아데노바이러스과

Adenoviridae
아데노바이러스
Adenovirus 4.jpg
2개의 아데노바이러스 입자의 투과 전자 현미경 사진
바이러스 분류 e
(순위 미지정): 바이러스
영역: 바리드나비리아속
왕국: 밤포드비라과
문: 프리플라스미비리코타
클래스: 텍틸리바이세테스
주문: 로와비랄레스
패밀리: 아데노바이러스과
Genera
원자[1] 분해능 아데노바이러스 D26 구조 모델

아데노바이러스(Adenoviridae)는 중형(90~[2]100nm) 바이러스이며, 이중사슬 DNA 게놈을 포함하는 20면체 핵캡시드를 가진 외피성(외피성 이중층 없음) 바이러스이다.그들의 이름은 1953년 [3]인간 아데노이드로부터 처음 분리되었기 때문에 유래되었다.

그들은 광범위한 척추동물의 숙주를 가지고 있다; 인간의 경우, 50개 이상의 아데노바이러스 혈청형이 어린 아이들의 가벼운 호흡기 감염에서부터 면역력[2]약한 사람들의 생명을 위협하는 다장기 질환까지 광범위한 질병을 일으키는 것으로 밝혀졌다.

바이러스학

분류

이 과는 다음과 같은 [4]속들로 이루어져 있다.

다양성

인간의 경우, 현재 7종(인간 아데노바이러스 A~[5]G)에 88개의 인간 아데노바이러스(HADV)가 존재한다.

  • A: 12, 18, 31
  • B: 3, 7, 11, 14, 16, 21, 34, 35, 50, 55
  • C: 1, 2, 5, 6, 57[6]
  • D: 8, 9, 10, 13, 15, 17, 19, 20, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 30, 32, 33, 36, 37, 38, 39, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 51, 54, 56,[7] 58, 59, 60, [8]62, 64, 65, 67, [9]72, 72, 72, 72, 72, 72, 72, 72, 72, 72, 72, 72, 72, 72, 72, 72, 72, 72, 72, 72, 72, 72, 72, 72, 72, 72, 72, 72, 72, 72, 72, 72, 72, 72, 7
  • E: 4
  • F: 40, 41[10]
  • G: 52[11]

다양한 유형/혈청형은 다양한 [12]조건과 관련되어 있습니다.

  • 호흡기 질환(주로 HAdV-B와 C종)
  • 결막염(HADV-B 및 D)
  • 위장염(HADV-F형 40, 41, HADV-G형 52)
  • 비만 또는 지방형성(HADV-A 타입 31, HADV-C 타입 5, HADV-D 타입 9, 36, 37)

이러한 모든 유형은 모두 마스타데노바이러스속에 속하기 때문에 ICTV에 의해 인간 마스타데노바이러스 A–G라고 불린다.

구조.

아데노바이러스의 구조.1 = 펜톤 캡슐체, 2 = 헥손 캡슐체, 3= 바이러스 게놈(선형 dsDNA)

아데노바이러스는 중간 크기이다(90-100 nm).[2]비리온20면체 캡시드 안에 있는 이중 가닥 DNA의 선형 조각으로 구성되어 있습니다.240개의 헥손 단백질이 캡시드의 대부분을 구성하며, 12개의 펜톤 염기는 20면체의 모서리를 덮습니다.펜톤 염기는 표면의 [14]수용체를 통해 숙주 세포에 부착하는 것을 돕는 돌출된 섬유와 연관되어 있습니다.

2010년에는 인간 아데노바이러스의 구조가 원자 수준에서 해결되어 사상 최대의 고해상도 모델이 되었다.이 바이러스는 약 100만 개의 아미노산 잔류물로 구성되어 있으며 무게는 약 150MDa이다.[15][16]

게놈

초기 유전자(E)와 후기 유전자(L)를 보여주는 선형 아데노바이러스 게놈의 개략도.

아데노바이러스 게놈은 26Kbp에서 48Kbp [2]사이의 선형, 비분할 이중사슬(ds) DNA입니다.이것은 이론적으로 바이러스가 22에서 40개의 유전자를 가지고 다닐 수 있게 해준다.볼티모어 그룹의 다른 바이러스보다 훨씬 크지만 여전히 매우 단순한 바이러스이며 생존과 복제를 숙주 세포에 크게 의존하고 있습니다.이 바이러스 게놈의 흥미로운 특징은 선형 dsDNA의 5' 말단과 관련된 말단 55kDa 단백질을 가지고 있다는 것이다.이것들은 바이러스 복제에서 프라이머로 사용되며 바이러스의 선형 게놈의 말단이 적절하게 복제되도록 합니다.

