아데노관련바이러스

Adeno-associated virus

아데노관련바이러스
Adeno-associated virus serotype 2 structure from 1LP3. One fivefold axis shown center.
1LP3로부터의 아데노 관련 바이러스 혈청형 2 구조.5중 축 하나가 중심을 나타냅니다.
과학적 분류Edit this classification
(순위 미지정): 바이러스
영역: 모노나비리아속
왕국: 쇼토쿠비라에
문: 코사비리코타
클래스: 퀸토비레테스
주문: 피코바이러스류
패밀리: 파보바이러스과
서브패밀리: 파보바이러스아과
속: 디펜도파보바이러스
포함된 바이러스:
  • 아데노관련 디펜도파르보바이러스A
  • 아데노관련 디펜도파르보바이러스B

아데노 관련 바이러스(AAV)는 인간과 다른 영장류 종들을 감염시키는 작은 바이러스이다.그들은 Dependoparvirus속에 속하며, 이는 다시 Parviridae과에 속합니다.이들은 작은(20nm) 복제결핍 비봉합형 바이러스이며 약 4.8kbase([1][2]kb)의 선형 단일사슬 DNA(sssDNA) 게놈을 가지고 있습니다.

AAV는 현재 질병을 일으키는 것으로 알려져 있지 않다.그 바이러스는 매우 약한 면역 반응을 일으킨다.AAV는 유전자 치료를 위한 바이러스 벡터를 만들고 등원성 인간 질병 [3]모델을 만드는 데 있어 몇 가지 추가적인 특징에 의해 매력적인 후보가 된다.AAV를 이용한 유전자 치료 벡터는 분열 세포와 정지 세포 모두를 감염시킬 수 있으며 숙주 세포의 게놈에 통합되지 않고 염색체 외 상태를 유지할 수 있다.그러나, 토종 바이러스에서는, 바이러스성 유전자의 숙주 게놈으로의 통합이 일어난다.[4]통합은 특정 애플리케이션에서 중요할 수 있지만 원치 않는 결과를 초래할 수도 있습니다.망막 유전자 치료를 위해 AAV를 이용한 최근 인간 임상시험이 [5]유망하다는 것을 보여주었다.

역사

이전에는 아데노 바이러스 제제의 오염물질로 생각되었던 이 아데노 관련 바이러스(AAV)는 1960년대에 피츠버그의 밥 애치슨과 NIH의 월리스 로의 실험실에서 디펜도파보 바이러스로 처음 확인되었다.이후 인간 혈청학 연구는 아데노바이러스나 헤르페스 바이러스와 같은 도우미 바이러스에 감염된 사람들에게 존재함에도 불구하고 AAV 자체는 어떤 [6]질병도 일으키지 않는 것으로 나타났다.

유전자 치료에 사용

장점과 단점

야생형 AAV는 많은 특징들로 인해 유전자 치료 연구자들로부터 상당한 관심을 끌어왔다.이 중 가장 중요한 것은 바이러스의 명백한 병원성 부족이다.또한 비분열 세포를 감염시킬 수 있으며 인간 염색체 [7][8]19의 특정 부위(AAVS1)에서 숙주 세포 게놈에 안정적으로 통합될 수 있는 능력을 가지고 있다.이 특징은 무작위 삽입과 암 발생의 위협을 나타내는 레트로바이러스보다 어느 정도 예측가능성을 높입니다.AAV 게놈은 언급된 부위로 가장 자주 통합되는 반면, 게놈으로의 무작위 통합은 무시해도 될 정도의 빈도로 이루어집니다.그러나 유전자 치료 벡터로서의 AAV의 개발은 벡터의 DNA에서 rep와 cap을 제거함으로써 이러한 통합 능력을 제거했다.원하는 유전자는 유전자의 전사를 촉진하기 위해 프로모터와 함께 숙주세포 DNA 중합효소 복합체에 의해 이중 가닥 DNA로 변환된 후 핵에서 응고체 형성을 돕는 반전 말단 반복체(ITR) 사이에 삽입된다.AAV 기반의 유전자 치료 벡터 에피솜 콘트메이트 형성숙주 세포핵의 에러.비분열 세포에서, 이러한 구성체는 숙주 세포의 수명 동안 그대로 남아 있습니다.세포분열에서 에피좀 DNA는 숙주세포 [9]DNA와 함께 복제되지 않기 때문에 AAV DNA는 세포분열을 통해 손실된다. 숙주 게놈에 AAV DNA의 무작위 통합은 검출될 수 있지만 매우 [9]낮은 빈도로 발생한다.AAVs의 조화도 매우 낮은 면역원성, 겉보기에 항체 중화의 세대로 제한되는 동안 그들은 명확히 정의된 세포 독성 반응 유도한다.[10][11][12]이 기능 능력은 휴지 세포 감염시키는 방법과 함께 인간 유전자 치료를 위해 요인으로 adenoviruses에서의 이들의 지배력을 갖고 있다.

