아미노글리코사이드

Aminoglycoside
스트렙토마이신 2차원 선각 표현입니다

아미노글리코시드는 단백질 합성을 저해하고 분자의 일부로서 아미노변형 배당체([1][2]당)를 포함하는 전통적인 그램 음성 항균제의 의약 및 세균학적 범주이다.이 용어는 또한 아미노당 서브구조를 포함하는 유기 분자를 더 일반적으로 나타낼 수 있습니다.아미노글리코시드 항생제는 그램음성 곡예비행 및 내성이 아직 발생하지 않았지만 일반적으로 그램양성 및 혐기성 그램음성 [3]세균에 대해서는 살균활성을 나타낸다.

스트렙토마이신은 최초의 아미노글리코시드 항생제이다.그것은 Streptomyces griseus에서 유래되었으며 결핵에 대해 사용된 가장 초기의 현대 약물이다.스트렙토마이신은 이 등급의 대부분의 다른 구성원에 존재하는 일반적인 2-디옥시스트렙타민 부분(아래 이미지 오른쪽)이 결여되어 있다.아미노글리코시드의 다른 예로는 디옥시스트렙타민 함유 물질인 카나마이신, 토브라마이신, 겐타마이신 및 네오마이신(아래 참조)이 있다.

2-디옥시스트렙트아민, 2D 표현, 옥시겐, 니트로겐(수소가 부착된 경우) 빨간색, 파란색.

명명법

Streptomyces속 세균에서 유래한 아미노글리코시드는 접미사 -mycin으로 명명되며, Micromonospora에서[4] 유래한 아미노글리코시드는 접미사 -micin으로 [5]명명된다.하지만, 이 명명 법 시스템 aminoglycosides며, 접미사의 이런 일련의 외모 행동의 일반적인 메커니즘을 의미하지 않는다.(예를 들어, vancomycin,glycopeptide고, 합성 파생 상품과 함께 마크 롤라이드계 Saccharopolyspora erythraea에 의해 생산된 항생제 erythromycin,[7]antibiotic,[6]clarithromycin 구체적이지 않다. 그리고지트로마이신은 모두 접미사를 공유하지만 작용 메커니즘이 현저하게 다르다.)

다음 갤러리에서 카나마이신 A~네틸미신은 아미노글리코시드의 4,6-디옥시스트렙타민 서브클래스의 예시이며, 네오마이신은 4,5-디옥시스트렙타민 아미노글리코시드의 [2]예시이다.

동작 메커니즘

스트렙토마이신과 박테리아 리보솜 복합체.밝은 녹색의 알파-헬리체와 같은 결합 약물(보라색, 공간 채우기 모델, 중심에 있음) 단백질 2차 구조 요소 및 주황색의 RNA 포스포디에스터 백본(및 진한 녹색과 파란색의 염기쌍 사다리)을 가진 30S 리보솜 서브유닛의 X선 결정 구조

아미노글리코시드는 "대부분의 그램 음성 유산소 및 통성 혐기성 세균"에 대해 농도의존성 살균 활성을 나타내지만, 그램 음성 혐기성균 및 대부분의 그램 양성 [3]세균에 대해서는 그렇지 않다.이들은 짧은 접촉 시간만을 필요로 하며 빠르게 [8]증가하는 민감한 세균 집단에 가장 효과적이다.이러한 활동은 단백질 합성 억제제로서의 1차 작용 모드에 기인하지만, 일부 특정 약물에 대해서는 추가 메커니즘이 포함되며/또는 철저한 기계적 설명은 아직 이용할 [2][3][8]수 없다.

