DIAGNOSTIC DIFERENIAL Hepatite cronice C i D Hepatit autoimun Hepatit alcoolic Steatohepatit nonalcoolic Colangita sclerozant Boala Wilson Hepatit medicamentoas Deficit de antitripsin TRATAMENT Obiectivele tratamentului:

110

 supresia permanent sau eliminarea virusului, manifestat prin eliminarea markerilor virali circulani: AgHBe, ADN-HBV; seroconversia AgHBe n anti HBe; scderea infectivitii; normalizarea nivelului ALT n ser; reducerea gradului de activitate a procesului inflamator n ficat, histologic confirmat; ameliorarea strii subiective a bolnavilor; prentmpinarea dezvoltrii complicaiilor infeciei de durat; prevenirea dezvoltrii carcinomului hepatocelular; reducerea mortalitii. Conform EASL International Consensus Conference on Hepatitis B, (2002) i AASLD Practice Guideline (2004) n prezent pentru tratamentul hepatitei cronice B sunt aprobate preparate medicamentoase: interferon-a (intron A, roferon etc.) - se administreaz 5mln. Ui/zi sau 10 min. UI de 3 ori/spt. subcutanat; lamivudin (zeffix, epivir) - analog nucleozidic, ce inhib ADN-polimeraza, este asociat cu reducerea cu 4 uniti logio a nivelului viremiei; se administreaz n doz de lOOmg/zi per os; adefovir dipivoxil (hepsera) - analog nucleotidic, ce scade nivelul viremiei cu 3,5-4 uniti Iog]0; se administreaz n doz de 10 mg/zi per os, dozele mai mari sunt nefrotoxice . Recomandaiile terapeutice pentru diferite forme ale hepatitei cronice B sunt reflectate n tabelele 3-5. RECOMANDAII PENTRU PACIENII HBeAg-POZITIVI HBeAg HBV-ADN ALT copii/ml Pozitiv <105 Norm Management

Pozitiv

>105

Pozitiv

>105

Tratament nu se indic. Monitorizai la fiecare 3 luni pentru 1 an, ca s v asigurai de stabilitate, apoi - la fiecare 6-12 luni. Norm Rata joas de seroconversie p/u IFN, lamivudin, adefovir. Facei biopsia ficatului. La prezena semnelor de activitate a procesului, iniiai tratament cu lamivudin sau adefovir. Crescut IFN, lamivudin sau adefovir. Dac nivelul >2N HBV-ADN este foarte nalt, se prefer adefovir sau lamivudin.

RECOMANDAII PENTRU PACIENII HBeAg-NEGATIVI HBeAg HBV-ADN ALT copii/ml Negativ <104 Norm Management Tratament nu se indic. Monitorizai la fiecare 3 luni pentru 1 an, ca s v asigurai de stabilitate, apoi - la fiecare 6-12 luni. "Eficacitate" joas la IFN, lamivudin, adefovir. Facei biopsia ficatului. La prezena semnelor de activitate a procesului, iniiai tratament cu lamivudin sau adefovir. IFN, lamivudin sau adefovir. Se recomand tratament de lung durat. Se prefer adefovir

Negativ >104

Norm

Negativ >104

Crescut >2N

111

(rat joas de rezisten). Durata tratamentului cu IFN n hepatita cronic B HBeAg-pozitiv este de 4-6 luni, HBeAg-negativ - de 12 luni; durta tratamentului cu lamivudin sau adefovir - >lan. Contraindicaii i efecte adverse ale IFN sunt descrise n capitol "Hepatitele comice". Contraindicaii pentru lamivudin i adefovir - hipersensibilitate la un component al preparatului. RECOMANDAII PENTRU PACIENII CU CIROZ COMPENSAT I DECOMPENSAT HBeAg Pozitiv/ negativ Pozitiv/ negativ Pozitiv/ negativ HBV-ADN Ciroz copii/ml <104 Compens. >104 <103sau >103 Compens. Management Tratament nu se indic. Observare la nivel primar. IFN, lamivudin sau adefovir. Se prefer adefovir (rata joas de rezisten): Tratament de lung durat. Observare la nivel primar sau se indic tratament cu adefovir sau lamivudin. Se prefer tratament combinat: lamivudin + adefovir (scade probabilitatea rezistenei virusului).

Decomp.

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI nainte de iniierea tratamentului: testai HBV-ADN prin PCR pentru determinarea nivelului viremiei i a markerilor serologici: HBeAg, anti-HBe; efectuai analiza general a sngelui i a aminotransferazelor pentru a stabili nivelul lor de baz; efectuai biopsia ficatului pentru determinarea gradului i stadiului bolii, eliminnd alt diagnostic; n cazul cnd biopsia este contraindicat, cum ar fi coagulopatiile, tratamentul poate fi iniiat fr biopsie prealabil; discutai cu pacientul despre riscurile relative i beneficiile tratamentului, efectele adverse n timpul tratamentului: efectuai analiza general a sngelui i ALT, AST la spt. 1, 2 i a 4-a i apoi la fiecare 4-8 spt.; micorai doza de IFN cu 50%, dac apar efecte secundare intolerabile, aa ca astenie fizic sever, depresii sau iritabilitate grav, sau scderea marcat a leucocitelor (numrul absolut al neutrolfilelor <500 celule/mm3), sau a trombocitelor < 30,000 celule/mm3; efectuai HBV-ADN prin PCR, HBeAg, anti-HBe la fiecare 3-6 luni; n cazul tratamentului cu Lamivudin sau Adefovir, dup ce are loc seroconversia HBeAg n anti-HBe i scade n dinamic nivelul HBV-ADN, tratamentul se prelungete pn nu se determin HBV-ADN prin PCR, apoi se continu nc 4-6 luni; la pacienii cu seroconversia HBeAg, dar cu nivelul stabil de viremie HBV-ADN, tratamentul trebuie continuat nc 3-6 luni i apoi se ntrerupe; la sfritul tratamentului determinai HBeAg, anti-HBe, HBV-ADN prin PCR. Dup tratament: determinai aminotransferazele la fiecare 1-3 luni timp de 1 an, apoi - o dat la 6 luni; determinai HBV-ADN la fiecare 6 luni dup sistarea tratamentului timp de 1 an, apoi la fiecare 6-12 luni (la pacienii care au fost HBeAg-poz efectuai markerii serologici: HBeAg i anti-HBe). La pacienii tratai cu lamivudin n aproximativ 15-30% cazuri apare o mutaie a genei virale HBV-ADN polimeraza dup 12 luni de tratament i n 60% dup 4 ani de tratament. Are loc ntreruperea scderii nivelului viremiei sau chiar creterea pn la nivelul iniial, creterea transaminazelor. Opiunile terapeutice sunt: continuai tratamentul cu lamivudin, dac nivelul HBV-ADN i al aminotransferazelor este mai mic dect nainte de tratament; ntrerupei administrarea lamivudinei i monitorizai pacientul; nlocuii tratamentul cu adefovir sau cu tratament combinat: adefovir + lamivudin.

112

n tratamentul hepatitei cronice B se utilizeaz i preparatul antiviral Peginterferon care are aciune mai potent comparativ cu interferonul convenional. n prezent exist n dou forme: Peginterferon alfa-2a (Pegasys) Peginterferon alfa-2b (Pegintron) Regimul de dozare i administrare (vezi capitolul Hepatita cronic C"). Un alt preparat aprobat recent de Asociaia American FDA este Entecavirul - un analog deoxiguanozinic nou care inhib selectiv replicarea VHB. Poate fi administrat att la pacienii cu hepatit cronic B HBeAg-pozitivi, ct i la cei HBeAg-negativi. Doza zilnic de 0,5 mg administrat per os timp de 24 sptmni reduce HBV-ADN cu 1,28 uniti logio mai mult dect n cazul tratamentului cu Lamivudin. n cazul eficacitii incomplete a tratamentului antiviral specific, costul nalt a preparatelor antivirale, prezena contraindicaiilor pentru tratamentul etiologic i apariia unor complicaii dup tratamentul antiviral se indic hepatoprotectoarele (vezi cap. Hepatitele cronice"). PROFILAXIE. Profilaxie primar specific subnelege imunizarea activ - vaccinarea. Dou vaccinuri sunt liceniate n majoritatea rilor: Engerix B (Smith Kline Beecham, 1992); Recombivax HB (Merck & Co). Vaccinarea se recomand persoanelor cu risc sporit pentru infecia HBV. n prezent se recomand administrarea vaccinului n 3 doze (0, 1 i 6 luni), ce duce la apariia nivelului de Ac anti-HBs mai mult de 10 min. Ui/ml la aproximativ 95 % de persoane vaccinate. Se administreaz i/m (la nou-nscui i copiii mici n muchiul cvadriceps, iar la aduli n deltoid). Durata imunitii induse n urma vaccinrii este >15 ani. Reaciile adverse sunt locale, de durat scurt: dureri uoare n locul administrrii, subfebrilitate primele 1-2 zile. Contraindicaie pentru vaccinare este reacia de anafilaxie la prima doz de vaccin sau reacia anafilactic la drojdii. Rata joas de rspuns la vaccinare poate fi asociat cu obezitatea, fumatul, imunosupresia, vrsta naintat. Aproximativ 25-50% de persoane, care iniial nu rspund la vaccinare, vor rspunde la o doz adiional de vaccin, iar 50-70% vor rspunde la a 2-a serie de 3 doze. Toi copiii nou-nscui trebuie vaccinai. Pentru copiii nscui de mame cu infecie activ HBV se recomand n primele ore dup natere imunizarea combinat: pasiv-activ (imunoglobulin HBIg i vaccin). Imunizarea combinat este eficient n 85-95% cazuri, iar vaccinarea 70-95%. Lucrtorii medicali sau persoanele, care au fost expuse accidental la inocularea cu snge infectat de la un bolnav cu infecie HBV activ trebuie s li se administreze imunizare pasiv-activ (HB Ig i prima doz de vaccin n acelai timp). Profilaxie primar nespecific - evitarea i nlturarea factorilor de risc pentru infecia HBV: screening-ul i testarea sngelui, a produselor de snge i a organelor donatorilor; utilizarea intravenoas a medicamentelor i a drogurilor cu seringi sterile; evitarea tatuajelor i a piercengului; evitarea contactelor sexuale neprotejate cu parteneri multipli; informarea lucrtorilor medicali cu privire la contracararea infeciei HBV (folosirea mnuilor sterile, dezinfectarea utilajului medical etc). Profilaxia secundar include msuri pentru ncetinirea progresrii maladiei (evitarea folosirii alcoolului; evitarea administrrii medicamentelor hepatotoxice, vaccinarea contra hepatitei A etc.) i reducerea riscului transmiterii bolii altor persoane (msuri igienice, educaie medico-sanitar).

HEPATITA CRONICA D Hepatita cronic D este o boal inflamatorie a ficatului, cauzat de virusul hepatitei D, n legtur cu infecia HBV, care dureaz ase luni sau mai mult, cu potenial evolutiv spre ciroz sau asociat cu ciroz (Los Angeles, 1994). Virusul D a fost descoperit n 1997 de Mrio Rizzetto. Are o form sferic cu diametrul 31-39 nm, care const din nucleocapsid, ce prezint o molecul de ARN monocatenar circular (aproximativ 1700 nucleotide) i antigenul Delta, care exist n 2 forme : 1. (HDAg- Small) i (HDAg- Long), iar n exterior este nvelit de o lipoprotein, care const din proteine de nveli mari, medii i mici, codate de genomu! Virusului hepatitei B (L, M, i S- proteinele). 2. HDAg-24 stimuleaz replicarea ARN-ului viral, iar HDAg-p27 o stopeaz , corespunztor proteinele se numesc genomic" i antigenomic". Astfel intigenul scul predomin n faza acut a infeciei cu VHD , iar cel lung n faza croric sau de maf- contagiozitate, cnd se produc multiple particule de VHD.

113

Virusul VHD nu se poate replica singur i este total dependent de prezena virusului B pentru a-i asigura multiplicarea. Tropismul hepatic este condiionat de nveliul HBsAg. Sunt cunoscute 3 genotipul i de Genotipul 1 este divizat n subtipurile la i lb. Hepatita cronic D, provocat de subtipul la, are evoluie mai uoar, dect cea provocat de lb, care se ntlnete mai frecvent la narcomani, cu o evoluie mai grav. Virusul Delta are o rspndire geografic general. Se estimeaz c 5% dintre purttorii de HBsAg sunt infectai cu VHD, ce constituie aproximativ 15 min. de oameni. Se identific urmtoarele zone de endemie: zona de endemie nalt (> 20%): rile bazinului M. Mediterane , Europa de Est ( posibil Republica Moldova ), insulele Oceanului Pacific, America de Sud ( zona fluviului Amazon), Africa; zona de endemie medie (10-19 %): India, Asia Mijlocie, Turcia, Egipt, Spania; zona de endemie redus (2-10 %): Japonia, Europa de Vest, SUA, Taiwan, Hong-Kong, Australia. Aceste date sunt aproximative, deoarece n ultimii 10 ani se observ o tendin de scdere a frecvenei infeciei Delta, ca urmare a modificrii epidemiologiei infeciei HBV i depind de calea transmiterii, de msurile de prevenire, de vaccinarea pentru VHB .a. PATOGENIE. n patogeneza leziunilor hepatice la bolnavii cu infecie VHD sunt implicate 2 mecanisme : direct - prin mecanism citopatic; indirect - mediat imunologic. Mecanismul citopatic. Leziunile hepatice VHD nu difer semnificativ ntre bolnavii cu i fr deficit imunologic. n culturi de celule s-a demonstrat potenialul lezional direct AgHD mic care provoac moartea hepatocitelor printr-un activator metalothionin. Efectul citopatic apare numai la concentraii foarte ridicate ale AgHD. S-a constatat blocajul diviziunii celulare datorit complementaritii dintre ADN-ul celular i ARN-ul VHD pentru ARN-polimeraza II. Complementaritatea dintre ARN VHD antigenomic i ARN 7SL celular favorizeaz generarea unui hibrid peptidic implicat n localizarea proteinelor membranare care altereaz funcionalitatea celular. Leziunile hepatice provocate de VHD sunt asemntoare celora din steatoza microvezicular sau degenerescenta spumoas a hepatocitelor observat la copii intoxicai cu salicilat i sindrom Reye sau pacienii cu fosfolipidoza medicamentoas sau n steatoza acut de sarcin. Se presupune c depunerea grsimilor i a fosfolipidelor n hepatocite este determinat de citotoxicitatea direct a VHD. Mecanismul mediat imunologic. ntre prezena i extensia inflamaiei la tractul portal i procentul hepatocitelor AgHD pozitive exist o strns legtur. Totodat cantitatea de AgHD hepatic se coreleaz cu intensitatea inflamaiei lobulare. Apariia reaciilor autoimune aberante (anticorpi antimicrosomali, anti-LKM1, anti-celule ale stratusului bazai i anti celule ale epiteliului timic) n infecia VHD, spre deosebire de infecia VHB, pledeaz n favoarea implicrii rspunsului imun n patogenia hepatitei cronice VHD. FACTORII DE RISC I CILE DE TRANSMITERE sunt aceleai ca la hepatita cronic B. EVOLUIE NATURAL. Exist 2 tipuri de infectare cu HDV. Coinfecie. Un individ sntos este expus simultan la infecia VHB i VHD. La aceti pacieni se dezvolt hepatita mixt VHB+VHD, cu apariia markerilor serologici caracteristici pentru ambele infecii acute. Variantele de rezolvare a coinfeciei VHB+VHD: nsntoire complet cu eliminarea virusurilor; hepatit fulminant cu com hepatic la a 4-5-a zi de icter i sfrit letal; dezvoltarea hepatitei cronice. Suprainfecia se produce cnd un individ purttor de AgHBs se suprainfecteaz cu VHD, determinnd apariia unei hepatite acute D pe fond de VHB. Dac suprainfecia survine la bolnavii cu hepatit cronic B cunoscut, momentul suprainfeciei poate fi interpretat ca o recdere a hepatitei cronice B. Evoluia infeciei D este determinat de durata persistenei VHB, deoarece n infecia VHB cronic, inclusiv la purttorii AgHBs cu hepatit cronic B, n celulele hepatice permanent se elaboreaz cantiti mari de AgHBs, iar virusul D are condiii favorabile pentru replicare. Evoluia suprainfeciei: dezvoltarea hepatitei cronice D (70-80%); hepatita acut fulminant se depisteaz relativ rar (dar totui, este de 10 ori mai frecvent comparativ cu alte hepatite virale); rata mortalitii este de 80%;

114

 o particularitate a hepatitei cronice D este proprietatea ei cirogenetic: la aproximativ 60-70% dintre pacieni cu hepatit cronic D dup 5-10 ani se dezvolt ciroza, iar la 15% - mai precoce, n timp de 2-5 ani; odat ce se dezvolt ciroza, riscul apariiei carcinomului hepatocelular este acelai ca i al pacienilor cu hepatit B; n coinfecia tripl VHB-VHD-VHC virusul D are rol dominant, inhibnd celelalte dou virusuri. TABLOU CLINIC. La pacienii cu suprainfecie VHD tabloul clinic este mai manifest dect n cazul unei hepatite cronice B monoinfecie. ns semnele clinice a hepatitei cronice D sunt nespecifice i nu permit diferenierea cert a bolii cu hepatita cronic B. Manifestrile infeciei cronice VHD variaz de la purttor asimptomatic pn la hepatit fulminant i progresare rapid spre ciroz. DIAGNOSTIC Determinarea markerilor serologici ai infeciei HD V DIAGNOSTICUL VIRUSOLOGIC N INFECIA CU VHD Hepatit acut prin coinfecie + + + rapid, tranzitor frecvent negativ ARN-VHD + rapid, tranzitor, dar mai mult timp dect AgHD Anti-VHD tot + tardiv, titruri mici Markeri virali AgHBs Anti-HBcIgM AgHD (ser) Hepatit acut prin suprainfecie + +rapid, tranzitor frecvent negativ +rapid, persistent Hepatit cronic VHD + +

+ titruri n cretere rapid AntiVHD IgM + tranzitor poate fi + titruri n cretere singurul marker rapid AgHD (ficat) neindicat +

+, titruri mari +, titruri mari, variabile +(obinuit) negativ n faze tardive

Anti-HDV. n infecia cronic exist, de obicei, titruri mari ale acestui anticorp. Iniial, acesta este IgM, iar ulterior pe msura cronicizrii bolii, este reprezentat de IgG. Persistena IgM, alturi de IgG, este sugestiv pentru tendina cronicizrii infeciei VHD. AgHD - marker al replicaiei active, este prezent mai ales n faza acut a infeciei, mai rar poate fi depistat n snge n infecia cronic. Concomitent pot fi prezeni n snge AgHBs, AgHBe i AntiHBc. Teste pentru determinarea nivelului viremiei (HDV-ARN): prin hibridizare (limita de detecie IO4-IO6 genomi/ml); RT-PCR (limita de detecie 10 genomi/ml). Indicii biochimici ai infeciei VHD: nivelul ALT i AST crete de la 0 pn la 20 ori (dar, de obicei <5 ori); nivelul bilirubinei poate fi crescut; fosfataza alcalin poate fi n norm sau crescut <3 ori; GGTP n norm, dac-i sporit ar putea indica ciroz; nivelul albuminei n norm sau uor sczut; timpul protrombinei n norm sau prelungit; proba cu timol crescut. USG organelor cavitii abdominale este important pentru determinarea dimensiunilor ficatului i ale splinei, a ecostructurii acestora, a venei porte i a venei lienalis.

115

Biopsia ficatului este folosit pentru confirmarea diagnosticului de hepatit cronic D, pentru identificarea maladiilor intercurente ce afecteaz ficatul. Evaluarea histologic a bioptatelor rmne unica metod veridic de pronostic a progresrii maladiei. Se iau n consideraie 2 criterii cardinale de afectare a ficatului: inflamaia i fibroza. Tabloul histologic. Boala are aspect progresiv pe biopsie hepatic, fiind prezente semne de necroz i de inflamaie severe. Se descriu 2 aspecte particulare: ncrcarea gras a hepatocitelor, cu aspect de steatoza microvezicular sau de fosfolipidoz i degenerescenta granular eozinofilic a hepatocitelor. Scintigrafia ficalui sau schenograma ficatului furnizeaz date cu valoare morfo-funcional. DIGNOSTIC DIFERENIAL Hepatite cronice B i C Hepatit autoimun Hepatit alcoolic Steatohepatit nonalcoolic Colangita clerozant Boala Wilson Hepatit medicamentoas Deficit de al - antitripsin

TRATAMENT Scopul - eradicarea celor dou virusuri. Obiectivele tratamentului: supresia replicrii VHD, manifestat prin eliminarea ARN-VHD din ser i AgHD din ficat; eradicarea infeciei cu VHB, cu seroconversia AgHBs n AntiHBs; normalizarea nivelului ALT n ser; reducerea leziunilor necroinfiamatorii n ficat; prevenirea dezvoltrii carcinomului hepatocelular. n prezent, pentru tratamentul hepatitei cronice D, se administreaz interferon alfa n doz de 10MU de 3 ori/spt. sau 5MU/zi. Tratamentul indicat mai puin de 12 luni sau n doze mai mici nu d rezultate. Tratamentul prelungit poate ameliora chiar tabloul histologic sever, ducnd la reducerea fibrozei. Unii autori consider c tratamentul cu IFN poate fi prelungit timp ndelungat - 5-10 ani. Pentru tratamentul hepatitei cronice D in prezent se mai utilizeaz i preparatele antivirale ale peginterferonului (regimul de dozare i administrare vezi n capitolul Hepatita cronic C"). Alte terapii cu aciclovir, ribavirin, lamivudin, analogii sintetici ai timozinei s-au dovedit a fi ineficace. Indicaiile, contraindicaiile i efectele adverse ale tratamentului cu IFN sunt descrise n capitol Hepatita cronic". Monitorizarea tratamentului - similar ca la hepatita B PROFILAXIE (vezi Hepatita B")

116

18.

Hepatite cronice virale C: definiie, etiologie, patogenie, manifestri clinice, diagnostic, diagnostic diferenial.

Hepatita cronic HCV este o boal inflamatorie a ficatului cauzat de virusul hepatitei C, care dureaz 6 luni sau mai mult, cu potenial evolutiv spre ciroz sau asociat cu ciroza (Los Angeles, 1994). Virusul HCV este un virus ARN sferic, cu nveli lipidic ce aparine familiei Flaviviridae. La persoane infectate cu HCV poate produce aproximativ un trilion de particule virale pe zi. HCV codeaz o singur poliprotein din 3011 aminoacizi, care este procesat n 10 proteine structurale i regulatorii. Componentele structurale includ nucleul i 2 proteine ale membranei: El i E2. Dou regiuni ale proteinei E2 au un nivel extrem de mare de mutaie: acestea sunt regiunile hipervariabile 1 i 2. Proteina membranar E2 conine un locus pentru CD-81, un receptor exprimat pe hepatocite i B-limfocite. Genele nestructurale NS2, NS3, NS4 i NS5 codeaz enzimele helicaza, proteaza i polimeraza, implicate n replicarea virusului. Aceste enzime sunt inta atractiv pentru terapia antiviral. Sunt cunoscute 6 genotipuri de HCV i mai mult de 50 subtipuri. Conform clasificrii lui P. Simmonds (1995), se deosebesc urmtoarele geno- i subtipuri: la, lb, lc; 2a, 2b, 2c; 3a, 3b; 4, 5, 6. Genotipul 1, n particular genotipul lb, nu este att de receptiv la tratament ca geno tipurile 2 i 3. Genotipul 1 de asemenea poate fi asociat cu o form mai sever de maladie hepatic i un risc mai mare de dezvoltare a carcinomului hepatocelular. Heterogenitatea genetic a HCV probabil explic de ce pn n prezent nu exist un vaccin pentru infecia HCV i eficacitatea mic a tratamentului. PATOGENIE. Virusul HCV provoac leziuni hepatice : direct - prin mecanism citopatic; indirect - mediat imunologic. Mecanismul lezional citopatic direct este susinut de: apartenena VHC la familia Flavivirusurilor recunoscute pentru potenialul lor citotoxic ridicat ( febra galben); corelaia dintre masa viral hepatic infectant i gravitatea leziunilor hepatice; prezena corpilor acidofili intracelulari i absena infiltratului limfocitar n zonele de necroz hepatocitar; distribuia "ptat" a zonelor de necroz; evoluia paralel ntre ALT i replicarea VHC, independent de prezena infiltratului inflamator; reducerea paralel a ARN VHC i ALT la 4-6 sptmni de la nceperea IFN; interferarea cu sinteza proteinelor celulare, mrirea permeabilitii lizosomale, distrugerea membranellor celulare. Mecanismul lezional indirect, mediat imunologic, este susinut de: prezena autoanticorpilor anti-GOR, antinucleari, antimitocondriali, anti LKM, etc; diverse boli cu mecanism patogenetic autoimun; agregate limfoide dense cu centrii germinativi, celule dendritice i limfocite B activate nconjurate de limfocite T-helper i T-citotoxice/supresoare activate; sensibilizarea limfocitelor T-citotoxice (obinute prin PBH) fa de epitopii antigenelor VHC cele mai imunogene sunt antigenele capsidei (NS4 au cel mai nalt grad de antigenitate); limfocitele T-citotoxice de la bolnavii HC VHC Uzeaz culturi de hepatocite autologe HLAI; limfocitele T intrahepatice activate prezint markerii: IL-2, TNF-a, TI 1/3 (posibilitatea activrii LTC pe o cale altern antigenic independent) s-a obinut clon limfocitar CD3, CD8, CD56, caracteristic limfocitelor NK, capabil s Uzeze hepatocitele autologe i alogenice; s-au identificat limfocite T CD8, CD56 activate de ctre antigenele VHC. FACTORI DE RISC Administrarea percutan a medicamentelor i a drogurilor cu utilaj medical nesteril Recipieni de snge i organe o pacieni cu hemofilie o pacieni cu transplant de organe o pacieni cu hemodializ

117

Pacieni cu multiple transfuzii de snge n anamnez Tatuaje, pierceng i acupunctura Copiii nscui de la mame HCV infectate Lucrtori medicali expui la inocularea accidental cu snge infectat Contacte sexuale neprotejate

CI DE TRANSMITERE Percutan. Cea mai important cale de transmitere a infeciei HCV. Transfuziile de snge i a produselor din snge , administrarea intravenoas abuziv a medicamentelor au fost cauzele principale ale infectrii pn n 1992, cnd a fost introdus testul de screening al sngelui pentru determinarea anticorpilor anti-HCV. Cu toate acestea, riscul infectrii, chiar i minimal inevitabil, crete la pacienii cu multiple transfuzii de snge n anamnez. n lume aproximativ 25% dintre oamenii infectai cu HCV au n anamnez transfuzii de snge. Sexual. Riscul transmiterii sexuale printre partenerii monogami este mic -maximum 5%. Totui contactele sexuale multiple printre homosexuali, prostituate sporesc riscul de infecie cu HCV. Perinatalf transmitere vertical). Riscul transmiterii verticale de la mam la copil este mic - maximum 6%, dar acesta crete, dac mama este HIV infectat. Alptarea la sn nu este implicat n transmiterea HCV i virusul nu este detectat n laptele matern. Sporadic (sau achiziionat n comunitate). n familie expunerea percutan inaparent poate surveni prin folosirea n comun a lamelor de brbierit, a periuelor de dini etc. EVOLUIE NATURAL Manifestrile clinice dup infecia acut apar la numai 20-30% de pacieni, de obicei, n sptmna a 7-8-a dup infectare cu HCV. Infecia subclinic cronic cu persistena viremiei HCV este cea mai frecvent i apare la 70-80%o dintre pacieni. Ciroza se dezvolt la 15-20%) dintre pacieni cu infecie cronic: dezvoltarea ei poate dura pn la 30 ani; odat ce se dezvolt ciroza, riscul apariiei carcinomului hepatocelular este de aproximativ l4%> pe an; evoluie progresiv mai rapid se observ la indivizii infectai cu HIV i HBV, la cei care consum alcool, la brbai i la cei ce se infecteaz la o vrst mai naintat; comparativ cu ali pacieni infectai cu HCV, incidena cirozei la pacienii cu intoxicaie alcoolic este crescut de 15 ori, iar la cei cu co-infecie HIV de 5 ori. Superinfecia cu virusul hepatitei A a persoanelor cu HCV poate duce la dezvoltarea unei hepatite severe acute sau fulminante. TABLOU CLINIC Pacienii cu hepatit cronic HCV de cele mai multe ori nu prezint acuze. Dac simptoamele apar, ele sunt puin manifeste, nespecifice i intermitente: astenie fizic; discomfort sau greutate n hipocondrul drept; grea; scderea poftei de mncare; mialgii i artralgii. Similar, examenul obiectiv e practic normal ori se determin o mrire uoar a ficatului. Unii pacieni pot prezenta eritem palmar sau teleangiectazii. Hepatita progreseaz spre forme clinice manifeste, spre ciroz hepatic i semnele clinice devin mai manifeste (vezi capitol Hepatitele cronice"). Manifestri extrahepatice HCV este o cauz bine cunoscut la o varietate de manifestri extrahepatice: crioglobulinemie (crioglobulinele se gsesc la mai mult de 50% de persoane cu infecie HCV); glomerulonefrit membranoproliferativ; purpur trombocitopenic idiopatic; lichen plan; cheratoconjunctivit sicca; sindromul Raynaud; porfiria cutanea tard; vasculit cutanat necrotizant; limfom non-Hodgkin.