바이러스를 사용하면 몇 가지 단점이 있습니다.이 벡터의 복제능력은 상대적으로 제한적이며 대부분의 치료용 유전자는 바이러스의 4.8킬로베이스 게놈을 완전히 대체해야 한다.따라서 큰 유전자는 표준 AAV 벡터에 사용하기에 적합하지 않습니다.제한된 코딩 [13]용량을 극복하기 위한 옵션이 현재 검토되고 있습니다.두 게놈의 AAV ITR은 머리부터 꼬리까지 응고체를 형성하기 위해 풀릴 수 있으며, 이는 벡터의 용량을 거의 두 배로 증가시킨다.스플라이스 부위의 삽입을 통해 ITR을 전사본에서 제거할 수 있습니다.

AAV의 특화된 유전자 치료의 이점 때문에, 연구자들은 자가보완적 아데노 관련 바이러스(scAAV)라고 불리는 AAV의 변형된 버전을 만들었다.AAV는 DNA의 단일 가닥을 포장하고 두 번째 가닥이 합성될 때까지 기다려야 하는 반면, scAAV는 서로 보완적인 두 개의 짧은 가닥을 포장합니다.second-strand 합성을 회피함으로써 scAAV는 보다 신속하게 표현할 수 있습니다.단, 경고로서 scAAV는 이미 제한된 [14]AAV 용량의 절반만 부호화할 수 있습니다.최근 보고에 따르면 scAAV 벡터는 단일 가닥 아데노바이러스 벡터보다 면역원성이 뛰어나 세포독성 T림프구의 [15]강력한 활성화를 유도한다.

야생형 감염에 의해 유발되는 체액성 면역은 흔한 것으로 여겨진다.관련 중화 활동은 특정 애플리케이션에서 가장 일반적으로 사용되는 혈청형 AAV2의 유용성을 제한합니다.따라서 진행 중인 임상시험의 대부분은 상대적으로 면역학적으로 특권이 있는 기관인 뇌에 AAV2를 전달하는 것이다.뇌에서 AAV2는 강하게 뉴런 특이적이다.

임상시험

2019년 현재 AAV 벡터는 전 세계 250개 이상의 임상시험에서 사용되었으며, 이는 바이러스 벡터 유전자 치료시험의 [16]약 8.3%이다.최근, Leber 선천성 암모증,[5][17][18] 혈우병,[19][23] 울혈성 심부전,[20] 척추근육위축,[21] 리포단백질 리파아제 [22]결핍증, 파킨슨병을 포함한 많은 질병에 대한 1상 및 2상 시험에서 유망한 결과가 얻어졌습니다.

AAV 기반[24] 벡터를 이용한 임상시험 선택
표시 진 투여 경로 단계 환자번호 상황
낭포성 섬유증 CFTR 폐, 에어로졸 경유 I 12 완성하다
CFTR 폐, 에어로졸 경유 II 38 완성하다
CFTR 폐, 에어로졸 경유 II 100 완성하다
혈우병 B 고치다 근육 내 I 9 완성하다
고치다 간동맥 I 6 끝냈다
관절염 TNFR: Fc 관절내 I 1 진행중
유전 폐기종 AAT 근육 내 I 12 진행중
레버 선천성 자외선 RPE65 망막하 I-II 복수 몇 가지 계속적이고 완전한 (voretigene neparvovec)
노화에 따른 황반변성 sFlt-1 망막하 I-II 24 진행중
듀센근디스트로피 SGCA 근육 내 I 10 진행중
파킨슨병 GAD65, GAD67 두개내 I 12 완료[25]
카나반병 AAC 두개내 I 21 진행중
바텐병 CLN2 두개내 I 10 진행중
알츠하이머병 NGF 두개내 I 6 진행중
척수근위축증 SMN1 정맥주사, 뇌하수체내 I-III 150+ 몇 가지 진행 중인 전체(onasemogen abeparvovec)
울혈성 심부전 SERCA2a 관내 IIb 250 진행중

구조.