단백질 합성의 억제는 아미노글리코시드의 에너지 의존적, 때로는 돌이킬 수 없는 결합을 통해 세포질, 막 관련 세균 리보솜에 매개된다([2]오른쪽 이미지).(아미노글리코시드는 최초로 박테리아 세포벽(그람 음성 박테리아에 있는 리포다당류)과 세포막을 교차시켜 활발하게 운반됩니다.)[8]반면 단백질 합성에 구체적 조치 영향은 다소 특정 아미노글리코시드계 대리인들 사이의 다양할 수 있지만, 그들의 친화력과 시토졸에 binding,[8]아미노글리코시드계 존재의 정도는 일반적으로 30S 리보솜 소단위에서, 단백질의 부정확한 mRNA번역과 그러므로 생합성을 낳고 펩티드 신장 disturbs 수 있다.a특정 [2]지점에서 변경된 아미노산 조성물을 포함하거나 재절단한다.구체적으로는 결합은 RNA 메시지의 오독, 조기 종료 또는 둘 다로 이어지는 번역 교정을 저해하여 번역된 단백질 생성물의 부정확성을 초래한다.세균 세포막에 통합된 이상 단백질의 서브셋은 투과성의 변화를 초래할 수 있으며 "아미노글리코시드 [2]수송의 추가적인 자극"으로 이어질 수 있다.이 등급의 분자의 아미노당 부분(예: 카나마이신, 겐타마이신 및 토브라마이신 참조)은 작은 분자와 리보솜 구조의 연관성에 관여하여 번역의 부정성을 초래한다.리보솜 전위 억제, 즉 펩티딜-tRNA가 A 부위에서 P 부위로 이동하는 것도 제안되었다[citation needed].살아있는 대장균을 대상으로 한 최근 단분자 추적 실험은 다른 아미노글리코사이드 [9]약물로 치료했을 때 진행 중이지만 단백질 합성이 더 느리다는 것을 보여주었다.(스펙티노마이신은 아미노글리코시드와 종종 논의되는 관련성이 있지만 별개의 화학 구조 등급으로 mRNA 오독을 유발하지 않으며 일반적으로 살균되지 않습니다.)[8]

아미노글리코시드 항생제가 세균성 뉴클레오티드 풀에서 구아닌 뉴클레오티드의 산화를 유발하고, 이러한 항생제의 [10]세포독성에 기여하는 것으로 제안되었다.DNA에서 8-옥소-2'-디옥시구아노신의 불완전한 복구는 치명적인 이중 가닥 [10]절단을 초래할 수 있기 때문에 산화 구아닌 뉴클레오티드의 DNA에의 결합은 살균될 수 있다.

마지막으로, 추가적인 "세포 막 효과"는 아미노글리코시드와 함께 발생하며, "세균 세포막의 기능적 무결성"은 나중에 아미노글리코시드의 노출과 [11]수송의 시간 과정에서 손실될 수 있다.

약동학과 약역학

투여된 선량과 혈액 [citation needed]내 혈장 농도 사이에는 유의한 관계가 있다.정확한 용량을 얻기 위해서는 치료용 약물 모니터링(TDM)이 필요합니다.이들 약물은 혈액에서 검출할 수 있는 약물 수준이 없거나 매우 적은 항균 후 효과를 나타내지만 세균의 재증식 억제는 여전히 존재하는 것으로 보인다.이는 리보솜에 대한 강하고 돌이킬 수 없는 결합에 기인하며 혈장 수치가 떨어진 후에도 오랫동안 세포 내 상태로 유지되며,[citation needed] 장기 투여 간격을 허용한다.농도에 따라 정균제 [12]또는 살균제로 작용합니다.

표시

아미노글리코시드는 주로 사이도모나스, 아시네토박터, 엔테로박터와 같은 유산소, 그램 음성 박테리아와 관련된 감염에 유용하다.또한 결핵을 일으키는 박테리아를 포함한 일부 마이코박테리아는 아미노글리코시드에 취약하다.스트렙토마이신과 아미카신과 같은 아미노글리코시드의 역할은 (독성과 불편한 투여 경로로 인해) 다제 내성 [citation needed]균주를 제외하고 퇴화되었지만, 스트렙토마이신은 결핵 치료에 효과적인 첫 번째 약물이었다.아미노글리코시드의 가장 빈번한 사용은 패혈증, 복잡한 복부내 감염, 복잡한 요로 감염, 그리고 병원내 호흡기 감염과 같은 심각한 감염에 대한 경험적 치료이다.일반적으로 원인 유기체의 배양물이 성장하여 그 감수성이 시험되면, 아미노글리코시드는 덜 독성이 있는 항생제를 [citation needed]위해 중단된다.

앞에서 설명한 바와 같이, 아미노글리코시드는 대부분 혐기성 세균, 곰팡이, [2]바이러스에 효과가 없다.그램 양성 박테리아에 의한 감염은 아미노글리코시드로도 치료될 수 있지만, 다른 종류의 항생제는 더 강력하고 숙주에 덜 해를 끼친다.과거에 아미노글리코시드는 연쇄상구균 감염, 특히 심내막염에서 상승 효과를 위해 베타-락탐 항생제와 함께 사용되어 왔다.가장 빈번한 조합 중 하나는 암피실린과 겐타마이신이다.종종 병원 직원들은 이 조합을 "앰프 앤 젠트" 또는 페니실린과 겐타마이신을 [citation needed]위해 "펜 앤 젠트"라고 부릅니다.

