린코사미데스

Lincosamides
린코마이신
클린다마이신.(린코마이신 대비 추가 염소를 참고하되 이미지 역전은 무시하십시오.)

린코사미드는 항생제의 일종으로 린코마이신, 클린다마이신, 피리마이신을 포함한다.[1]null

구조

린코사미드는 아미드 결합을 통해 피라노스 모이에티(메틸티오-린코사미드)와 연결된 피롤리딘 링으로 구성된다.[2][3]린코사미드의 가수분해, 특히 린코마이신(lincosamids)은 분자를 설탕과 프롤린 모이에티(proline moieties)의 구성 요소로 분할한다.이 두 파생상품은 반대로 약물 자체나 파생상품으로 재조합될 수 있다.[4]null

합성

린코사미드의 생합성은 두 전구 분자가 응결되기 직전에 프로필프로라인과 메틸티올린코사미드가 독립적으로 합성되는 비파하스 경로를 통해 발생한다.아미드 결합을 통해 프로필프로라인 카르복실 그룹과 메틸티올린코사미드 아민 그룹의 응결이 N-데메틸린코마이신을 형성한다.이후 N-데메틸린코마이신은 S-아데노실메티오닌을 통해 메틸화돼 린코마이신A를 생산한다.[5][6]null

린코마이신은 박테리아 종, 즉 스트렙토미시스 링컨렌시스, S. 로졸루스, S. 카엘레스티스에 의해 자연적으로 생성된다.[7]클린다마이신은 린코마이신의 (7R)-하이드록실 그룹의 (7S)-클로로-대체를 통해 파생된다.[8]린코마이신은 주로 스트렙토마이시스 링컨렌시스 발효로부터 격리되어 있으며, 클린다마이신은 반합성적으로 준비된다.[9]린코사미드의 합성 및 반합성 유도체 수백 개가 준비되었지만, 다른 린코사미드 항생제의 독성과 낮은 생물학적 활성도 문제 때문에 린코마이신 A와 클린다마이신만이 임상 실습에서 사용된다.[9]null

린코마이신 A의 화학 합성프로필프로라인과 메틸티오-린코사미드는 응축 반응을 통해 결합된다.이 반응은 N-데메틸린코마이신 A를 형성하는데, 이것은 S-adenosylmethionine을 통해 메틸화 되어 린코마이신 A를 형성한다.

작용기전

린코사미드는 단백질 합성을 방해하여 세균성 메커니즘에서 세균 복제를 방지한다.null

마크로리드와 스트렙토그램 B와 유사한 메커니즘에서, 린코사미드는 박테리아 리보솜의 50S 하위 유닛의 23S 부분에 있는 펩티딜전달효소 센터에 가깝게 결합된다.박테리아의 클린다마이신과 리보솜 서브유닛의 고해상도 X선 구조는 이전에 펩티딜 전달효소 공동의 23S 부분에 독점적으로 결합하는 것을 밝혀냈다.[10]결합은 기판과 펩티딜 전달효소가 부분적으로 겹치는 미카로오스 당분에 의해 매개된다.린코사미드는 펩티딜전달효소 센터로 확장함으로써 아미노산 잔류물 2개, 3개 또는 4개가 함유된 펩티딜-tRNA의 조기 분리를 유발한다.이 경우, 스테릭 장애가 펩티딜 전달효소 활동을 억제할 때까지 펩타이드들은 일정 시점까지 자란다.[11]린코사미드는 원핵과 진핵 리보솜 사이의 구조적 차이로 인해 인간 세포(또는 다른 진핵생물의 세포)의 단백질 합성에 간섭하지 않는다.린코사미드는 그람 음성 박테리아의 포린을 통과할 수 없기 때문에 그람 양성 박테리아에 대해 사용된다.null

흔히 사용되는 린코사미드인 클린다마이신은 50년대 서브유닛을 묶고 긴 폴리펩타이드 체인으로 아미노산이 전달되는 것을 억제하는 스테로이드 장애를 일으킨다.[12]

저항

리보솜 메틸화

1953년 임상용 린코사미드 사용의 출현 직후, 저항성 포도상구균이 프랑스, 일본, 미국을 포함한 몇몇 국가에서 격리되었다.[13]저항성 균주는 리보솜 RNA의 23S 하위 단위 내에 디메틸산 잔여물이 남아 있는 메틸전달효소를 발현하여 마크로라이드, 린코사미드, 스트렙토그램 B의 결합을 방지하는 것이 특징이었다.이러한 메틸전달효소의 인코딩을 담당하는 유전자 계열을 "erm" 계열, 즉 에리트로마이신 리보솜 메틸아제 계열이라고 한다.[14]현재까지 거의 40개의 어름 유전자가 보고되었으며, 이는 주로 플라스미드와 트랜스포존을 통해 전달된다.[15]null

대상 돌연변이

매크롤라이드 치료에 내성이 높은 여러 종류의 박테리아가 격리되어 23S 리보솜 서브 유닛의 트랜스퍼아제 결합 주머니에서 돌연변이를 가지고 있는 것으로 밝혀졌다.동유럽과 북아메리카의 병원 환자와 격리된 매크롤라이드 내성 스트렙토코쿠스 진폐렴구균은 23S나 다른 리보솜 단백질 유전자에서 돌연변이가 검출되었다.[16]null