다수의 소규모 아데노 관련 바이러스에 둘러싸인 2개의 아데노 바이러스 입자(음성염색전자현미경법, 약 200,000×배율)

유전체학, 전사체학 및 단백질학

AAV 게놈은 단일 가닥 디옥시리보핵산(ssDNA)으로 구성되며, 양성 또는 음성으로 감지되며 길이는 약 4.7킬로베이스이다.게놈은 DNA 가닥의 양 끝에 있는 ITR과 두 개의 ORF(Open Reading Frame) 즉 rep과 cap으로 구성됩니다.전자는 AAV 라이프 사이클에 필요한 Rep 단백질을 코드하는 4개의 중복 유전자로 구성되며, 후자는 20면체 [26]대칭의 캡시드를 형성하기 위해 상호작용하는 캡시드 단백질 VP1, VP2, VP3의 중복 뉴클레오티드 배열을 포함한다.

ITR 시퀀스

Inverted Terminal Repeat(ITR; 반전 종단 반복) 시퀀스는 각각 145개의 베이스로 구성됩니다.AAV [27]게놈의 효율적인 증식에 필요한 대칭성 때문에 그들은 그렇게 이름 붙여졌다.그들에게 이러한 특성을 주는 이러한 배열의 특징은 헤어핀을 형성하는 능력입니다. 이것은 두 번째 DNA 가닥의 프라이머에 의존하지 않는 합성을 가능하게 하는 소위 자기 프라이밍에 기여합니다.ITR은 또한 AAV DNA를 숙주 세포 게놈(인간의 19번째 염색체)에 통합하고 [28][29]그것으로부터 구출하는 동시에 완전히 조립된 디옥시리보핵산가수분해효소 내성 AAV [30]입자의 생성과 결합된 AAV DNA의 효율적인 캡슐화에 필요한 것으로 나타났다.

유전자 치료와 관련하여, ITR은 치료 유전자 다음으로 cis에서 필요한 유일한 배열로 보인다: 구조적인 (캡) 단백질과 포장된 (rep) 단백질은 전달될 수 있다.이러한 가정으로 리포터 또는 치료 유전자를 포함하는 재조합 AAV(rAAV) 벡터의 효율적인 생산을 위해 많은 방법이 확립되었다.그러나 효과적인 레플리케이션과 캡슐화를 위해 cis에서 필요한 요소는 ITR뿐만이 아닙니다.몇몇 연구 그룹은 레프 유전자의 부호화 배열 내에서 지정된 CAS-acting Rep-dependent Element(CARE; 시스 작용 Rep-dependent Element)를 식별했다.CARE는 [31][32][33][34]cis에 존재하는 경우 복제 및 캡슐화를 증강하는 것으로 나타났다.

Rep유전자 및 Rep단백질

게놈의 "왼쪽"에는 p5와 p19라고 불리는 두 개의 촉진제가 있는데, 여기에서 서로 다른 길이의 서로 겹치는 두 개의 메신저 리보핵산이 생성될 수 있다.각각은 스플라이스 또는 비스플라이스 가능한 인트론을 포함하고 있습니다.이러한 가능성을 고려할 때, 4개의 다양한 mRNA와 결과적으로 4개의 다양한 Rep 단백질을 중복 배열로 합성할 수 있다.이름은 킬로달톤(kDa) 단위로 표시됩니다.Rep78, Rep68, Rep52 및 Rep40.[35]Rep78, 68은 ITR에 의해 형성되는 헤어핀을 자기부양 작용으로 특이하게 결합할 수 있으며, 이 헤어핀 내의 특정 영역, 지정된 말단 분해 부위에서 절단할 수 있다.또한 AAV 게놈의 AAVS1 특이적 통합에 필요한 것으로 나타났다.4가지 Rep 단백질은 모두 ATP와 결합하고 헬리케이스 활성을 갖는 것으로 나타났다.또한 p40 프로모터(아래 언급)로부터의 전사를 상향 조절하지만 p5 [29][35][36][37][38][39]및 p19 프로모터 모두 하향 조절하는 것으로 나타났다.