레플리케이션

아데노바이러스는 선형 dsDNA 게놈을 가지고 있으며 숙주의 복제 기구를 [2]사용하여 척추동물 세포의 에서 복제할 수 있다.아데노바이러스의 숙주 세포로의 진입은 바이러스와 숙주 [2]세포 사이의 두 세트의 상호작용을 포함한다.대부분의 동작은 정점에서 발생합니다.숙주세포로의 진입은 세포수용체에 결합하는 섬유단백질의 노브도메인에 [2]의해 개시된다.현재 확립된 2개의 수용체는 B 그룹 인간 아데노바이러스 혈청형에 대한 CD46 수용체와 [2]다른 모든 혈청형에 대한 콕사키바이러스/아데노바이러스 수용체(CAR)이다.MHC 분자와 시알산 잔류물도 이 용량에서 기능한다는 보고가 있다.이것은 펜톤 염기 단백질의 모티브인테그린 분자와 상호작용하는 2차 상호작용에 따른다.그것은 아데노 바이러스의 진입을 자극하는 공동 수용체 상호작용이다.이 공동수용체 분자는 αV 인테그린이다.αv 인테그린에 결합하면 Clathrin 코팅된 피트를 통해 바이러스 입자의 엔도사이토시스(endocytosis를 일으킨다.αV 인테그린에 대한 부착은 세포 시그널링을 자극하여 액틴 중합을 유도하여 클라트린 매개성 엔도사이토시스를 촉진하고, 결과적으로 [17]엔도솜 내의 숙주 세포에 비리온의 침입을 일으킨다.

일단 바이러스가 숙주 세포에 성공적으로 진입하면, 엔도솜은 산성화되어 캡시드 성분이 분해되도록 함으로써 바이러스 토폴로지를 변화시킨다.캡시드가 불안정해지고 캡시드 구성 요소 중 하나인 단백질 VI가 그것에서 [18]방출된다(아데노바이러스 게놈 참조).펜톤의 독성뿐만 아니라 이러한 변화들은 세포질로 [2]바이러스 이온의 이동을 야기하면서 엔도솜을 파괴합니다.세포 미세관의 도움으로, 바이러스는 핵 기공 복합체로 운반되고, 거기서 아데노바이러스 입자가 분해된다.그 후 바이러스 DNA가 방출되어 핵공[19]통해 으로 들어갈 수 있다.이 후, DNA는 핵에 이미 존재하는 히스톤 분자와 연관되어 숙주 세포 전사[citation needed] 기계와 상호작용할 수 있게 한다.그러면 바이러스 게놈을 숙주 세포 [20]염색체에 통합하지 않고 바이러스 유전자 발현이 일어나 새로운 바이러스 입자가 생성될 수 있다.

아데노바이러스의 라이프 사이클은 DNA 복제 과정에 의해 초기 [2]단계와 후기 단계의 두 단계로 분리된다.두 단계 모두 대체적으로 스플라이스되어 숙주의 리보솜에 적합한 단일istronic mRNA를 생성하는 1차 전사체를 생성함으로써 제품 번역을 가능하게 한다.

초기 유전자들은 주로 비구조적인 조절 [2]단백질을 발현하는 데 책임이 있다.이 단백질의 목표는 세 가지입니다: DNA 합성에 필요한 숙주 단백질의 발현을 변화시키는 것; 다른 바이러스 유전자 (바이러스 암호화 DNA 중합효소 등)를 활성화하는 것; 그리고 숙주 면역 방어 (아포토시스 차단, 간섭체 활성 차단, MHC 차단)에 의한 감염된 세포의 조기 죽음을 피하는 것.class I 이동 위치 및 식)

특수한 조건하에서 몇몇 아데노바이러스는 초기 유전자 생성물을 사용하여 세포를 변형시킬 수 있다.E1A(Binds Retinoblastoma tumor suppressor protein)는 체외에서 1차 세포를 불멸화시켜 세포를 보조하고 안정적으로 변형시키는 것으로 밝혀졌다.그럼에도 불구하고, 그들은 숙주 세포를 성공적으로 변형시키고 종양을 형성하기 위해 서로에게 의존한다.E1A는 대부분 본질적으로 무질서한 단백질이며 전사 [21]활성화에 중요한 CR3 도메인을 포함합니다.