118

Patogenia exact a acestor complicaii extrahepatice n-a fost pe deplin elucidat, cele mai multe fiind expresia clinic a fenomenului autoimun. DIAGNOSTIC Test imunoenzimatic. Anticorpii anti-HCV sunt detectai serologic prin reacia imunoenzimatic ELISA, inclusiv ELISA-2 i ELISA-3. Testele de generaia a 3-a sunt mai specifice, avnd o sensibilitate de 97%. Totui aceste teste nu pot fi folosite pentru a deosebi infecia acut de cea cronic. Test recombinam imunoblot (RIBA-2) este utilizat pentru confirmarea infeciei HCV. Reacie de polimerizare n lan. Testele HCV ARN sunt folosite pentru confirmarea viremiei, aprecierea rspunsului la tratament, examinarea pacienilor cu rezultate fals negative, suspecte la testarea Ac. Testele PCR HCV ARN sunt foarte sensibile i specifice - 90%. Teste cantitative. La moment sunt puse la dispoziie 3 teste comerciale pentru determinarea cantitii gradului de viremie: testul bADN (Quantiplex HCV ARN, versiunea 2,0); PCR revers-transcripia (Cobas Amplicor HCV monitor, versiunea 2,0); PCR revers-transcripia (HCV SuperQuant). Genotipul viral este esenial n tratamentul pacienilor cu infecie HCV. Determinarea genotipului ne permite a face pronosticuri asupra tratamentului. n prezent, o importan clinic relevant o au genotipurile 1, 2, 3. Pacienii cu genotipul 2 i 3 sunt de 2-3 ori mai receptivi la tratament dect cei cu genotipul lb. Pentru determinarea tratamentului combinat, doza recomandat i durata tratamentului depind de genotip. Indici biochimici ai infeciei virale HCV. n hepatita cronic C crete nivelul ALT i AST de la 0 pn la 20 ori (dar, de obicei, mai puin de 5 ori) de la norm. Nivelul ALT este, de regul, mai mare ca cel al AST, dar aceste valori pot fi inversate la pacienii cu ciroz. Deoarece nivelul ALT poate fi normal sau fluctuant, un singur nivel normal nu exclude infecia activ, progresarea maladiei sau chiar ciroza. n acelai timp, normalizarea ALT n cursul tratamentului nu este un indice de vindecare. Enzimele lactatdehidrogenaza i creatinkinaza sunt, de regul, n norm. Fosfataza alcalin i gama glutamil transpeptidaza sunt, de obicei, n norm sau puin crescute. Nivelul albuminei i al protrombinei sunt n norm. Fe seric i feritina pot fi uor crescute. Ultrasonografia organelor cavitii abdominale este important pentru determinarea dimensiunilor ficatului i ale splinei, a ecostructurii acestora, a dimensiunilor venei porte i venei lienalis. Biopsia ficatului naintea iniierii tratamentului nu este considerat obligatorie, totui, ea este important pentru determinarea activitii infeciei HCV. Evaluarea histologic a bioptatelor hepatice rmne unica metod veridic de pronostic a progresrii maladiei. Se iau n consideraie 2 criterii cardinale de afectare a ficatului: inflamaia i fibroza (vezi cap. Hepatitele cronice"). Tabloul histologic: distrofie hidropic a hepatocitelor; distrofie grsoas a hepatocitelor; heterogenitatea hepatocitelor; corpusculi acidofili (Kaunsilmen); reacie limfohistiocitar evident; foliculi limfoizi (ale tracturilor portale i intralobulari), uneori cu centre reactive n lobulii hepatici; esut conjunctiv activ cu iraguri de limfocite i macrofage de-a lungul sinusoidelor; afectarea canaliculelor biliare, proliferarea i scleroza lor. Scintigrafia ficatului furnizeaz date cu valoare morfo-funcional.

DIAGNOSTIC DIFERENIAL Hepatite cronice B i D Hepatit autoimun Hepatit alcoolic Steatohepatit nonalcoolic Colangit sclerozant Boala Wilson Hepatit medicamentoas Deficit de a-1 antitripsin

TRATAMENT Scopul tratamentului const n eradicarea ARN HCV dintre toate compartimentele: ser, esut hepatic, celule mononucleare periferice.

119

 n funcie de stadiul evolutiv al bolii se disting dou tipuri de terapie. Cine trebuie tratat? Tratamentul antiviral n prezent este recomandat pacienilor cu nivelul crescut al ALT, care corespund urmtorilor parametri: vrsta mai mare de 18 ani; testele anti-HCV (ELISA) i HCV ARN pozitivi; biopsia ficatului s releve hepatit cronic (scor F2-F3 Metavir, scor F3 Knodell); lipsa unei maladii autoimune active; lipsa encefalopatiei, a hemoragiilor din varicele esofagului, a ascitei etc; pentru pacienii mai n vrst de 60 ani tratamentul se indic cu precauie, deoarece efectele adverse sunt mai exprimate. Pentru pacienii care consum alcool i pentru narcomani este obligatorie abstinena strict de cel puin 6 luni pn la iniierea tratamentului i pe parcursul acestuia, ns, dac continu consumul de alcool i de droguri, acetia trebuie tratai n colaborare cu specialitii corespunztori. Nivelul viremiei influeneaz rspunsul la tratamentul antiviral: nivel mic < 800.000 Ui/ml sau pn la 2 milioane copii/ml; nivel mare > 800.000UI/ml sau mai mult de 2 milioane copii/ml. Pacienii ci hepatit cronic C cu transaminaze normale Nivelul seric al ALT nu coreleaz cu severitatea maladiei ori pronosticul bolii. Cu toate c se consider c tratamentul antiviral se indic pacienilor cu ALT crescut, decizia tratamentului e nevoie de a fi individualizat la pacieni cu ALT normal. Biopsia hepatic este unica metod de determinare a gradului i a stadiului lezional hepatic la aceti pacieni. Drept indicaii pentru tratament antiviral al acestor pacieni ar fi prezena unei activiti necroinflamatorii sau fibroze semnificative (scor F>3 Knodell). E necesar de luat n consideraie i asemenea factori ca: genotipul virusului, vrst, motivaie a pacientului i maladiile comorbide. Cine nu trebuie tratat? Pacienii cu: ciroz decompensat; transplant de rinichi, cord sau alt organ; contraindicaii specifice pentru monoterapie sau tratament combinat; depresii severe sau alte sindroame neuropsihice; consum abuziv de alcool; boli autoimune (aa ca artrita reumatoid, lupus eritematos sistemic, psoriaz etc); sarcin. n prezent regimul optim de tratament este cel combinat: peginterferon alfa i ribavirin. Dou forme de peginterferon au fost studiate n trialuri clinice mari: Peginterferon alfa-2a (Pegasys), Peginterferon alfa-2p (Pegintron). Aceste dou produse sunt practic echivalente n eficacitate, dar au diferite regimuri de dozare. Peginterferon alfa-2 & se administreaz subcutanat n doz de 180 micrograme (mcg) pe sptmn. Peginterferon alfa-2p se administreaz subcutanat n doz de 1,5 mcg pe kilogram pe sptmn. Ribavirin (copegus, rebitol) se administreaz per os n dou prize/zi n capsule de 200 mg, cu doza zilnic bazat pe greutatea corporal. Doza standard de ribavirin este 1,000 mg pentru pacienii cu greutatea mai mic de 75 kg i 1,200 mg pentru cei cu greutatea mai mare de 75 kg. Tratamentul combinat tinde s amelioreze nivelul ALT seric i dispariia HCV ARN la mai mult de 70% dintre pacieni. Rata reactivrii virusului dup ntreruperea tratamentului este mai mic la pacienii cu terapie combinat n comparaie cu cei cu monoterapie. Proba la IFN. Tratamentul cu IFN determin un rspuns virusologie iniial, caracterizat printr-o evoluie n 2 faze. Dup o perioad de 8-10 ore de la injectarea IFN se produce o faz de scdere rapid a ARN-HCV, mrimea creia este dependent de doz i de genotipul viral. Aceast faz are o durat de 24-48 ore i scderea rapid a ncrcturii virale > 2 logio Ui/ml indic un efect antiviral direct, reflectnd inhibiie direct a producerii intracelulare a VHC i a eliberrii sale, precum i inhibiia infectrii a hepatocitelor neinfectate.

120

Din punct de vedere practic, lipsa rspunsului virusologie, manifestat printr-o scdere de cel puin 1 logio Ui/ml dup 24 ore de la administrarea unei doze test, are valoare predictiv pentru eecul tratamentului antiviral. Faza a 2-a ncepe dup 24-48 ore i reflect inhibiia continu a replicrii virale i eliminarea celulelor infectate. Nu este dependent de doza de IFN. Ineficienta primei faze de declin indic rezistena la IFN, iar prima faz normal i o a doua faz ineficient indic incapacitatea sistemului imun de a elimina celulele infectate. Contraindicaii pentru tratament cu IFN i efecte adverse sunt descrise n capitolul Hepatitele cronice". Contraindicaii pentru tratament cu Ribavirin: anemie sever; boli cardiovasculare severe; insuficien renal n stadiul final; sarcin, boli cerebrovasculare severe; absena de metode de contracepie eficiente. Efecte secundare ale Ribavirinei: anemie hemolitic; astenie fizic i iritabilitate; prurit; erupii cutanate; rinit, sinusit, tuse. Ribavirin provoac hemoliza uoar a eritrocitelor, n tratamentul combinat, hemoglobina, de obicei, scade cu 2-3g/dL i hematocritul cu 5-10%. Scderea hemoglobinei ncepe la spt. 1-4 de tratament i poate fi brusc. La unii pacieni se dezvolt simptoamele anemiei: astenie fizic, palpitaii, cefalee. Efectele adverse rar ntlnite a peginterferonului, alfa interferonului i a terapiei combinate (ce apar la <2% de pacieni) sunt: boal autoimun (n special tiroidit autoimun); infecii bacteriene severe; trombocitopenie sever; neutropenie sever; depresii cu idei suicidale; retinopatie (microhemoragii). Monitorizarea tratamentului nainte de iniierea tratamentului: efectuai biopsia ficatului pentru confirmarea diagnosticului HCV, determinai gradul i stadiul bolii, eliminnd alt diagnostic. In cazul cnd biopsia este contraindicat, cum ar fi coagulopatiile, tratamentul poate fi iniiat fr biopsia prealabil; testai HCV ARN pentru determinarea viremiei; testai genotipului HCV pentru a determina durata tratamentului i doza ribavirinei; efectuai analiza general a sngelui i a aminotransferazelor pentru a stabili nivelul de baz a acestor valori; discutai cu pacientul despre riscurile relative i beneficiile tratamentului, despre efectele adverse. n timpul tratamentului: efectuai analiza general a sngelui i a aminotransferazelor la spt. 1, 2 i a 4-a i apoi la fiecare 4-8 spt. dup aceasta; micorai doza de ribavirin (cu 200 mg la un timp), dac apare o anemie semnificativ (hemoglobina mai mic de 10 g/dL sau hematocritul<30%) i sistai administrarea ribavirinei, dac se dezvolt anemie sever (hemoglobina<8,5g/dL sau hematocritul<26%); reducei doza peginterferonului, dac apar efecte secundare intolerabile, aa ca astenie fizic sever, depresii sau iritabilitate, ori scderea marcat a leucocitelor (numrul absolut al neutrofilelor< 500 celule/mm3) sau a trombocitelor <30,OOOcelule/mm3;

121

 n cazul utilizrii peginterferonului alfa-2a doza poate fi redus de la 180 la 135 i apoi la 90 mcg pe spt; n cazul peginterferonului alfa-2b, doza poate fi redus de la 1,5 la 1,0 i apoi la 0,5mcg pe kilogram pe sptmn; la pacienii cu genotipul 1, determinarea HCV ARN nemijlocit naintea iniierii tratamentului i repetat la a 12-a sptmn de tratament (prin aceeai metod); tratamentul se ntrerupe, dac nivelul HCV ARN nu s-a micorat cu cel puin 2 uniti logio, deoarece studiile au demonstrat c la pacienii cu genotipul 1 la care nu s-a micorat cantitatea HCV ARN probabilitatea rspunsului susinut este <1%; n situaiile cnd nu este posibil determinarea HCV ARN, repetai testarea HCV ARN prin PCR la spt. a 24-a i sistai tratamentul dac HCV ARN este prezent, deoarece un rspuns susinut este puin probabil; asigurai-v de controlul strict al conceperii copiilor n timpul tratamentului i dup 6 luni de la sistarea tratamentului; determinai nivelul hormonilor glandei tiroide la fiecare 3-6 luni; la sfritul tratamentului testai HCV ARN prin PCR pentru a stabili rspunsul la tratament. Dup tratament: determinai nivelul aminotransferazelor la fiecare 2 luni timp de 6 luni; la a 6-a lun dup ntreruperea tratamentului testai HCV ARN prin PCR; dac HCV ARN este negativ, ansa "vindecrii" pe termen lung este excelent. n cazul eficacitii incomplete a tratamentului antiviral specific, costul nalt a preparatelor antivirale, prezena contraindicaii lor pentru tratamentul etiologic i apariia unor complicaii dup tratamentul antiviral se indic hepatoprotectoarele.(yezi capitolul Hepatitele cronice"). PROFILAXIA primar const n evitarea factorilor de risc pentru infecia HCV: screening-ul i testarea sngelui, a produselor de snge i a organelor donatorilor; utilizarea intravenoas a medicamentelor i a drogurilor cu utilaj medical steril; evitarea tatuajelor i a piercengului. evitarea contactelor sexuale neprotejate cu parteneri multipli; informarea lucrtorilor medicali cu privire la contracararea infeciei cu HCV (folosirea mnuilor sterile, dezinfectarea utilajului medical etc). secundar include msuri pentru ncetinirea progresrii maladiei (evitarea folosirii alcoolului; evitarea administrrii medicamentelor hepatotoxice, vaccinarea contra hepatitelor A i B etc.) i reducerea riscului transmiterii bolii altor persoane (msuri igienice, educaie medico-sanitar).

122

19.

Hepatite cronice autoimune: definiie, etiologie, patogenie, manifestri clinice, diagnostic, diagnostic diferenial.

Hepatita autoimun (HAI) este o boal cronic inflamatorie progresiv a ficatului, de etiologie necunoscut, caracterizat prin prezena necrozelor periportale, manifestat prin semne clinice hepatice i extrahepatice, hipergamaglobulinemie, anticorpi specifici, cu un rspuns favorabil la terapia imunosupresiv. Incidena bolii n Europa i America de Nord este de la 50 pn la 200 cazuri la 1 min. de populaie. Prevalenta maladiei este de 17 cazuri la 100 000 persoane, nregistrndu-se mai frecvent n grupurile etnice nordeuropene i caucaziene cu genotipul HLA-DR3 i HLA-DR4. HAI constituie 20% din numrul total al hepatitelor cronice. Se determin preponderent la persoanele de gen feminin (70-80%), sex raio femei/brbai fiind de 4/110/1. Boala poate afecta persoanele de orice vrst, incidena maxim este situat ntre 10-30 ani i ntre 45-70 ani. ETIOPATOGENIE. Etiologia HAI nu este soluionat. Se presupun, ca factori declanatori, virusurile sau ali ageni ai mediului: bacterii, toxine, medicamente (interferon, alpha metildopa, oxiphenisatin, nitrofurantoin etc). Pentru HAI este caracteristic o predispunere ereditar. S-a demonstrat: prezena elementului de risc situat pe cromozomul 6: Al, B8, B14, DR3, DR4 i Rl, ce realizeaz un mecanism neoantigenic; un defect antigen specific, care implic sensibilizarea limfocitelor la: receptorul asialoglicoproteinic (ASGPR), citocrom monooxigenaza P450 11 D6, UDGT-aza, ceea ce induce apariia de autoanticorpi. Reaciile imune celulare. In faza iniial, ca rspuns la ptrunderea virusului sau a altui agent declanator n organism, se observ creterea sintezei unui ir de citochine i gama-interferonului, care intensific expresia HLA clasa I i induce expresia HLA a clasei a Il-a pe hepatocite. Hepatocitele, la rndul lor, capt proprietatea de a funciona ca celule antigen prezentatoare. Distrugerea hepatocitului poate deriva din: aciunea direct a limfocitelor citotoxice care reacioneaz cu autoantigenul sau antigenele din contextul antigenelor clasei I HLA; citochinele produse de T-helperi, limfocitele T de hipersensibilitate ntrziat i macrofage recrutate; producerea de autoanticorpi de ctre limfocitele B, care se transform n plasmocite cu activarea sau angajarea limfocitelor killer. Patogenia autoimun este confirmat de: prezena leziunilor histopatologice hepatice, ce include limfocitele T citotoxice i celulele plasmatice; circulaia autoanticorpilor serici (antinucleari, antimusculatur neted, misrosomali anti ficat-rinichi, anti antigen solubil hepatic etc); asocierea hipergamaglobulinemiei i a factorului reumatoid ; asocierea cu alte patologii autoimune; rspunsul la tratamentul corticosteroid i/sau imunosupresiv. CLASIFICARE. HAI se clasific n trei tipuri eseniale, conform prezenei anticorpilor autoimuni i a markerilor hepatitelor virale (tab. 1). Tabelul 1 CLASIFICAREA HEPATITEI AUTOIMUNE N FUNCIE DE AUTOANTICORPII CIRCULANI I INFECIA HCV LKM 1 ASM A ANA Tipul HAI Ia lb II a II b III HCV (+) (+) + ANC A (+) (+) antiGOR (+) (+) + ASG PR ++ (+)+ (+)+ (+)+ (+)+ (+)+

++ (+) (+)

(+) ++ (+)+

++ ++ -

Hepatita autoimun tip I este cel mai frecvent tip de HAI, depistndu-se n 70-80 % cazuri i se caracterizeaz prin prezena anticorpilor antinucleari (ANA) (40-70 %) i/sau a anticorpilor anti fibr muscular neted (ASMA) (70-100 %), iar uneori i ASGPR (anti-receptor asialoglicoprotein hepatic) (70-80 %). Ocazional pot fi detectai i anticorpii antimitocondriali (AMA) i anticorpii anti citoplasm neutrofilic (ANCA). Se atest mai des la persoanele cu HLA DR3 i DR4, preponderent la persoanele de sex feminin, la bolnavii de o

AM A (+)

123

vrst mai naintat. Debutul este, de obicei acut, deseori fulminant la 40 % dintre pacienii care prezint forma sever de boal tip I. La biopsia hepatic se determin o inciden crescut a histologiei de hepatit cronic agresiv. Tipul I de HAI este receptiv la terapia imunosupresiv. Hepatita autoimun tip II este mai rar depistat (5-10 % HAI), prevalnd la persoanele tinere (copii) i deseori se asociaz cu manifestri extrahepatice. Criteriul de diagnostic al acestui tip este prezena anticorpilor microsomali anti ficat-rinichi (LKM 1), deseori se detecteaz i anticorpi ASGR i anti-citozoli hepatici (LC). Boala poate avea un debut acut, ca n cazul hepatitei virale acute. HAI tip II evolueaz mai rapid i mai frecvent n ciroz hepatic (80% cazuri), prognosticul fiind nefavorabil. Rspunsul la tratamentul imunosupresiv este mai puin eficient comparativ cu HAI tip I. Conform prezenei sau lipsei anti-HCV i anti-GOR, HAI tip II se subdivizeaz n: tip I a - anti-HCV negativi, anti-GOR negativi; tip II b - anti-HCV pozitivi, anti-GOR pozitivi (brbai mai n vrst, titrul LKM 1 mai sczut, rspuns mai slab la tratament). Hepatita autoimun tip III se caracterizeaz prin prezena anticorpilor anti antigen solubil hepatic (SLA) i anti antigen specific ficat pancreas (LP), determinndu-se la 25 % pacieni. Deseori se atest i anticorpi anti ASMA, ANA i ASGPR n diferite titre. Persoanele de sex feminin sunt afectate de 5 ori mai frecvent dect cele de sex masculin. Se determin hipergamaglobulinemie, transaminaze crescute. La 11% dintre pacieni se atest anticorpi HCV. n tabloul histologic se depisteaz hepatita cronic agresiv. TABLOU CLINIC. Debutul. clinic este nespecific, variabil, deseori insidios, cu simptome de fatigabilitate, inapeten, durei nepronunate n hipocondrul drept, artralgii, mialgii asociate frecvent cu febr. La 1/3 cazuri debutul poate fi acut, ca i n cazul unei hepatite virale acute, caracterizndu-se prin apariia icterului, greuri, astenie general. Examenul clinic relev hepatomegalie, splenomegalie, eritem palmar, teleangiectazii, amenoree, ginecomastie etc. (vezi cap. Hepatita cronic"). La 10- 40% dintre pacieni se depisteaz dureri la palpare n hipocondrul drept. La stadiul de ciroz hepatic simptomele hipertensiunii portale i ale encefalopatiei hepatice sunt asociate. Cele mai frecvente simptoame: fatigabilitate; amenoree; discomfort sau dureri n diaree; abdomen; hirsutism; icterul sclerelor i al manifestri cutanate; tegumentelor; febr; prurit cutanat nemanifest; dureri n cutia toracic dureri articulare; (pleurit); edemul articulaiilor; pierdere n greutate. mialgii; Manifestrile extrahepatice sunt frecvent depistate i variate, fiind foarte importante, deoarece pot domina tabloul clinic i pot masca semnele suferinei hepatice. Artralgiile se determin pn la 36-39 %, cu localizare att n articulaiile mari, ct i n cele mici, avnd caracter tranzitoriu, cu detectarea n unele cazuri a factorului reumatoid. Sunt frecvent prezente manifestrile cutanate, caracterizate prin erupii maculare sau maculopapulare, purpur vascular cu sindrom Raynod, porfirie cutanat tardiv, ulcere de gamb. n irul manifestrilor extrahepatice se enumera i miopatii inflamatorii, sindromul Sjogren, fibroz interstiial pulmonar etc. DIAGNOSTIC Diagnostic de laborator Transaminazele serice crescute de 5-10 ori i mai mult Hiperbilirubinemie de la uoar pn la moderat Fosfataza alcalin i gamaglutamiltransferaza uor sau moderat crescute Hipoalbuminemie i scderea indexului protrombinic Leucopenie, trombocitopenie Anemie Creterea vitezei de sedimentare a eritrocitelor Eozinofilie (nu este caracteristic, dar descris n 9-48%) Hipergamaglobulinemie (preponderent fracia Ig G) Autoanticorpi specifici i nespecifici de organ Dereglri ale sistemului imun celular: o diminuarea nivelului de T-supresori (teofelinsensibili E-POK sau CD-8) o creterea nivelului T-helperi (teofelinrezisteni E-POK sau CD -4) o creterea raportului Thelperi/Tsupresori peste 3 o sensibilizarea limfocitelor T fa de lipoproteinele ficatului uman n testul LAI

124

o creterea activitii citolitice a T-kilerilor o majorarea C1C (complecii imuni circulani) Markeri virali (negativi) Examenul ultrasonografic reflect un tablou nespecific de afectarea cronic difuz a ficatului. Tabloul histologic al HAI poate varia de la modificri minime pn la dereglarea complet a arhitectonicii cu necroze difuze i inflamaie. De obicei, aspectul histologic este mai agresiv dect n cel din hepatitele virale. Se determin dilatarea tracturilor portale cu acumularea n ele a infiltratelor din limfocite, macrofagi, celule plasmatice. Limfocitele din infiltratul portal sunt limfocitele CD4. O caracteristic important este atestarea n bioptate preponderent a celulelor plasmatice. piece meal necrosis" i bridging necrosis" sunt difuze i au un grad mare de severitate. Are loc formarea de rozete cu hepatocite i poate fi prezent fibroza. Se determin tumefierea hidropic i balonarea hepatocitelor, degenerarea acidofil. Pentru HAI nu sunt caracteristice distrucii ale canaliculelor biliare, granulomatose, depozite de Fe i Cu. Experii n domeniu au stabilit criteriile care permit diagnosticul definit sau probabil al bolii (tab. 2). SISTEMUL DE SCOR PENTRU DIAGNOSTICUL HEPATITEI AUTOIMUNE CRITERII SCOR Sex Feminin +2 Masculin 0 Factori genetici Prezena altor boli autoimune la pacient +1 HLA B8 DR3 sau HLA DR4 +1 Consum de alcool Brbai < 35 g/zi, femei < 25 g/zi +2 Brbai 35-50 /zi., femei 25-40 g/zi 0 Brbai 50-80 g/zi., femei 25-40 g/zi -1 Brbai >80 g/zi, femei >60 g/zi -2 Expunere la medicament toxic Da -2 Nu +1 Hemotransfuzii n anamnez Da -2 Nu +1 Markeri virali Anti-HAV Ig M, HBsAg sau anti-HBcor Ig M pozitiv -3 Anti-HCV pozitiv (ELISA i/ori RIBA) -2 HCV-RNA pozitiv (PCR) -3 Teste pozitive ce indic prezena altei infecii virale -3 Seronegativitate pentru infecii virale +3 Raport fosfataz alcalin/aminotransferaz >3 -2 <3 +2 Globuline totale, gamaglobuline sau nivel al Ig G >3 ori nivelul normal +3 1,5-2,0 ori nivelul normal +2 1,0-1,5 ori nivelul normal +1 <1,0 ori nivelul normal 0 Titrul anticorpilor fa de nucleu (ANA), muchi neted (ASMA) sau tip 1 microsomi - ficat - rinichi (LKM1) >l/80 +3 1/80 +2 1/40 +1 <l/40 0 Prezena anticorpilor AMA Da -2

125

Nu Date histologice Hepatit lobular i brinding necrosis Piece meal necrosis Plasmocite Rozete Modificri biliare Alte modificri (granulomatoz, sideroz, steatos etc.) Rspuns la terapia corticosteroid Total Parial Nu Suma de puncte ce determin diagnosticul: Pn la tratament: >15 diagnostic definit, 10-15 diagnostic probabil. Dup tratament: >17 diagnostic definit, 2-17 diagnostic probabil

0 +3 +2 +1 +1 -I -3 +2 0 -2

126

Hemotransfuzii n anamnez Da Nu Markeri virali Anti-HAV Ig M, HBsAg sau anti-HBcor Ig M pozitiv Anti-HCV pozitiv (ELISA i/ori RIBA) HCV-RNA pozitiv (PCR) Teste pozitive ce indic prezena altei infecii virale Seronegativitate pentru infecii virale Raport fosfataz alcalin/aminotransferaz >3 <3 Globuline totale, gamaglobuline sau nivel al Ig G >3 ori nivelul normal 1,5-2,0 ori nivelul normal 1,0-1,5 ori nivelul normal <1,0 ori nivelul normal Titrul anticorpilor fa de nucleu (ANA), muchi neted (ASMA) sau tip 1 microsomi - ficat - rinichi (LKM1) >l/80 1/80 1/40 <l/40 Prezena anticorpilor AMA Da Nu Date histologice Hepatit lobular i brinding necrosis Piece meal necrosis Plasmocite Rozete Modificri biliare Alte modificri (granulomatoz, sideroz, steatos etc.)
.

-2 +1 -3 -2 -3 -3 +3 -2 +2 +3 +2 +1 0

+3 +2 +1 0 -2 0 +3 +2 +1 +1 -I -3

DIAGNOSTICUL DIFERENIAL se efectueaz cu hepatita viral, hepatita medicamentoas, alte hepatite, ciroza biliar primar, colangita sclerozant etc. TRATAMENT. Medicaia principal n tratamentul HAI este terapia imunosupresiv. Tratamentul imunosupresiv corect administrat reduce morbiditatea i prelungete supravieuirea. Mortalitatea se micoreaz n decurs de 5 ani de la 50% pn la 20%, iar frecvena remisiunilor induse medicamentos atinge 65-80%. A fost demonstrat supravieuirea la 10 ani n 90% cazuri de pacieni precirotici sub influena terapiei cu glucocorticosteroizi.

127

Tratamentul imunosupresiv poate fi realizat prin monoterapie sau terapie combinat (tab. 3). Tabelul 3 TRATAMENTUL HEPATITEI AUTOIMUNE _________ (Albert J Czaja, 2001) _____________________ Monoterapie Terapie combinat Prednizolon Prednizolon Azatioprin (mg/zi) (mg/zi) (mg/zi) 60 mg x 1 -a sptmn 30 mg x 1 -a sptmn 50 mg 40 mg x 2-a sptmn 20 mg x 2-a sptmn 30 mg x 3-a i 4-a sptmn 15 mg x 3-a i 4-a sptmn 20 mg x 5-a sptmn 10 mg x 5-a sptmn 20 mg - timp ndelungat 10 mg-timp ndelungat Ambele scheme de tratament posed eficien similar: supravieuirea timp de 5 i 10 ani pe fondalul imunosupresiei adecvate a constituit 94 % i 90 % corespunztor. Durata medie a tratamentului imunosupresiv este de 2-3 ani, dar deseori este oportun continuarea unei doze mici de meninere. Stoparea terapiei imunosupresive este efectuat n caz de remisiune ndelungat, n euarea tratamentului, rspuns incomplet sau efecte toxice pronunate la medicament. n cazul lipsei efectului la prednizolon i azatioprin sau n cazul prezenei efectelor secundare, contraindicaiilor, se recurge la terapia alternativ: 6-mercaptopurin - analog al purinei, care inhib sinteza de acizi nucleici; ciclosporina - inhibitor selectiv al T limfocitelor; tacrolimus (FK 506) - antibiotic macrolid, care blocheaz selectiv limfocitele T; mofetil micofelonat - un imunosupresor pronunat, care inhib proliferarea limfocitelor din contul dereglrii sintezei nucleotidelor purinice; budesonid - corticosteroid de generaie nou cu afinitate nalt ctre receptorii corticosteroizi i efecte minimale sistemice .a. PROGNOSTIC. HAI care nu este tratat are un prognostic nefavorabil: supravieuirea peste 10 ani se atest n 10 % dintre cazuri. 50 % dintre pacienii ce sufer de HAI form sever decedeaz n primii 5 ani. In acelai timp utilizarea schemelor contemporane de tratament permite un control eficient al bolii, majornd ansele de via ale pacienilor. Supravieuirea peste 5 i 10 ani a persoanelor ce au fost supuse tratamentului imunosupresiv adecvat constituie 94% i 90% corespunztor.

128

20.

