파스 리간드

Fas ligand
FASLG
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭FASLG, ALPS1B, APT1LG1, APTL, CD178, CD95-L, CD95L, FASL, TNFSF6, TNLG1A, FAS 리간드
외부 IDOMIM: 134638 MGI: 99255 HomoloGene: 533 GeneCard: FASLG
직교체
종인간마우스
엔트레스

356

14103

앙상블

ENSG00000117560

ENSMUSG00000000817

유니프로트

P48023

P41047

RefSeq(mRNA)

NM_001302746
NM_000639

NM_001205243
NM_010177

RefSeq(단백질)

NP_000630
NP_001289675

NP_001192172
NP_034307

위치(UCSC)Cr 1: 172.66 – 172.67MbChr 1: 161.61 – 161.62Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

파스 리간드(FasL 또는 CD95L 또는 CD178)는 종양 괴사 인자(TNF) 계열에 속하는 타입 II 트랜섬브레인 단백질이다.그것의 수용체와의 결합은 사멸을 유발한다.파스 리간드/수용체 상호작용은 면역체계의 조절과 암의 진행에 중요한 역할을 한다.

구조

Fas ligand 또는 FasL은 세포독성 T 림프구에 발현된 균질성 II형 transmbrane 단백질이다."대상" 셀의 막에 걸쳐 있는 FasR의 트리머라이징을 통해 신호를 보낸다.이 세뇌는 보통 세포사멸, 즉 세포사멸을 초래한다.

수용성 파스 리간드는 외부 매트릭스 금속단백질효소 MMP-7에 의해 보존된 분할 부위에서 멤브레인 결합 파스L을 분해하여 생성된다.

수용체

  • FasR: FasR 수용체(FasR) 또는 CD95는 사망 수용체 제품군에서 가장 치열하게 연구된 구성원이다.이 유전자는 인간의 경우 10번 염색체, 쥐의 경우 19번 염색체에 위치한다.이전의 보고서에서는 무려 8개의 스플라이스 변형이 확인되었는데, 이는 단백질의 7개의 이소 형태로 번역된다.이러한 많은 이소 형태는 희귀한 하플라타입으로 보통 질병 상태와 관련이 있다.사멸유도파스 수용체는 이소폼 1로 불리며 1종 투과단백질이다.세 개의 시스테인이 풍부한 유사성, 투과성 영역, 세포 내 사망 영역으로 구성되어 있다.
  • DcR3: 데코이 수용체 3(DcR3)은 최근 발견된 종양 괴사 인자 슈퍼 패밀리의 디코이 수용체로서, FasL, LIGHT, TL1A에 결합한다.dcR3는 수용성 수용체로, 신호 전달 능력('데코이'를 나타냄)이 없으며, 막 결합형 fas 리간드에 경쟁적으로 결합하여 비활성 상태로 만들어 fasR-FasL 상호작용을 방지하는 기능을 가지고 있다.[5]

세포신호

파스는 리간드 결합 시 사망 유발 신호 복합체(DISC)를 형성한다.인접한 셀 표면의 막 부착형 파스 리간드 트리머는 파스 수용체의 트리머화를 유발한다.이 사건은 또한 작용성 Fas 항체를 결합함으로써 모방되지만, 일부 증거는 항체가 유도하는 세포성 신호가 Fas 신호 연구에서 신뢰할 수 없다는 것을 암시한다.이를 위해 체외 연구를 위한 항체를 다듬는 몇 가지 기발한 방법이 채용되었다.

이어 사망영역(DD) 집계에 따라 수용체 복합체가 세포내막기계를 통해 내실화된다.이를 통해 어댑터 분자 FADD(Fas-associated death domain, FADD)가 자신의 데스 도메인을 통해 FAS의 데스 도메인을 바인딩할 수 있다.또한 FADD는 아미노 종단 근처에 데스 이펙터 도메인(DED)을 포함하고 있어, FADD와 유사한 FLICE(FLICE)의 결합을 용이하게 하며, 일반적으로 카스파제-8이라고 부른다.그런 다음 FLICE는 p10과 p18 서브유닛으로 프로톨리틱 분리를 통해 자가 활성화가 가능하며, 그 중 두 가지가 활성 이질화레이머 효소를 형성한다.그런 다음 활성 캐스파제-8이 디스크에서 사이토솔로 방출되고, 거기서 다른 이펙터 캐스페이스를 분해하여 결국 DNA 저하, 막 표백 및 기타 사멸의 특징으로 이어진다.