캡유전자 및 VP단백질

양성 감지 AAV 게놈의 오른쪽은 p40이라고 불리는 한 프로모터에서 시작하는 세 개의 캡시드 단백질, VP1, VP2, VP3의 겹치는 염기서열을 암호화한다.이들 단백질의 분자량은 각각 [40]87, 72 및 62킬로달톤이다.AAV 캡시드는 VP1, VP2, VP3의 혼합물로 구성되어 있으며,[41] VP3 단백질의 결정구조는 Xie,[42] Bue 등에 [43]의해 결정되었다.

AAV2 캡시드는 리본 다이어그램으로 표시되며, 뒷면은 선명하게 보이지 않습니다.5중 대칭 축 하나가 중앙에 표시됩니다.

캡 유전자는 조립활성화단백질이라 불리는 추가적인 비구조적 단백질을 생성한다.이 단백질은 ORF2에서 생성되며 캡시드 조립 [44]과정에 필수적입니다.조립 공정에서 이 단백질의 정확한 기능과 구조는 현재까지 해결되지 않았다.

3개의 VP는 모두 1개의 mRNA에서 변환됩니다.이 mRNA를 합성한 후, 2개의 다른 방법으로 스플라이스 할 수 있습니다.mRNA 풀은 2.3kb-와 2.6kb 길이의 mRNA 풀로 구성됩니다.보통, 특히 아데노바이러스의 존재에서는 인트론이 길수록 선호되므로, 2.3kb 길이의 mRNA는 소위 "주요 스플라이스"를 나타낸다.이 형태에서 VP1 단백질 합성이 시작되는 첫 번째 AUG 코돈을 잘라내 VP1 단백질 합성의 전반적인 수준을 감소시킨다.주요 스플라이스에 남아 있는 첫 번째 AUG 코돈은 VP3 단백질의 시작 코돈이다.다만, 같은 오픈 판독 프레임내의 코돈의 업스트림에는, 최적인 Kozak 콘텍스트에 둘러싸인 ACG 시퀀스(인코딩 트레오닌)가 있습니다.이는 VP1과 [45][46][47][48]마찬가지로 실제로 VP3 단백질과 추가적인 N 말단 잔류물의 합성 수준을 낮추는 데 기여한다.

더 큰 인트론은 스플라이스 되는 것이 바람직하며, 주요 스플라이스에서는 ACG 코돈이 훨씬 약한 번역 개시 신호이므로 AAV 구조단백질이 생체 내에서 합성되는 비율은 성숙한 바이러스 [49]입자와 동일한 약 1:1:20이다.VP1 단백질의 N 말단에 있는 고유한 조각은 후기 [50]엔도솜에서 AAV 입자를 방출하는 데 필요할 수 있는 포스포리파아제 A2(PLA2) 활성을 가진 것으로 나타났다.Muralidhar 외 연구진은 VP2와 VP3가 올바른 비리온 [47]조립에 매우 중요하다고 보고했다.그러나 최근 Warlington 등은 VP2가 완전한 바이러스 입자 형성과 효율적인 감염성을 위해 불필요하다는 것을 보여주었고, 또한 VP2는 N 말단에 대규모 삽입을 견딜 수 있는 반면 VP1은 그럴 수 없다는 것을 제시했는데, 아마도 PLA2 도메인이 [51]존재하기 때문일 것이다.

분류, 혈청형, 수용체 및 고유 트로피즘

AAV는 2013년 국제바이러스분류위원회에 의해 아데노 관련 디페도파르보바이러스 A(구 AAV-1, -2, -3, -4)와 아데노 관련 디페도파르보바이러스 B(구 AAV-5)[52][53]의 2종이 인정되었다.

1990년대까지 거의 모든 AAV 생물학은 AAV 혈청형 2를 사용하여 연구되었다.그러나 AAV는 인간과 다른 영장류에서 매우 널리 퍼져 있으며 여러 혈청형이 다양한 조직 샘플에서 분리되었다.혈청형 2, 3, 5, 6은 인간 세포에서, AAV 혈청형 1, 4, 7–11은 인간 이외의 영장류 [54]표본에서 발견되었다.2006년 현재 AAV 혈청형은 11개이며,[55] 2004년에는 11번째이다.AAV 캡시드 단백질은 12개의 초가변 표면 영역을 포함하며, 대부분의 변화는 3배 근위부 피크에서 발생하지만, 일반적으로 파르보 바이러스 게놈은 혈청형에 [54]걸쳐 고도로 보존된 복제와 구조 유전자를 나타낸다.알려진 모든 혈청형은 여러 가지 다양한 조직의 세포를 감염시킬 수 있다.조직의 특이성은 캡시드 혈청형에 의해 결정되며 AAV 벡터의 대류 범위를 변화시키기 위한 의사형성은 치료에서 그들의 사용에 중요할 수 있다.