Ficatul alcoolic: patogenie, manifestri clinice, diagnostic, diagnostic diferenial, tratament, profilaxie. BOALA HEPATIC ALCOOLIC

Boala hepatic alcoolic (ficatul alcoolic) include diverse modificri ale capacitii structurale i funcionale ale ficatului, cauzate de consumul sistematic i de durat a buturilor alcoolice. Spectrul ficatului alcoolic, conform Clasificrii Internaionale a Bolilor revizia X, include: steatoza hepatic alcoolic; hepatita alcoolic (acut i cronic); fibroz i scleroza alcoolic a ficatului; ciroza alcoolic a ficatului. O particularitate distinctiv a bolii hepatice alcoolice (BHA), similar altor afeciuni toxice exogene, este corelaia cert ntre cantitatea i durata consumului de alcool i impactul hepatic al acestuia. Este important de menionat reversibilitatea leziunilor hepatice prin alcool n stadiile iniiale, iar la unii bolnavi chiar i la etape avansate ale bolii dup abstinen total de la buturi alcoolice. Boala alcoolic a ficatului este o cauz important a invalidizrii i mortalitii bolnavilor n toat lumea i se afl pe locul doi printre indicaiile ctre transplant hepatic. n Europa, alcoolul este considerat cauza cea mai frecvent a cirozelor hepatice. Studii epidemiologice au demonstrat existena unei corelaii pozitive ntre consumul de alcool pe cap de locuitor i mortalitatea prin ciroz. Indicele consumului de alcool pentru Europa, conform datelor OMS este de circa 9,8 l/om/an, pentru Rusia - 15 l/om/an, n Romnia se situeaz la 7,7 l/om/an. Intensitatea i frecvena leziunilor hepatice alcoolice depinde de cantitatea i de durata consumului de alcool. Cantitatea de alcool necesar pentru a produce leziuni hepatice severe este 60-70 g alcool absolut n zi pentru brbai i mai mult de 20 g (20-40g) pentru femei, consumat nu mai puin de 5 ani. Consumul continuu de buturi alcoolice este mai periculos dect cel intermitent. Leziunile hepatice nu sunt condiionate de tipul de butur, ci de coninutul n alcool al acesteia (tab. 1). Tabelul 1. CONINUTUL DE ETANOL PUR N BUTURILE ALCOOLICE Tipul buturii alcoolice Rachiu, coniac, uic Vin Bere Cantitate 30 ml 100 ml 250 ml Coninut de alcool pur 10g lOg lOg

Printre bolnavii cu etilism cronic, steatoza hepatic constituie 60-65%, iar ciroza hepatic se depisteaz n 20% cazuri, totodat, la 1/3 persoane abuzive de alcool nu se produc modificri hepatice, fapt ce sugereaz existena unor factori de risc suplimentari n producerea ficatului alcoolic. Factori de risc Sexul individului. Femeile sunt mult mai susceptibile dect brbaii la apariia injuriei hepatice alcoolice din cauza activitii mai reduse a alcooldehidrogenazei gastrice. Efectul alcoolului la femei de asemenea este potenat de ctre hormonii endogeni (progesteron), contraceptive, precum i de producia de citokine de ctre celulele Kupffer. Factorii nutriionali. Diferite forme de malnutriie pot contribui la dezvoltarea patologiei hepatice alcoolice. Etanolul deregleaz absorbia i depozitarea substanelor nutritive, de asemenea, scade pofta de mncare pe contul calorajului propriu nalt (7,1 kcal/g). Ca rezultat se dezvolt deficiena cronic de proteine, vitamine, minerale. Mai important dect malnutriia pare rolul obezitii, care este considerat factor independent de risc pentru hepatopatiile alcoolice. Infecia cu virusurile hepatotrope. Coexistena infeciei cu virus B i C, a cror inciden la alcoolicii cronici este superioar celei din rndul populaiei generale, duce la o accentuare a severitii bolii hepatice alcoolice. Virusul C este un factor de risc pentru dezvoltarea carcinomului hepatocelular la consumatorii abuzivi de alcool. Factorii genetici i constituionali sunt unanim acceptai n inducerea bolii hepatice alcoolice, fapt susinut i de susceptibilitatea mai mare la alcool a gemenilor monozigoi dect a celor dizigoi. Viteza de eliminare a alcoolului (difer de cel puin 3 ori) este determinat de polimorfismul genetic al sistemelor enzimatice: alcooldehidrogenaza (ADH), aldehid dehidrogenaza (ALDH) i sistemului microzomal de oxidare a alcoolului (MEOS). Predominarea celui mai activ izoferment al ADH - ADH2 care metabolizeaz rapid alcoolul n acetaldehid i, n asociere cu forma anomal, mutant a izoenzimei ALDH2 - alela ALDH2*2 (este inactiv i nu particip la metabolizarea ulterioar a acetaldehidei) determin un nivel nalt al concentraiei acetaldehidei.

129

Acetaldehid acumulat condiioneaz sensibilizarea sporit ctre buturile alcoolice, care se manifest prin tahicardie, transpiraii, hiperemia feii, arsuri epigastrice, astenie muscular, ceea ce deseori impune evitarea consumului de alcool. Dac abuzul de alcool nu este sistat, aceste persoane au un risc superior de dezvoltare a hepatopatiei alcoolice din cauza formrii intensive de acetaldehid. Tipul de leziune determinat este codificat, de asemenea, de TNF i de enzimele ce induc fibrogeneza. Toxicitatea nalt a xenobioticilor poate interveni drept cofactor n inducerea ficatului alcoolic. Stimularea sistemului MEOS de ctre consumul prelungit de alcool sporete metabolizarea unor medicamente i compui organici, a cror metabolii uneori sunt mai toxici dect precursorii. PATOGENIE Metabolismul etanolului Alcoolul ingerat este rapid absorbit de stomac i poriunea superioar a intestinului subire. Deoarece alcoolul nu poate fi stocat n organism, toat cantitatea este obligatoriu oxidat, predominant la nivel hepatic (8090%). Circa 10-30% din alcool este metabolizat extrahepatic, la nivel gastric, colonie, renal i pulmonar: mucoasa gastric deine ADH gastric, iar n colon metabolizarea se produce sub aciunea ADH bacterian. Excreia alcoolului se face n proporie de peste 90% sub form de bioxid de carbon i ap, pe cale pulmonar i renal. n ficat, alcoolul este oxidat de 3 sisteme de enzime: sistemul alcooldehidrogenazei (ADH), localizat n citosol; sistemul enzimatic oxidant microzomal (MEOS), localizat n reticulul endoplasmatic; catalaza, localizat n peroxizomi. Mai poate interveni i esterificarea non oxidativ a alcoolului. Indeferent de calea metabolic, ca efect al oxidrii primare a alcoolului, rezult acetaldehida, care ulterior se transform, sub aciunea aldehiddehidrogenazei (ALDH), n acetat (tab. 2). Acetatul este eliberat n circulaie i catabolizat periferic n dioxid de carbon, ap i acizi grai. n procesul de metabolizare a alcoolului, NAD, care funcioneaz ca acceptor de hidrogen, modific raportul NADH/NAD i, consecutiv statutul redox al ficatului. Dac alcoolul este prezent n cantiti mici, el este metabolizat n proporie de 90% de ADH. Cnd cantitatea de alcool crete, intervine sistemul MEOS, care are capacitatea de autoinducie. Inductibilitatea sistemului MEOS este implicat n tolerana la etanol a alcoolicilor i influeneaz metabolismul altor substane (anestezice, solveni, medicamente), convertindu-le n metabolii toxici, ceea ce explic sensibilitatea sporit a alcoolicilor la substane toxice. Mecanismele patologice implicate n patogeneza i progrediena hepatopatiei alcoolice sunt corelate i dependente de interaciunea a dou momente eseniale: hepatotoxicitatea direct a alcoolului i implicarea mecanismului imun, care acioneaz sincron, potenndu-se (tab. 3). Tabelul 3. MECANISMELE DE BAZ ALE ACIUNII ALCOOLULUI ASUPRA FICATULUI Impregnarea cronic cu alcool determin injuria hepatic prin combinarea mai multor factori. Dezorganizarea lipidelor membranelor celulare cu producerea modificrilor adaptive n structura lor Efectul de lezare al acetaldehidei Dereglarea funciei de detoxicare a toxinelor exogene de ctre ficat Dereglarea reaciilor imune Creterea colagenogenezei Stimularea cancerogenezei Efectele toxice ale acetaldehidei constau n formarea de complexe acetaldehid-protein, ce servesc ca neoantigeni i mpiedic polimerizarea microtubulilor; suprim replicarea ADN; interfereaz cu lanul mitocondrial de transport al electronilor; altereaz membranele plasmatice; promoveaz peroxidarea lipidelor prin generarea de radicali liberi i depleia de glutation; favorizeaz activarea complimentului; stimuleaz formarea de superoxizi; stimuleaz sinteza de colagen, procolagen i fibronectin. Modificarea potenialului redox intracelular se realizeaz prin creterea raportului NADH/NAD i reprezint baza majoritii modificrilor metabolismului intermediar aprute n urma abuzului de alcool. Excesul de NADH are ca urmare creterea raportului lactat/piruvat, iar hiperlactacidemia contribuie la producerea acidozei i reduce eliminarea renal de acid uric, determinnd hiperuricemia. Modificarea redox este implicat att n formarea de colagen, alterarea metabolismului steroizilor i a gluconeogenezei, ct i n patogeneza ficatului gras, deoarece inhib oxidarea acizilor grai i stimuleaz sinteza trigliceridelor. Alterarea funciei mitocondriilor. Impregnarea prelungit cu alcool determin modificri persistente la nivelul mitocondriilor: creterea generrii de radicali liberi, modificarea potenialului membranar, mrirea volumului (megamitocondrii), rupturi ale ADN-ului cu inducerea apoptozei. Aceste fenomene condiioneaz scderea capacitii de oxidare a acizilor grai, element, la fel, implicat n depunerea grsimilor n ficat.

130

Hipoxia i fibroza. Predominarea perivenular (centrolobular, zona III) a leziunilor alcoolice este explicat prin presiunea sczut a oxigenului n aceast zon i, deci, susceptibilitatea crescut la hipoxie i necroz, dar mai ales prin metabolizarea preferenial a etanolului n aceast arie, fapt sugerat de concentraia maxim a citocromului P450, care n componena sistemului MEOS particip n oxidarea alcoolului. Necroza i inflamaia, induse de alcool, pot declana fibroza i pot favoriza dezvoltarea cirozei. Mai mult, alcoolul i metaboliii si au efecte directe asupra metabolismului colagenului i asupra fibrogenezei, fapt ce explic de ce ciroza hepatic alcoolic poate surveni fr hepatit intermediar. Stresul oxidativ. Consumul ndelungat de etanol determin creterea produciei de radicali liberi de oxigen i a peroxidrii lipidelor, care constituie o verig important n patogeneza bolii hepatice alcoolice. Mecanismele imunologice. Pentru a explica progresiunea ficatului alcoolic n profida sistrii consumului de alcool au fost invocate mecanismele imunologice. Distribuia i persistena limfocitelor T CD4 i CD8 n infiltratul inflamator din esutul hepatic, ca i expresia crescut a antigenelor HLA clasa I i II pe hepatocit i relaia lor cu hialinul alcoolic i necroza evoc rolul limfocitelor T citotoxice n producerea ficatului alcoolic. Intervenia unui mecanism imunologic este atestat i de marea inciden a autoanticorpilor la pacienii cu boal hepatic alcoolic antinucleari i antimuchi neted; anticorpi mpotriva unor neoantigene derivate din hialinul alcoolic i complexele protein-acetaldehid. Mecanismele imunologice umorale se manifest prin creterea nivelului imunoglobulinelor serice, predominant Ig A, i depunerea IgA pe peretele sinusoidelor hepatice. La bolnavii cu boal hepatic alcoolic se apreciaz nivel ridicat al citokinelor proinflamatorii: interleukina (IL) - IL-1, IL-6, 1L-8, al factorului de necroz tumoral (TNF), care particip la interaciunea celulelor imunocompetente. ASPECTE MORFOLOGICE In termeni morfopatologici leziunile induse de alcool sunt: ficatul gras sau steatoza, hepatita acut alcoolic, hepatita cronic alcoolic, fibroz hepatic i ciroza hepatic. Steatoza hepatic sau ficatul gras reprezint cea mai precoce leziune fiind considerat reversibil. Macroscopic ficatul este mrit, ferm, de culoare galben. Microscopic tabloul n ficat poate avea aspect: macrovezicular cu infiltrare grsoas hepatocitar sub forma de picturi mari (n hepatocit se observ o singur pictur de grsime, care mpinge nucleul la periferie), localizat n special n zona III; microvezicular numit i degenerescent spumoas alcoolic ce se prezint prin creterea volumului hepatocitului, citoplazma este nlocuit cu picturi mici de grsime, are loc lezarea grav a mitocondriilor, lipoliza intens n hepatocite i distracia ADN mitocondrial. Uneori pot fi observate lipogranuloame care se realizeaz prin ruptura hepatocitelor i eliberarea grsimii n spaiul extracelular. Hepatita alcoolic apare la circa 40% dintre consumatorii de alcool i se caracterizeaz prin urmtoarele elemente: balonizare i necroza hepatocitar; prezena de corpi Mallory; infiltrate inflamatorii cu predominarea polimorfonuclearelor neutrofile dispuse n jurul zonelor de necroz hepatocitar; prezena megamitocondriilor; fibroz perisinusoidal sau necroz hialin sclerozant aprut prin depunerea colagenului tip I i III i a fibronectinei. Toate aceste aspecte se concentreaz n zonele centrolobulare. Fibroz perivenular i pericelular, elemente evideniate n mod obinuit n hepatita alcoolic, pot aprea i n absena inflamaiei, a necrozei hepatocelulare i a corpilor Mallory. Se pare c alcoolul este direct fibrogenetic, iar fibroz izolat reprezint, alturi de hepatit, leziunea intermediar spre ciroz hepatic. Ciroza hepatic alcoolic este, de regul, de tip micronodular. Arhitectura este complet dezorganizat, se observ septe fibroase, corelate cu necroza celular (creeping collagenosis); proliferarea miofibroblatilor i depunerea de colagen n zona 3; deseori este prezent infiltraia gras a hepatocitelor i leziuni de hepatit alcoolic; frecvent se constat o cretere a coninutului de fier n hepatocite. n stadiile finale steatoza scade i ficatul arat astfel nct etiologia cirozei nu mai poate fi recunoscut. FORME CLINICE Steatoza hepatic este un stadiu precoce al hepatopatiei alcoolice ce apare la 70-90% dintre pacienii cu consum excesiv de alcool i reprezint forma benign a bolii dar nu este lipsit de potenial evolutiv. Manifestrile clinice sunt necaracteristice: dureri surde n hipocondrul drept (datorate hepatomegaliei); sindrom dispeptic, grea, meteorism, anorexie, intoleran la anumite alimente; astenie, scderea performanelor fizice i psihice, rareori se poate asocia icterul, sindromul Zieve sau insuficiena hepatic. Examenul fizic. Semnul cel mai important, cel mai constant i adesea singurul, este hepatomegalia, prezent la 60-80% dintre cazuri. Hepatomegalia este variabil, de la civa centimetri sub rebordul costal pn la dimensiuni impresionante, care ating creasta iliac; suprafaa ficatului este neted, consistena ferm, sensibilitatea la palpare este modest. Splina nu este palpabil. Pot fi prezente eritem palmar, stelue vasculare, atrofie testicular, ginecomastie, modificarea distribuiei pilozitii corporale, carene nutriionale, teleangiectazii faciale, semne neurologice: polinevrita, delirium tremins; contractura de tip Dupuytren; porfiria cutanat tardiv.

131

Semnele de laborator demonstreaz creterea discret a bilirubinemiei, predominnd bilirubina direct; transaminazele i y-GTP sunt constant dar moderat crescute; se determin frecvent majorarea moderat a glutamatdehidrogenazei (GDH) i transferinei carbohidrat deficient; crete nivelul trigliceridelor i al colesterolului. Ecografic se apreciaz hepatomegalie, hiperecogenitate uniform a parenchimului, contur neclar, ecostructur hepatic omogen (sindromul "crupelor de gri"). Hepatografia cu radionuclizi pune n eviden tabloul "ficatului iritat", pot fi i dereglri ale funciei secretorexcretorie a ficatului. Rolul esenial n evaluarea gradului i a tipului steatozei hepatice l deine puncia cu biopsie hepatic. Hepatita alcoolic este reprezentat de leziuni hepatice degenerative i inflamatorii, condiionate de intoxicaia etilic. Se distinge hepatita alcoolic acut i cronic. Severitatea hepatitelor alcoolice variaz de la forme asimptomatice la cele medii i pn la cazurile cu insuficien hepatic fulminant i risc vital. Pacienii prezint: astenie, oboseal, anorexie, greuri, vrsturi repetate, diaree cu steatoree, pierdere ponderal, dureri n regiunea ficatului, ascensiuni febrile. Examenul fizic pune n eviden: icterul, hepato-splenomegalia, stelue vasculare, echimoze, eritem palmar, edeme, ascit, hipotensiune arterial, encefalopatie hepatic, hemoragie digestiv superioar, din cauza leziunilor locale sau a diatezei hemoragice. Semnele malnutriiei i carenele vitaminice sunt prezente la majoritatea pacienilor. Examenele de laborator evideniaz permanent creterea AST, ALT, raportul AST/ALT fiind mai mare ca 2; valori ridicate ale y-GTP, GDH, transferinei carbohidrat deficiente, bilirubinei, fosfatazei alkaline, Ig A. Hematologic se observ anemie cu macrocitoz; leucocitoz (deseori considerabil) cu neutrofilie, uneori cu reacii leucemoide; trombocitopenie; prelungirea timpului de protrombin. Scade albumina seric, cu timpul se micoreaz IgG, K+, Zn++. Investigaiile imagistice (ecografia, tomografia computerizat) exclud alte afeciuni hepatobiliare; uneori hiperplazia regenerativ focal poate da impresia de tumoare. Puncia biopsie hepatic traneaz diagnosticul. Hepatita alcoolic acut poate evolua n patru forme: forma latent; sindromul Zieve (anemia hemolitic, icter, hiperlipidemie); forma anicteric; varianta colestatic. Ciroza hepatic alcoolic reprezint stadiul final, ireversibil al leziunilor hepatice de origine alcoolic. Tabloul clinic al cirozei hepatice alcoolice este variabil, avnd un spectru larg de forme, de la hepatomegalie anicteric pn la insuficien hepatic terminal; 10-20% dintre cazuri fiind descoperite accidental, cu ocazia unei laparotomii sau chiar la necropsie. Simptomatologia clinic, de regul, se instaleaz insidios dup 10 sau mai muli ani de consum excesiv de alcool. Debutul bolii se manifest prin simptome nespecifice: dispeptice: inapeten, greuri, flatulen, balonri, uneori i vrsturi; simptome generale: fatigabilitate, scdere ponderal, astenia fizic i hipotrofia muscular progresive; dureri vagi localizate n cadranul abdominal superior, urmate ulterior de apariia semnelor de hipertensiune portal. Examenul fizic pune n eviden hepatomegalia dur cu suprafaa neregulat, marginea inferioar ascuit. Splenomegalia se detecteaz clinic n 30-50% dintre cazuri, fiind nsoit sau nu de hipersplenism. Sunt prezente semne evidente de malnutriie. Febra sau subfebrilitatea este un semn remarcat la o treime dintre pacieni. Stigmatele hepatice tegumentare i sindromul endocrin al cirozei apar mai frecvent i mai rapid dect n celelalte tipuri de ciroz. Din punct de vedere clinic, ciroza matur, n formele avansate, se manifest prin combinarea, n grad variabil, a principalelor sindroame hepatice: hipertensiune portal, sindromul ascito-edematos, hemoragipar, icteric, neuroendocrin, hepatorenal i al insuficienei hepatice. Se menioneaz unele simptome de alarm: febra, expresie a unui puseu de hepatit alcoolic sau a unei endotoxinemii sistemice; se asociaz frecvent peritonita bacterian, pneumoniile; icterul, ca prim simptom clinic al cirozei (icterul revelator), expresie a unui hipersplenism sau al decompensrii cirozei; durerea persistent n hipocondriul drept ce poate indica apariia unui carcinom hepatocelular (hepatocarcinom-ciroz); cancerul hepatic primar apare la 20% dintre cei cu ciroz alcoolic, cu o inciden de 2-6 ori mai mare dect n alte etiologii. Testele funcionale hepatice au fost descrise n hepatita alcoolic. Sindromul Zieve este o form clinic particular a bolii hepatice alcoolice i se definete prin triada: icter de tip colestatic; hiperlipidemie; anemie hemolitic. Simptomele clinice sunt: anorexie, grea, vrsturi, diaree, astenie intens, dureri n hipocondrul drept, febr i icter.

132

Biochimic se determin: hiperbilirubinemie mixt, predominnd cea conjugat; creterea fosfatazei alkaline; hiperlipidemie mixt, cu predominana trigliceridelor; hipercolesterolemie, hiperfosfolipidemie; anemie de tip hemolitic -reticulocitoz periferic i eritroblastoz medular; rezisten globular normal i testul Coombs negativ. DIAGNOSTIC POZITIV Anamnez este cel mai important criteriu care ne permite aprecierea existenei consumului de alcool. Deseori anamnez este dificil, bolnavii nu colaboreaz satisfctor cu medicul sau ascund categoric consumul de alcool. n practic se folosesc variate chestionare pentru a identifica consumul abuziv de alcool; cele mai uzuale sunt chestionarul CAGE, AUDIT (alcohol use disorders identification test). Chestionarul CAGE cuprinde 4 ntrebri: 1. Ai simit nevoia s oprii (cui) consumul de alcool? 2. V indignai (annoyed) atunci cnd cei din jur (rude, prieteni) v recomand s reducei cantitatea consumului de alcool? 3. V-ai simit cndva vinovat (guilty) din cauza excesului de alcool? 4. Ai simit dorina de a consuma alcool dimineaa (pentru a putea s v trezii - eye opener)? Prezena a dou i a mai multor rspunsuri afirmative servesc ca suspecie de consum sistematic de alcool la pacient. Datele clinice includ stigmatele consumului sistematic de alcool: exteriorul caracteristic: "facies etilic" realizat prin faa tumefiat, cianotic, capilaroz, teleangiectazii, conjunctive hiperemiate; tremorul degetelor, pleoapelor, limbii; deficit ponderal, rareori obezitate; contractar de tip Dupuytren atrofie muscular; urme de combustii, fracturi osoase, degeraturi; semne de hipogonadism: ginecomastie, atrofie testicular, modificarea distribuiei pilozitii corporale, eritem palmar i stelue vasculare; modificri de comportament i ale statutului emoional: euforie, familiaritate, instabilitate emoional, insomnie, deseori depresie. Prezena efectelor extrahepatice ale alcoolului - cardiomiopatie dilatativ, pancreatit, neuropatie periferic, malnutriie, encefalopatie, gastrita eroziv, atrofic, ulcere peptice. Testele de laborator caracteristice pentru ficatul alcoolic includ: creterea activitii AST mai mult dect ALT; sporirea considerabil a izoenzimei mitocondriale a AST - mAST; majorarea litrului glutamat dehidrogenazei (GDH); se apreciaz nivel crescut al gama-glutamiltranspeptidazei (y-GTP); creterea transferinei carbohidrat deficient (CDT); hiperlipidemie realizat prin creterea trigliceridelor i lipoproteinelor cu densitate mare (HDL); leucocitoz; sporirea volumului mediu eritrocitar; hiperuricemie; hipopotasemie; hipomagnezemie; creterea nivelului Ig A; indicatorii umorali ai fibrogenezei - valori crescute ale lamininei serice, procolagenului III, apolipoproteinei A l , prolin-hidroxilazei; creterea titrului citokinelor serice - factorul de necroz tumoral (TNFoc), unele interleukine - IL-1, IL-6, IL-8.. Semnele histologice ce confirm patologia hepatic alcoolic sunt: prezena n hepatocite a hialinului alcoolic - corpusculi Mallory; distrofia grsoas (degenerescenta balonizant i necroz); afectarea perivenular a hepatocitelor; fibroza pericelular cu aspect de reea. 394 DIAGNOSTICUL DIFERENIAL trebuie s includ toate afeciunile cronice hepatice de alt etiologie cu care ficatul alcoolic mparte tabloul clinic i mai ales pe cel histologic. Cea mai dificil sarcin este diferenierea de ficatul gras nonalcoolic i steatohepatita nonalcoolic din diabet, obezitate, by-pass jejunoileal, hepatopatia indus de unele medicamente (amiodaron, metotrexat, salicilai). Pot crea confuzii diagnostice unele boli pe care ficatul alcoolic le poate simula: obstrucia biliar cu colangit secundar; pancreatita cronic alcoolic cu stenoz a canalului biliar, abcesul hepatic, hemocromatoza idiopatic, carcinomul hepatocelular. TRATAMENTUL patologiei hepatice alcoolice prevede, n primul rnd, suprimarea consumului de alcool, care este elementul decesiv i cel mai important n tratamentul bolii hepatice alcoolice. Un rol important l are respectarea regimului alimentar echilibrat, bogat n proteine, vitamine, cu aport caloric corespunztor strii de nutriie a bolnavului. Dieta va fi normo- sau hipercaloric, cu o valoare caloric cuprins ntre 30 i 50 kcal/kg corp/zi i cu un coninut proteic, n absena encefalopatiei, de 1-1,5 g/kg corp/zi. Se exclud alimentele prjite, acre, srate, conservele, produsele afumate (dieta .N25 dup Pevzner). n boala alcoolic a ficatului pe larg se folosete i tratamentul medicamentos. Hepatoprotectorii naturali de tipul silimarinei (hepatofalk-planta, legalon, carsil, silibor) posed aciune antioxidant, stabilizeaz membrana hepatocitelor, previn acumularea colagenului, posed aciune

133

imunomodulatorie, inhib proliferarea limfocitelor. Se recomand n doz de 300-500 mg/zi, administrat n 2-3 prize. Fosfolipidele eseniale conin molecule de polienil-fosfatidilcolin, cu concentraie mare de acizi grai polinesaturai. Funcia lor de baz const n formarea membranelor celulare. n hepatita alcoolic acut este indicat tratamentul cu eseniale forte H 5-10 ml x 2 ori/zi, 3 - 4 sptmni, apoi 2 capsule x 3 ori/zi (300 mg/zi) dup mas, 3-6 luni. Eseniale nu se recomand pacienilor cu component colestatic. Acidul ursodeoxicolic (ursofalk, ursosan) are efect imunomodulator i citoprotector prin combaterea efectelor colestatice induse de alcool. Schema de tratament - 15 mg/kg corp n doz unic, seara pe o durat nu mai mic de trei luni. Pentoxifilina inhib eliberarea TNF i a altor citokine, are aciune antifibrotic, amelioreaz microcirculaia. Se administreaz n doz de 400 mg /zi per os, timp de 2 luni. Aplicarea glucocorticoizilor n tratamentul hepatitei alcoolice acute este justificat de efectul lor imunodepresor, cu referire special asupra rspunsului imun fa de antigenul hialin; antifibrotic; de supresie a produciei de colagen tip I i IV; de inhibiie a eliberrii TNF-alfa. Se prefer prednizolon, 40 mg/zi, timp de o lun, dup care doza se reduce treptat. Rspunsul la tratament este dictat de gravitatea afeciunii. Se folosete, pentru evaluare, indicele Maddrey, care se calculeaz dup formula: 4,6 x [timpul de protrombin (secunde) timpul de control] + bilirubina total (mg%). Efectele benefice ale glucocorticoizilor se nregistreaz la indivizii cu afeciune sever - indice Maddrey peste 32. Corticoterapia nu este indicat pacienilor cu hemoragie digestiv superioar, infecii sistemice, insuficien renal. Propiltiouracilul blochez starea hipermetabolic indus de alcool, protejnd zona perivenular de agresiunea hipoxic. Se recomand n doz de 300 mg/zi, pe termen lung. Nu este un tratament larg acceptat, fiind grevat de riscul hipotiroidiei, dar se recomand celor cu hepatit sever, mai ales dac ei continu s bea. Hormonii steroizi androgeni i anabolizani au fost utilizai pentru efectele anabolizante. Se administreaz pacienilor cu hepatite alcoolice moderate sau severe, cu malnutriie moderat. Oxandrolonul n doze de 60-80 mg/zi, 1-3 luni, nu are efecte secundare i amelioreaz rata de supravieuire pe termen lung. Colchicina inhib chemotaxia leucocitelor polimorfonucleare la sediul inflamaiei, reduce rata depunerii de colagen n ficat i gradul fibrozei. Se administreaz n doz de 1 mg/zi, 5 zile pe sptmn, timp ndelungat. S-adenozil-L-metionina (heptral) amelioreaz funcia hepatocitelor din contul creterii fluiditii membranei, amelioreaz leziunile mitocondriale i reface depozitele de glutation, crete eliminarea radicalilor liberi i a altor metabolii toxici din hepatocite, sporete activitatea colagenazei, mpiedicnd dezvoltarea fibrozei i a cirozei hepatice. Se utilizeaz preparatul heptral 400 mg x 2 ori/zi, 1-2 luni. La pacienii cu patologie hepatic alcoolic se utilizeaz frecvent preparate cu efect antioxidant - vitamina E, A, silimarina, selenium, zinc, triovit, trivi plus -care, posednd proprieti de protecie mpotriva radicalilor liberi, influeneaz pozitiv rezultatele tratamentului. La alcoolicii cu denutriie este util suplimentarea nutriional, care include administrarea de vitamine (B| - 50 mg/zi, B6 - 250 mg/zi, Bi2 - 200 mg/zi, C - 1,0 g/zi, acid folie 10-20 mg/zi) i minerale (Zn, Mg). Administrarea aminoacizilor non-aromatici este rezervat pacienilor cu icter i insuficien nutriional important. Tratamentul antiviral, n cazul coexistenei hepatitei virale, este indicat pacienilor abstineni de cel puin 6 luni. Tratamentul complicaiilor cirozei alcoolice este acelai ca i pentru alt form de ciroz hepatic. Transplantul de ficat nregistreaz o rat a recidivelor mai redus dect pentru celelalte forme de ciroz, supravieuirea posttransplant la 5 ani fiind de 70%. Selectarea pentru transplant include urmtoarele condiii: abstinena de cel puin 6 luni, stare economic bun i stabil, absena leziunilor extrahepatice. PROGNOSTICUL este dependent de tipul leziunii histologice, cel mai grav fiind cel al cirozei hepatice alcoolice. Factori importani de prognostic nefavorabil sunt abuzul cronic de alcool, persistena inflamaiei, hiperbilirubinemia important, transaminaze mari, albumina sczut i timpul de protrombin prelungit. PROFILAXIE. Profilaxia primar const n eliminarea cauzei, cea mai eficace msur de prevenie fiind micorarea consumului de alcool. Acest obiectiv trebuie realizat cu ajutorul guvernului, mass-media, sistemului de educaie public i prevede interzicerea publicitii pentru alcool, restricia accesului la alcool, reducerea producerii de buturi alcoolice, organizarea discuiilor, leciilor, convorbirilor cu populaia, propaganda medical antialcoolic. Se impune o depistare activ i o supraveghere medical a alcoolicilor cronici, n vederea depistrii precoce a atingerii viscerale, respectiv hepatice. Profilaxia secundar prevede stoparea consumului de alcool i tratamentul respectiv odat cu descoperirea patologiei hepatice alcoolice, introducerea unui program complex de reabilitare, ceea ce poate avea efecte benefice curative i de prevenire a evoluiei maladiei.

134

21.

Hepatitele cronice: principiile de tratament etiopatogenetic, profilaxie.

Vezi intrebarea 17-18

135

22.

Ciroz biliar primar: definiie, etiologie, patogenie, manifestri clinice, diagnostic, diagnostic diferenial, principii de tratament, profilaxie.