FAS의 신호 경로.점선 회색 선은 JNK 신호의 여러 단계를 나타냄

일부 보고서에서는 외부 FAS 경로가 DISC 조립 및 후속 Caspase-8 활성화를 통해 특정 셀 유형의 완전한 사멸을 유도하기에 충분하다고 제안하였다.이들 세포는 Type 1 세포로 불리며, Bcl-2 계열의 항중독성 멤버(이름: Bcl-2, Bcl-xL)가 파스 매개 세포로부터 보호하지 못하는 것이 특징이다.특징적인 제1종 세포는 H9, CH1, SKW6.4, SW480으로, 모두 대장선두암 혈통인 후자를 제외한 림프구 라인이다.

외인 경로와 내인 경로 사이의 교차점에 대한 증거는 FAS 신호 캐스케이드에 존재한다.대부분의 세포 유형에서, 카스파제-8은 친중독성 BH3 전용 단백질인 비드의 갈라진 부분을 잘린 형태인 tBid로 촉매한다.BH-3 only members of the Bcl-2 family engage exclusively anti-apoptotic members of the family (Bcl-2, Bcl-xL), allowing Bak and Bax to translocate to the outer mitochondrial membrane, thus permeabilizing it and facilitating release of pro-apoptotic proteins such as cytochrome c and Smac/DIABLO, an antagonist of inhibitors of apoptosis proteins (IAPs.

수용성 FasL은 멤브레인 결합 상대보다 활성도가 낮으며 수용체 트리머화 및 디스크 형성을 유도하지 않는다.

기능들

사멸과 관련된 신호 전달 경로 개요

Fas-Fas 리간드 결합에 의해 촉발된 사멸증은 면역체계의 조절에 근본적인 역할을 한다.이것의 기능은 다음과 같다.

  • T세포의 동족상실증: T세포의 활성화는 파스 리간드의 발현으로 이어진다.T세포는 처음에는 클론 확장 시 파스 매개 세포사멸에 내성이 있지만 활성화 시간이 길수록 점차 민감해져 궁극적으로 활성화에 의한 세포사멸(AICD)이 발생한다.이 과정은 과도한 면역 반응을 예방하고 자가능동 T세포들을 제거하기 위해 필요하다.파스나 파스 리간드의 유해한 돌연변이를 가진 인간과 생쥐는 이상 T세포의 축적을 일으켜 림프선병증, 비장상구균, 루푸스 홍반구균을 일으킨다.
  • 세포독성 T세포 활성: 파스에 의한 세포사멸과 천공경로는 세포독성 T 림프구가 외래 항원을 발현하는 세포에서 세포사멸을 유도하는 두 가지 주요 메커니즘이다.[6]
  • 면역 권한:각막이나 고환과 같은 면역 특권 지역의 세포들은 파스 리간드를 표현하고 침투하는 림프구에 대한 세포사멸을 유도한다.그것은 면역 특권의 확립과 유지에 있어 신체가 사용하는 많은 메커니즘 중 하나이다.
  • 모성 내성:파스 리간드는 아직 파스-파스 리간드 시스템의 결함으로 인한 임신 결함은 없지만, 산모와 태아 사이의 백혈구 밀매를 예방하는 데 도움이 될 수 있다.
  • 종양 반격:종양은 파스 리간드를 과다하게 압박하여 침투하는 림프구의 사멸을 유도하여 종양이 면역반응의 영향을 피할 수 있게 할 수 있다.[7]파스 리간드의 상향 조정은 종종 화학요법 후에 일어나는데, 이로부터 종양 세포가 세포사멸 저항성을 얻었다.