혈청형 2

혈청형 2(AAV2)는 지금까지 [56][57][58][59][60][61]가장 광범위하게 검사되었다.AAV2는 골격근,[62] 뉴런,[56] 혈관 평활근[63] 세포 및 [64]간세포에 자연적인 대류성을 나타낸다.

AAV2에는 헤파란 황산 프로테오글리칸(HSPG), aβV5 인테그린 및 섬유아세포 성장인자 수용체 1(FGFR-1)의 세 가지 세포 수용체가 설명되었다.첫 번째 수용체는 1차 수용체로서 기능하고, 두 번째 수용체는 공동 수용체 활성을 가지며, AAV가 수용체 매개 내구성세포증에 [65][66][67]의해 세포로 들어갈 수 있게 한다.이러한 연구 결과는 추, 한다 [68]등에 의해 논쟁되어 왔다.HSPG는 1차 수용체 역할을 하지만 세포외 기질에 풍부하게 포함되어 AAV 입자를 청소하고 감염 [69]효율을 저해할 수 있다.

연구들은 AAV-2의 혈청형이 건강한 세포를 해치지 않고 암세포를 죽인다는 것을 보여주었다."우리의 결과는 대부분의 인구를 감염시키지만 알려진 부작용은 없는 아데노 관련 바이러스 타입 2가 여러 종류의 암세포를 죽이지만 건강한 세포에는 아무런 영향을 미치지 않는다는 것을 암시합니다,"[71]라고 2005년 펜실베니아 펜 주립 의과대학의 면역학 및 미생물학 교수 크레이그 [70]마이어스는 말했다.이것은 새로운 항암제로 이어질 수 있다.

기타 혈청형

AAV2는 다양한 AAV 기반 연구에서 가장 인기 있는 혈청형이지만, 다른 혈청형이 유전자 전달 벡터로 더 효과적일 수 있는 것으로 나타났다.예를 들어 AAV6는 기도상피세포 [72][73]감염에서 훨씬 잘 나타나고, AAV7은 쥐골격근세포(AAV1 및 AAV5와 유사)의 매우 높은 전달 속도를 나타내며, AAV8은 간세포[74][75][76] 전달에서 탁월하며, AAV1 및 5는 혈관내피세포로의 [77]유전자 전달에서 매우 효율적인 것으로 나타났다.뇌에서 AAV 혈청형은 대부분 신경성 대류증을 보이는 반면 AAV5는 성세포를 [78]변환한다.AAV1과 AAV2의 [76]교배종인 AAV6도 AAV2보다 면역원성이 낮다.[75]

혈청형은 그들이 결합하는 수용체에 따라 다를 수 있다.예를 들어 AAV4 및 AAV5 전달은 가용성 시알산에 의해 억제될 수 있으며(이러한 [79]혈청형마다 다른 형태), AAV5는 혈소판 유래 성장인자 [80]수용체를 통해 세포로 들어가는 것으로 나타났다.

합성 혈청형

임상 및 연구 목적 모두를 위해 새로운 AAV 변형을 설계하고 개선하기 위한 많은 노력이 있었다.이러한 변형에는 특정 조직을 대상으로 하는 새로운 대류성 및 면역체계에 의한 탐지를 회피하기 위한 수정된 표면 잔류물이 포함된다.특정 세포를 목표로 하는 특정 변종 AAV(rAAV)를 선택하는 것 외에도, 연구자들은 AAV 의사형성, 즉 훨씬 더 정교한 표적에 접근하기 위해 특정 AAV 균주의 잡종을 만드는 관행을 탐구했다.이 잡종은 한 변종에서 캡시드를 추출하고 다른 변종에서 게놈을 추출함으로써 만들어집니다.예를 들어 AAV2의 게놈과 AAV5의 캡시드를 가진 잡종인 AAV2/5를 포함한 연구는 AAV2가 비혼성화를 달성할 수 있는 것보다 뇌세포에서 더 많은 정확성과 범위를 달성할 수 있었다.연구자들은 잡종 캡시드를 가진 변종을 만들어냄으로써 의사형성 실험을 계속해왔다.AAV-DJ는 AAV의 8가지 다른 변종으로부터 나온 하이브리드 캡시드를 가지고 있다. 따라서, AAV의 제한된 대류성을 가진 단일 변종에서는 가질 [81]수 없는 성질인 신체의 많은 부분에 걸쳐 다른 세포를 감염시킬 수 있다.새로운 AAV 변형을 설계하고 개선하기 위한 다른 노력에는 임상 응용 및 AAV [82]생물학 연구를 위해 향상된 특성을 가진 새로운 벡터를 생성하기 위한 바이러스 변형의 조상 재구성이 포함되어 있다.