Ciroza biliar primitiv (CBP) este o patologie colestatic cronic progresiv, de etiologie necunoscut, cu patogenie autoimun, caracterizat morfologic prin inflamaia granulomatoas distructiv a cilor biliare intrahepatice interlobulare i septale, asociat cu prezena anticorpilor antimitocondriali, prurit i icter colestatic. Boala afecteaz preponderent persoanele de gen feminin (75-90% cazuri) n vrst de 30-64 ani. Incidena CBP este de 5,8-15 cazuri, iar prevalenta este de 37-144 cazuri pe an la un milion de populaie. ETIOPATOGENIE. CBP este o patologie de etiologie necunoscuta, ca faeton declanatori fiind considerai: factorii genetici (CBP se determin mai frecvent la persoanele cu haplotipurile HLA B8, DR3, DR4 i DR2); factori infecioi (bacterii (E.Coli), Rickettsia prowazekki, virusuri, fungi, protozoare); factori toxici (medicamentoi i chimici); factori de mediu (n mediul urban este crescut prevalenta CBP comparativ cu mediul rural); factori endocrini (predominarea patologiei la persoanele de sex feminin). Ca mecanism de afectare a cilor biliare se presupune a fi patogenia autoimun, confirmat prin tulburri n sistemul imun celular i umoral, circulaia anticorpilor autoimuni, prezena granulomului inflamator n esutul ficatului i n ganglionii limfatici adiaceni i asocierea patologiei cu multiple boli autoimune (tirioidit autoimun, sclerodermie, sindromul CREST etc). Fenomenul imunopatologic de baz este formarea de anticorpi antimitocondriali (AAM). Antigenele, recunoscute de AAM se localizeaz preponderent pe membrana intern a mitocondriilor, dar s-a demonstrat posibilitatea expresiei lor pe suprafaa luminal a epiteliului biliar. Rol de baz n afectarea ductulilor biliari intrahepatici au limfocitele T. S-a demonstrat prezena n infiltratele inflamatorii a limfocitelor CD4+ i CD8+ . ntrun ir de cercetri a fost stabilit predominarea printre limfocitele CD4+ a T-helperilor de tip I, ce stimuleaz rspunsul imun prin producerea de IFN-y i a interleuchinei-2. Moartea celulelor epiteliului duetelor biliari are loc prin apoptoz, care poate fi realizat att de limfocitele T-helper de tip I, ce poart ligandul Fas, ct i de citochinele secretate de aceast subpopulaie de limfocite. Toate aceste anomalii imunologice provoac distracia duetelor biliare interlobulare i septale cu dezvoltarea ductopeniei, a colestazei, care ulterior va favoriza fibrogeneza. TABLOU CLINIC Astenia fizic este prezent la 70% pacieni i nu coreleaz cu severitatea afectrii ficatului. Pruritul (55%) este unul dintre cele mai frecvente simptome, poate aprea oricnd n evoluia CBP, dar de cele mai multe ori precede icterul cu 6-24 luni. S-a observat ritmul circadian al praritului cu o intensitate maxim n timpul nopii. 398 Odat aprut, pruritul poate deveni intens, cauznd insomnie i dereglri psiho-emoionale. La etapa final, cnd sunt prezente semnele majore de insuficien hepatic, pruritul devine mai puin exprimat sau chiar dispare. Icterul colestatic este un semn clinic important, care progreseaz rapid i are semnificaie de prognostic nefavorabil. Examenul obiectiv evideniaz hiperpigmentarea tegumentelor (25%) cu localizarea mai frecvent n spaiul interscapular, dar se poate rspndi pe toat suprafaa corpului. Xantelasmele i xantoamele cutanate sunt condiionate de depunerile de lipide, se nregistreaz la 10% pacieni cu CBP, se localizeaz mai frecvent pe pleoape, pe palme, pe degete etc. Hepatomegalia, obinuit nedureroas, este constant, nsoit n stadiile avansate de splenomegalie. Hipertensiunea portal apare ca o complicaie n stadiile avansate ale bolii. Malabsorbia i deficiena vitaminelor Uposolubile este cauzat de insuficiena secreiei acizilor biliari n duoden. Steatoreea este deseori detectat la pacienii cu CBP i este nsoit de scderea masei ponderale, pierderea masei musculare i diaree. n serul acestor pacieni se determin cantiti sczute ale vitaminelor liposolubile (A, E, D i K), care condiioneaz apariia unor semne clinice caracteristice. Modificri metabolice osoase. Osteoporoza este o manifestare frecvent n CBP avansat. Clinic pacienii manifest osalgii, colaps spontan al vertebrelor i multiple fracturi osoase, cderea dinilor. Sunt afectate mai frecvent oasele trabeculare comparativ cu oasele lungi. La aceti pacieni s-a determinat o ncetinire a proceselor osteoblastice i o intensificare a activitii osteoclastice. n patogenia osteoporozei un rol important au predispoziia genetic, malabsorbia calciului i a vitaminei D, insuficiena pancreatic etc. Sindromul hemoragie survine n rezultatul reducerii funciei hepatice i a tulburrilor de absorbie a vitaminei K.

136

Evoluia natural a bolii cuprinde cinci stadii (tab. 1) STADIILE CLINICE ALE CBP (dup Schaffner i Poper) Stadiu clinic Presimptomatic Tabelul 1

Tablou clinic Astenie, prurit tranzitor, hepatomegalie moderat Oligosimptomatic Prurit intens, astenie pronunat, hepatomegalie la o jumtate de pacieni Simptomatic anicteric Prurit invalidizant, astenie marcat, xantelasme, xantoame, leziuni de grataj, hepatomegalie constant, splenomegalie n 20% dintre cazuri Simptomatic icteric Icter, steatoree, deficiene vitaminice etc. Stadiu final Tabloul cirozei hepatice (encefalopatie , hemoragii digestive etc.) Mai mult de 80% pacieni cu CBP sufer de patologii concomitente autoimune i dismetabolice: boli ale esutului conjunctiv: artrit reumatoid, LES, sclerodermie, sindromul CREST, dermatomiozit etc. (72 - 100%); sindromul Sicca (50-75%); artrite/artropatii (4-42%); disfuncia glandei tiroide (12-22%); sindromul Reynod; manifestri cutanate: lichenul plan, lupusul discoid, pemfigoidul (11%); alveolit fibrozant; celiachie; boli inflamatorii ale intestinului; anemie Biermer; litiaz biliar (33%) etc; DIAGNOSTIC Diagnostic de laborator Sindrom colestatic Creterea fosfatazei alcaline (FA) de 3-4 ori de la norm Majorarea gamaglutamiltranspeptidazei (GGTP) i a altor enzime de colestaz (leucin-aminopeptidaza, 5nucleotidaza, glutamat dehidrogenaza) Creterea bilirubinei serice (preponderent din contul fraciei conjugate; un fenomen tardiv) Majorarea acizilor biliari Majorarea colesterolului Sindrom citolitic Transaminazele serice sunt crescute moderat Sindrom imuno-inflamator Principalul marker al CBP este prezena n ser a anticorpilor antimitocondriali (AMA), care se detecteaz, de obicei, n titre majorate, sensibilitatea i specificitatea AMA n CBP este foarte nalt, atingnd 95% Hipergamaglobulinemie cu majorarea preponderent a IgM (95%) Prezena factorului reumatoid (70%) Anticorpi autoimuni (antinucleari, anti-muchi netezi, antitiroidieni) Creterea CIC Dereglri ale sistemului imun celular (diminuarea nivelului de T-supresori, creterea nivelului T-helperi, creterea raportului T-helperi/Tsupresori peste 3, creterea activitii citolitice a T-killerilor) Examen instrumental. Examenul ecografic este important de efectuat tuturor pacienilor cu colestaz. In CBP nu exist o dilatare a cilor biliare intrahepatice. Dac sistemul biliar se determin normal i este prezent testul AMA pozitiv, nu este necesar investigarea radiologic a canalelor biliare. La 15% de pacieni se atest o limfadenopatie portal. n cazul diagnosticului de CBP incert se recomand efectuarea colangiografiei. Biopsia hepatic nu este esenial pentru diagnostic, dar ne ajut n confirmarea diagnosticului de ciroz biliar primitiv.

137

DIAGNOSTIC DIFERENIAL Colestaz familiar benign recurent Colestaz n sarcin Colangit sclerozant primar Colestaz medicamentoas Obstrucii ale cilor biliare (concremeni, stricturi, tumori) Hepatite granulomatoase (sarcoidoz, tuberculoz, boala Crohn) Hepatit autoimun Hepatite virale TRATAMENT. Acidul ursodeoxicolic (AUDC) crete rata de transport al acizilor biliari intracelular n celulele hepatice i n canaliculele biliare, are efect coleretic, posed aciune citoprotectiv, imunomodulatoare, hipolipemiant i Iitolitic. Sub influena AUDC ncetinete progresarea bolii. Medicamentul este inofensiv, efectele adverse sunt foarte rare, mai frecvent depistndu-se diareea. Este administrat 13-15 mg/kg pe zi n doz divizat sau ntr-o singur priz. n cazul indicrii concomitente a colestiraminei, este necesar o pauz de 4 ore ntre administrarea acestea i a AUDC. Tratamentul este de lung durat - 1-2 ani. Lund n consideraie patogenia autoimun a bolii, este raional ca n tratamentul CBP s fie incluse medicamente imunosupresive, dar studiile multicentrice randomizate nu au demonstrat efectul vizibil al acestor preparate. Sunt utilizate mai frecvent glucocorticosteroizii i medicamentele citostatice (azatioprin, metotrexat, ciclosporina). Exist ncercri de a asocia AUDC cu alte preparate. Tratamentul combinat AUDC cu prednizolon conduce la ameliorarea tabloului histologic al ficatului, dar prednizolonul provoac dezvoltarea osteoporozei, frecvent nregistrat n CBP. Unele studii demonstreaz eficacitatea asocierii AUDC cu budesonidul, care are o aciune sistemic minimal. Transplantul hepatic este indicat n CBP cu decompensarea funciei hepatice, nsoit de hemoragii repetate din varice esofagiene, ascit rezistent sau encefalopatie hepatic. Transplantul hepatic poate fi recomandat pacienilor cu prurit sever si osteoporoz avansat. Tratamentul complicaiilor Colesteramina este remediul de elecie n cazul pruritului cutanat n CBP i este administrat n doze mari (312 g/zi). Medicamentul trebuie luat cu cel puin 3 ore nainte sau dup administrarea altor remedii. In cazul unui tratament neeficient cu colesteramina sau a prezenei efectelor adverse la acest preparat se indic rifampicina in doza de 150 gr de 2 sau 3 ori in zi. Se mai utilizeaz preparate antihistaminice, fenobarbital, flumecinol, metiltestosteron, dar aceste preparate nu sunt suficient de eficace. Pacienilor cu osteoporoz se recomand practicarea exerciiilor fizice, sistarea fumatului, expunerea la soare i suplimentarea raiei alimentare cu vitamina D (50000 UA de 2 ori pe sptmn) i calciu (calciu carbonic 1000-1500 mg pe zi sub monitorizarea calciuriei i calcemiei). n cazul apariiei unei osteoporoze evidente, se indic bifosfonai (alendronat, etindronat). n cazul colestazei cu malabsorbia vitaminelor liposolubile (A, E, D i K) se recomand formele hidrosolubile ale acestor vitamine. PROGNOSTIC. Evoluia bolii n CBP este variabil i depinde de stadiul bolii. La pacienii asimptomatici evoluia este imprevizibila: unii pacieni au o perioad asimptomatic, cu o durat lung, pn la 15-20 ani i mai mult, alii au o evoluie progresiv. Supravieuirea n formele simptomatice este de 7-10 ani de la stabilirea diagnosticului. Rspunsul la tratament este diferit. Persoanele ce prezint un rspuns la tratament prin normalizarea indicilor biochimici au un prognostic mai favorabil dect cele ce nu manifest aceste modificri.

138

23. 24.

Cirozele hepatice: definiie, etiologie, patogenie, clasificare, sindroamele principale, manifestri clinice. Cirozele hepatice: evoluie, complicaii, diagnostic, diagnostic diferenial, principii de tratament (dietic, farmacologic, chirurgical), profilaxie. Definiie

Ciroza hepatic definete stadiul final al diverselor leziuni hepatice cronice i progresive (inflamatorii, toxice, metabolice i congestive), caracterizat morfologic prin dezorganizarea arhitectonicii hepatice normale dinfibroz intralobular masiv, regenerare nodular i necroz hepatocitar, manifestat clinic prin insuficien hepatocelular progresiv i hipertensiune portal. Epidemiologie Ciroza hepatic este rspndit pe ntreg globul pmntesc, iar mortalitatea prin aceast boal este n cretere continu. n aria geografic a rilor n dezvoltare creterea morbiditii prin ciroz se datoreaz incidenei deosebite a hepatitelor virale B i C, spre deosebire de rile dezvoltate, n care factorul toxic, n special alcoolic, intervine ntro proporie nsemnat de cazuri. Etiologie Cele mai frecvente cauze de ciroz hepatic sunt hepatitele virale cronice B, C, i D (n aproximativ 25% cazuri) i afeciunea alcoolic a ficatului (n 15-25%). Printre cauzele rare (< 10%) se numr hepatita autoimun, ciroza biliar primitiv, steatohepa-tita nonalcoolic, aciunea medicamentelor (metotrexatul, izoniazida, alfametildopa) i substanele chimice toxice. Ponderea bolilor metabolice (hemocromatoza, boala Wilson, deficiena de c^-antitripsin), afeciunilor vasculare (sindrom Budd-Chiari, insuficiena cardiac) i a factorilor nutriionali (variaz mult n funcie de condiiile de via) n geneza cirozei hepatice este mic (sub 1%). Dovada etiologic lipsete ns de multe ori (n aproximativ 10-40%) cazuri), avnd n vedere caracterul, deseori anicteric al infeciei iniiatoare i lipsa markerilor si imunologici reziduali, sau prezena unei hepatite autoimune nediagnosticate. n dependen de etiologie, unele ciroze au denumiri particulare: ciroz postnecrotic (ciroza posthepatit viral), ciroz portal (ciroz Laennec, ciroz etanolic, ciroz carenial-toxic), ciroz autoimun (hepatita autoimun), ciroz medicamentoas (ciroz toxic - medicamente, toxice), ciroz biliar primitiv (colestaz intrahepatic), ciroz biliar secundar (colestaz extrahepatic), ciroz cardiac (insuficien cardiac dreapt, pericardit constrictiv), ciroz nutriional (denutriie, operaii cu by-pass jejunoileal/jejunocolic). Patogenie Transformarea cirotic a ficatului rezult din distincia progresiv prin necroz, din dezvoltarea nodulilor de regenerare i apariia traveelor scleroase cu restructurarea patului vascular i ischemia parenchimului hepatic. Obstacolul vascular intrahepatic conduce la dezvoltarea hipertensiunii portale, ea nsi evolund cu manifestri proprii i fiind grevat de multiple complicaii. Patogeneza cirozei hepatice este determinat de particularitile factorului etiologic, care induce necroza celular. Aciunea cirogen a alcoolului este realizat, n primul rnd, prin formarea unui metabolit toxic acetaldehida, cu efecte toxice directe pe organitele celulare, producnd astfel peroxidarea lipidelor i lezarea microtubulilor cu consecine inflamatorii i de accelerare a fibrogenezei. Ca efect indirect de utilizare excesiv de 02 se dezvolt hipoxia tisular marcat. Alte modaliti de intervenie a alcoolului n cirogenez sunt sindroamele de malabsorbie/maldigestie, datorate aportului alimentar sczut i pancreatitei etanolice, i depresia sistemului imun prin alterarea integritii mucoasei intestinale cu deficiena barierelor antiinfecioase; de asemenea consumul de alcool compromite reparaia dup orice tip de injurie hepatic. Conteaz cantitatea zilnic consumat i durata utilizrii alcoolului. Dintre consumatorii de alcool (160 g/zi timp de peste 10 ani) 20% - fac leziuni cirotice; 40% - leziuni precirotice; 40-50% - nu au leziuni hepatice. Medicaia hepatotoxic, alte substanele chimice sunt incriminate n cirogenez prin mecanisme directe (producnd necroz hepatocitar i colestaz ca i rezultat al leziunilor epiteliului biliar n cursul eliminrii) i indirecte - prin mecanisme de hipersensibilizare la substana utilizat (sau metaboliii acesteia) cu repercusiuni de necroz i colestaz.

139

Secundar sindromului de colestaz cronic, care apare n diferite afeciuni, se dezvolt ciroza biliar. Prezena unei colangite cronice nesupurative, care evolueaz cu distrucia cilor biliare mici (intrahepatice) i colestaz intrahepatic, n urma tulburrilor imune i autoimune, conduce spre ciroza biliar primitiv. Ciroza biliar secundar apare n afeciunile cu blocaj parial alfuxidui biliar (atrofia congenital a cilor biliare, colangita scleroas primitiv, colangita Caroli, obstrucie prin calculi, tumori, stenoze) sau n afeciunile ce evolueaz cu infamaia cilor biliare (angiocolite secundare fistulelor sau anastomozelor biliodigestive, angiocolite postpapilosfincter-otomie). Hemocromatoza este o afeciune genetic cu transmitere autozomal recesiv, ce presupune anomalii ale metabolismului fierului - absorbie intestinal i depozitare excesiv de fier cu leziuni tisulare i fibroz n ficat (ciroz), pancreas (diabet zaharat), miocard (insuficien cardiac congestiv, aritmii severe), articulaii (artropatii), glande (depunere de fier n hipofiz i n hipotalamus). Hemocromatoza secundar se dezvolt n hepatopatiile alcoolice i n hemopatii: anemii hemolitice cronice (talasemia, sferocitoza), anemii prin insuficien medular (insuficiena renal cronic, anemii aplastice), anemii sideroblastice, anemii congenitale diseritropoietice. Boala Wlson este o afeciune genetic autozomal recesiv, caracterizat prin absena ceruloplasminei (protein transportoare a cuprului), contribuind la sporirea nivelului seric al cuprului, ce se exprim clinic prin anemie hemolitic acut i depunerea excesiv de cupru n ficat (ciroz), nucleii bazali cerebrali (sindrom extrapiramidal, disartrie), cornee (inel Kayser-Fleischer), rinichi (leziuni tubulare renale cu eliminri crescute de aminoacizi, fosfai, glucoza). Carena de a-antitripsin (glicoprotein sintetizat de ficat cu efect de antiproteaz) genereaz o cretere a activitii sistemului proteazelor tisulare, producnd astfel inflamaie cronic hepatic cu dezvoltarea cirozei i inflamaie cronic pulmonar cu emfzem prin distrucia esutului elastic. Morfopatologie Ciroza hepatic semnific leziune difuz a ficatului, caracterizat prin parenchim hepatic distrus (necroz), neoformare de esut conjunctiv (fibroz) i regenerare compensatorie, care dezorganizeaz structura lobular cu formare de noduli. In funcie de mrimea nodulilor regenerativi se descriu forme micronodulare, macronodulare i mixte, care sunt mai curnd termeni descriptivi, dect boli diferite - fiecare form poate fi ntlnit la acelai pacient n diferite stadii ale bolii. In ciroza micronodular nodulii de mare uniformitate dimensional au diametrul sub 3 mm, rareori cuprind spaii porte sau vene centrolobulare. Pot imita chiar un ficat normal structurat. Coreleaz cu ciroza alcoolic, obstrucia biliar, hemocromatoza, boala Wilson. n ciroza macronodular nodulii sunt de dimensiuni inegale, ajungnd pn la civa centimetri. n interiorul lor se observ vene centrale i spaii porte, cu raporturi topografice alterate. Corespunde cirozei posthepatitice, dar nu este neaprat consecina necrozei masive i colapsului stromei. Ciroza hepatic mixt micro- i macronodular combin n proporii variate aspectele celor dou forme. Sub aspect macroscopic, ciroza macronodular prezint dimensiuni normale sau mari, ciroza micronodular se caracterizeaz prin dimensiuni normale sau mai ales diminuate. Aspectul histologic poate contribui la identificarea tipului etiologic: - ciroz posthepatitic: peasemeal necrosis, infiltrate celulare inflamatorii; - ciroz alcoolic: distrofie grsoas, fibroz hipocelular, depuneri de hialin intracelular (corpusculii Mallory), fibroz pericelular; - hemocromatoza: leziuni parenchimatoase minime, pigment hemosiderinic n celulele Kupffer; - ciroz biliar primitiv i ciroz biliar secundar prezint semnele colestazei, n primul caz adugndu-se colangiolita distructiv i hiperplazic. Splina devine fibroconjunctiv prin transformarea organului ntr-un sistem de vase rigide. Clasificare Ciroza hepatic se poate clasifica dup criteriul etiologic (viral, alcoolic, medicamentoas, criptogenic), morfologic (micronodular, macronodular, mixt), dup gradul de compensare a funciei (compensat, subcompensat, decompensat), activitatea procesului inflamator hepatic (faza activ, faza neactiv, hepatit acut pe fondai de ciroz hepatic), evoluia bolii (stabil, lent progresiv, rapid progresiv). Pentru aprecierea prognosticului cirozei hepatice n prezent cel mai frecvent se utilizeaz scorul Child-Pugh {tabelul 10.6). Durata supravieuirii pentru clasa A n mediu este de 6-7 ani, pentru clasa C - 2-3 luni.

140

Manifestri clinice Tabloul clinic al cirozelor hepatice este rezultatul disfunciei hepatocitelor {insuficien hepatocelular, sindrom hepatopriv), anului portosistemic i hipertensiunii portale, care se traduc clinic

Tabelul 10.6 CLASIFICAREA CIROZEI HEPATICE CHILD-PUGH

Parametru/ scor numeric Ascita Encefalopatie Albuminemie (g/l) Bilirubinemie (\imol/l) Protrombin (%) Scorul Pug 5-6 7-9 10-15

1 punct absent absent > 35 < 35 > 50 Clasa Child A B C

Numrul de puncte 2 puncte moderat stadiul I sau II 28-35 35-50 40-50

3 puncte sever stadiul III - com < 28 > 50 < 40

prin sindroame caracteristice hepatopatiilor: astenovegetativ; dispeptic; hepatomegalie; disnutriie; icter; colestaz (prurit, xantoame, xantelasme); splenomegalie (cu sau fr hipersplenism); hemoragipar; endocrinopatie. Sindromul hepatopriv (insuficien hepatocelular) se exprim prin: (1) sinteza sczut de albumin (edeme), factori de coagulare (sindrom hemoragie), uree din NH3 (encefalopatie amoniacal), sruri biliare (steatoree i sindrom de malabsorbie); (2) inactivare i eliminare biliar sczut de aldosteron (creterea concentraiei serice produce edeme i ascit) i estrogeni serici (ginecomastie, stelue vasculare, angioame, atrofii testiculare, oligomenoree). Sindromul de hipertensiune portal (circulaie venoas colateral prin anasto-mozele porto-cave) se manifest prin: - hemoragii digestive superioare (varice esofagiene); - encefalopatia portosistemic; - infecii sistemice frecvente (sistemul Kupffer este untat); - oscilaii ale coagulrii sanguine (endotoxinele n circulaie produc CID); - splenomegalie de staz cu sindrom de pancitopenie secundar; - scderea volumului plasmatic eficient. Ciroza hepatic poate rmne asimptomatic perioade ndelungate de timp. Simptomele pot fi insidioase sau, mai rar, brusc instalate la apariia unor accidente revelatorii, n special hemoragii. Un prim stadiu "compensat" se caracterizeaz prin simptome discrete: astenie, fatigabilitate, dereglri de somn, crampe musculare, scdere ponderal i/sau un sindrom dispeptic nespecific (meteorism abdominal, flatulen etc). Ficatul prezint dimensiuni normale sau crescute (ciroza alcoolic, biliar, cardiac), consistena sporit i marginea mai ascuit fa de normal. Splenome-galia este adesea prezent. Se determin cteva stelue vasculare, palme hepatice, epistaxis. Decompensarea n ciroza hepatic este parenchimatoas (metabolic) i vascular (hipertensiune portal), care realizeaz tablouri clinice, uneori deosebit de severe. Decompensarea parenchimatoas (insuficiena hepatocelular) este consecina reducerii masei de celule hepatice (disprute prin necroz) i a diminurii funciei parenchimului hepatic viabil (din cauza vascularizaiei insuficiente a nodulilor de regenerare i datorit colagenizrii din spaiile Disse, care mpiedic efectuarea schimbului dintre hepatocit i sinusoid). Manifestri ale decompensrii metabolice sunt denutriia, icterul, febra, steluele vasculare, sindromul hemoragipar etc.

141

Denutriia se manifest prin reducerea masei musculare i a esutului adipos, exprimate clinic prin emaciere a trunchiului i extremitilor. Poate aprea febra, expresie a citolizei, eventualei complicaii infecioase sau carcinomului hepatocelular. Cel mai adesea, febra este condiionat de bacteriemie cu Gram-negativi i resorbia de endotoxine (captare insuficient n ficat a germenilor i a toxinelor acestora). Icterul de grade variabile se datoreaz, de obicei, creterii ambelor tipuri de bilirubin (direct i indirect), fiind un semn tardiv, de prognostic nefavorabil. Asocierea ascitei, denutriiei i icterului indic o ciroz avansat. Semnele vasculare i feminizarea (ginecomastie, atrofie testicular, impoten) sunt generate de perturbrile hormonale. Steluele vasculare, eritemul palmar la nivelul eminenei tenare i hipotenare ("palmele hepatice"), ct i reducerea pn la dispariie a prului axilar i pubian sunt consecina unui raport estrogeni/testosteron crescut prin hiperestrogenism. Sindromul hemoragipar se manifest prin gingivoragii, epistaxis, hemoragie digestiv, hematoame, echimoze, peteii i se datoreaz reducerii sintezei hepatice a factorilor de coagulare. Mult mai rar, la apariia sindromului hemoragie contribuie i trombocitopenia. unturile arteriovenoase i dilataia arteriolar apar ca i urmare a excesului de oxid nitric i explic hipoxia tisular i sindromul hiperkinetic. Ficatul prezint modificri obiective semnificative, utile pentru stabilirea hepa-topatiilor cronice. Poate fi mrit de volum (stadiul hipertrofie, iniial) sau micorat (stadiul atrofie, cu scleroz avansat). Ceea ce este propriu ficatului cirotic, este consistena mult crescut cu suprafaa neregulat, corespunztor tipului micro- sau macronodular al bolii. Ascita, coleciile lichidiene pleurale, edemele periferice i encefalopatia hepatic (caracterizat prin inversarea ciclului somn-veghe, asterixis, tremor, disartrie, delir, somnolen, com), fiind manifestri tardive, sunt consecine att ale decompensrii metabolice, ct i ale celei vasculare. Decompensarea vascular (portala) este determinat de obstrucia intrahepatic n calea circulaiei portale i se traduce prin apariia revrsatului ascitic, splenomegaliei i circulaiei colaterale. Ciroza este cea mai frecvent cauz a ascitei (> 80% din cazuri). Ascita se constituie n general lent, insidios, cu oscilaii cantitative, nsoindu-se de senzaie de balonare i distensie, rspunsul diuretic fiind prompt. Se evideniaz clinic la cel puin un litru de lichid n cavitatea peritoneal, iar ecografic - sub 500 ml (chiar 100 ml). Abdomenul se gsete sub tensiune, globulos, cu foseta ombilical tears i deseori cu hernie ombilical. Palparea ficatului i a splinei devin dificile, posibile doar prin tehnica balotrii (semnul "bulgrelui de ghea plutitor") i eventual numai dup paracentez. Ascita din ciroz este, de regul, un transsudat cu gradientul albuminic (albu-mina seric/albumina din ascit) peste l,lg// (susine diagnosticul de ascit n cadrul hipertensiunii portale). n 5-6% cazuri ascita migreaz n cavitatea pleural, de obicei (> 70%) n cea dreapt, transferul avnd loc prin canale preformate transdiafrag-matice peritoneopleurale. Ascita poate fi nsoit de edeme ale membrelor inferioare i scrotului. Splenomegalia este cauza sindromului de pancitopenie prin hipersplenism, ce reprezint hiperactivitatea distructiv a splinei. Elementele definitorii pentru hipersplenism sunt sp]ejiorriegalia (care devine constant; dimensiunile sunt mai importante dect n hepatit, iar consistena mai crescut) i hipejjjl^aje^ atestat prin leucopenie, anemjejriojTnojto ^"'"(instituirea hipertensiunii portale (marcheaz trecerea de la hepatita cronic la ciroz), ritmul creia este de obicei lent i progresiv, conduce spre dezvoltarea circulaiei colaterale ca i manifestare a anastomozelor portocave sau/i cavo-cave. Circulaia colateral la nivelul flancurilor este expresia anastomozelor cavo-cave, ulterior cuprinde ntregul abdomen i baza toracelui. O posibilitate rar este dispoziia radiar periombilical ("n cap de meduz"), sau distensia venei supraombilicale, ambele derivnd din repermeabilizarea venei ombilicale. Apariia hemoroizilor i a celorlalte tipuri de varice mucoase (circulaia colateral profund) cuprinde posibilitatea unor rupturi venoase. Anastomozele porto-cave (cu

142

ambele vene cave) devin extraordinar de bogate, vizibile endoscopic la nivelul mucoaselor digestive sau la nivelul peritoneului prin laparoscopie. Se deschid de asemenea unturi arteriovenoase n hilul splinei i pereii gastrointestinali. Cirozele evoluate atrag importante modificri somatice, afectnd un ir de alte organe i sisteme: pancreatit acut recurent, pancreatit cronic (n special Ia alcoolici); esofagit de reflux (ascita sporete presiunea intraabdominal); gastropatie hipertensiv (portal); ulcer gastric/duodenal (alterarea metabolismului gastrinei, scderea rezistenei mucoasei); steatoree (scade secreia de acizi biliari); encefalopatie hepatic, neuropatie periferic (n special la alcoolici); sindrom hepatopulmonar, epanament pleural; miocardiodistrofie toxic, colecii pericardice. Particularitile clinicodiagnostice n funcie de factorii etiologici Exist o serie de exprimri clinice specifice n CH n funcie de factorii etiologici. Ciroza posthepatitic (postnecrotic) - hepatit viral n antecedente; - afecteaz n egal msur brbaii i femeile; - hipertensiune portal sever complicat cu hemoragii digestive superioare; - sindrom astenovegetativ, sindrom dispeptic, hepatosplenomegalie, hipersplenism; - markerii virali prezeni; - macroscopic: ficat redus n volum (insuficien hepatocelular); aspect macronodular; - microscopic: ~ fibroz nensemnat, cu pease-meal necrosis; - hepatomul este frecvent (aciune oncogen a virusului hepatic). Ciroza portal {alcoolic) - consum etanolic n anamnez; - predominant la brbai; - stigmate etanolice: ~ polinevrita; ~ retracia aponevrotic Dupuytren;