질병에서의 역할

결함이 있는 파스 매개 사멸은 기존 종양에서 약물 내성뿐만 아니라 종양 내성을 유발할 수 있다.파스의 세균선 돌연변이는 아동기 아동기 장애인 자가면역 림프구 폐쇄증후군(ALPS)과 관련이 있다.

FAS 매개 신호의 증가는 저위험 골수성 신드롬(MDS)[8]과 교모세포종의 병리학에 관련되어 있다.[9]

보다 최근에는 종양이 PD-1, CTLA-4와 같은 억제 면역 체크포인트와 유사한 T세포 침투를 억제할 수 있는 면역-침습 메커니즘으로 T세포의 FasL 매개 세포 사멸도 제안되고 있다.[10][11][12]

임상적 중요성

교모세포종과 골수이식성신드롬(MDS)의 맥락에서 파스신호 억제를 위한 치료적 합리화는 이러한 적응증에 대해 현재 임상적으로 개발 중인 파스융합 단백질 아수네르셉(APG101)을 개발하게 되었다.

상호작용

FAS 리간드는 다음과 상호 작용하는 것으로 확인됨:

참고 항목

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000117560 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000000817 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Sheikh MS, Fornace AJ (2000). "Death and decoy receptors and p53-mediated apoptosis". Leukemia. 14 (8): 1509–1513. doi:10.1038/sj.leu.2401865. PMID 10942251.
  6. ^ Andersen MH, Schrama D, Thor Straten P, Becker JC (2006). "Cytotoxic T cells". J. Invest. Dermatol. 126 (1): 32–41. doi:10.1038/sj.jid.5700001. PMID 16417215.
  7. ^ Igney FH, Krammer PH (2005). "Tumor counterattack: fact or fiction?". Cancer Immunol. Immunother. 54 (11): 1127–1136. doi:10.1007/s00262-005-0680-7. PMID 15889255. S2CID 19331352.
  8. ^ Claessens YE, Bouscary D, Dupont JM, Picard F, Melle J, Gisselbrecht S, Lacombe C, Dreyfus F, Mayeux P, Fontenay-Roupie M (2002). "In vitro proliferation and differentiation of erythroid progenitors from patients with myelodysplastic syndromes: evidence for Fas-dependent apoptosis". Blood. 99 (5): 1591–601. doi:10.1182/blood.V99.5.1594. PMID 11861273.
  9. ^ Tachibana O, Nakazawa H, Lampe J, Watanabe K, Kleihues P, Ohgaki H (1995). "Expression of Fas/APO-1 during the progression of astrocytomas". Cancer Res. 55 (23): 5528–30. PMID 7585627.
  10. ^ Motz GT, Santoro SP, Wang LP, Garrabrant T, Lastra RR, Hagemann IS, Lal P, Feldman MD, Benencia F, Coukos G (2014). "Tumor endothelium FasL establishes a selective immune barrier promoting tolerance in tumors". Nat Med. 20 (6): 607–15. doi:10.1038/nm.3541. PMC 4060245. PMID 24793239.
  11. ^ Zhu J, Powis de Tenbossche CG, Cané S, Colau D, van Baren N, Lurquin C, Schmitt-Verhulst AM, Liljeström P, Uyttenhove C, Van den Eynde BJ (2017). "Resistance to cancer immunotherapy mediated by apoptosis of tumor-infiltrating lymphocytes". Nat Commun. 8 (1): 1404. Bibcode:2017NatCo...8.1404Z. doi:10.1038/s41467-017-00784-1. PMC 5680273. PMID 29123081.
  12. ^ Lakins MA, Ghorani E, Munir H, Martins CP, Shields JD (2018). "Cancer-associated fibroblasts induce antigen-specific deletion of CD8+ T Cells to protect tumour cells". Nat Commun. 9 (1): 948. Bibcode:2018NatCo...9..948L. doi:10.1038/s41467-018-03347-0. PMC 5838096. PMID 29507342.
  13. ^ a b c d Gajate C, Mollinedo F (March 2005). "Cytoskeleton-mediated death receptor and ligand concentration in lipid rafts forms apoptosis-promoting clusters in cancer chemotherapy". J. Biol. Chem. 280 (12): 11641–7. doi:10.1074/jbc.M411781200. PMID 15659383.