면역학

AAV는 면역 관련 병리의 위험을 줄이면서 벡터 전달 효율에 긍정적인 영향을 미치는 요인인 인체에서 면역 반응을 유도하는 능력이 제한적이기 때문에 유전자 치료사들에게 특히 관심이 많다.

AAV는 [83]질병에서 알려진 역할을 하는 것으로 간주되지 않는다.그러나 숙주 면역 체계 반응과 면역 내성은 AAV 매개 유전자 치료의 효과를 감소시킨다.숙주 면역 반응은 AAV 벡터, 변환 세포 및 변환 [84]단백질에 반응하는 것으로 나타났다.면역반응은 선천적인 것과 적응적인 것의 두 가지 범주로 세분될 수 있으며, 후자는 체액성 반응과 세포 [85][86]매개 반응으로 나뉜다.

선천적

AAV 벡터에 대한 선천적인 면역 반응은 동물 모델에서 특징지어졌다.쥐의 정맥 투여는 소염성 사이토카인의 일시적인 생성과 호중구 및 다른 백혈구의 간 침투를 유발하며, 이는 주입된 바이러스 입자의 많은 부분을 격리시키는 것으로 보인다.수용성 인자 수준과 세포 침윤 모두 6시간 이내에 기준치로 돌아오는 것으로 보입니다.반면, 더 공격적인 바이러스는 24시간 [87]이상 지속되는 선천적인 반응을 일으킨다.

생체내 연구에 따르면 AAV 벡터는 Toll-like receptor(TLR)9- 및 TLR2-MyD88 경로와 상호작용하여 [88]간섭자의 생성을 자극하여 선천적 면역 반응을 유발한다.TLR9가 결핍된 생쥐는 AAV 치료에 더 잘 수용하고 높은 수준의 트랜스젠 발현을 보이는 것으로 나타났다.

체액성

이전의 자연 감염으로 인해, 많은 사람들이 AAV에 대한 기존 중화 항체를 가지고 있고, 이것은 유전자 [90]치료에서 AAV의 적용을 크게 방해할 수 있다.AAV는 야생형 및 합성 변종들 사이에서 매우 가변적이지만, 항체 인식 [91]부위는 진화적으로 보존될 수 있다.

이 바이러스는 동물 모델과 인간 개체에서 강한 체액 면역력을 유발하는 것으로 알려져 있으며, AAV2의 혈청 반응성이 80%에 이르는 것으로 알려져 있다.항체는 중화되는 것으로 알려져 있으며 유전자 치료의 경우 투여 경로를 통해 벡터 전달 효율에 영향을 미칩니다.지속적인 AAV 특이적 항체 수준뿐만 아니라, 동물에서의 프라임 부스트 연구와 임상 실험에서도 B 세포 기억력이 [92]강하다는 것이 나타난다.혈청성 인간에서 AAV2에 대한 순환 IgG 항체는 주로 IgG1 및 IgG2 서브클래스로 구성되며 IgG3 또는 IgG4는 [93]거의 또는 전혀 존재하지 않는다.