DNA 복제는 초기 단계와 후기를 구분합니다.초기 유전자가 적절한 바이러스 단백질, 복제 기계, 복제 기질을 방출하면 아데노바이러스 게놈의 복제가 일어날 수 있다.아데노바이러스 게놈의 5' 말단에 공유 결합되어 있는 말단 단백질이 복제의 프라이머 역할을 한다.그 후 바이러스 DNA 중합효소는 포유류의 DNA 복제에 사용되는 기존의 오카자키 단편이 아닌 가닥 치환 메커니즘을 사용하여 게놈을 복제한다.

아데노바이러스 라이프 사이클의 후반기는 DNA [2]복제에 의해 생성된 모든 유전 물질을 포장할 수 있는 충분한 양의 구조 단백질을 생산하는 데 초점을 맞추고 있다.일단 바이러스 성분이 성공적으로 복제되면, 바이러스는 단백질 껍질로 [2]조립되고 바이러스 유도 세포 용해의 결과로 세포에서 방출된다.

다중성 재활성화

아데노바이러스는 다중성 재활성화(MR)[22]가 가능하다(야마모토와 시모조, 1971).MR은 치명적인 손상을 포함한 두 개 또는 그 이상의 바이러스 게놈이 감염된 세포 내에서 상호작용하여 생존 가능한 바이러스 게놈을 형성하는 과정이다.이러한 MR은 바이러스들이 자외선을 조사하여 숙주 [22]세포의 다중 감염을 거치게 한 후 아데노바이러스 12에 대해 입증되었다.리뷰에서는 다양한 바이러스의 MR의 수많은 예가 설명되었으며, MR은 게놈 [23]손상의 재조합 수복의 생존 이점을 제공하는 일반적인 형태의 성적 상호작용이라는 것이 제시되었다.

역학

전송

아데노바이러스는 특이하게 화학 물질이나 물리적 물질에 안정적이며 pH 조건이 좋지 않아 신체와 물 밖에서 장기간 생존할 수 있다.아데노바이러스는 주로 호흡기 방울을 통해 전파되지만, 대변 경로를 통해서도 전파될 수 있습니다.아데노바이러스 전달의 기초가 되는 분자 메커니즘에 대한 연구는 아데노바이러스를 특정 순진/원조 세포 [24]유형으로 운반하기 위해 콕사키바이러스/아데노바이러스 수용체(CARs)가 필요하다는 가설을 뒷받침하는 경험적 증거를 제공한다.

인간

아데노바이러스에 감염된 사람은 증상이 전혀 없는 것부터 아데노바이러스 혈청형 14의 전형적인 중증 감염까지 광범위한 반응을 보인다.

동물

박쥐 아데노바이러스 TJM(Bt-AdV-TJM)은 중국 [25]미오티스스코토필러스 쿨라이에서 분리된 마스타데노바이러스속 신종이다.그것은 나무쥐와 개 AdV와 [26]가장 밀접한 관련이 있다.

개 아데노바이러스의 가지 유형은 잘 알려져 있는데, 1종과 2종이다.타입 1(CAdV-1)은 혈관염과 간염을 포함한 잠재적으로 치명적인 질병인 전염성 개 간염을 유발합니다.1형 감염은 또한 호흡기와 눈 감염을 일으킬 수 있다.CAdV-1은 여우(Vulpes vulpes and vulpes lagopus)에도 영향을 미치며 간염과 뇌염을 일으킬 수 있습니다.개 아데노바이러스 2는 개기침의 잠재적 원인 중 하나이다.위한 핵심 백신에는 CAdV-1과 CAdV-2에 대한 면역성을 생성하는 약화된 살아있는 CAdV-2가 포함된다.CAdV-1은 처음에 개용 백신에 사용되었지만, 각막 부종은 흔한 [27]합병증이었다.

유럽에서는 다람쥐 아데노바이러스가 붉은 다람쥐에게 장염을 일으키는 것으로 보고된 반면 회색 다람쥐들은 내성이 있는 것으로 보인다.SqAdV는 기니피그의 아데노바이러스와 가장 밀접한 관련이 있다.