143

hipertrofia bilateral a glandelor parotide; ulcer duodenal; ~ pancreatita cronic cu maldigestie-malabsorbie; - sindrom dispeptic pronunat; - hepatomegalie (faza compensat), ficat mic (faza decompensat); - anemie hemolitic, megaloblastic (malabsorbia acidului folie), trombocitopenie; - macroscopic: aspect micronodular; - microscopic: ~ fibroz n spaiile porte asociat cu steatoz; -- corpusculi Mallory. Ciroza biliar - sindrom colestatic important: icter; ~ hiperbilirubinemie (predomin bilirubina direct); ~ hiperlipidemie, hipercolesterolemie; ~ fosfataza alcalin seric majorat; - xantoame, xantelasme, leziuni de grataj tegumentar (prurit cronic); - sindrom diareic cronic cu steatoree (scderea srurilor biliare/ducturi biliare distruse); - malabsorbia vitaminelor A, D, E, K (osteoporoz, sindrom hemoragipar, miopatie); - ciroza biliar primitiv: -- n stadii incipiente: colangit cronic, distructiv, nesupurativ; n stadii tardive: necroz hepatocitar; - ciroza biliar secundar este consecutiv unor obstrucii ale cilor biliare (litiaz, stricturi, neoplasm de cap de pancreas). EXPLORRI PARACLINICE N CIROZA HEPATIC Se disting dou etape: - diagnosticul de ciroz hepatic (sindroame comune de laborator); - diagnosticul etiologic (probe specifice). Teste de laborator In ciroza latent sau silenioas investigaiile de laborator sunt normale sau cu modificri minime. Anemia este o manifestare frecvent, de obicei normocitar, normocrom, determinat de hipersplenism. Rareori, anemia este macrocitar, cu megaloblati si atunci se datoreaz deficitului de aport de acid folie (mai ales la alcoolici) si deficitului de depozitare hepatic a acidului folie si a vitaminei B]2, hemoragiilor oculte sau manifeste la nivelul tractului gastrointestinal. Numrul leucocitelor poate fi sczut, expresie a hipersplenismului, sau majorat ca i consecin a inflamaiei. Trombocitopenia se dezvolt n rezultatul supresiei medulare de ctre alcool, n septicemie, caren de folai, sau a sechestrrii splenice din hipersplenism. Analiza biochimic a sngelui reflect sindroamele de laborator comune cirozei hepatice: 1) sindromul hepatopriv (insuficien hepatocelular) manifestat prin: sinteze sczute de: - albumine serice cu raportul albumine/globuline < 1 (N = 1,2-1,5); - fibrinogen seric; - protrombin (timp de protrombin prelungit); - lipide serice; - colesterol seric total i esterificat; - glucoza (scade glicemia); - uree (din amoniac); detoxifiere sczut de: - aldosteron; - estrogeni. 2) sindromul citolitic (necroza hepatocitelor) - transaminazele (ALT, AST) majorate; - LDH (LDH5) majorat; - Fe seric crescut; 3) sindromul de hiperactivitate mezenchimal (inflamaie)

144

- gama-globulinele majorate; - deprimarea funciei limfocitelor T-supresor; - hiperactivitatea limfocitelor B; 4) sindromul colestatic - fosfataza alcalin majorat; - bilirubina majorat; - 5-nucleotidaza crescut - y-GTP sporit; Not: caracteristic pentru afeciunile cu rsunet pe cile biliare (litiaz, pancreatit, neoplazii, colangite, angiocolite), hepatite acute, colestaz medicamentoas. Probe de laborator sugestive pentru diagnosticul etiologic - testarea markerilor virali: HBsAg, anti-HBc, anti-HBs, anti-HCV, anti-HDV; - PCR pentru aprecierea materialului genetic viral; - Fe seric, feritina, transferina seric; - ceruloplasmina seric, Cu seric, Cu urinar; - oij-antitripsina; - testarea autoanticorpilor (ANA, AMA, anti-LKM); - teste screening (alfa-fetoproteina seric). Diagnostic histologic Puncia-biopsia hepatic (PBH) reprezint "standardul de aur" pentru diagnosticul bolilor cronice difuze ale ficatului. PBH confirm diagnosticul prin recunoaterea tipului morfologic al CH, severitii evoluiei, aspectelor histologice particulare: - activitatea procesului: inflamaie, necroz; - aspecte sugestive pentru etiologie: steatoz, corpii Mallory (ciroze alcoolice); ncrcare gras (ciroze alcoolice sau virale C); distrucie de ci biliare (ciroza biliar primitiv, colangita sclerozant primar); depunerea de hemosiderin n hepatocite (hemocromatoza); prezena de Cu n hepatocite (boala Wilson); PBH ofer sigurana absolut diagnosticului n cirozele micronodulare. PBH ofer informaii pariale (centrul macronodulului) n cirozele macronodulare. Contraindicaiile PBH: - hemostaz deficitar (indicele protrombinic sub 60%, trombocitopenie sub 50 000 W); - ascit; - infecii (peritonit, infecii pulmonare, tegumentare); - obstrucii biliare, angiocolit. Explorri instrumentale Ecografia abdominal este foarte utilizat n diagnosticul bolilor hepatice. Relev date despre dimensiunile, structura i omogenitatea parenchimului hepatic; atest semnele hipertensiunii portale: mrirea diametrului venei porte, venelor lienale i mezenterice superioare, recanalizarea venei ombilicale, determinarea anastomozelor portocave, gastro-renale; identific complicaiile: ascita (cantiti subclinice - 50 ml), tromboza venei porte, adenocarcinomul hepatic. Diagnosticul scintigrafic Scintigrama hepatosplenic (fixarea 99mTc de ctre sistemul reticuloendote-lial) realizeaz: dimensiunile ficatului, omogenitatea captrii (ficat cirotic - captare heterogen); dimensiunile splinei i activitatea sistemului reticuloendotelial. Aportul tomografiei computerizate n CH este substanial, dei nu este un examen de rutin. Permite cu mai mult exactitate aprecierea dimensiunilor, modificrilor formei i structurii ficatului, de asemenea examinarea cilor biliare (litiaz biliar intrahepatic, boala Caroli, chistul solitar de coledoc). CT relev semnele de hipertensiune portal prin evidenierea dilataiilor venei porte, splenice, ale venelor mezenterice; depisteaz

145

trombozele prin obstrucie intraluminal (sindrom Budd-Chiari, piletromboze); contribuie la evidenierea compresiilor extrinseci (hepatom, tumori benigne intrahepatice) i circulaiei venoase colaterale. Radiografia esofagogastroduodenal Demonstrarea radiologic a varicelor esofagiene, gastrice ca i exprimare a hipertensiunii portale are o sensibilitate moderat i presupune riscuri de eroare; n acest aspect evidenierea endoscopic, direct are o valoare net superioar. Endoscopia digestiv superioar Fibroesofagogastroscopia evideniaz varice esofagiene i/sau, gastrice; apreciaz gradul de extindere i culoarea lor, semnele de risc hemoragie. Clasificarea varicelor esofagiene (dup Japanese Research Society for Portal Hypertensiori): gradul 1 - varice mici i rectilinii, evideniabile doar prin manevra Valsalva; gradul II - varice mari, ce ocup maximum 1/4 din lumenul esofagian; gradul III - varicele ocup ntre 1/4 i 1/2 din lumenul esofagian; gradul IV - varice pseudotumorale, care ocup mai mult de 1/2 din lumen. Rectoromanoscopia atest dilatarea varicoas a venelor aprute n urma dezvoltrii colateralelor mezenterico-hemoroidale cu evidenierea venelor dilatate sub mucoasa rectului i a sigmei. Laparoscopia se efectueaz cnd lipsesc semnele clinice de HTP, iar metodele neinvazive nu permit diagnosticul de certitudine. Prin laparoscopie se evalueaz aspectul macroscopic al ficatului; exist posibilitatea de prelevare de fragmente hepatice; se determin dimensiunile i aspectul splinei, existena circulaiei colaterale peritoneale; se efectueaz diagnosticul diferenial n ascita de etiologie neidentificat (tuberculoz, sarcoidoz, cancer, boli parazitare). Paracenteza exploratorie Indicaii: - infectarea lichidului ascitic; - suspiciune de tumoare malign; - ascita primar depistat, refractar la tratament. Contraindicaii: - clasa Child C; - indicele de protrombin < 40%; - trombocitopenie < 40 000 W; - bilirubina > 170 [imol/l. - Examinarea lichidului ascitic - Pentru transsudatul n cadrul CH este specific caracterul serocitrin al lichidului ascitic cu densitatea < 1015, albuminele < 25 g/l, reacie Rivalta negativ, celularitate < 250/mw3, bacteriologic steril. Virarea spre exsudat sugereaz transformare malign sau suprainfectarea lichidului ascitic. - Diagnosticul pozitiv - Diagnosticul nu este dificil n ciroza decompensat, n care manifestrile bolii sunt evidente, dar prezint dificulti n ciroza compensat. Pentru a sugera diagnosticul este suficient prezena a una-dou stelue vasculare, a unui icter ct de slab, alturi de splenomegalie sau/i margine hepatic mai dur. Puncia biopsie hepatic este edificatoare n ciroza compensat. - Diagnostic diferenial - Diagnosticul diferenial al cirozei hepatice poate ridica cele mai variate probleme, n funcie de sindromul, de la care pornete analiza: hepatomegalie, ascit, icter, hemoragia digestiv superioar, splenomegalie. - Diagnosticul diferenial n hepatomegalie se efectueaz cu hepatita cronic, cancerul hepatic, abcesul hepatic, chistul hidatic hepatic, metastazele hepatice, tumori benigne hepatice, amiloidoza hepatic, insuficiena cardiac dreapt (ficat de staz). Recunoaterea asocierii cirozei cu hepatom este n general uoar. Diferenierea devine delicat n formele macronodulare. - Diagnosticul diferenial al ascitei n cadrul CH se face cu maladiile, care conduc spre acumularea transsudatului n cavitatea peritoneal (insuficiena cardiac, sindromul nefrotic).

146

- Dintre 100 de bolnavi cu ascit 81 au ciroz, 10 - neoplasm, 3 - insuficien cardiac, 2 - tuberculoz, iar 4 sufer de alte boli (ascit pancreatic, sindrom nefrotic etc). - Se pot face confuzii cu pericardita cronic constrictiv, care poate evolua cu hepatosplenomegalie i ascit. Aici impresioneaz ns staza jugular, rotunjirea marginii ficatului, absena tulburrilor hepatocitare, pozitivitatea examenului radiologie i ecocardiografic. - Staza hepatic de durat, la cardiacii cu trecut vechi, definit prin consisten fibroas, poate fi luat greit drept ciroz. "Ciroza cardiac" este de fapt o simpl fibroz. Excepional se poate totui dezvolta o adevrat ciroz postnecrotic la cardiaci prin mecanism de necroz ischemic. - La fel, este necesar diferenierea de afeciunile nsoite de ascit cu caracter exsudativ (gradient albuminic ser/ascit < 1,1 g/dl): ascit neoplazic, tuberculoza peritoneal, sindromul Meigs (tumoare ovarian benign cu ascit i hidrotorax pe dreapta), sindromul Krukenberg (cancer digestiv - colon, stomac - cu metastaze ovariene i ascit). - Dezvoltarea sindromului icteric impune diferenierea cu neoplasmul de cap de pancreas, cu angiocolita, hepatita viral, hepatita medicamentoas, litiaza coledocian, stricturi ale cilor biliare extrahepatice, ampulomul vaterian, sindromul hemolitic. - Cazurile ce dezvolt hemoragie digestiv superioar necesit excluderea ulcerului gastric sau duodenal, cancerului gastric. - Hepatita cronic nu este nsoit de ascit persistent i de varice esofagiene, iar ficatul nu are consisten dur, i nici margine ascuit. Splenomegalia este mai puin important dect cea din ciroz. Aminotransferazele au valori mai ridicate n hepatita cronic dect n ciroz. n schimb, hipergamaglobulinemia este mai puin marcat n hepatita cronic (gamaglobulinele peste 35% pledeaz pentru ciroz, iar valori peste 40% se ntlnesc, practic, numai n ciroz i n mielomul multiplu). Biopsia hepatic traneaz diagnosticul. - Hepatita alcoolic apare dup mai multe sptmni de consum sporit de alcool i poate prezenta un spectru larg de manifestri - de la forme asimptomatice, la forme medii, pn la forme fatale. Evolueaz cu leucocitoz, uneori cu febr. Biopsia hepatic precizeaz leziunea (inflamaie cu polimorfonucleare neutrofile). - Steatoza hepatic. Ficatul gras este neted, mare, cu margine inferioar rotunjit, nu este dur; este, adesea, nedureros; totui, uneori, este sensibil la palpare. Iniial nu este nsoit de splenomegalie, iar examenele de laborator sunt normale. - De cele mai multe ori, etiologia steatozei hepatice este etilic, caz n care se noteaz, uneori, o cretere izolat a AST serice. De asemenea, cresc gama-glutamil-transpeptidaza i IgA n ser. - Ecografia i tomografia computerizat sugereaz infiltraia gras, iar biopsia hepatic evideniaz ncrcarea cu lipide a celulelor hepatice. - Neoplasmul hepatic metastatic clinic, de obicei, se caracterizeaz prin hepa-tomegalie fr splenomegalie. Fosfataza alcalin crete precoce, discordant fa de transaminaze i este, uneori, singura prob alterat. - Ecografia, tomografia computerizat i scintigrafia sunt sugestive pentru diagnostic. - Ficatul de staz se difereniaz uor fa de un ficat cirotic prin prezena semnelor de insuficien cardiac, prezena unei boli cardiace, absena splenomegaliei, caracterele hepatomegaliei: ficatul este dureros, nu este dur i nu are marginea ascuit; este prezent refluxul hepatojugular, iar hepatomegalia se modific cu starea cordului. - Splenomegalia din ciroza hepatic este, uneori, suficient de important ca s domine tabloul clinic i s pun problema diferenierii de alte splenomegalii importante. Splenomegalia poate fi expresia altor cauze de hipertensiune portal. n afara hipertensiunii portale, splenomegalie important apare n leucemia mieloid cronic i n mielofibroz. - Hemocromatoza este o cauz cunoscut de ciroz hepatic i n stadiile avansate se prezint cu pigmentarea pielii (culoarea bronzului), artrit, insuficien cardiac i diabet zaharat. Pentru confirmarea diagnosticului de hemocromatoza sunt necesare depistarea saturrii transferinei serice de peste 50%, nivelul feritinei serice mai sus de limita superioar a normei, depistarea mutaiei n gena HFE, precum i determinarea calitativ i cantitativ a fierului n materialul bioptic. - Alte afeciuni metabolice care pot duce la ciroz sunt boala Wilson i deficiena de a^-antitripsin. - Ciroza biliar primitiv este mai frecvent la femei i se manifest prin prurit intens, creterea semnificativ a fosfatazei alcaline, creterea IgM i a colesterolului, precum i prezena anticorpilor antimitocondriali. - Ciroza biliar secundar poate fi rezultatul obstruciei biliare cronice din calcul, strictur sau neoplasm i evolueaz fr anticorpi antimitocondriali.

147

Evoluie i pronostic CH evolueaz continuu, pn la moarte. Ea este, dup neoplasme, cea mai frecvent cauz de deces n gastroenterologie. Evoluia cirozei poate fi, ns, foarte lent i o ciroza compensat poate persista ca atare chiar timp de 20-30 de ani. Factorii, care determin supravieuirea, sunt capacitatea pacientului de a sista folosirea alcoolului, precum i clasa conform clasificrii Child. In CH decompensat doar 15-20% din bolnavi supravieuiesc 5-6 ani. Bolnavii, care asociaz denutriie, icter, echimoze i ascita refractar mor n decurs de trei-patru ani. Cei, la care apare ascita, au ansa doar 40-50% de a supravieui doi ani. Decesul se produce prin complicaii - n 30% din cazuri prin hemoragie din varicele esofagiene, n 25% din cazuri prin com hepatic, iar restul, prin alte complicaii: peritonita bacterian spontan, sindroamele hepatorenal, hepatopulmonar i de coagulare intravascular diseminat. Pacienii cirotici au risc majorat de apariie a carcinomului hepatocelular. Riscul de infecie sistemic este sporit din cauza disfunciei celulelor Kupffer hepatice i a scderii activitii de opsonizare. COMPLICAIILE CIROZEI HEPATICE Diagnosticul patogenetic al diverselor complicaii impune la rndul su numeroase probleme i investigaii. Hemoragiile digestive superioare constituie complicaia cea mai de temut din cauza riscului proeminent de letalitate. De cele mai dramatice sngerri rspund ruptura varicelor esofagiene, esogastrice i peritoneale. Sngerarea poate s se produc n afara varicelor, n special la alcoolici, la care ulcerul duodenal i eroziunile gastrice sunt frecvente. Hemoragiile pot rezulta din coagulopatia hepatopriv sau trombocitopenie. Accidentele de fibrinoliz i coagulare intravascular diseminat survin, de regul, n corelaie cu ocul chirurgical.
Tabelul 10.7

CRITERII INTERNAIONALE DE EVALUARE A GRADULUI DE _______________ ENCEFALOPATIE HEPATIC (1992) _____________

Stadiul Status psihic Subclinic La un examen obinuit nu se depisteaz Uoar confuzie, apatie sau euforie, I agitaie, anxietate; insomnie nocturn, somnolen diurn II Somnolen, letargie, dezorientare, comportament neadecvat III Somnolen, confuzie avansat, vorbire nearticulat V Com

Tulburrile motorii Teste psihomotorii standard i testele clinice (enumrare, calcul) uor alterate Tremur uor, coordonare lent, asterixis Dizartrie, reflexe primitive Hiperreflexie, reflexe patologice, hiperventilaie Postur decerebrat, dispariia rspunsului la excitanii dureroi

Encefalopatia hepatic cuprinde ntreg spectrul de tulburri neuropsihice (intelectuale, neurologice) aprute ca rezultat al perturbrii difuze a metabolismului cerebral de ctre produii toxici azotai de origine intestinal, care au ocolit ficatul (unt porto-cav, insuficien hepatocelular). Teoriile patogenetice ale EH incrimineaz diverse substane: - neuromediatori fali (serotonina, feniletanolamina, octopamina); - neurotoxine (amoniacul, mercaptanele, aminoacizii aromatici); - benzodiazepinele (tulburarea neurotransmiterii normale). Amoniacul (produs intestinal) nu este transformat n uree (insuficien hepatic) i n cantiti sporite traverseaz bariera hematoencefalic (creterea permeabilitii BHE) cu efect direct pe celula nervoas cu blocarea producerii energiei, cu afectarea cilor de transmitere a impulsurilor i cu afectarea astrocitelor. Factori declanatori/precipitnd pentru encefalopatia hepatic sunt hemoragia GI, infeciile, constipaia rebel, administrarea sedativelor/tranchilizantelor, abuz proteic, consum de alcool, paracenteza cu evacuarea lichidului ascitic n cantiti mari.

148

Peritonita bacterian poate aprea spontan sau iatrogen i este prezent la circa 8-32% din cazuri CH. De obicei este de origine intestinal: - n 90% cazuri flora monomicrobian (E. coli; Str. pneumonie; Str. faecalis); - n 10% cazuri flora mixt. CRITERIILE DE DIAGNOSTIC PENTRU SINDROMUL HEPATORENAL (dup Arroyo & Crfnes, 1996) Criterii majore Absena ocului, infeciei, pierderilor lichidiene, medicaiei nefrotoxice Reducerea FG < 40 ml/min Creatinina seric > 1,5 mg/dl Proteinuria sub 500 mg/zi Absena semnelor ecografice de nefropatie obstructiv sau parenchimatoas Criterii adiionale Diureza < 500 m//zi Natriureza < 10 mEq/l Natriemia < 130 mEq/l Hematurie < 50 /cmp _________________________________________ Infectarea se produce translocaional (pasajul bacteriilor prin peretele intestinal) sau, mai rar, hematogen. Factori patogenetici sunt: - nsui lichidul amniotic (mediu pentru contactul cu microorganismele; - alterarea rezistenei nespecifice (imunoglobulinele n lichidul ascitic). Factorii de risc: - clasa C dup Child; - peritonit bacterian spontan n anamnez; - hemoragie GI cu oc; - proteinele lichidului ascitic < lg/dl; - hiperbilirubinemia > 35 \imol/l. Semnele clinice Durere abdominal, febr, vom, diaree, parez intestinal, oc. (Semnele clinice pot lipsi i leucocitele pot fi n limitele normei.) Sindromul hepatorenal reprezint o insuficien renal funcional cu caracter progresiv, survenit la pacienii cu afectare hepatic sever cu sindrom de HTP. Momente patogenetice: - dereglarea echilibrului hidroelectrolitic; - scderea perfuziei renale; - activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron; - activarea sistemului nervos simpatic; - activarea sistemului kalikrein-kininic; - sporirea produciei de NO, PGI2, substan P. Sindromul hepatopulmonar reprezint o afectare hepatic cronic avansat, nsoit de gradient 02 alveoloarterial crescut (la respiraia cu aer de camer) aprut din unturi intrapulmonare dreapta-stnga prin dilatri vasculare intrapulmonare sau comunicaii arteriovenoase. Se presupune c acest sindrom apare din cauza incapacitii ficatului de a metaboliza vasodilatatorii pulmonari circulani. Pacienii sufer de dispnee i deoxigenare arterial n poziie vertical, care se amelioreaz n poziie orizontal. Diagnosticul trebuie suspectat la un pacient cirotic cu saturaia oxigenului sub 97%. Ecocardiografia cu contrast este o metod de screening cu sensibilitate nalt pentru depistarea dilatrilor vasculare pulmonare. Pentru confirmarea diagnosticului se folosete scintigrafia pulmonar de perfuzie cu macroagregate de albumin, care are o specificitate mai nalt. Pentru detectarea dilatrilor vasculare pulmonare CT spiralat poate fi de un real folos. TRATAMENTUL CIROZELOR HEPATICE n ciroza hepatic tratamentul vizeaz: - ncetinirea progresrii prin nlturarea factorilor etiologici (alcoolism, medicaie hepatotoxic) i tratament patogenic (unde posibil); - prevenirea i tratamentul prompt al complicaiilor. Regimul igienodietetic n faza compensat prevede pstrarea activitii profesionale, dar cu evitarea eforturilor intense i creterea numrului de ore de repaos la pat (14-16 h/zi). n faza decompensat - repaos la pat (pn la ameliorare) Reperele dietei de cruare hepatic: - aport caloric 2000-2800 kcal/zi (ascita 1600-2000 kcal/zi); -lichide 1000-1500 ml/zi; - sare de buctrie 4-6 g/zi (ascit 1-2 g/zi); - aport proteic 1 g/kgcorp/zi (carne de vit, pasre, pete alb, lactate, albu de ou fiert; n encefalopatia hepatic dieta este hipoproteic (20-40 g/24 ore) i aproteic n encefalopatia avansat - pn la revenire);

149

- aport glucidic 4-5 g/kgcorp/zi (pine alb, paste finoase, budinc, sufleuri, dulciuri concentrate, fructe, legume proaspete); - aport hipolipidic 1 g/gcorp/zi (unt, frica, uleiuri vegetale, margarina). Consumul de alcool este interzis, indiferent de etiologia cirozei. n cirozele etanolice abstinena poate duce la oprirea evoluiei bolii, la compensarea cirozei i chiar la dispariia oricrui simptom al insuficienei hepatice. Nici un tratament nu determin stoparea sau regresarea cirozei. Tratamentul etiologic cu alfa-interferon n cazul etiologiei virale (condiie: ciroz compensat - clasa A Child) vizeaz stingerea procesului inflamator, diminuarea fibrogenezei, reducerea riscului apariiei adenocarcinomului hepatic (Atenie! n faza decompensat agraveaz evoluia CH prin efectele secundare). n ciroza viral B se administreaz a-IFN n asociere cu lamivudin sau adefo-vir, n ciroza viral C - a-IFN i ribavirin. Este justificat utilizarea interferonului pegilat. n boala Wilson tratamentul etiologic al cirozei const n administrarea unor chelatori ai cuprului (Dpenicilamina, trietilen tetramin dihidroclorid), iar n hemocromatoza - n flebotomii repetate (mai rar, administrarea chelatorilor fierului - desferoxamina). Tratamentulpatogenetic adecvat este important n ciroza hepatic. Corticoterapia (prednisolon 40-60 mg/zi) este indicat n cirozele autoimune; poate conduce la ameliorri semnificative, uneori chiar la compensarea cirozei. Doza de susinere este de 10-20 mg/zi. Corticoizii sunt indicai i n cirozele alcoolice, mai ales n perioadele de activitate sau n hepatitele alcoolice acute supraadugate. Poate fi justificat administrarea steroizilor n hipersplenismul avansat, ns se vor lua n consideraie efectele adverse ale corticoterapiei de durat. Deseori, efectul terapeutic pozitiv al corticoterapiei este inferior complicaiilor tratamentului. De menionat i faptul c corticoterapia are o eficacitate evident n insuficiena hepatic acut, dar un efect terapeutic mult redus n insuficiena hepatic cronic. Acidul ursodeoxicolic este indicat n ciroza biliar primitiv, ciroza biliar secundar. Poate aduce ameliorri n cirozele virale i etanolice, mai cu seam n formele colestatice. Dozele de administrare sunt de 10-15 mg/kg corp/zi. Teoretic tratamentul antifibrotic este indicat tuturor cirozelor. Exist cteva linii de aciune antifibrogen: - tratamentul imunomodulator: corticoizi, colchicina (1 mg/zi cinci zile pe sptmn, timp ndelungat), interleukinele 10 i 12; - inhibitorii celulelor stelate: pentoxifilina, inhibitorii enzimei de conversie a angiotenzinei i antagonitii receptorilor AT ; - tratamentul antioxidant (vitamina E); - modularea sintezei i degradrii colagenului: inhibitorii profil hidroxilazei (safironilul). Vitaminoterapia i gsete justificarea cnd sunt constatate deficite corespunztoare: vitamina B6 i B]2 sunt utile la alcoolicii cu semne de neuropatie, iar acidul folie este necesar n anemiile de tip megaloblastic. In anemiile feriprive se indic sulfatul de fier. Tratamentul hipertensiunii portale este intit, n primul rnd, spre prevenirea dezvoltrii complicaiilor HTP, cea mai periculoas fiind hemoragia digestiv superioar cauzat de efracia varicelor esofagogastrice. Astfel, tratamentul HTP se divide n terapia "zi de zi" pentru prevenirea hemoragiilor digestive i tratamentul hemoragiei digestive acute. Tratamentul sindromului HTP se face farmacologic, endoscopic i chirurgical. Pacientul cu hemoragie digestiv superioar prin ruptura varicelor esofagogastrice se spitalizeaz n secia de terapie intensiv i necesit evidena i eforturile comune ale specialitilor n gastroenterologie, endoscopie digestiv, chirurgie i radiologie intervenional. Principii de tratament sunt: 1. stabilizarea hemodinamic (nlocuirea rapid a pierderii sanguine prin transfuzii pentru meninerea unui volum intravascular eficient); 2. terapia hemostatic (inclusiv transfuzie de plasm proaspt congelat, de mas trombocitar n caz de trombocitopenii severe); 3. administrarea substanelor vasoconstrictoare, care diminund fluxul de snge n teritoriul splanhnic, vor reduce sau chiar opri hemoragia; 4. tamponarea cu balon a varicelor utiliznd sonde cu lumen triplu (SengstakenBlakemore) sau cvadruplu (Minnesota) - mai rmne a fi o metod pe larg utilizat mai cu seam n clinicile unde metodele endoscopice, radiologice i chirurgicale moderne nc nu se realizeaz;

150

5. scleroterapia endoscopic a varicelor (injectarea substanelor sclerozante direct n varice: moruat de sodiu 5%, tetradecil-sulfat de sodiu 1%, oleat de etanolamin 5%); se produce un proces inflamator care va determina fibroz vasului; 6. ligatura endoscopic a varicelor (band ligatiori) cu inele elastice; 7. obturare prin adezivi biologici; 8. aplicare de clipuri; 9. untul porto-sistemic intrahepatic transjugular (TIPS) reprezint o modalitate de tratament invaziv nechirurgical. Metoda const din introducerea sub control radio-scopic prin vena jugular a unui cateter pn la nivelul venelor hepatice. Pe aceast cale se puncioneaz vena port dreapt i se fixeaz un tub care realizeaz o untare intrahepatic ntre sistemul venos port i cel cav. Colabarea varicelor esofagiene este primul semn al permeabilitii untului. 10. tratamentul chirurgical al HTP (unturi selective care decomprim ntreg sistemul portal i unturi neselective care scad presiunea numai n varice); 11. transplantul hepatic n HTP cirogen. Agenii vasoconstrictori splanhnici ca vasopresina i somatostatina sunt utilizai doar n episodul hemoragie acut. Dezavantajul lor de baz este durata scurt de aciune. ns, terlipresina, care este un analog sintetic al vasopresinei, are o perioad de njumtire mai lung; se administreaz n bolus cte 2 mg fiecare patru ore, iar dup oprirea hemoragiei doza se njumtete, i analogul sintetic al somatostatinei, octreotidul, este considerat foarte efectiv n controlul hemoragiei acute din varicele esofagiene. Octreotidul mai are efect benefic asupra funciei renale la pacienii cu ciroze hepatice, mbuntind echilibrul sodic. Tratamentul hipotensor portal ndreptat spre prevenirea primului episod de hemoragie digestiv superioar este bazat pe urmtoarele concepii: 1. reducerea debitului cardiac; 2. vasoconstricie splanhnic n patul arterial cu reducerea afluxului venos portal; 3. venodilataie splanhnic; 4. reducerea rezistenei vasculare intrahepatice; 5. reducerea volumului plasmatic. Beta-blocantelele neselective au efecte att asupra circulaiei sistemice, ct i splanhnice. Propranololul reduce fluxul portal prin scderea debitului cardiac (blocarea receptorilor (3,) i prin vasoconstricie splanhnic (blocarea receptorilor |32 i necon-trabalansarea receptorilor a-adrenergici). Se consider c dozele de propranolol, care reduc frecvena cardiac cu 25% din frecvena bazal, ar avea efecte hemodinamice semnificative asupra circulaiei splanhnice. Dozele iniiale sunt de 20 mg de dou ori pe zi, crescndu-se pozitiv pn la 160-240 mg/zi. Nadololul poate nlocui proprano-lolul, deoarece are un timp de njumtire prelungit, care permite o administrare unic zilnic, este hidrosolubil, nu trece bariera hematoencefalic i se elimin renal. Se administreaz cte 80 mg/zi. Carvedilolul, fiind un |3-blocant cu proprieti vasodila-tatoare este considerat superior propranololului. Se administreaz n doze mici (3,125 m g x 2 ori n zi cu creterea dozei pn la 12,5 mg/zi). Nitraii (nitroglicerina, isosorbit-5-mononitrat, isosorbit dinitrat) reduc presiunea portal prin vasoconstricie splanhnic reflex, reducerea rezistenei intrahepatice, reducerea rezistenei vasculare n circulaia colateral. Isosorbit-5-mononitratul are avantaje fa de ceilali nitrai graie lipsei metabolizrii hepatice i se administreaz n doze 20-40 mg/zi divizat n dou prize. Asocierea (3-blocantelelor neselective cu nitraii (propranolol + isosorbit-5-mo-nonitrat) este definit ca meniu fix "a la carte" i e recomandat spre utilizare larg la pacienii cu HTP cirogen. Spironolactona (doza de 100 mg/zi) i manifest efectul hipotensor portal prin dou mecanisme: reducerea volumului plasmatic (atenund circulaia hiperdinamic observat la pacienii cu ciroz hepatic) i prin efectul antifibrotic (diminund rezistena la flux). Se recomand a fi administrat n asociere cu (3-blocantele neselective i nitraii. Inhibitorii enzimei de conversie (captoprilul, enalaprilul, lisinoprilul .a.), dar mai ales antagonitii receptorilor angiotensinei II (n primul rnd losartanul), au fost propui n calitate de hipotensori portali. Mecanismele care condiioneaz eficacitatea antagonitilor receptorilor angiotensinei II sunt: 1. inhib inducerea eliberrii catecolaminelor de ctre angiotensina II i stimularea sistemului nervos simpatic (rezistena portal crescut e cauzat i de sistemul adrenergic excitat); 2. descresc secreia aldosteronului i, concomitent cu accelerarea eliminrii sodiului i apei, micoreaz gradul hidremiei i descrete presiunea portal la pacienii cu ciroz hepatic; 3. blocheaz AT2, stimularea creia, la rndul ei, induce o contracie a celulelor hepatice stelate, care sunt considerate ca reglatori ai fluxului sanguin sinusoidal.