난센스 억제

mRNA 교정에 대한 간섭은 (단백질 합성과 잘린 단백질의 조기 종료를 초래하는) 조기 정지 코돈으로 인한 유전적 질병을 치료하기 위해 이용되었다.아미노글리코시드는 세포가 정지 코돈을 극복하고 무작위 아미노산을 삽입하여 전장 [13]단백질을 발현하도록 할 수 있다.아미노글리코시드 겐타마이신은 낭포성 섬유증(CF) 세포를 치료하여 전장 단백질 성장을 유도하는 데 사용되어 왔다.CF는 낭포성 섬유화 트랜스막 컨덕턴스 레귤레이터(CFTR) 단백질을 코드하는 유전자의 돌연변이에 의해 발생한다.CF 사례의 약 10%에서, 이 유전자의 돌연변이는 번역 중에 그것의 조기 종료를 유발하여 잘리고 기능하지 않는 CFTR 단백질을 형성한다.겐타마이신은 리보솜-RNA 복합체의 구조를 왜곡시켜 종단 코돈을 잘못 읽게 하고, 리보솜이 정지 시퀀스를 건너뛰게 하고 CFTR 단백질의 [14]정상적인 신장 및 생산을 계속하도록 한다.

관리 경로

그것들은 장에서 흡수되지 않기 때문에 정맥과 근육 내에 투여된다.일부는 상처에 대한 국소적인 준비에 사용된다.구강 투여는 내장 오염 제거(예: 간뇌증)에 사용할 수 있다.토브라마이신은 분무 [15]형태로 투여해도 된다.

임상 사용

최근 그램 음성의 박테리아 균주에 의한 감염의 출현과 함께 항균제 [16]내성이 발달함에 따라 의사들은 이러한 항균제의 사용을 재평가하게 되었다.아미노글리코시드의 사용에 대한 관심이 되살아나면서 이러한 화합물과 관련된 두 가지 주요 문제, 즉 항균 감수성과 독성의 스펙트럼에 대한 논쟁이 다시 조명되었다.현재 증거는 아미노글리코시드가 세계 많은 지역에서 그램 음성 임상 세균 분리제의 대부분에 대해 활성을 유지한다는 것을 보여준다.그러나 아미노글리코시드 치료 중 신독성과 이독성이 상대적으로 자주 발생하므로 의사들은 일상 업무에 이러한 화합물을 사용하는 것을 꺼리게 된다.독성에 대한 아미노글리코시드의 다양한 투여 일정의 효과에 대한 이해의 최근 발전은 이 문제에 대한 부분적인 해결책을 제공했지만,[17] 이 문제를 완전히 극복하기 위해서는 아직 더 많은 연구가 이루어져야 한다.

아미노글리코시드는 임신 범주 [18]D에 속하며, 즉 조사 또는 마케팅 경험이나 인간에 대한 연구에서 나온 부작용 데이터에 기초한 인간 태아 위험의 긍정적인 증거가 있지만 잠재적 위험에도 불구하고 임산부에게 약물의 사용을 보장할 수 있다.

부작용

아미노글리코시드는 내이 독성을 일으킬 수 있으며 이는 감각적인 청력 [19]손실을 초래할 수 있다.내이 독성의 발생률은 항생제의 종류, 항생제에 대한 환자의 민감도, 항생제 [20]투여 기간에 따라 7~90%까지 다양하다.

아미노글리코시드의 또 다른 심각하고 불능적인 부작용은 전정 이독성이다.[19]이는 발진증(공시 불안정성)과 균형 장애로 이어져 개인의 반중력 기능의 모든 측면에 영향을 미칩니다.이 손실은 영구적이며 어떤 [21][22][23][24]용량으로도 발생할 수 있습니다.

아미노글리코시드의 빈번한 사용은 신장 손상을 초래할 수 있으며, 이는 만성 신장 [25]질환으로 이어질 수 있다.

특정 질환에 대한 금기 사항

아미노글리코시드는 중력증 환자의 허약함을 악화시킬 수 있으므로 이러한 [26]환자에게는 사용을 피한다.

아미노글리코시드는 미토콘드리아 질환 환자에게 금지되어 있는데, 이는 mtDNA 번역 장애를 초래할 수 있기 때문에 돌이킬 수 없는 난청, 이명, 심장 독성, 신장 독성을 초래할 수 있기 때문이다.그러나 미토콘드리아 [27]질환이 없는 일부 환자들에서도 청력 손실과 이명이 관찰되었다.

레퍼런스

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외부 링크