  14. ^ a b c Micheau O, Tschopp J (July 2003). "Induction of TNF receptor I-mediated apoptosis via two sequential signaling complexes" (PDF). Cell. 114 (2): 181–90. doi:10.1016/s0092-8674(03)00521-x. PMID 12887920. S2CID 17145731.
  15. ^ Parlato S, Giammarioli AM, Logozzi M, Lozupone F, Matarrese P, Luciani F, Falchi M, Malorni W, Fais S (October 2000). "CD95 (APO-1/Fas) linkage to the actin cytoskeleton through ezrin in human T lymphocytes: a novel regulatory mechanism of the CD95 apoptotic pathway". EMBO J. 19 (19): 5123–34. doi:10.1093/emboj/19.19.5123. PMC 302100. PMID 11013215.
  16. ^ a b c Ghadimi MP, Sanzenbacher R, Thiede B, Wenzel J, Jing Q, Plomann M, Borkhardt A, Kabelitz D, Janssen O (May 2002). "Identification of interaction partners of the cytosolic polyproline region of CD95 ligand (CD178)". FEBS Lett. 519 (1–3): 50–8. doi:10.1016/s0014-5793(02)02709-6. PMID 12023017. S2CID 26765451.
  17. ^ a b Wenzel J, Sanzenbacher R, Ghadimi M, Lewitzky M, Zhou Q, Kaplan DR, Kabelitz D, Feller SM, Janssen O (December 2001). "Multiple interactions of the cytosolic polyproline region of the CD95 ligand: hints for the reverse signal transduction capacity of a death factor". FEBS Lett. 509 (2): 255–62. doi:10.1016/s0014-5793(01)03174-x. PMID 11741599. S2CID 33084576.
  18. ^ Hane M, Lowin B, Peitsch M, Becker K, Tschopp J (October 1995). "Interaction of peptides derived from the Fas ligand with the Fyn-SH3 domain". FEBS Lett. 373 (3): 265–8. doi:10.1016/0014-5793(95)01051-f. PMID 7589480. S2CID 24130275.
  19. ^ Starling GC, Bajorath J, Emswiler J, Ledbetter JA, Aruffo A, Kiener PA (April 1997). "Identification of amino acid residues important for ligand binding to Fas". J. Exp. Med. 185 (8): 1487–92. doi:10.1084/jem.185.8.1487. PMC 2196280. PMID 9126929.
  20. ^ Schneider P, Bodmer JL, Holler N, Mattmann C, Scuderi P, Terskikh A, Peitsch MC, Tschopp J (July 1997). "Characterization of Fas (Apo-1, CD95)-Fas ligand interaction". J. Biol. Chem. 272 (30): 18827–33. doi:10.1074/jbc.272.30.18827. PMID 9228058.
  21. ^ Yu KY, Kwon B, Ni J, Zhai Y, Ebner R, Kwon BS (May 1999). "A newly identified member of tumor necrosis factor receptor superfamily (TR6) suppresses LIGHT-mediated apoptosis". J. Biol. Chem. 274 (20): 13733–6. doi:10.1074/jbc.274.20.13733. PMID 10318773.
  22. ^ Hsu TL, Chang YC, Chen SJ, Liu YJ, Chiu AW, Chio CC, Chen L, Hsieh SL (May 2002). "Modulation of dendritic cell differentiation and maturation by decoy receptor 3". J. Immunol. 168 (10): 4846–53. doi:10.4049/jimmunol.168.10.4846. PMID 11994433.
  23. ^ Pitti RM, Marsters SA, Lawrence DA, Roy M, Kischkel FC, Dowd P, Huang A, Donahue CJ, Sherwood SW, Baldwin DT, Godowski PJ, Wood WI, Gurney AL, Hillan KJ, Cohen RL, Goddard AD, Botstein D, Ashkenazi A (December 1998). "Genomic amplification of a decoy receptor for Fas ligand in lung and colon cancer". Nature. 396 (6712): 699–703. Bibcode:1998Natur.396..699P. doi:10.1038/25387. PMID 9872321. S2CID 4427455.

추가 읽기

외부 링크