151

Losartanul este indicat n doze 7,5-25 mg/zi ntr-o singur priz, avnd n vedere controlul tensiunii arteriale. De regul, tratamentul hipotensor portal este combinat, fiind preferat tratamentul medicamentos (meniul fix "a la carte") n asociere cu cel endoscopic. Tratamentul ascitei din ciroza hepatic este difereniat pe parcursul evoluiei ascitei. Scopul de baz al tratamentului este ameliorarea calitii vieii pacientului i nu neaprat lichidarea total a lichidului ascitic. Ascitele asimptomatice, cu cantiti mici de lichid nu necesit tratament, dect reducerea activitii fizice i o diet hiposodat. Exist dou scheme principale de tratament al ascitei cirogene: - tratamentul n trepte (stepped care) const n introducerea progresiv a tratamentului. Se ncepe cu diet hiposodat, iar n lipsa rspunsului se asociaz spi-ronolactona ncepnd cu doza de 100 mg/zi, care poate fi majorat pn la 400 mg/zi. n cazul lipsei de rspuns se adaug furosemidul n doza iniial de 40 mg/zi i care poate fi crescut pn la 160 mg/zi i mai mult. - schema rapid (preferat de medicii practicieni) const n administrarea concomitent a furosemidului i spironolactonei, dozele iniiale fiind de 40 mg/zi i 100 mg/zi respectiv, care ulterior pot fi dublate i redublate pn la obinerea unei diureze pozitive adecvate. Administrarea asociat a unui diuretic economizator de potasi i a unui diuretic care pierde potasiul este foarte reuit, deoarece presupune meninerea balanei pota-siului. Diureticele de ans alternative sunt torasemidul, acidul etacrinic, iar diureticile care pstreaz potasiul - triamterenul i amiloridul. Tratamentul ascitei necesit monitorizarea obligatorie a diurezei i iono-gramei. Ascita refractar este definit prin lipsa rspunsului terapeutic n condiiile dietei hiposodate i tratamentului diuretic. Tratamentul ei const n paracenteze repetate, preferenial n volum de 4-6 litri, asociate cu administrarea de albumin uman desodat i revenirea ulterioar la un program diuretic adecvat. Paracenteza total, cu evacuarea complet a lichidului ascitic ntr-o singur edin este recomandat n paralel cu perfuzia soluiei de KC1, albumin uman desodat, dextran. n lipsa rspunsului este indicat untul peritoneovenos (de tip Le Veen, Denver), untul porto-cav intrahepatic transjugular (TIPS), anastamoze porto-cave chirurgicale, transplantul hepatic. Tratamentul peritonitei bacteriene spontane trebuie nceput imediat ce diagnosticul a fost stabilit cu antibiotice ce ndeplinesc cteva condiii obligatorii: spectru larg, minim hepatotoxicitate, nefrotoxicitate. Deoarece, cel mai frecvent n lichidul ascitic sunt depistate bacterii aerobe gram-negative din familia Enterobacteriaceae, antibioticul selectat trebuie s acopere i acest spectru bacterian. Sunt recomandate cefalosporinele de generaia a IlI-a: cefotaxim (2 g la fiecare 12 ore, i. v.; n cazuri severe - 2 g la fiecare 8 ore sau chiar la fiecare 6 ore), ceftriaxon, ceftazidim. Fluorochinolonele (ciprofloxacina, pefloxacina, ofloxacina) i-au demonstrat eficacitatea att n tratamentul, ct i n profilaxia peritonitei bacteriene spontane. Principiile de tratament al encefalopatiei hepatice deriv din ipotezele care sunt propuse spre a lmuri patogenia acestei tulburri. Msurile terapeutice care rees din ipoteza aciunii toxice a amoniacului presupun urmtoarele: - reducerea aportului de proteine alimentare (proteinele vegetale sunt mai bine asimilate i se aleg cele ce produc mai puin aminoacizi aromatici i metionin); - combaterea constipaiei i asigurarea unui tranzit intestinal normal; - inhibarea activitii florei bacteriene productoare de amoniac (neomicin 3-6 g/24 ore timp de 2-3 zile, apoi 1 -2 g/24 ore nc 7-8 zile, metronidazol 0,25 g la fiecare 8 ore). Dizaharidele sintetice (lactuloza, lactitolul) prin degradarea lor n colon scad pH-ul fecal de la 7 la 5, inhibnd bacteriile amoniogene i producnd acizi grai cu lan scurt suprim absorbia amoniacului neionizat. De asemenea, graie aciunii laxa-tive osmotice dizaharidele sintetice scad timpul de tranzit intestinal, micornd astfel timpul disponibil pentru producerea i absorbia amoniacului. Este justificat asocierea dizaharidelor sintetice cu neomicina. - repopularea intestinului cu specii bacteriene ce nu produc ureaz: Lactobacillus acidophilus sau Enterococcus faecium; - administrarea amoniofixatoarelor (acidul glutamic, acidul aspartic, combinaii arginin-glutamat, ornitinalfa-cetoglutarat, ornitin-aspartat). Msurile terapeutice care deriv din ipoteza falilor neurotransmitori presupun administrarea de aminoacizi cu lan ramificat (leucin, valin, izoleucin).

152

Administrarea de antagoniti benzodiazepinici (flumazenil cte 1 mg i.v. n bolus fiecare 2-4 ore), este n conformitate cu ipoteza GABA-benzodiazepinic i i manifest efectul prin scderea tonusului GABA-ergic, GABAfind principalul neurotransmitor inhibitor implicat n patogeneza encefalopatiei hepatice. Tratamentul hipersplenismului const n administrarea nucleinatului de sodiu (0,3 g de 3-4 ori/zi, de la 2 sptmni pn la 3 luni), pentoxilului (0,2 g de 3 ori/zi, 2-3 sptmni), eritropoietinei - 4 mii Ullzi, 7-10 zile, trombopoetinei (stimuleaz dezvoltarea megacariocitelor i producerea de trombocite), masei eritrocitare, masei trombocitare, corticoizilor (prednisolon 0,5-1,0 mg/kg mas corp cu miorarea ulterioar a dozei). Se consider c tratamentul menionat poate ameliora gradul hipersplenismului, iar splenectomia l rezolv definitiv. Embolizarea splenic, unturile chirurgicale, TIPS-ul reduc gradul hipersplenismului, iar transplantul hepatic reprezint tratamentul cel mai eficace pentru hipersplenismul asociat cirozei hepatice. Transplantul hepatic este unica metod de vindecare a cirozei prin ndeprtarea ficatului cirotic i rmne a fi soluia ideal de tratament. De reinut Ciroza hepatic definete morfologic restructurarea arhitectonicii hepatice normale prin fibroz cicatriceal extins, regenerare nodular i necroz hepatocitar. Cauzele cirozei hepatice sunt multiple. Cele mai ntlnite sunt virusurile hepatice (n special B i C) i alcoolul. Ali factori etiologici pot fi: boli metabolice (hemocromatoza, boala Wilson, deficitul de arantitripsin, galactozemia), toxine sau medicamente (rifampicin, metotrexat, amiodarona), afeciuni autoiumune, afeciuni biliare. Diagnosticul cirozei se bazeaz pe semne clinice (icter, stelue vasculare, ascit, hepatosplenomega-lie), modificri n testele biochimice (bilirubina, albumin, protrombina), teste imagistice (ecografia, ecografiadoppler, laparoscopia, puncia biopsie hepatic). Complicaiile principale ale cirozei sunt icterul, hemoragia variceal, ascita, encefalopatia hepatic, peritonita bacterian spontan, cancerul hepatic. Obiectivele tratamentului vizeaz: ndeprtarea agentului etiologic (alcoolul sau virusul), tratamentul i profilaxia hemoragiei variceale, tratamentul simptomatic al ascitei dup excluderea peritonitei bacteriene spontane prin restricie alimentar, infuzie de albumine i terapie diuretic moderat, administrarea lactulozei n encefalopatia hepatic, screening-u\ periodic pentru hepatocarcinom, evaluarea necesitii i posibilitilor transplantului hepatic.

153

25.

Hipertensiunea portal: definiie, clasificare, manifestri clinice, diagnostic.

HIPERTENSIUNEA PORTAL Vlada-Tatiana Dumbrava, Svetlana Maev Hipertensiunea portal (HTP) reprezint sindrom clinic, cauzat de creterea presiunii hidrostatice n sistemul venos portal (normal 5-10 mm Hg). Hipertensiunea portal apare, aproape n toate cazurile, ca rezultat al creterii rezistenei vasculare (prin obstacol intra- sau extrahepatic) la fluxul sanguin din sistemul port spre cel cav, cu dezvoltarea ulterioar a colateralelor portosistemice. Gradientul presiunii portale mai mare de 12 mm Hg este considerat ca indice al hipertensiunii portale clinic semnificative. PATOGENIE Momente patogenetice principale Obstacol mecanic n refluxul sanguin. Blocul intrahepatic postsinusoidal este condiionat de obliterarea ramurilor terminale ale venei port sau comprimarea lor de ctre nodulii de regenerare, formarea fibrozei centrolobulare. Dereglarea refluxului sanguin n sinusoizii hepatici este cauzat de degenerarea esutului conjunctiv n interiorul lobulului hepatic, de proliferarea endoteliociilor. Creterea fluxului sanguin n vena port poate aprea din cauza refluxului sanguin dificil din ficat prin venele hepatice, prezena fistulelor arterio-venoase, afeciunii mieloproliferative, ciroza hepatic. Creterea rezistenei vaselor portale. Sistemul venos portal nu are valvule i orice modificare structural provoac mrirea presiunii. Mrirea rezistenei vasculare este cauzat de prezena nodulilor de regenerare, care comprim venele portale i hepatice, de asemenea, de formarea colagenului perisinusoidal, perivenular, de dereglarea arhitectonicii hepatice. Formarea colateralelor ntre sistemul venei port i circulaia sistemic. In hipertensiunea portal prehepatic se formeaz anastomoze porto-portale. Ele restabilesc fluxul sanguin din sistemul port, situat inferior blocului, n ramurile intrahepatice ale sistemului port. n hipertensiunea portal intrahepatic i suprahepatic se formeaz anastomoze porto-cavale, care asigur refluxul sanguin din sistemul port n sistemul venei cave superioar i inferioar, ocolind ficatul. Sunt importante anastomozele n regiunea cardial a stomacului i a esofagului, deoarece hemoragia din aceste vene constituie o complicaie sever a HTP (fig. 1). Dezvoltarea ascitei e condiionat de urmtorii factori: limfoproducere sporit n ficat, cauzat de blocarea refluxului venos din ficat; scderea presiunii coloido-osmotice a plasmei, condiionat de dereglarea sintezei proteinelor n ficat; creterea activitii sistemului renin-angiotensin-aldosteron; dereglarea funciei renale; sporirea concentraiei estrogenilor n snge , cauzat de diminuarea neutralizrii lor n ficat; estrogenii au efect antidiuretic. Splenomegalia este determinat de procesul de staz, de degenerarea n splin a esutului conjunctiv i de hiperplazia celulelor sistemului reticulo-histiocitar. Encefalopatia hepatic (porto-sistemic) apare ca urmare a dezvoltrii anastomozelor porto-cavale. Sindromul hipertensiunii portale este un semn important al cirozei i e o consecin a reducerii fluxului prin sinusoizi. Aceasta este condiionat de urmtorii factori: compresia venelor hepatice mici de ctre nodulii de regenerare a hepatocitelor; reducerea ramurilor terminale i de calibru mai mare ale venei port i ale arterei hepatice ca urmare a procesului inflamator n ficat; ngustarea lumenului sinusoizilor de ctre celulele endoteliale proliferative i infiltratele inflamatoare. n rezultatul reducerii fluxului ncepe s se mreasc presiunea portal i se dezvolt anastomoze ntre vena port i venele cave. TABLOUL CLINIC al hipertensiunii portale depinde, n principal, de boala de baz i include simptomatologia comun (circulaia colateral parietal abdominal, varicele esofagiene i splenomegalia), precum i manifestri clinice difereniate n care sunt cuprinse afectarea ficatului, ascita, icterul i encefalopatia. Circulaia colateral parietal abdominal. Un aspect caracteristic l constituie "capul de meduz" n care venectaziile converg spre ombilic. Splenomegalia este un semn frecvent, dar nu ntotdeauna prezent n cursul hipertensiunii portale.

154

 Ascita n cadrul cirozei este rareori doar consecina hipertensiunii portale, la apariia acesteia contribuie i insuficiena hepatocelular. Icterul este destul de frecvent n caz de hipertensiune portal prin obstacol intrahepatic, este rar n formele cu obstacol posthepatic i absent n formele cu obstacol prehepatic. Ficatul n cirozele hepatice poate fi: un ficat mic atrofie sau mrit n dimensiuni (hepatomegalie). Encefalopatia hepatic este frecvent n hipertensiunea portal prin obstacol intrahepatic. Sindromul hepato-pulmonar se manifest clinic prin dispnee, cianoz i degete hipocratice. DIAGNOSTIC. Clinic, hipertensiunea portal este, de obicei, latent la debut. O evaluare clinic complet a pacienilor <cu hipertensiune portal trebuie s includ elucidarea cauzei, evaluarea funciei hepatice i screeningul complicaiilor. Examenul clinic obiectiv Circulaia venoas colateral abdominal cu sediul mai frecvent supraombilical i la baza anterioar a toracelui i periombilical n cap de meduz". Splenomegalia Ascita Examenul paraclinic Fibroesofagogastroscopia permite depistarea dilatrii varicoase a venelor esofagiene i gastrice (la 65% dintre bolnavi), fiind un semn veridic al hipertensiunii portale. Varicele esofagiene se dezvolt n stratul submucos al peretelui esofagian. Dilataiile venoase au predilecie pentru poriunea inferioar a esofagului coninundu-se cu venectaziile din mucoasa gastric. La examenul direct varicele esofagiene apar sub forma unor cordoane sinuoase submucoase de culoare albstruie. Examinarea radiologic baritat a esofagului i a stomacului este o metod ce se bazeaz pe vizualizarea varicelor de la nivelul esofagului inferior pe baza evidenierii unor pliuri ngroate. La examinarea n dublu contrast al fornixului, defectele de umplere sugereaz prezena de varice gastrice. Ecografia abdominal. Semnele ecografice ale hipertensiunii portale: mrirea diametrului venei port i a celei lienale; dilatarea insuficient a venei port n timpul inspirului (diametrul venei port la expir n norm nu depete 10 mm, la inspir- 12 mm); sporirea diametrului venei mezenteriale superioare (n norm diametrul ei la inspir- pn la 10 mm, la expir- pn la 2-6 mm); recanalizarea venei ombilicale; determinarea anastomozelor porto-cavale, gastro-renale. Ecografia Doppler este metoda cea mai frecvent folosit n ultimii 5-10 ani pentru msurarea fluxului sanguin portal datorit lipsei de invazivitate i simplitii metodei. Rectoromanoscopia pune n eviden dilatarea varicoas a venelor aprute n urma colateralelor mezentericohemoroidale. Sub mucoasa rectului i a sigmei se determin vene dilatate pn la 6 mm. Splenomanometria. n norm presiunea nu depete 120-150 mm col.ap. Presiunea 200-300 mm col.ap este caracteristic pentru hipertensiunea moderat, 300-500 mm col.ap demonstreaz o hipertensiune pronunat. Hepatomanometria. Presiunea intrahepatic n norm constituie 80-130 mm col. ap., n ciroza hepatic crete de 3-4 ori. Portomanometria - msurarea nemijlocit a presiunii n sistemul port (vena port) poate fi efectuat n timpul laparotomiei, de asemenea, n timpul efecturii portografiei transombilicale. Examinarea radiologic cu contrastarea vaselor sistemului port poate fi efectuat prin: portohepatografe, splenoportografie, hepatovenografie i cavografie - metode speciale pentru diagnostic diferenial (sindromul Budd-Chiari, obstrucia venei cav inferioar etc.)Criterii de laborator (datele de laborator nu sunt cele mai decisive n depistarea hipertensiunii portale): trombocitopenia (<100.000/mm3) mpreun cu splenomegalia poate suspecta prezena HTP; valorile hemoglobinei n descretere pot sugera o eventual hemoragie continu; testul de depistare a sngelui ocult n masele fecale; nivelul crescut al amoniacului poate sugera existena unturilor n circulaie; colinesteraza furnizeaz informaie despre funcia hepatic, prin urmare faciliteaz stabilirea prognosticului. DIAGNOSTIC DIFERENIAL HP posthepatic Tromboza venelor hepatice o sindromul Budd-Chiari o invazie tumoral

155

 Obstrucia venei cav inferioar o membran n lumenul venei cav inferioar o invazie tumoral Afeciuni cardiace o pericardit constrictiv o regurgitaie tricuspidal pronunat HP intrahepatic Presinusoidal (sunt vizate venulele portale) o schisostomiaz o fibroz hepatic congenital o sarcoidoz o hepatit viral cronic o ciroz biliar primar o afeciuni mieloproliferative o hiperplazie nodular regeneratorie o hipertensiune portal idiopatic o neoplasme o boala Wilson . o hemocromatoz o polichistoz hepatic o amiloidoz o afeciuni hepatice provocate de: cupru, arseniu, 6-mercaptopurin, vinilclorid, metotrexat, azatioprin, insecticide Sinusoidal o ciroz hepatic o hepatit alcoolic acut o hepatit viral grav o steatoz hepatic acut la gravide o intoxicaie cu vitamina A o mastocitoz hepatic o purpur hepatic o medicamente citotoxice:metotrexat Postsinusoidal (este cointeresat vena central) o boal veno-ocluziv scleroz alcoolic hialin centrolobular HP prehepatic Tromboza venei port Cavernom portal Tromboza venei lienale Fistul arteriovenoas visceral Splenomegalie idiopatic tropical TRATAMENT. Scderea presiunii portale i a fluxului sanguin portocolateral va reduce riscul de sngerare prin ruptura varicelor esofagiene. Protecia complet fa de riscul de sngerare va fi asigurat, dac gradientul presiunii portale va fi redus sub 12 mm Hg. Medicamente folosite n tratamentul HTP Medicamente care reduc presiunea portal prin scderea fluxului portal Blocanii B-adrenergici neselectivi Propranololul (Anaprilinul) reduce fluxul portal prin scderea debitului cardiac (blocarea receptorilor pi) i prin vasoconstricie splanhnic (blocarea receptorilor P2). p-blocantele diminueaz riscul hemoragiei variceale iniiale cu 45% i al deceselor prin hemoragie cu 50%; scade riscul de resngerare cu 40%. Dozele de propranolol necesit individualizare. Iniial se administreaz 20 mg/12 ore, iar dup 3-4 zile acestea vor fi mrite sau sczute, urmrindu-se reducerea frecvenei cardiace cu 25%. Doza administrat n mod curent este de 80 mg/zi (40 mg x 2 ori/zi). Contraindicaii: la bolnavii astmatici, n obstruciile pulmonare cronice severe, claudicaia intermitent i psihozele severe. Contraindicaii relative: bradicardie sinusal, diabetul insulinodependent. Circa 25-36% dintre bolnavi nu rspund la terapia cu propranolol n pofida unei blocade P-adrenergice sistemice. Nadolol cte 80mg/24 ore cu mrirea ulterioar a dozei. Medicamente care reduc presiunea portal prin scderea rezistenei vasculare portohepatice Nitraii organici scad presiunea portal prin reducerea rezistenei colateralelor i a rezistenei intrahepatice.

156

Deosebim nitrai organici cu durat scurt (nitroglicerina) i cu durat lung (izosorbid dinitrat, izosorbid 5mononitrat). Izosorbidul dinitrat i izosorbid 5-mononitrat determin o reducere marcant a gradientului portal n administrarea acut (20-40 mg/zi). Efectul este mai redus n administrarea cronic, din cauza apariiei toleranei la nitrai. Dozele administrate - 40-60 mg/zi. Molsidomin - medicament antianginos cu efect predominant vasodilatator pe sistemul venos, induce venodilataie, cu scderea debitului cardiac i a tensiunii arteriale medii, cu vasoconstricie arterial splanhnic; are efecte hemodinamice asemntoare nitrailor, dar avnd avantajul c nu determin toleran. Doza de 2 mg de molsidomin, respectiv 4 mg reduce gradientul de presiune porto-hepatic cu 6,8 9%; respectiv 15,4 12%. Medicamente care reduc presiunea portal prin mecanism incomplet elucidat Diuretice: furosemid, spironolacton. Spironolactona (doza de 100 mg/zi) are efect hipotensor portal prin dou mecanisme: reducerea volumului plasmatic (atenund circulaia hiperdinamic ) i prin efectul antifibrotic (diminund rezistena la flux). Spironolactona menine i accentueaz efectele hemodinamice ale nitrailor i P-blocantelor. Blocanii canalelor de calciu: verapamil, nifedipin Inhibitorii enzimei de conversie: captopril, enalaphl, lizinopril Antagonitii receptorilor angiotensinei: lozartan Antagonitii receptorilor 5-hidroxitriptamin: ketanserina, ritanserina, reduc presiunea portal prin scderea rezistenei portocolaterale fr a determina modificarea tensiunii arteriale sistemice. Medicamente care sporesc presiunea sfincterului esofagian inferior (domperidona, metoclopramidul) reduc afluxul de snge n varicele esofagiene. Cu acest scop domperidonul este utilizat mai frecvent, deoarece nu atenueaz diureza comparativ cu metoclopramidul care sporete semnificativ nivelul plasmatic al aldosteronului i mpiedic rspunsul natriuretic. Tratamentul endoscopic presupune ligaturarea sau sclerozarea varicelor esofagiene. COMPLICAIILE majore ale HTP sunt: hemoragie digestiv superioar (prin ruperea varicelor esofagiene); encefalopatie hepatic.

157

26.

Steatoza hepatic: definiie, etiologie, patogenie, manifestri clinice, diagnostic, diagnostic diferenial, tratament, profilaxie. STEATOZA HEPATIC STEATOHEPATITA NONALCOOLIC Iulianna Lupaco

Ficatul gras nonalcoolic cuprinde un spectru larg de afeciuni cu etiologie, evoluie i prognostic diferite, ce au n comun prezena unei steatoze hepatice predominant macroveziculare i absena unui consum de alcool considerat nociv pentru ficat. Noiunea de ficat gras nonalcoolic include un spectru de boli de la steatoza simpl fr inflamaie sau fibroz, pn la steatohepatita nonalcoolic sau chiar ciroza hepatic, considerat, de cele mai multe ori, criptogen i care i-a pierdut caracteristicile iniiale de steatoz. Steatoza hepatic nonalcoolic (SNA) este o noiune descriptiv, ce indic acumularea veziculelor de grsime, a incluziunilor lipidice n hepatocite, predominant trigliceridelor. n aspect etiologic i patogenetic reprezint un sindrom neomogen, indic afeciunile hepatice, n cadrul crora, dup datele examenului microscopic, mai mult de V2 din hepatocite sunt ncrcate cu grsimi, iar cota lipidelor atinge 6-10% din masa total a parenchimului hepatic. Steatohepatita nonalcoolic (SHNA) reprezint o afeciune hepatic la persoanele ce nu fac abuz de alcool, caracterizat prin steatoz i inflamaie. SHNA, de obicei, se caracterizeaz prin afectare hepatic difuz. Incidena i prevalenta real a ficatului gras i a steatohepatitei non-alcoolice ! nu sunt cunoscute. Din considerentele lipsei de metode diagnostice neinvazive cu sensibilitate i specificitate nalt pentru stabilirea diagnosticului cert, studiile populaionale riguroase sunt, deocamdat, imposibile. n opinia savanilor, SNA se atest la o treime dintre oameni "relativ sntoi", cu tendina de cretere a incidenei n ultimii ani. Afeciunea este ntlnit la orice vrst, inclusiv la copii, dar este mai frecvent ntre 40 i 49 ani. SUA ocup primul loc cu un numr mare a persoanelor ce sufer de obezitate care cuprinde 30% de populaie, sau 60 min de oameni aduli (i aproximativ 15% copii de 6-19 ani). Mexica ocup locul 2 avnd 24%, Marea Britanie aflat pe locul 3 cu 22% i Australia pe al 4-lea cu 21 %. FACTORII DE RISC PENTRU DEZVOLTAREA FICATULUI GRAS Obezitatea (n special abdominal). Indexul masei corporale (IMC) se calculeaz dup formula: raportul dintre masa corporal (kg) i ptratul nlimii (m): IMC = kg/m2. La adulii cu masa corporal normal IMC variaz ntre 20 -25; cu masa corporal crescut - 25-30; cu obezitate uoar - 30-35; cu obezitate medie - 35-40; cu obezitate sever - 45-50; cu obezitate extrem de sever > 50. Vrsta. Afeciunea este ntlnit la orice vrst, inclusiv la copii, dar este mai frecvent ntre 40 - 49 de ani. Sexul. n studiile iniiale SHNA era considerat o patologie mai frecvent la femei dect la brbai. Datele recente raporteaz, ns, o prevalent egal la ambele sexe. Formele mai severe de boal sunt mai frecvente la femei, sugernd o evoluie mai agresiv a ficatului gras nonalcoolic la acestea. Agregarea familial a ficatului gras nu este surprinztoare, avnd n vedere faptul c cele mai obinuite condiii asociate acestuia (diabetul i obezitatea) prezint o astfel de agregare. ETIOLOGIE. Factori etiopatogenetici n SNA (fig. 1). Factorii exogeni: medicamentele - amiodarona, diltiazemul, tamoxifenul, steroizii, terapia antiretroviral, metotrexatul, fenilbutazona, acidul valproic etc; toxicele - arsenicul, tetraclorura de carbon, cloroformul, tetracloretanul, fitotoxinele, mycotoxinele, aflatoxinele etc; nfometarea acut, alimentaia cu deficit de proteine, alimentaia hipercaloric cu exces de glucide, alimentaia parenteral mai mult de 2 sptmni, n special cea lipsit de lipide i neechilibrat dup coninutul de glucide; interveniile chirugicale: aplicarea anastomozei jejunale, gastroplastia efectuat persoanelor cu obezitate patologic, aplicarea stomei pancreato-biliare, rezecia masiv a intestinului subire. Factorii endogeni: endocrino-metabolici: obezitatea, diabetul zaharat, guta, acromegalia, hipotireoza i dereglrile metabolismului lipidic (hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia etc); sindromul X-metabolic care provoac insulinorezisten; lipidozele ereditare - un deficit ereditar al enzimelor care particip la metabolismul anumitor tipuri de lipide. In cazul lipsei sau deficitului de enzime lizosomale, n lizosomi se acumuleaz produsele scindrii incomplete a sfingolipidelor. n funcie de caracterul defectului enzimatic i al substanelor acumulate n

158

organe se deosebesc: Boala Gaucher, Boala Niemann-Pick, Boala Wolman, Histiocitoza X (Hand Schuller Christian); enzimopatiile ereditare - acumularea lipidelor n ficat poate fi o manifestare stabil a multor enzimopatii, inclusiv a celor cauzate de deficitul enzimelor reglatorii n cadrul metabolismului altor compui i nu doar al lipidelor (tirozinemie, intolerana congenital a fructozo-1-diglicogenazei; insuficiena al-antitripsinei); hipoxia n anemie, n insuficiena cardiac sau respiratorie; sindromul de malabsorbie, colita ulceroas nespecific, boala Crohn, tuberculoza intestinal, pancreatita cronic, cancerul; reducerea brusc a masei corporale. Mai frecvent SNA se asociaz cu obezitatea (39-100%), cu diabetul zaharat tip 2 (34-75%o), cu hiperlipidemia (20-81%) sau se dezvolt la pacienii care au suportat intervenii chirugicale masive pe intestin. De menionat faptul, c dezvoltarea steatozei hepatice, de obicei, este condiionat de combinarea mai multor factori. Steatohepatita nonalcoolic este precedat de steatoza hepatic i poate fi: primar (ca urmare a dereglrilor endogene a metabolismului lipidic i glucidic); secundar (n urma aciunii factorilor externi). PATOGENIE. Teoretic se pot presupune mai multe mecanisme de acumulare a lipidelor n ficat (fig. 2). Sporirea ptrunderii lipidelor sau acizilor grai liberi (AGL) prin alimentaie i acumularea lor excesiv n ficat. Acizii grai pot fi formai de-novo prin lipogenez sau extrai din produsele alimentare, sau prin lipoliza periferic. Steatoza hepatic, de regul, se dezvolt atunci cnd aportul acizilor grai spre hepatocite este mai mare dect capacitatea celulei de a le metaboliza i elimina din nou n snge n componena trigliceridelor. Aceast situaie este posibil i n cazul funcionrii normale a hepatocitelor. Celulele hepatice capteaz ~ 1/2 AGL circulani. De aceea orice cretere a nivelului acestor acizi duce la excesul lor n hepatocite. Fig. 2. Mecanismul aciunii acizilor grai liberi asupra hepatocitului (AGL - FFA) nimerind n citozol stimuleaz BAX (proteina, despre care se cunoate c provoac distrugerea celulei). Dup 6 ore BAX se introduce n membrana lizosomei i deregleaz funcia lizosomal, provocnd eliminarea catepsinei B (CatB) n citosol. Nimerind n exteriorul lizosomei CatB transmite semnalele decesului care provoac inflamaie, alterarea hepatocitului i, n final, apoptoz (moartea celulei). Lipoliza intens a esutului adipos sau creterea activitii triglicerid lipazei (diabet zaharat, administrarea corticosteroizilor, secreia excesiv a AGL, hiperfuncia lobului anterior al hipofizei, catecolamine, prostaglandine, traume craniene, cofeina, alcoolul, nicotin) cauzeaz creterea aportului acizilor grai spre hepatocite. Diminuarea utilizrii lipidelor n hepatocite (scderea utilizrii acizilor grai i micorarea cantitii proteinelor-liganzi ai acizilor grai n hepatocite) i creterea sintezei acizilor grai n mitocondriile hepatocitelor contribuie la acumularea trigliceridelor n ficat. Scderea vitezei fi-oxidrii n mitocondriile hepatocitelor (ca rezultat al ntrzierii oxidrii NADH) la fel contribuie la dezvoltarea steatozei hepatice. Eliminarea insuficient a lipidelor (trigliceridelor) din hepatocite poate fi cauzat de: deficit de sintez a p-lipoproteidelor, care realizeaz transportul lipidelor prin membran; sinteza redus a fosfolipidelor (lecitinei), iar n consecin sinteza crescut a trigliceridelor (TG); eliminarea TG din hepatocite se realizeaz prin legarea cu apoprotein, fosfolipide i colesterol cu formarea lipoproteinelor cu densitatea foarte joas; fosforilarea oxidativ insuficient n celula hepatic (deficitului de 02, fosfailor, substanelor lipotrope n alimentaie); deficit ereditar i scderea sintezei enzimelor ce regleaz cantitatea lipidelor n ficat. Srcirea ficatului n glicogen duce la mobilizarea grsimilor din depozitul adipos, cu depunerea ulterioar n ficat. Ptrunderea n ficat a glucidelor n cantiti crescute, cu posibil transformare n AGL. Insulinorezistena i hiperinsulinismul. Insulinorezistena deregleaz captarea glucozei n celulele periferice (musculatura scheletic i esutul adipos periferic), ce provoac hiperglicemia, care, la rndul su, stimuleaz hipersecreia insulinei din beta-celulele pancreatice. Hiperinsulinemia accelereaz depozitarea trigliceridelor n ficat.