파충류의 아데노바이러스는 잘 알려져 있지 않지만 현재 연구가 진행 중이다.

아데노바이러스는 또한 말, , 돼지, , 염소에게 호흡기 감염을 일으키는 것으로 알려져 있다.말 아데노바이러스 1은 또한 폐렴과 췌장침샘 [27]조직의 파괴를 수반하는 면역 약화된 아라비아 망아지에 치명적인 질병을 일으킬 수 있다.TUPAIA 아데노바이러스(TAV)가 나무쥐로부터 분리되었다.

오타린 아데노바이러스 1은 바다사자(Zalophus californianus)[28]로부터 분리되었다.

가금류 아데노바이러스는 포섭체 간염, 심막 증후군,[29] 계란 낙하 증후군, 메추리 기관지염, 전어 침식 및 많은 호흡기 질환과 같은 가금류의 많은 질병과 관련이 있다.그들은 또한 야생 검은 [30]연으로부터 격리되었다.

티티 원숭이 아데노바이러스는 원숭이 [31]군락에서 분리되었다.

예방

현재 미군 전용 아데노바이러스 4형과 7형 백신이 있다.감염 [citation needed]위험이 더 높을 수 있기 때문에 미군 병력이 이 백신을 접종합니다.이 백신에는 살아있는 바이러스가 들어 있어 대변에서 흘러나와 전염될 수 있다.이 백신은 일반인이나 면역력이 [32]약한 사람들에게서 실험되지 않았기 때문에 군대 밖에서는 사용이 승인되지 않았다.

과거에 미군 신병들은 두 가지 혈청형 아데노바이러스에 대한 예방접종을 받았고, 그 혈청형들에 의해 야기되는 질병의 감소가 이에 상응했다.그 백신은 더 이상 제조되지 않는다.2011년 10월 31일, 미 육군 의학 연구 및 물질 사령부는 10년 이상 생산되지 않은 구형 아데노바이러스 백신을 대체하는 새로운 아데노바이러스 백신이 2011년 10월 18일 기초 훈련 장소로 운송되었다고 발표했다.자세한 내용은 [33]이쪽에서 확인하실 수 있습니다.

아데노바이러스의 예방은 다른 호흡기 질환과 마찬가지로 20초 이상 손을 자주 씻고, 씻지 않은 손으로 눈, 얼굴, 코를 만지는 것을 피하고, 증상이 있는 아데노바이러스에 감염된 사람과 가까이 접촉하는 것을 피해야 한다.증상이 있는 아데노바이러스 감염자는 손 대신 팔이나 팔꿈치에 기침을 하거나 재채기를 하거나 컵과 식기구를 나눠 먹는 것을 피하고 다른 사람에게 키스하는 것을 삼가는 것이 좋다.수영장의 염소 소독은 아데노바이러스에 [32]의한 결막염의 발생을 예방할 수 있다.

진단.

진단은 증상과 이력으로 이루어집니다.검사는 매우 심각한 경우에만 필요하다.검사에는 혈액 검사, 눈, 코 또는 목의 면봉 검사, 대변 샘플 검사, 흉부 엑스레이 [34]촬영 등이 포함됩니다.실험실에서 아데노바이러스는 항원 검출, 중합효소 연쇄반응(PCR), 바이러스 분리 및 혈청학으로 동정할 수 있다.비록 아데노바이러스가 존재한다고 하더라도, 그것이 어떤 증상의 원인이 아닐 수도 있다.일부 면역 결핍 환자들은 몇 주 동안 바이러스를 흘리고 아무런 증상을 [35]보이지 않을 수 있다.

감염

아데노바이러스에 의한 감염은 대부분 상기도 감염을 일으킨다.아데노바이러스 감염은 종종 결막염, 편도선염(인두염과 똑같이 생겼고 인두 배양 외에는 인두염과 구별할 수 없음), 귀 감염 또는 [36]크룹으로 나타난다.아데노바이러스 40형과 41형도 위장염[37]일으킬 수 있다.결막염과 편도선염의 조합은 아데노바이러스 감염에서 특히 흔하다.