세포 매개

바이러스와 벡터에 대한 세포 매개 반응은 특성이 약하며,[92] 2005년까지만 해도 문헌에서 대부분 무시되어 왔다.혈우병 B를 치료하기 위해 AAV2 기반 벡터를 사용한 임상 실험은 변환 세포의 표적 파괴가 발생할 [94]수 있음을 나타내는 것으로 보인다.CD8+ T세포가 AAV 캡시드의 요소를 [95]체외에서 인식할 수 있음을 보여주는 데이터와 결합하면 AAV 벡터에 세포독성 T림프구 반응이 있을 수 있다.세포독성 반응은 AAV에 대한 반응에서 CD4+ T 도우미 세포의 관여를 의미하며 인체 연구의 체외 데이터는 바이러스가 실제로 Th1과 Th2 기억 반응을 [93]모두 포함하여 그러한 반응을 유도할 수 있음을 시사한다.AAV 캡시드 단백질 VP1 내에서 다수의 T세포 자극 에피토프가 동정되었으며, 이는 바이러스가 유전자 [93][94]치료를 위한 벡터로서 사용될 경우 캡시드 수정의 매력적인 표적이 될 수 있다.

감염 주기

AAV 감염 주기에는 세포 감염에서 새로운 감염 [citation needed]입자의 생성까지 몇 가지 단계가 있습니다.

  1. 세포막 부착
  2. 수용체유도세포증
  3. 내염색체 밀매
  4. 후기 엔도솜 또는 리소좀에서 탈출하다
  5. 핵으로의 전위
  6. 코팅 해제
  7. AAV 게놈의 이중사슬 DNA 복제형 형성
  8. 레프 유전자 발현
  9. 게놈 복제
  10. 캡 유전자 발현, 자손 ssDNA 입자 합성
  11. 완전한 바이러스온의 집합체, 그리고
  12. 감염된 세포에서 방출합니다.

이러한 단계 중 일부는 다양한 유형의 세포에서 다르게 보일 수 있으며, 이는 부분적으로 AAV의 정의되고 상당히 제한적인 고유 대류성에 기여한다.바이러스의 복제는 또한 세포의 현재 세포 [96]주기 단계에 따라 하나의 세포 유형으로 달라질 수 있습니다.

아데노 관련 바이러스의 특징은 복제의 결핍이며, 따라서 영향을 받지 않은 세포에서 증식할 수 없다는 것이다.아데노 관련 바이러스는 세포를 도우미 바이러스와 함께 감염시킴으로써 확산된다.새로운 AAV 입자의 성공적인 생성을 제공하는 것으로 묘사된 첫 번째 도우미 바이러스는 AAV 이름이 유래된 아데노바이러스였다.그 후 AAV 복제는 아데노바이러스 [97][98]게놈에서 파생된 선택된 단백질, HSV[99] 또는 백시니아와 같은 다른 바이러스 또는 자외선 조사 또는 히드록시우레아 [100][101][102]같은 유전독성 물질에 의해 촉진될 수 있는 것으로 나타났다.도우미 바이러스의 유무에 따라 AAV의 라이프 사이클은 각각 [103]용해 경로 또는 용원 경로를 따릅니다.도우미 바이러스가 있으면 AAV의 유전자 발현이 활성화돼 숙주세포의 중합효소를 이용해 바이러스가 복제된다.도우미 바이러스가 숙주 세포를 죽이면 새로운 AAV 바이러스들이 방출됩니다.도우미 바이러스가 존재하지 않는 경우 AAV는 용원성 동작을 나타냅니다.AAV가 단독으로 세포를 감염시키면, 그 유전자 발현은 억제되고(AAV는 복제되지 않으며), 그 게놈은 숙주 게놈에 통합된다(인간 염색체 19에 포함).드문 경우지만, 용융은 도우미 바이러스 없이 발생할 수 있지만, 보통 AAV는 스스로 [104]세포를 복제하고 죽일 수 없다.

마쓰시타, 엘링거 등에 [97]의해 자손 AAV 입자의 효율적인 생성에 필요한 최소한의 아데노바이러스 유전자 세트가 발견되었다.이 발견은 AAV 생산 세포의 아데노바이러스 공동 감염을 필요로 하지 않는 재조합 AAV의 새로운 생산 방법을 가능하게 했다.도우미 바이러스나 유전독성 인자가 없을 때 AAV DNA는 숙주 게놈에 통합되거나 에피솜 형태로 지속될 수 있다.전자의 경우 통합은 Rep78 및 Rep68 단백질에 의해 매개되며, 통합되는 영역에 인접한 ITR의 존재가 필요하다.생쥐에서 AAV 게놈은 골격근과 같은 정지 조직에서 에피솜 형태(원형 머리-꼬리 형태)[105]로 장기간 지속되는 것이 관찰되었다.

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