159

Insulinorezistena i hiperinsulinismul provoac afectarea hepatic prin acumularea de grsimi. Leziunile hepatice, la rndul su, agraveaz insulinorezistena prin alterarea metabolismului insulinei. n aceste modificri sunt implicate diferite mecanisme: inhibarea receptorului insulinic 1 (IRS 1) de ctre acizii grai liberi n cantiti excesive; formarea adipokinelor n celulele adipoase, aa cum leptina, adiponectina, TNF, care regleaz absorbia alimentelor, asigurarea energetic i sensibilitatea la insulina; tumor necrosis factor (TNF) inhib IRS 1; leptina (produsul genei obezitii de origine a esutului adipos alb), se deregleaz echilibrul dintre betaoxidarea mitocondrial a grsimilor i sinteza de trigliceride. Ca rezultat scade beta-oxidarea lipidelor cu acumulare a grsimilor n ficat. Altepeptide importante care particip n dezvoltarea steatozei hepatice sunt: adiponectina reduce TG intracelulare, inhib producerea glucozei, diminua rezistena la insulina a hepatocitelor; cantitatea insuficient a adiponectinei duce la dezvoltarea rezistenei la insulina; resistina prezint un produs al macrofagilor, dar nu al adipocitelor (dup teoria savanilor Lazur et.al., obesitatea prezint o stare cronic inflamatorie i citokinele inflamatorii provoac creterea producerii i eliminrii resistinei n ser, care, la rndul su, duce la dezvoltarea i progresarea insulinorezistenei i a diabetului zaharat); ghrelina, descoperit recent, este un ligand endogen pentru receptorul hormonului somatotrop, activeaz ca hormonul apetit-stimulator, particip n apetitul de scurt durat, ct i de lung durat. Ghrelina se secret in stomac i circul n serul sanguin, fiind ridicat sau sczut nainte i dup mas corespunztor, ca un rspuns la nivelul foamei. La persoanele cu sindromul Prader-Willi (dereglare genetic, caracterizat prin stare cronic de foame, ce duce la obezitate) a fost stabilit nivelul ridicat al ghrelinei. Stresul oxidativ i peroxidarea lipidelor reprezint principalele evenimente recunoscute drept cauz a modificrilor necroinflamatorii din SHNA. Indiferent de cauza dezvoltrii steatozei, la baza modificrilor inflamator -necrotice n ficat particip mecanisme universale. Fiind compui cu reactivitate nalt, AGL servesc ca substrat pentru oxidarea peroxidic a lipidelor (OPL). OPL este nsoit de afectarea mitocondriilor lizosomale, a membranelor celulare. n SHNA crete activitatea citocromului P450 2E1 n ficat, care este nsoit de formarea radicalilor activi ai oxigenului i sporirea reaciei de OPL. Se presupune c, steatonecroza poate fi iniiat de influena unei aciuni nocive a acizilor grai, capabili s induc formarea oxigenului activ n mitocondrii. Produii OPL stimuleaz colagenogeneza, formarea corpusculilor Mallori (agregailor monomerilor citokeratinei). n dezvoltarea fibrozei de asemenea particip i citokinele (TNF, adiponectina, leptina, etc.) MORFOPATOLOGIE. Macroscopic ficatul n steatoza hepatic este mrit uniform, are margine rotungit, suprafa neted i coloraie glbuie ptat sau difuz. Microscopic SNA se manifest prin acumularea acizilor neutri n reticulul endoplasmatic i citoplasm hepatocitelor. Lipidele n citoplasm au aspectul veziculelor mici, medii sau mari. n majoritatea cazurilor se depisteaz steatoz cu vezicule mari, n general n zona 3 (centrolobular), cu deplasarea nucleului spre periferia celulei, ctre membrana extern (fig.5). La umplerea rapid cu lipide, membrana hepatocitelor se rupe i veziculele de lipide conflund, formeaz chisturi" lipidice localizate extracelular. Arhitectonica lobulului, ns, nu este dereglat. O alt form de steatoz nonalcoolic prezint steatoza microvezicular la care n hepatocite se depisteaz multiple vezicule lipidice, iar nucleul este situat n centrul celulei. SNA de tip mixt se caracterizeaz prin prezena veziculelor de lipide mici i mari. Localizarea steatozei n ficat poate fi: periferic; Steatoza hepatic dup severitate se divizeaz n diferite grade: grad uor. cantitatea lipidelor prezint 5% din masa ficatului sau 10-15% dintre hepatocite au acumulri lipidice; grad mediu: cantitatea lipidelor prezint 6-8% din masa ficatului sau 15-30% dintre hepatocite au acumulri lipidice;

160

 grad nalt: cantitatea lipidelor prezint 8-9% din masa ficatului sau 30-50% dintre hepatocite au acumulri lipidice; grad sever: cantitatea lipidelor prezint 10-12% din masa ficatului sau >50-70% dintre hepatocite au acumulri lipidice; grad cu severitate nalt: cantitatea lipidelor prezint 12-17% din masa ficatului sau >70% dintre hepatocite au acumulri lipidice. Localizarea intralobular a lipidelor la stadiile precoce de dezvoltare a steatozei hepatice, n mare parte, depinde de cauza dezvoltrii steatozei. De exemplu, n cazul carenei proteice, intoxicaiei cu fosfor lipidele se depoziteaz la nceput n sectoarele periportale; n cazul graviditii, hipoxiei, intoxicaiei cu tetraclorur de carbon, n alte intoxicaii - centrolobular. Steatoza hepatic macrovezicular mai frecvent se depisteaz n: diabetul zaharat; obezitatea; malnutriia proteic; anastomoza intestinal de tip by-pass; administrarea medicamentelor: metotrexatul, aspirina, vitamina A, glucocorticoizii, amiodarona, estrogenele sintetice. Steatoza hepatic microvezicular se dezvolt n urmtoarele patologii: sindromul Reye; steatoza hepatic acut a gravidelor; boala emetic a locuitorilor Jamaica; intoxicaii medicamentoase cu valproat de sodiu, tetraciclin; defecte genetice ale ciclului enzimatic al ureei; defecte genetice ale oxidrii acizilor grai n mitocondrii; boala acumulrii esterilor colesterolului. Tabloul morfologic la pacienii cu steatohepatit nonalcoolic se caracterizeaz prin acumularea grsimii macroveziculare difuz sau perivenular, asociat cu infiltrat inflamator mixt (cu neutrofile i limfocite) i cu necroz focal. Pe msura evoluiei se dezvolt corpii Mallori, balonizarea hepatocitelor i fibroza perivenular cu formarea ulterioar a cirozei hepatice. GRADE DE ACTIVITATE N STEATOHEPATITA NONALCOOLIC Grad uor Predominant macrovezicular; cuprinde ntre 3366% din lobul i Balonizare Ocazional; zona 3 hepatocitar Inflamaie lobular De intensitate joas/moderat, acut (PMN) sau cronic (celule mononucleare) Semne Steatoz Grad moderat Orice grad, mixt macro- i microvezicular Prezent n zona 3 Grad sever >66%, mixt, zona 3 sau panacinar

Predominant zona 3; important PMN n asociere cu Acut i cronic, hepatocite PMN concentrate balonizate i/sau n zona 3 cu fibroz pericebalonizare i lular, iinflamaie fibroz cronic medie perisinusoidal Inflamaie portal Absent sau minim Absent, minim Mic, medie; nu sau moderat predominant sau marcat Stadiile evolutive n steatohepatita nonalcoolic: stadiul 1: fibroz n zona 3 perivenular, perisinusoidal sau pericelular; focal sau extensiv; stadiul 2:1 + fibroz portal focal sau extensiv; stadiul 3: puni de fibroz, focal sau extensiv; stadiul 4: ciroz cu sau fr fibroz perisinusoidal restant.

161

TABLOU CLINIC. Un numr semnificativ dintre pacieni (48-100%) sunt asimptomatici, fiind depistai n cadrul unor analize de rutin sau n cadrul planului de investigaie pentru hipertensiunea arterial, gut, diabet zaharat, obezitate morbid. Simptome principale n steatoz hepatic nonalcoolic: astenie (75%) care nu este direct proporional cu gradul sau stadiul bolii; dureri necaracteristice sau disconfort n hipocondrul drept, avnd caracter vag de neptur; simptome care indic o afectare hepatic serioas (rar): prurit cutanat, anorexie, grea sau simptome care sugereaz decompensarea unei ciroze hepatice (hemoragie digestiv, encefalopatie, icter, ascit, edeme). Examenul clinic al bolnavilor cu SNA frecvent pune n eviden: obezitate, obinuit central (este cea mai frecvent anomalie depistat); hepatomegalie ~50% cazuri, din cauza steatozei sau/i glicogenozei n cazul diabetului zaharat (ficatul are o consisten moderat, suprafaa este neted, marginea rotungit sau ascuit, moderat dolor la palpare; n cadrul SHNA hepatomegalia este mai frecvent i mai pronunat, n comparaie cu cea din SNA pur"); splenomegalia se nregistreaz la = 25% din bolnavi; eritem palmar i stelue vasculare (apar n stadiul avansat al afectrii hepatice). n afeciunile, nsoite de steatoza microvezicular, metabolismul substanelor n ficat este dereglat, n special n mitocondrii. Afeciunea evoluiaz mai grav dect steatoza macrovezicular. Primele simptome n steatoza microvezicular deseori sunt: astenie sever instalat brusc, grea, vom, dereglri de contiin, icter de diferit intensitate; n cazul evoluiei grave a maladiei -accese convulsive. DIAGNOSTICUL se bazeaz pe depistarea maladiilor de baz ce au provocat steatoza hepatic. Un ajutor deosebit n depistarea steatozei i steatohepatitei nonalcoolice au explorri biologice i instrumentale. Ctre datele biologice informative se refer: GGTP ||; colinesteraza |; ALTff.ASTf; leptina |; AST/ALT<1; colinesteraza f; trigliceride |; glicemia |. n ultimii ani pentru depistarea precoce a fibrozei la pacienii cu ficatul gras au aprut teste specifice: fibrotestul (determinarea a cinci parametri biochimici: bilirubina, GGTP, d2-macroglobulina, haptoglobina, apolipoproteina-Al si doi parametri demografici: vrsta si sexul.) Explorri imagistice. Examenul ecografic este util numai n steatoza care depete 20-30% de masa ficatului. Ecografia evideniaz hepatomegalie uniform, unilobar sau global, cu contur regulat i structur omogen, dar hiperecogen cu atenuare posterioar a semnalului ultrasonor. Aspectul poate fi difuz sau focal, iar n funcie de gradul atenurii cmpului sonor se poate aprecia gradul steatozei: gradul I: afectarea 1/4 din cmpul hepatic; gradul II: afectarea 1/3 din cmpul hepatic; gradul III: afectarea a 1/2 din cmpul hepatic i tergerea conturului diafragmatic. Elastografia, tehnica recent introdus, permite cuantificarea fibrozei hepatice pe baza analizei deplasrii unei unde elastice de oc care se propaga n esutul hepatic. Elastografia (fibroscan sau echosens) are performane diagnostice similare cu fibrotestul. Prin combinarea fibrotestului cu fibroscanul se obin rezultate apropiate de valoarea biopsiei hepatice. Scanarea radionuclear cu coloidul sulfului, Tc99 marcat permite vizualizarea steatozei focale, ca defect de acumulare a izotopului. n multe cazuri reducerea captrii i ncetinirea eliminrii preparatelor radionucleare (bromsulfaleinei marcate 1131 sau roz de bengal marcat 1131) sunt indice de dereglare a activitii funcionale a ficatului n steatoz lipidic. Tomografia computerizat. Poate fi depistat reducerea densitii parenchimului hepatic (n comparaie cu splina), vasele i ducturile sunt hiperdense. TC identific steatoza cnd aceasta depete 10% i are o sensibilitate de 85-90%. Infiltraia lipidic poate fi depistat i prin rezonana magnetic nuclear. Explorri invazive. La laparoscopie se apreciaz mrirea ficatului, rotungirea marginii lui, suprafaa neted i lucioas, coloraia ficatului de la maro-deschis pn la rou-oranj sau galben aprins. Cea mai informativ metod de diagnostic a steatozei hepatice este biopsia hepatic ('oarb" sau n timpul laparoscopiei sau sub controlul ultrasonor) cu analiza morfologic ulterioar.

162

DIAGNOSTICUL DIFERENIAL trebuie de efectuat n primul rnd cu boala alcoolic a ficatului i cu diverse forme ale ficatului gras nonalcoolic (tab. 2). Tabelul 2. CRITERII DIAGNOSTICE N DIVERSE FORME ALE STEATOZEI HEPATICE Patologie de baz Criterii diagnostice Diabet i prediabet Obezitate Nivelul glucozei n snge a jeun Masa Ileojejunoanastomoz corporal Anamnez Anamnez, colestaz Alimentaie parenteral Inelul Kaizer-Fleishner, metabolismul Boala Wilson cuprului a-,p-lipoproteinemia Profilul lipidic Anamnez Preparate medicamentoase Surplus de cupru n ficat amiodarona, nifedipina estrogeni Ciroza indian infantil TRATAMENT. Scopul tratamentului ficatului gras: de a influena asupra metabolismului hepatocitar; de a spori evacuarea lipidelor din ficat; de micorat activitatea peroxidrii lipidelor; de a lega i a inactiva substanele toxice n hepatocit; de a bloca activitatea reaciilor mezenchimal-infiltrative; de a ncetini formarea i progresarea fibrozei. Scheme stricte de tratament al pacienilor cu SHNA nu exist. n cazul alegerii tacticii de tratament, obligator se iau n consideraie afeciunile de baz (diabetul zaharat, hiperlipidemiile, maladiile intestinale, pancreatita etc.) i factorii de risc. Este necesar de exclus, n primul rnd, alcoolul i medicamentele hepatotoxice. Dieta prevede regim hipocaloric (reducerea cantiti de glucide) cu scderea treptat (1,6 kg pe sptmn) a masei corporale cu administrarea obligatorie a cantitii necesare de proteine, vitamine i uleuri vegetale. Aport caloric nu mai mult de 25 Kkal/kg din greutatea corporal ideal. Scderea treptat, moderat a masei corporale are o importan foarte mare. n obezitatea generalizat se limiteaz calorajul raionului, micornd n primul rnd cantitatea de glucide, cu administrarea obligatorie a cantitii necesare de proteine i vitamine. Dac masa corpului este normal, totui, se recomand de limitat cantitatea de glucide n raion. Trebuie de menionat faptul, c scderea brusc iniial a masei corporale poate duce ulterior la agravarea bolii; ns cea treptat, invers accelereaz involuia steatozei hepatice nu numai n forma alimentar, dar i alte forme de steatoza hepatic nealcoolice. Exerciiul fizic moderat amelioreaz substratul energetic la nivelul musculaturii striate i diminua rezistena la insulina. Tratament medicamentos. Sunt indicate preparatele ce normalizeaz metabolismul lipidic i au aciune direct citoprotectoare. Dac dup dou luni de diet hipocaloric nu se obine scderea n greutate, atunci se recomand tratamentul medicamentos cu preparatele care mpiedic absorbia grsimilor (xenical, orlistat). S-a demonstrat c administrarea preparatelor anorexigene din grupul inhibitorilor recaptrii serotoninei i noradrenalinei cu aciune central - sibutramina (meridia)- reduce apetitul i condiioneaz micorarea necesitilor organismului n alimente cu reducerea ulterioar a masei corporale. Fosfolipidele eseniale (FE) reprezint extracte fosfolipidice nalt purificate cu acizi grai seminesaturai. Mecanismele de aciune ale FE: posed efect antioxidant, scade activitatea citocromului P450 ce prentmpin dezvoltarea stresului hepatotoxic n ficat; reduc sinteza citokinelor proinflamatorii (interleukina l-beta); micoreaz transformarea celulelor stelate n celule miofibroblastotipice, productoare de colagen, stimuleaz colagenaza i n aa mod inhib dezvoltarea fibrozei. Mecanismul de aciune a fosfolipidelor eseniali (Esseniale N, Essentiale forte N, Hepalip forte) la nivelul membranei hepatocitare: restabilirea integritii membranelor hepatocitelor, umplerea fisurilor" membranare;

163

 normalizarea potenialului metabolic, activarea enzimelor membranare (fosfatidilmetil- transferazei, citocromoxidazei, adenilatciclazei); mrirea potenialului de detoxicare; mrirea mobilitii i fluiditii membranelor din contul acizilor grai nesaturai. Iniial se administreaz fosfolipidele eseniale (Eseniale N) parenteral (intravenos) cte 2-4 fiole, timp de 2-4 sptmni, posibil concomitent cu administrarea peroral (Eseniale forte N, Hepalip forte) 300 mg cte 2 capsule n 2 sau 3 prize, timp de 3 luni i mai mult, dup necesitate. Acidul ursodeoxicolic (ursofalk, ursosan) de asemenea este recomandat pentru tratamentul bolnavilor cu SNA i SHNA. Eficacitatea preparatului, probabil, este legat cu capacitatea lui de a inhiba activitatea citochinelor proinflamatorii i cu aciunea anticolestatic, condiionat de stimularea exocitozei pe calea activrii L-proteinkinazei dependente de calciu i de scderea concentraiei acizilor biliari toxici pentru hepatocit (colic, litocolic, dioxicolic), amelioreaz fluxul sanguin. Ursosan, ursofalk au la fel i aciune imunomodulatoare, reduc oxidarea peroxistic a lipidelor, poteneaz protecia antioxidant n steatoza hepatic i SHNA. Doza este de 10-15 mg/kg/zi ce n mediu corespunde cu 3-4 capsule/zi (750-900 mg). Acidul ursodeoxicolic reduce sindroamele: astenic, dispeptic i colestatic; mbuntete tabloul histologic n ficat (micoreaz colestaza intrahepatic, manifestrile steatozei hepatice). / n SNA i SHNA pot fi utilizate i alte hepatoprotectoare, mai ales cele ce /conin sitimarin (silimarin Sedico, choliver, carsil). Silimarina este parte \ / component a mai multor fitohepatoprotectoare, reprezint un amestec din trei flavonoizi, separate din fructele Silybum marianum. Cel mai activ din ele este silibinina, care: posed capacitatea de legare a radicalilor liberi; stimuleaz oxidismutaza i, ca rezultat, are efect membranostabilizator i antioxidant; stimuleaz biosinteza proteinelor structurale i funcionale precum i a fosfolipidelor; normalizeaz presiunea oncotic n hepatocite; reduce distrofia lipidic a celulelor hepatice; activeaz regenerarea hepatocitelor; inhib lipooxigenaza i sinteza colagenului; posed aciune antifibrotic. Preparatul se administreaz de la 240 mg pn la 700 mg per os, dup mas, timp de 3 luni i mai mult, dup necesitate. Fitohepatoprotectoarele au un ir de avantaje n comparaie cu preparatele sintetice, posednd diverse efecte concomitente: antimicrobiene, antiinflamatorie, antispastice, coleretice, antioxidante, imunomodulatoare etc. Ele acioneaz 344 concomitent asupra diferitor lanuri patogenetice ale afeciunii hepatice, iar, n unele cazuri, i n patologia concomitent; sunt relativ inofensive, ce permite indicarea lor n condiii de ambulator, copiilor, vrstnicilor. Choliver este un preparat compus din extract biliar, extract Cynara scolymus i pulbere Curcuma longa. Extractul biliar - are aciune coleretic, sporete secreia bilei, astfel sporind absorbia lipidelor, colesterolului i a vitaminelor, ce se dizolv n lipide. Cynara scolymus posed efect coleretic i diuretic, are aciune hepatoprotectoare pronunat, normalizeaz procesele metabolice, mrete elaborarea cofermenilor de ctre hepatocite i manifest aciune asupra metabolismului lipidic, posed aciune dezintoxicant asupra parenchimului ficatului n cazul antibioticoterapiei, contribuie la eliminarea toxinelor. Curcuma longa are efect coleretic, stimuleaz formarea bilei n ficat i contribuie la excreia ei, nltur sensaia de greutate i meteorism, regleaz digestia, elimin colesterolul din snge, are aciune antibacterian, prentmpin colica hepatic. Se administreaz cte 2-4 comprimate de 3 ori pe zi, pn sau n timpul mesei, durata tratamentului 3-4 sptmni i mai mult, dup necesitate. Lecitin seminesaturat (polienilfosfatidilcolina) reduce stresul oxidativ, normalizeaz metabolismul lipidic (J.VLDL i HDL), diminua nivelul colesterolului, trigliceridelor, posed efect antifibrotic graie distrugerii colagenului, normalizeaz stabilitatea i fluiditatea membranei hepatocitului. La animalele, care au primit polienilfosfatidilcolina concomitent cu etanolul, nu s-a dezvoltat ciroza i fibroza septal. Betaina este un donator de metil care (n doze de 20 g/zi) intervine n metabolismul homocisteinei i lecitinei, n exportul grsimilor din ficat, transportul trigliceridelor, n oxidarea grsimilor n ficat i utilizarea lor. Betaina prticip n biosinteza fosfolipidelor i n stabilizarea membranei mitocondriale. n steatoza hepatic sunt indicate vitaminele &(,, B)2, acidul folie, acidul lipoic. Vitamina Bs (piridoxina) n form fosforilat intr n componena enzimelor ce particip la decarboxilare; se indic cte 0,025 - 0,05 i/m o dat pe zi sau per os 10 mg x 1 -3 ori/zi, nu mai puin de 30 de zile.

164

Vitamina BI2 (cianocobalamina) n legturile complexe, activeaz metabolismul proteic, glucidic i lipidic; particip la sinteza grupelor metilice labile, la formarea colinei, acizilor nucleici, creatininei; favorizeaz acumularea n eritrocite a legturilor cu grupele sulfhidrilice, stimuleaz funcia mduvei osoase. Cianocobalamina normalizeaz funciile dereglate ale ficatului, activeaz sistemul de coagulare. n organismul uman se sintetizeaz de ctre microflora intestinal, ns aceast cantitate nu este suficient, de aceea organismul uman primete B12 suplimentar cu produsele alimentare. Se recomand n patologia hepatic 30-60 meg/zi sau lOOmcg peste o zi (3040 zile). Vitamina E (n doze 400-1000 Ui/zi) reduce peroxidarea lipidelor i expresia TNF. n SHNA amelioreaz transaminazele, dar efectul asupra tabloului histologic nu este precizat. Acidul folie n organismul uman se restabilete pn la acid tetrahidrofolic, care este o coenzim ce particip la diverse procese metabolice. n afar de stimularea eritropoiezei, particip la sinteza metioninei, serinei i a altor aminoacizi, acizilor nucleici, purinelor i pirimidinelor. Se recomanda cte 0,015 g/zi, cel puin de 20-30 de zile. Acidul lipoic reprezint un cofactor al mai multor enzime ce particip n metabolismul glucidic i lipidic. Sub influena acestuia lactatul se transform n piruvat, cu creterea utilizrii piruvatului i cetoglutaratului, care pot fi responsabili de acidoza metabolic. Acidul lipoic contribuie la formarea coenzimei A, un factor important n transportul acetatului i acizilor, diminund infiltraia lipidic a ficatului i amplificnd metabolismul i secreia bilei. n snge se micorez coninutul lipidelor totale i a colesterolului. Acidul lipoic posed de asemenea un efect hepatoprotector fa de unii ageni (barbiturice, metalele grele, alcoolul, ciupercile etc). Se adminisreaz cte 0,025 de 3 ori n zi (30-40 zile), cte 1 -2 cure n an. Se utilizeaz de asemenea acidul a-lipoic, care are capacitatea de a amplifica efectul antioxidant. Sub aciunea preparatului scade nivelul bilirubinei, aminotransferazelor, GGTP. Se recomand 1 tab. n zi (tiogamma 600) sau 1 fiol i/v dizolvat n ser fiziologic (100-250 ml) timp de 20-30 min, o data n zi (2-4 sptmni). Practica medical modern acord atenie deosebit aminoacizilor. Aceste elemente structurale ale tuturor proteinelor sunt n atenia cercettorilor graie efectelor curative, astfel se contureaz o nou arie, un nou domeniu medical tiinific i aplicativ. Aminoacizii sunt indispensabili pentru sinteza tuturor proteinelor tisulare, enzimelor, hormonilor i altor substane biologic active. Arginina (aspartat de arginin - sargenor) este un aminoacid convenial esenial, implicat n sinteza proteinelor i aminoacizilor la nivelul nucleului i n citoplasm celulelor. Arginina posed aciune antitoxic, contribuie la meninerea echilibrului azotului, intervine n ciclul ureei, micornd concentraia amoniacului rezultat n urma metabolismului proteic, particip n reglarea reaciilor imunologice, sporete circulaia arterial n ficat, reduce rezistena venoas n sistemul portal, amelioreaz microcirculaia la nivelul ficatului, reduce hipoxia hepatic, stimuleaz metabolismul proteic (asigur aportul de aminoacizi necesari sintezei proteinelor, intervine n sinteza acizilor nucleici ADN i ARN, favoriznd sinteza de proteine la nivel celular). Se administreaz 2-3 fiole pe zi, diluate n 30-50 ml de ap, de preferin nainte de mas, durata unei cure de tratament 15-30 zile. n distrofia lipidic cu necroz (steatohepatita) se recomand, de asemenea S-adenozilmetionina (heptral), ce reprezint o substan natural, care intr n componena diverselor esuturi ale organismului, are rol de baz n metabolismul hepatic. n organism S-adenozilmetionina se formeaz din metionin cu utilizarea ATP i participarea enzimei S-adenozinmetioninsintetazei. Aceast cuplare mbuntete funcia hepatocitelor din contul mririi fluiditii membranare prin reacia de transmetilare i sporete producia antioxidanilor (cisteinei i glutationului). n rezultat, se mrete eliminarea radicalilor liberi i a altor metabolii toxici din hepatocite. Heptral la nceput se indic parenteral cte 5-10 (400-800 mg i/v sau i/m) 10-14 zile, apoi n aceeai doz per os (1-2 tab. X 2 ori/zi). Durata tratamentului - nu mai puin de 3 luni. Preparatul nu se recomand de indicat n azotemie i n primele 6 luni de graviditate. Medicaia hipolipemiant. Pentru concentraia prea mare de trigliceride n snge se recomand fibrai (gemfibrozil - preparatul cu aciunea lipolitic), la cei cu colesterolul crescut se administreaz statine (atorvastatina, simvastatina). Metode chirurgicale de tratament. Au fost efectuate studii speciale pentru un lot de pacieni cu masa corpului circa 175% de la cea ideal. Acestor persoane a fost efectuat gastroplastica cu ocazia obezitii. Pn la operaie SHNA a fost depistat la 73%, peste un an dup operaie - la 40%; s-a constatat i reducerea modificrilor inflamatorii n ficat. Micorarea masei corpului timp de un an dup gastroplastica s-a determinat la 12-42% pacieni. Aplicarea anastomozei ileojejunale, n pofida faptului c are loc diminuarea masei corpului, duce la progresarea steatozei i fibrozei n ficat. EVOLUIE. Un ficat gras nu trebuie niciodat neglijat, deoarece: celulele multipotente hepatice sunt compromise determinnd efecte nefavorabile asupra ficatului i ntregului organism;

165

 modificrile de tip steatozic cauzeaz o susceptibilitate crescut la orice nox, existnd o tendin spre steatonecroz care concur cu o capacitate de regenerare deficitar; rspunsul ficatului gras la inflamaie este exagerat prin reacie mezenchimal; ficatul gras prezint o ngustare a vaselor intrahepatice cu consecine asupra hemodinamicii, dar i a fluxului biliar, precum i asupra presiunii portale cu favorizarea hipertensiunii portale. Factori predictivi pentru prognosticul sever al ficatului gras: gradul steatozei; gradul obezitatii; diabetul zaharat; hipertensiunea arterial; sexul feminin; vrst peste 40-50 ani; raportul AST/ALT < 1; valori crescute ale GGTP i a IgA; asocierea steatozei cu virusul hepatic C. Complicaiile steatozei hepatice: dezvoltarea fibrozei i cirozei hepatice; formarea colestazei intrahepatice cu icter; embolizarea grsoas; compresia i obstrucia sinusoidelor cu dezvoltarea hipertensiunii portale i ascitei; obstrucia intrahepatic a venei cava inferioar cu apariia edemelor; dereglri viscerale cu afectarea creierului, miocardului, pancreasului, unde pot s se acumuleze trigliceridele; insuficiena hepatic i renal cu dezvoltarea comei. PROGNOSTIC. Evoluia steatozei hepatice macroveziculare fr manifestri ale steatohepatitei, deobicei, este relativ benign. n steatoza microvezicular progresarea afectrii hepatice este mai rapid, prognosticul mai grav. Prognosticul SNHA este mai serios. Supraveuirea acestor pacieni n timp de 5-10 ani este mai mic versus populaia general de aceeai vrst. Mortalitatea a fost cauzat mai frecvent de afeciunea hepatic, dect de cea cardiac. PROFILAXIA PRIMAR a ficatului gras non-alcoolic: promovarea i respectarea unui mod sntos de via; alimentare raional, echilibrat; lupta cu hipodinamia, evitarea sedentarismului habitual i profesional; diagnosticarea persoanelor ce fac parte din grupul de risc: diabet zaharat la rude, obezitate, gut etc; screeningul biochimic i sonografic anual al persoanelor cu diabet zaharat, obezitate, gut etc; evaluarea biochimic (o dat la 3 luni) la bolnavii cu maladii cronice care utilizeaz timp ndelungat medicamente (tuberculostatice, glucocorticosteroizi, estrogeni sintetici, salicilai, tamoxifen, amiodaron etc). PROFILAXIA SECUNDAR. n cazul diagnosticrii steatozei hepatice, tratamentul este orientat spre nlturarea factorului etiologic. n cazul obezitii -scderea treptat a masei corporale prin regim alimentar hipocaloric, cu micorarea cantitii de glucide i meninerea cantitii echilibrate de proteine i vitamine. Se recomand administrarea preparatelor hipolipemiante. n cazul steatozei, cauzate de utilizarea ndelungat a medicamentelor, se solicit anularea administrrii lor. Dac nu este posibil, se va recomanda utilizarea concomitent a agenilor citoprotectori (silimarin, acid ursodeoxicolic), a agenilor antioxidani etc.