일부 어린이들(특히 막내들)은 아데노바이러스 기관지염이나 폐렴에 걸릴 수 있는데, 둘 다 심각할 수 있다.아기들에게서, 아데노바이러스는 또한 백일해와 거의 똑같이 보이는 기침 발작을 일으킬 수 있다.아데노바이러스는 또한 바이러스성 뇌수막염이나 뇌염일으킬 수 있다.드물게, 아데노바이러스는 출혈성 방광염을 일으킬 수 있습니다.

대부분의 사람들은 스스로 아데노바이러스 감염에서 회복되지만 면역 결핍이 있는 사람들은 때때로 아데노바이러스 감염으로 죽기도 하고, 드물지만, 이전에 건강했던 사람들도 이러한 [38]감염으로 죽을 수 있다.이것은 때때로 아데노바이러스 감염이 심장 질환으로 이어질 수 있기 때문일 것이다.예를 들어, 한 연구에서 확장형 심근증 환자의 일부 심장 검체는 아데노바이러스 유형 [39]8의 존재에 양성 반응을 보였다.

아데노바이러스는 종종 기대(예: 에어로졸)에 의해 전염되지만 감염된 사람과의 접촉 또는 수건이나 수도꼭지 손잡이와 같은 물체에 남아있는 바이러스 입자에 의해 전염될 수도 있다.아데노바이러스 위장염을 앓고 있는 일부 사람들은 증상이 회복된 후 몇 달 동안 변에서 바이러스를 흘릴 수 있다.이 바이러스는 염소가 충분히 제거되지 않은 수영장의 물을 통해 전염될 수 있다.

다른 많은 질병들과 마찬가지로, 좋은 손 씻기 관행은 아데노바이러스의 사람 대 사람 전염을 억제하는 한 가지 방법이다.과 표백제는 [citation needed]물체의 아데노바이러스를 죽일 것이다.

치료

아데노바이러스 감염을 치료할 수 있는 입증된 항바이러스제가 없기 때문에, 치료는 주로 증상들에 집중됩니다.항바이러스제 cidofovir는 심각한 질병을 앓고 있는 환자들에게 도움을 주었다; 그 숫자는 어느 정도 도움이 되었고, 그것이 도움을 준 특정한 합병증이나 증상, 언제, 어디서 이런 일이 일어났는지는 [40]원천적으로 제시되지 않았다.의사는 세균 배양 결과를 기다리는 동안 결막염에 항생제 안약을 투여하여 2차 세균 감염을 예방할 수 있다.현재 일반 대중이 이용할 수 있는 아데노바이러스 백신은 없지만 미군이 4종과 7종 백신을 사용할 수 있다.

유전자 치료 및 예방접종에 사용

유전자 치료

아데노바이러스는 복제 세포와 비복제 세포 모두에 영향을 미치고, 큰 트랜스유전자를 수용하며, 숙주 세포 [20]게놈에 통합되지 않고 단백질을 코드하는 능력 때문에 유전자 치료를 위한 인기 있는 바이러스 매개체였다.보다 구체적으로, 그것들은 재조합 DNA 또는 단백질의 형태로 표적 치료를 [41]시행하기 위한 매개체로 사용된다.이 치료법은 단성 질환(예: 낭포성 섬유증, X-연계 SCID, 알파1-안티트립신 결핍증) 및 [20]암 치료에 특히 유용한 것으로 밝혀졌다.중국에서 용혈성 아데노바이러스는 승인된 암 [42]치료제이다.섬유 단백질에 대한 구체적인 수정 특정 종류의 세포에 Adenovirus을 겨냥해;[43]대대적인 노력 그리고 다발성 장기 고장을 방지하 간독성을 제한하기 위해 사용한다.Adenovirus 12면체 인간 골수 수지상 세포에 이질적인 항원과 효율적으로 MDC에 의해 M1-specific CD8+ T림프구에 제시된다(MDC)에 대한 강력한 배송 플랫폼으로서를 받을 수 있다.[44]

아데노바이러스는 CRISPR/Cas9 유전자 편집 시스템 전달에 사용되었지만 바이러스 감염에 대한 높은 면역 반응성은 환자들에게 있어 어려움을 야기했다.

백신

복제 불능형을 포함한 변형된(반복형) 아데노바이러스 벡터는 특정 [45]항원에 대한 DNA 코드를 전달할 수 있다.