항생제 유출

그램 음성 박테리아는 분자 펌프용 유전자 부호화를 포함하고 있는데, 이것은 마크로리이드와 린코사미드와 같은 소수성 화합물의 저항에 기여할 수 있다.[14]다수의 다중 약물 저항성 펌프 제품군 중에서, 린코사미드는 저항-조종-세포 분열 슈퍼 패밀리에 속하는 펌프를 통해 가장 흔하게 변형된다.[17]포도상구균은 14개 및 15개 멤버의 마크로라이드 및 스트렙토그램 B에 대한 특수성으로 배출 펌프를 표현하지만, 린코사미드 분자는 표현하지 않는다.[18]null

저항-노출-세포분할 슈퍼 패밀리에 속하는 펌프를 통한 약물유출의 예로서, 린코사미드 유출을 주로 담당하는 펌프 유형이다.

약물수정

린코사미드 뉴클레오트란스페라스를 암호화하는 S. aureus 유전자의 임상적 고립이 보고되었다.유전자 lnuA와 lnuB는 린코마이신에게 저항을 주지만, 클린다마이신은 아니다.그러나 이러한 유전자들은 클린다마이신의 박테리아 활동을 제한한다.[15]이 저항성의 종류는 S. aureus에서는 드물지만 다른 박테리아 변종에서는 더 널리 퍼져 있는 것으로 보고되었다.[19]null

약동학

경구 투여된 린코사미드의 약 90%가 흡수되며, 어떤 약물을 투여하느냐에 따라 약간의 차이가 있다.이 경로를 통한 혈장 농도는 2-4시간 이내.린코사미드의 근육내 투여는 강한 흡수를 초래하며, 1-2시간 내에 최고 혈장 수준에 도달한다.클린다마이신의 약 90%는 혈장 단백질에 결합되어 있으며, 일반적으로 린코마이신보다 안정적이고 빠르게 흡수된다.[20]null

린코사미드는 뇌척수액을 제외한 여러 조직에서 분포가 넓다.쥐에게 근육내 투여했을 때 린코마이신은 다른 조직에 비해 신장에 가장 높은 농도로 축적된 반면, 클린다마이신은 폐 내에서 가장 높은 농도에서 발견되었다.[21]클린다마이신은 대식세포 등 백혈구에 축적돼 혈장 수치보다 50배 높은 농도를 얻을 수 있다.[22]null

임상용도

린코사미드는 페니실린에 알레르기가 있는 환자들을 위한 대체 항생제로 임상적으로 사용되는 경우가 많다.린코사미드 중 클린다마이신은 생체이용률, 구강흡수율, 대상 유기체 스펙트럼 내 효능이 높아 클리닉 내에서 가장 많이 사용된다.[23]린코사미드는 일반적으로 동물 미생물학에서 항생제를 가장 먼저 사용하는데, 피부 감염과 싸우는 데 가장 흔히 사용된다.[7]null

인체에서 린코사미드 항생제에 대한 잠재적 임상 용도는 매우 많다.그것들은 치아 감염, 복부 감염, 종기, 골반 염증성 질환, 혐기성 감염의 치료에 효과적이다.클린다마이신만 해도 여드름,[24] 독성 쇼크 증후군[25], 말라리아 치료에 효과가 있고,[26] 세균성 질증이 있는 여성의 조산 위험을 줄이는 것으로 나타났다.[27]린코사미드 항생제는 또한 메티실린 내성이 있는 S. aureus의 치료에도 유용할 수 있다.[28]null

독성과 상호작용

린코사미드 치료에서 심각한 장기 독성에 대한 보고는 없었지만, 위장 장애는 그들의 투여와 관련이 있다.위장균의 클린다마이신이 유발한 위장균 교란으로 인한 가성뇌장막염은 동물병원, 특히 말에서 사용될 때 여러 종에서 관찰되는 치명적인 부작용일 수 있다.극도로 많은 양의 클린다마이신에서 골격근 마비는 여러 종에서 입증되었다.린코사미드는 마취제와 상호작용을 하여 신경근육 효과를 낼 수 있다.[29]null

다른 부작용으로는 설사, 메스꺼움, 구토, 복통, 발진이 있다.클린다마이신을 국소적으로 투여하면 피부의 접촉피부염, 건성, 화상, 가려움, 메스꺼움, 벗겨짐 등을 유발할 수 있다.[30]null

린코사미드 브랜드명 제식

  • 클린다마이신 - 클레오신, 클레오신 소아과, 클린다맥스 질, 달라신
  • 린코마이신 - 린코신
  • 피리마이신
장내 유사성 장내막염의 내시경 영상.위장 식물과 그에 따른 관찰된 병리학의 붕괴는 클린다마이신 투여에서 비롯될 수 있다.

역사

처음 발견된 린코사미드 화합물은 네브라스카 링컨의 토양 샘플에서 스트렙토미세스 링컨렌시스로부터 격리된 린코마이신이다.[2]null

추가 읽기

  • 반 밤베케 F.작용기전암스트롱 D에서는 코헨 J. 전염병.1999년 런던 모스비, pp7/1.1-7/1.14

참조

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