27. ?

Cancerul hepatic: manifestri clinice, diagnostic i diagnostic diferenial, principii de tratament.

166

28.

Insuficiena hepatic acut i cronic. Patogenie, manifestri clinice, tratament.

INSUFICIENA HEPATICA CRONICA Insuficiena hepatic (IH) reprezint un sindrom care se dezvolt n cadrul maladiilor hepatice acute sau cronice, mecanismul patogenetic principal al cruia const n insuficiena hepato-celular i/sau hipertensiunea portal. Factori declanatori. Insuficien hepatic evolueaz (rapid progreseaz), de regul, sub aciunea factorilor declanatori (tab. 1). In aceste cazuri, insuficiena hepatic este reversibil, cu excepia stadiului terminal al bolii. Tabelul 1 FACTORI DECLANATORI AI INSUFICIENEI HEPATICE Infecii Administrare de preparate o ale sistemului respirator sedative o ale sistemului urinar Administrare de preparate o peritonit bacterian hepatotoxice spontan Tratament diuretic masiv Hemoragii Paracentez cu evacuarea o din varice esofagiene sau lichidului ascitic n cantiti gastrice mari, fr transfuzii o din eroziuni i ulcere ale compensatorii mucoasei tractului Intervenii chirurgicale gastrointestinal a Evoluie progresiv a maladiei o metroragii etc. hepatice (de exemplu, Consum de alcool reactivarea infeciei virale, Abuz de proteine de origine dezvoltarea animal hepatocarcinomului) TABLOUL CLINIC al IH nu depinde de etiologia i de caracterul maladiei ficatului: n CH de etiologie viral, alcoolic, autoimun etc. tabloul clinic este similar. Este caracteristic asocierea semnelor insuficienei hepato-celulare i a hipertensiunii portale (tabelul 2). Tabelul 2 TABLOUL CLINIC AL INSUFICIENEI HEPATICE CRONICE Sindrom astenic avansat: astenie, oboseal nemotivat, dereglri de somn, labilitate emoional etc. Sindrom dispeptic n progresie: inapeten, greuri, meteorism etc. Encefalopatie hepatic (este expus n capitolul corespunztor) Apariie sau progresare a sindromului icteric: icter tegumentar, scaun decolorat, urin hipercrom Foetor hepaticus (miros hepatic) Sindrom hemoragie: hemoragii nazale i gingivale, hematoame subcutanate, erupii hemoragice, hemoragii digestive etc. Febr Manifestri endocrine: amenoree, hipogonadism, impoten, ginecomastie Manifestri cardio-vasculare: tahicardie, hipotonie arterial, creterea debitului cardiac Hipertensiune portal (este expus n capitolul corespunztor) Progresarea insuficienei hepatocelulare se manifest prin dezvoltarea comei hepatice (tabelul 3). Tabelul 3 TIPURI DE COM HEPATIC Coma hepatic endogen (veritabil) se dezvolt n rezultatul necrozelor masive ale parenchimului hepatic; de obicei, apare n hepatitele acute virale, toxice, medicamentoase. Coma hepatic exogen (porto-sistemic) este condiionat de prezena unturilor porto-cave. Coma hepatic mixt apare n rezultatul necrozelor masive ale parenchimului hepatic la bolnavii cu CH cu anastomoze porto-sistemice; de obicei, n prezena procesului patologic hepatic activ. Coma pseudohepatic (electrolitic) se dezvolt la bolnavii cu CH pe baza tulburrilor electrolitice (hipokaliemie, hipochloremie, hiponatriemie), de regul, este prezent alcaloza metabolic, condiionat de hipokaliemie, care favorizeaz ptrunderea amoniacului n celulele SNC.

DIAGNOSTICUL insuficienei hepatice la pacienii cu maladiile cronice ale ficatului, de regul, nu este complicat. Diagnosticul se stabilete pe baza semnelor caracteristice expuse n tabelul 9. Teste de laborator, care confirm diagnosticul de IH sunt: indexul protrombinic sau timpul protrombinic;

167

 albumina sngelui; bilirubina sngelui. n caz de insuficien hepatic progresiv la pacienii cu CH este oportun depistarea factorilor declanatori: diagnosticarea hemoragiilor digestive, a infeciilor, a dereglrilor electrolitice etc.(vezi tab.8). TRATAMENTUL pacienilor cu insuficien hepatic se efectueaz n condiii de staionar. n caz de IH, diagnosticat in prima dat, se recomand tratament n secie specializat (gastroenterologie, hepatologie a spitalului raional sau republican) pentru elaborarea tacticii optimale de tratament, inclusiv tratament chirurgical, n caz de necesitate. Tratamentul IC prevede urmtoarele msuri: nlturarea sau corectarea factorilor declanatori i a consecinelor lor: o combaterea hemoragiei i corectarea dereglrilor hemodinamice (vezi comp."Hemoragii din varice esofagiene"); o tratamentul infeciilor (ampicilina, cefalosporine, amoxicilina-acid clavulonic, metronidazol); o corectarea terapiei diuretice (vezi comp. Ascita"); o limitarea proteinelor n alimentaie pn la 20-40 mg/zi (vezi comp. Encefalopatie hepatic"); o evitarea preparatelor sedative i hepatotoxice; o abinerea strict de la alcool; tratamentul sindroamelor CH decompensate: o al encefalopatiei hepatice; o al hipertensiunii portale; o al ascitei etc. (vezi comp. corespunztoare); tratamentul simptomatic i de substituie (de exemplu, vitamine n CH alcoolic). n caz de insuficien hepatic grav, de dezvoltare a comei hepatice, tratamentul se efectueaz n seciile de terapie intensiv (tab. 4). Tabelul 4 TRATAMENTUL INTENSIV N INSUFICIENA HEPATIC SEVER Msuri generale Repaus la pat n poziie head-up" (30-40); monitoring al TA, pulsului, diurezei etc; cateterizarea venei centrale; sonda nasogastral; clisme evacuatoare Perfuzii i/v sol. de glucoza, emulsii lipidice, aminoacizi (aminosteril N-Hepa), vitamine (n special, n etiologie alcoolic) Perfuzii i/v sol. K, Na, Ca, Mg

Alimentaie parenteral

Monitoring i corecie a echilibrului electrolitic Monitoring i corecie a Perfuzii i/v sol. K, Na, Ca, Mg echilibrului electrolitic Monitoring i corecie a glicemiei Perfuzii i/v sol. de glucoza n hipoglicemie n hiperglicemie - insulina Corecia hipoalbuminemiei Perfuzii i/v a albuminei, aminoacizilor (aminosteri N-Hepa) Reducerea hiperamoniemiei Lactuloz 30-120 ml/zi per os sau n clisme Diminuarea producerii de Metronidazol, ciprofloxacina, rifaximin n doze amoniac n tubul digestiv terapeutice medii Stimularea metabolizrii tisulare a Aspartat de ornitin(Hepa-Merz) perfuzii i/v 20-40g/zi, 5g/or, apoi per os 18g/zi amoniacului Ornitin-a-cetoglutareat (Ornicetil) perfuzii i/v 15-25 g/zi sau i/m 2-6g/zi Hepasol 500ml perfuzii i/v Ademetionin (Heptral) i/v Acid glutamic n perfuzii i/v sol. 1% 300500ml. Profilaxia hemoragiilor din Antagonitii receptorilor fy-histaminici leziunile eroziv-ulceroase ale (famotidina i/v sau per os) Inhibitorii pompei

168

mucoasei tubului digestiv Corecia coagulopatiei Tratamentul antibacterial n caz de infecie concomitent (pneumonie, peritonit etc.) sau risc nalt al infeciei Corecia hipertensiunii portale

protonice (oMeprazol, pantoprazol, rabeprazol) Plasm proaspt congelat Ampicilina, amoxicilin+acid clavulonic, cefalosporine, metronidazol Vezi capitolul corespunztor 500ml. Antagonitii receptorilor fy-histaminici (famotidina i/v sau per os) Inhibitorii pompei protonice (oMeprazol, pantoprazol, rabeprazol) Plasm proaspt congelat Ampicilina, amoxicilin+acid clavulonic, cefalosporine, metronidazol Vezi capitolul corespunztor

Profilaxia hemoragiilor din leziunile eroziv-ulceroase ale mucoasei tubului digestiv Corecia coagulopatiei Tratamentul antibacterial n caz de infecie concomitent (pneumonie, peritonit etc.) sau risc nalt al infeciei Corecia hipertensiunii portale

Cea mai eficient metod de tratament n IH sever este transplantul hepatic.

CONTROLUL MEDICAL asupra pacienilor cu IH se efectueaz activ, nu mai rar dect l/lun. Metodele de examinare i tactica de tratament la aceti pacieni depind de caracterul complicaiilor CH i sunt expuse n capitolele respective.

29. Abdomenul pseudoacut: diagnostic diferenial. Vezi cartea chirurgie

169

30. 31.

Hemoragiile digestive superioare: diagnostic diferenial, principii de tratament. Hemoragiile digestive inferioare: diagnostic diferenial, principii de tratament.

HEMORAGIA VARICEAL Vlada-Tatiana Dumbrava, Svetlana Maev Ruptura varicelor este cauzat de creterea exagerat a presiunii venoase, la care se mai pot aduga, ca factori declanatori, refluxul gastro-esofagian, esofagita sau administrarea medicamentelor cu potenial hemoragie (AINS). 60-65% dintre episoadele hemoragice n CH sunt determinate de varicele esofagiene, ~ 7% - de varicele gastrice, 5-8% - de gastropatia portal-hipertensiv. Mortalitatea atribuit episodului hemoragie este substanial, fiind estimat la 13-19% din mortalitatea general n ciroza hepatic . EVOLUIE NATURAL I PATOGENIE. Peste 90% dintre pacienii cu ciroz hepatic dezvolt HTP. Nu toi bolnavii cu HTP i ciroz hepatic prezint varice esogastrice; la momentul diagnosticului numai 60% dintre pacienii cu ciroz hepatic prezint varice esofagiene. Varicele apar la o cretere a gradientului presiunii venoase hepatice (GPVH) de peste 10 mm Hg. GPVH reflect presiunea de perfuzie portal a ficatului i se calculeaz ca diferen ntre presiunea hepatic liber (PHL) (n vena cav inferioar) i presiunea hepatic blocat (PHB) (stabilit prin nfundarea" cateterului intrahepatic sau obliterarea lumenului venei hepatice cu un balona). Aproximativ 1/3 dintre pacienii cu ciroz hepatic i varice esofagiene dezvolt hemoragie prin ruptur variceal. Riscul de hemoragie apare atunci cnd GPVH depete 12 mm Hg. Dac GPVH este meninut sub aceast valoare, prin mijloace farmacologice sau chirurgicale (unt porto-sistemic), varicele nu sngereaz i pot chiar regresa. Hemoragia variceal reprezint o complicaie cu risc vital, cu o rat medie a mortalitii de 30-70%, necesitnd tratament de urgen n unitatea de terapie intensiv. FACTORI DE RISC Consum de alcool sunt, n esen, varice mici pe Deglutiia alimentelor solide suprafaa celor mari Reflux gastroesofagian Stadiul avansat al cirozei, Mrimi considerabile ale Child-Pugh C varicelor esofagiene Constipaii Prezena semnelor roii", depistate endoscopic, care Mortalitatea prin hemoragie variceal este, probabil, subestimat, deoarece aproximativ 20%> dintre pacieni decedeaz prin hemoragie cataclismic, nainte de spitalizare. Hemoragia variceal se oprete spontan n aproximativ 50% dintre cazuri. Dup stoparea hemoragiei, spontan sau prin mijloace terapeutice, riscul de resngerare este sporit n primele 10-14 zile i maxim n primele 72 ore post-hemoragie. Presiunea transmural la nivelul varicelor esofagiene este mai mare dect n alte localizri din cauza presiunii negative din lumenul esofagian n timpul inspirului i absenei esutului conjuctiv de susinere ce reduce elasticitatea varicelor. Un aspect fiziologic interesant este reprezentat de variaiile circadiene ale presiunii portale; presiunea portal crete n cursul nopii i nregistreaz valori sczute dup amiaz i seara, prin aceasta se explic faptul c episoadele hemoragice sunt mai frecvente nocturn, cnd presiunea portal atinge apogeul. Hemoragia variceal se produce atunci cnd tensiunea exercitat pe peretele variceal depete valoarea critic determinat de proprietile elastice ale vasului. TABLOU CLINIC. Hematemeza se definete ca vom cu snge. Dac voma survine la scurt timp dup debutul sngerrii, ea este roie, iar mai trziu aspectul ei va fi rou-nchis, maroniu sau negru. Cheagurile de snge precipitate i sngele degradat de acid din vrstur vor produce un aspect caracteristic n za de cafea", cnd sunt eliminate prin vom. Hematemeza indic, de obicei, sngerare proximal de ligamentul lui Treitz, deoarece sngele ce ptrunde n tractul gasrointestinal, dincolo de duoden, intr rareori n stomac . Melena e exteriorizarea de scaune devenite negre i cu aspect de smoal. Melena denot, de regul, sngerare din esofag, stomac sau duoden. Aproximativ 60 ml de snge pot produce un singur scaun negru; pierderea acut de snge mai mare dect aceast cantitate poate produce melen timp de pn la 7 zile. Culoarea neagr a melenei provine din contactul sngelui cu acidul clorhidric, producndu-se hematin. Expresivitatea semnelor de anemie (slbiciune, ameeli, sufocare, paloarea tegumentelor) i a semnelor de hipovolemie (sete, tahicardie, transpiraii reci, hipotensiune arterial) depinde de gradul hemoragiei (tab. 1). Tabelul 1 APRECIEREA GRADULUI DE HEMORAGIE I A GRAVITII STRII GENERALE A BOLNAVULUI CU HEMORAGIE

170

Indici Stare general FCC n poziie culcat TA sistolic, mm Hg Hipotensiune postural i tahicardie Presiune venoas central cm col. ap Dereglarea cunotinei

I grad uor satisfctoare < 100 > 100 absent 5-15 absent

II grad moderat gravitate medie < 100 >90 pronunat 1-5 anxietate, fric < 1000 < 30%

III grad sever grav, oc > 110 <90 pronunat <1 dezorientare, agitaie, com <300 > 30%

Diurez (ml/24 ore) > 1550 Volumul sngelui < 20% circulant (pierderea de la norm, %) Pierderea presupus (ml) 500

1000

> 1000

DIAGNOSTIC. Confirmarea etiologiei variceale a HDS se realizeaz prin endoscopie digestiv superioar (EDS) efectuat n primele 6-12 ore dup spitalizare. FEGDS se va efectua ndat dup finisarea msurilor de resuscitare. Endoscopic, se evideniaz varicele, gradul acestora i activitatea hemoragiei dup criteriile Forrest: activ n jet, activ laminar, prezena cheagului aderent sau numai varicele fr stigmate de hemoragie recent. Dac este descoperit sursa sngerrii, medicul trebuie s determine dac terapia endoscopic poate opri sngerarea. DIAGNOSTICUL DIFERENIAL al hemoragiei variceale se efectueaz cu alte cauze ale HDS acute: gastropatie eroziv hemoragic (aspirin, alte AINS, anticoagulante); ulcer duodenal i gastric; sindrom Mal lori-Weiss; malformaii arterio-venoase etc. TRATAMENTUL HEMORAGIEI ACTIVE VARICEALE. Pacientul necesit spitalizare n secia de terapie intensiv sau n secie cu profil chirurgical. Msuri generale: monitorizarea funciilor vitale: TA, puls, stare de contiin, senzaie de sufocare, diurez; instalarea abordului venos cu lumen larg, recoltare de snge (Hb, Er, Ht, grupa sanguin, timpul de protrombin, electrolii, transaminaze etc); aplicarea pungii cu ghea n regiunea epigastral; instalarea unei sonde nazogastrale pentru a goli stomacul i evaluarea rapiditii sngerrii, efectuarea lavajului cu ap sau soluie salin (la temperatura camerei); efectuarea clismei evacuatorii pentru a prentmpina dezvoltarea encefalopatiei i comei, prin evacuarea sngelui din intestin i introducerea prin clism a lactulozei; Tratament medicamentos Obiectivele tratamentului HDS: restabilirea parametrilor hemodinamici (resuscitare); asigurarea hemostazei; prevenirea i tratamentul complicaiilor. Resuscitarea pacientului cu HDS variceal are 2 obiective majore: combaterea hipovolemiei prin administrare de substane cristaloide, macromoleculare i snge pentru a asigura o perfuzie sistematic adecvat; corecia hematologic prin transfuzii de snge i preparate de snge pentru a asigura oxigenare tisular adecvat i a corecta tulburrile de coagulare. Pentru restituirea volumului sngelui circulant se administreaz ser fiziologic (Sol. NaCl 0,9%) 1- 2 1/24 ore, dup necesiti, n funcie de pierderile sanguine. Pacienilor cu retenie de sodiu (pe fundalul ascitei sau al edemelor periferice) li se administreaz imediat sol. dextroz 5% sau glucoza 5%. n caz de 370 lips a efectului dup administrarea soluiilor cristaline, trebuie s se recurg timp de o or la 500-1000 ml poliglucin, apoi s se continue perfuziile cu soluii saline, pn la primirea preparatelor din snge. Pacienii n oc hemoragie necesit hemotransfuzii, care vor fi indicate atunci cnd hematocritul < 30%. Masa eritrocitar se va transfuza cnd nivelul hemoglobinei va fi mai jos de 60-50 g/l. La perfuzia a 3-4 uniti de snge cu coninut de citrat este necesar de administrat 10 ml soluie calciu gluconat. Hemostaza este definit prin absena semnelor indicnd hemoragia timp de 24 ore. Poate fi realizat prin metode farmacologice, tamponad cu balon, metode endoscopice (scleroterapie i ligatur endoscopic), TIPS.

171

Medicamente utilizate aparin grupurilor vasopresinei i somatostatinei. Vasopresina, 20 Un n lOOml glucoza 5% timp de 10 minute sau continuu, 0,4 uniti/min. (sau se utilizeaz pituitrin n perfuzie cte 20 Un n 200ml glucoza 5% timp de 15-20 min., apoi cte 5-10 Un peste fiecare 30-40 min. pentru aciune prelungit). Pentru reducerea efectelor secundare ale vasopresinei (vasoconstricie periferic, spasm intestinal, ischemie mezenterial, bradicardie, hipertensiune arterial, ischemia miocardului), se poate administra nitroglicerin i.v. 40 meg/min. sau prin aplicaie epidermic de tip patch cu eliberare lent (5-10 mg n 24 ore). Glypresina, dar mai ales terlipresina sunt derivate sintetice ale vasopresinei care par mai eficiente i cu efecte secundare mai reduse. Somatostatina i preparatul sintetic cu aciune prelungit, octreotidul, produc vasoconstricie splahnic selectiv. Administrarea se face iniial n bolus cu 250 ug de somatostatina sau 50 ug de octreotid, urmate de perfuzii continue cu aceleai cantiti pe or. Administrarea somatostatinei este cea mai eficient, avnd aciune rapid i inofensiv, n cazul controlului medicamentos al hemoragiei variceale. Tamponad cu balon se poate efectua cu sonda Sengstaken-Blakemore (fig. 1) sau varianta modificat a acesteia, sonda Minnesota. Tamponad cu balon trebuie meninut pn la resuscitarea pacientului i instituirea terapiei definitive, n medie 6 ore i nu mai mult de 12 ore. Complicaiile asociate tamponadei sunt atestate la aproximativ 35% dintre pacieni, cu o rat a mortalitii de 20% . Complicaiile includ: pneumonia de aspiraie, necroza peretelui gastric sau esofagian, obstrucia cilor respiratorii prin migrarea balonului, durere toracic. Fig. 1. Sonda Sengstaken-Blakemore 1- tub esofagian; 2-tub gastric; 3-tub gastric cu balon; 4-tub esofagian cu balon Tratament endoscopic include ligatura varicelor esofagiene i scleroterapia. Ligatura endoscopic a varicelor esofagiene realizeaz hemostaz n 90% cazuri. Se efectueaz prin plasarea unor inele elastice n jurul bazei varicelor dup aspirarea acestora n endoscop. Eficiena ligaturii endoscopice variceale este similar scleroterapiei, iar rata complicaiilor este redus (3%). Scleroterapia const n injectarea unui agent sclerozant intra- i/sau paravariceal, cu ajutorul unui ac introdus prin canalul de lucru al endoscopului. Eficiena scleroterapiei n controlul hemoragiei variceale este variabil, ~ 70% dup prima sesiune endoscopic i ~ 90% dup dou sesiuni. Complicaiile scleroterapiei: durere toracic, febr, disfagie tranzitorie, odinofagie, revrsat pleural. Ulceraii postsclerotice sunt ntlnite la 90% dintre pacienii imediat dup terapia endoscopic, 70% - la o sptmn, 30% - la 2 sptmni i 10% - la 3 sptmni. Aproximativ 10% dintre acestea se complic cu hemoragie digestiv, incidena creia poate fi micorat prin administrarea inhibitorilor pompei protonice. untul porto-sistemic intrahepatic transjugular (TIPS) const n plasarea radiologic a unei proteze metalice expandabile ce conecteaz venele port i hepatic, scznd presiunea n vena port i reducnd riscul de sngerare variceal. TIPS este indicat pentru controlul hemoragiei active variceale care nu a rspuns la terapia farmacologic i endoscopic sau la pacienii cu hemoragie digestiv recurent necontrolat prin 2 sesiuni endoscopice efectuate la un interval de 24 de ore. Succesul procedurii n realizarea hemostazei variceale este de peste 90%, dar e grevat de o mortalitate de peste 30% . Tratamentul chirurgical n hemoragia variceal activ este indicat atunci cnd terapia farmacologic i/sau endoscopic repetat eueaz, iar TIPS nu este disponibil. Intervenia chirurgical const n transecie esofagian sau tratament chirurgical decompresiv (unt portocav). unturile portocave rezolv de fapt hipertensiunea portal, dar mortalitatea operatorie ridicat i complicaiile, mai ales encefalopatia, care apare la 25-50% dintre pacieni, limiteaz mult indicaiile. Prevenirea i tratamentul complicaiilor Complicaiile care pot cauza decesul pacientului cu HDS variceal sunt: aspiraia, sepsisul, encefalopatia hepatic i insuficiena renal. Aspiraia reprezint o complicaie ce poate aprea n cursul evalurii endoscopice, favorizat de severitatea hemoragiei i de alterarea strii de cunotin a pacienilor (encefalopatie hepatic, stare de oc). Poate fi prevenit prin intubarea oro-traheal a pacienilor. Sepsisul reprezint o complicaie major la pacientul cirotic, n special n cursul episoadelor hemoragice. Infeciile bacteriene (peritonita bacterian spontan, tromboflebita de cateter, infeciile urinare) sunt ntlnite la 3566 % dintre pacienii cu HDS variceal. Profilaxia peritonitei bacteriene spontane se realizeaz prin una dintre urmtoarele scheme: ofloxacin plus amoxicilin-acid clavulanic; ciprofloxacin plus amoxicilin-acid clavulanic; norfloxacin. Tratamentul profilactic se administreaz timp de 5-7 zile.

172

Encefalopatia hepatic beneficiaz de profilaxie prin administrare de lactuloz oral, cte 20 ml la fiecare 2 ore pn la apariia diareei, pe sond nazogastral sau n clisme. Insuficiena renal poate fi precipitat de HDS printr-o combinaie de factori: necroza tubular acut i sindromul hepatorenal, depleie de volum, sepsis. Tratamentul const n corecia volemic, administrare de soluii macromoleculare i ageni vasoconstrictori (terlipresin sau ornipresin). PROGNOSTICUL episodului de sngerare este determinat de cantitatea de snge pierdut i de gradul insuficienei hepatice. Mortalitatea prin HV la pacienii cu insuficien hepatic avansat este de peste 70%, n vreme ce la bolnavii cu funcie hepatic afectat anterior moderat sau puin, mortalitatea este sub 15%. PROFILAXIA PRIMAR. Pacienii cu ciroz hepatic fr varice esofagiene necesit evaluare endoscopic la 2-3 ani interval pentru detecia apariiei varicelor, iar pacienii cu varice esofagiene mici necesit screening endoscopic la 1-2 ani interval pentru diagnosticul varicelor esofagiene mari. Profilaxia primar a hemoragiei variceale este indicat n cazul pacienilor fr antecedente de HDS, dar cu risc crescut de sngerare: varice esofagiene mari (> 5mm), prezena semnelor roii" pe suprafaa varicelor. In tratamentul bolnavilor cu varice esofagiene mari, fr hemoragie prin anamnez se folosesc (adrenoblocani neselectivi: propranolol (anaprilin) 10-40mg/zi. Utilizarea acestor preparate permite micorarea riscului apariiei primului episod de hemoragie cu ~ 40%. Persoanelor cu contraindicaii pentru (}-adrenoblocani li se recomand nitrai cu aciune prolongat (izosorbid 5 mononitrat 20mgx2 ori/zi). Terapia se indic pentru perioad ndelungat. In ultimul timp tot mai des cu acest scop se utilizeaz antagonitii receptorilor angiotensinei (lozartan) i inhibitorii enzimei de conversie (enalapril etc). Se mai recomand molsidomin, spironolactona. Tratament profilactic endoscopic include ligaturarea varicelor esofagiene i scleroterapia. Tratamentul chirurgical const n aplicarea anastomozelor porto-cavale: mezenterico-cavale, spleno-renale n asociere cu splenectomie sau fr ea. PROFILAXIA SECUNDAR (prevenirea resngerrii variceale) Circ 30% dintre pacienii cu HDS variceal resngereaz n primele 6 sptmni dup HDS, rata mortalitii datorate resngerrii fiind de aproximativ 50%. Cu scop de prevenire a resngerrii se efectueaz: ligaturarea varicelor esofagiene n combinaie cu administrarea de p-blocani neselectivi (propranolol, nadolol), untarea portosistemic, splenectomie. Pacienii necesit evaluare pentru includerea pe lista de ateptare pentru transplant hepatic. Se recomand n scop profilactic aplicarea TIPS. HEMORAGIA DIN VARICELE GASTRICE Varicele gastrice se clasific n varice eso-gastrice i varice gastrice izolate. Prevalenta varicelor gastrice la pacienii cu HTP este de aproape 20% . Riscul de sngerare din varicele gastrice este mai mic dect cel din varicele esofagiene. Tratamentul este similar tratamentului hemoragiei din varicele esofagiene. O modalitate terapeutic recent introdus n practica medical, destinat hemoragiei din varicele gastrice izolate, este injectarea de trombin uman. Cnd nu este posibil de utilizat tehnici endoscopice i terapie medicamentoas, poate fi utilizat cu succes TIPS, rata de eficien a procedurii fiind de 90%. HEMORAGIA DIN GASTROPATIA PORTAL-HIPERTENSIV Gastropatia portal-hipertensiv (GPH) endoscopic se clasific n blnd i sever (prezena spoturilor roii"). Prevalenta GPH la momentul diagnosticului iniial al cirozei hepatice este de aproximativ 30%, iar incidena anual de 12%. Hemoragia acut din GPH se manifest, de regul, ca melen i are un prognostic favorabil comparativ cu hemoragia variceal, reflectat de o mortalitate de 5% pe episod. Tratamentul hemoragiei acute prin GPH prevede tratamentul de baz din hemoragia variceal esofagian, H2-blocatori, antiacide; rareori fiind necesar TIPS sau intervenie chirurgical decompresiv n regim de urgen.

173