아데노바이러스는 바이러스 벡터 COVID-19 백신을 생산하는데 사용되어 왔다."4개의 후보 COVID-19 백신에서...AD5는 사스-CoV-2"[46]의 표면 단백질 유전자를 운반하는 '벡터' 역할을 한다.목표는 중증 급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)의 스파이크 당단백질을 유전적으로 발현시키는 것이다.복제 결핍 침팬지 아데노바이러스 백신 벡터(ChAdOx1)는 [47][48]사용이 승인된 옥스퍼드-아스트라제네카 COVID-19 백신에 의해 사용된다.얀센 COVID-19 백신은 변형된 재조합 아데노바이러스 타입 26(Ad26)[49]을 사용한다.Ad5-nCoV,[50] ImmunityBio 및 UQ-CSL V451에 의해 재조합 아데노바이러스 타입 5(Ad5)가 사용되고 있다.Gam-COVID-Vac(일명 Sputnik-V) 제품은 첫날 Ad26 기반 백신을 사용하고 21일째에는 [49]Ad5 백신을 사용하기 때문에 혁신적이다.또 다른 하나는 Chad-SARS-CoV-2-S이다. 보도에 따르면 이 백신은 인간 ACE2 수용체를 가지도록 유전자 변형된 쥐들이 아마도 세포에 바이러스가 들어갈 수 있게 하는 수용체를 가지도록 하는 것을 막았다.[51][52]

백신 벡터로 아데노바이러스를 사용하는 것의 가능한 문제들은 다음과 같습니다: 인체는 벡터 자체에 대한 면역력을 발달시켜 후속 부스터 주사를 어렵거나 [53]불가능하게 만듭니다.어떤 경우, 사람들은 아데노바이러스에 대한 면역력을 가지고 있어서 벡터 전달을 효과적으로 [54]하지 못한다.

HIV 감염 우려

할례받지 않은 남성 환자가 보호되지 않은 항문 [55]성교를 통해 HIV-1에 감염될 위험이 증가했기 때문에 AD5 백신인 팜빌리와 STEP의 두 가지 시험에 실패한 경험이 있는 연구자들이 COVID-19에 Ad5 백신을 사용하는 것을 걱정했다.당시 AD5 기반 벡터 [56]백신에 대해 HIV 수용 위험이 높아지는 것이 관찰될 수 있다는 결론이 나왔다.2020년 10월, 이들 연구진은 "이러한 발견에 근거하여, 우리는 사스-CoV-2에 대한 면역에 Ad5 벡터를 사용하는 것이 백신 [57][58]접종을 받는 남성들 사이에서 HIV-1에 걸릴 위험을 비슷하게 증가시킬 수 있다고 우려한다"고 썼다.다른 기술을 사용하는 백신은 영향을 받지 않겠지만 스푸트니크 V, 컨비디아, 이뮤니티바이오의 hAd5는 영향을 [59]받을 것이다.두 연구는 Ad5 특이 CD4 T 세포Cytomegalovirus[60] [61]Canarypox와 같은 특정 다른 벡터 특이 CD4 T 세포보다 HIV 감염에 더 취약하다는 것을 발견했다.

이에 비해 사이언스지는 중국이 Ad5 벡터를 기반으로 칸시노의 에볼라 백신승인했다고 보도했다.HIV 유병률높은 시에라리온에서 테스트를 실시해, 그러한 문제가 검출될 가능성이 높아졌습니다.칸시노의 CEO는 "우리는 에볼라 백신에 대해 아무것도 보지 못했다"며 HIV 감염 가능성이 HIV 단백질을 생산하는 Ad5 백신에 국한될 수 있다고 추측했다.지난 5월 더 랜싯에 보도된 연구에서, 이 회사의 연구진은 이 가능성을 인정했고, "논란"이라며 이 가능성을 인정했으며, 이 회사의 COVID-19 백신 후보 [46][50]시험에서도 이 가능성을 지켜볼 것이라고 말했다.시에라리온에서의 LGBT 차별이 에볼라 백신 재판에서 가능한 인과관계를 어느 정도까지 덮는 데 기여했는지는 알려지지 않았다; Step 재판은 주로 동성애자와 양성애자 남성을 대상으로 한 반면 Phambili 재판은 주로 이성애자 남성을 대상으로 했고 여전히 명백한 [citation needed]연관성을 발견했다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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