테이-삭스병

Tay–Sachs disease
테이-삭스병
기타이름GM2 강글리오시다증, 헥소사미니다제 A 결핍증[1]
Tay–Sachs병의 망막에 보이는 체리-빨간 반점. 중심부는 평소보다 하얀 부위로 둘러싸여 있어 선홍색으로 보입니다.
전문의학유전학
증상처음: 뒤집기, 앉기, 기어가기[1] 능력 저하
나중: 발작, 난청, 거동불능[1]
보통발병생후[1] 3~6개월
지속장기[2]
종류들유아, 청소년, 후기발병[2]
원인들유전적(자가소체 열성)[1]
진단방법혈액 헥소사미니다제 A 수치 검사, 유전자 검사[2]
감별진단Sandhoff disease, Leigh syndrome, neuronal ceroid lipofuscinoses[2]
치료지원적 돌봄, 심리사회적 지원[2]
예후죽음은 종종 유아기에[1] 발생합니다.
빈도수.일반 인구에서는[1] 희귀합니다.
이름은 다음과 같습니다.

테이-삭스병은 뇌와 척수의 신경세포를 파괴하는 유전적 장애입니다.[1] 가장 흔한 형태는 유아 Tay–Sachs 질환으로, 생후 3개월에서 6개월경에 뚜렷해지는데, 아기는 뒤집거나, 앉거나, 기어갈 수 있는 능력을 잃게 됩니다.[1] 그 다음에는 발작, 난청, 거동 불능이 뒤따르며, 사망은 보통 3~5세에 발생합니다.[3][1] 덜 일반적으로, 이 질병은 아동기, 청소년기 또는 성인기(청소년기 또는 후기 발병기)에 늦게 발생할 수 있습니다.[1] 이러한 형태는 덜 심각한 경향이 있지만,[1] 소년 형태는 일반적으로 15세까지 사망에 이르게 합니다.[4]

Tay–Sachs 질환은 15번 염색체에 있는 HEXA 유전자의 유전적 돌연변이에 의해 발생하며, Hexosaminidase A로 알려진 hexosaminidase 효소의 소단위를 암호화합니다.[1] 그것은 상염색체 열성 방식으로 유전됩니다.[1] 돌연변이는 효소의 활성을 방해하고, 그 결과 세포 내에 GM2 강글리오사이드 분자가 축적되어 독성을 유발합니다.[1] 진단은 혈중 헥소사미니다제 A 수치를 측정하거나 유전자 검사를 통해 뒷받침할 수 있습니다.[2] Tay–Sachs disease는 GM2 강글리오시드증과 스핑고지질증의 한 종류입니다.[5]

Tay–Sachs 질병의 치료는 자연적으로 지지적입니다.[2] 이것은 가족에 대한 심리 사회적 지원뿐만 아니라 여러 가지 특수성을 포함할 수 있습니다.[2] 이 질병은 일반인에게는 드물게 발생합니다.[1] 아슈케나지 유대인, 퀘벡 남동부의 프랑스계 캐나다인, 펜실베니아의 구종 아미쉬, 그리고 루이지애나 남부의 케이준족에서, 이 질병은 더 흔합니다.[2][1] 아슈케나지 유대인 약 3,600명 중 1명이 태어날 때 영향을 받습니다.[2]

이 질병의 이름은 1881년에 처음으로 눈의 망막에 붉은 반점이 있는 증상을 기술한 영국의 안과 의사 와렌 테이와 1887년에 세포의 변화를 기술하고 아슈케나지 유대인의 질병 발병률 증가에 주목한 미국의 신경학자 버나드 삭스의 이름을 따서 지어졌습니다.[6] 단일 Tay-Sachs 대립유전자의 캐리어는 일반적으로 정상입니다.[2] 보균자가 되는 것은 결핵으로부터 보호를 제공할 수 있다는 가설이 세워졌으며, 이는 특정 집단에서 대립유전자의 지속성을 설명합니다.[7] 연구자들은 유전자 치료나 효소 대체 요법을 가능한 치료법으로 보고 있습니다.[2]

징후 및 증상

Tay–Sachs 질병은 일반적으로 6개월 정도의 유아에게서 처음 발견되며, 갑작스러운 소음이나 다른 자극에 비정상적으로 강한 반응을 보입니다. 또한 나른함이나 근육 경직(고음증)이 있을 수 있습니다. 질병은 여러 형태로 분류되는데, 이는 신경학적 증상의 발병 연령에 따라 구별됩니다.[8][9]

유아동

Tay–Sachs 병에 걸린 유아는 출생 후 첫 6개월 동안 정상적으로 발달하는 것으로 보입니다. 그러다가 신경세포가 GM2 강글리오사이드로 확장되면서 정신적, 신체적 능력의 끊임없는 저하가 시작됩니다. 그 아이는 눈이 멀고, 귀가 멀고, 삼킬 수 없고, 위축되고, 마비될 수 있습니다. 사망은 보통 4세 이전에 일어납니다.[8]

소년

어린 Tay–Sachs 질병은 다른 형태의 Tay–Sachs보다 더 드물며, 보통 2세에서 10세 사이의 어린이들에게 처음 나타납니다. Tay–Sachs 병을 앓고 있는 사람들은 인지 능력과 운동 능력의 저하, 구음 장애, 연하 곤란, 운동 실조 및 경련을 경험합니다.[10] 사망은 보통 5세에서 15세 사이에 일어납니다.[4]

레이트 온셋

성인발병 또는 후기발병 Tay–Sachs병으로 알려진 이 질병의 희귀한 형태는 보통 30대 또는 40대에 첫 증상이 나타납니다. 다른 형태와 달리, 후기 발병 Tay–Sachs 질병은 효과가 진행되는 것을 멈출 수 있기 때문에 보통 치명적이지 않습니다. 자주 오진됩니다. 보행의 불안정과 진행성 신경학적 악화가 특징입니다. 일반적으로 청소년기나 성인 초기에 나타나기 시작하는 후기 발병 Tay–Sachs의 증상은 언어 및 삼킴 곤란, 걸음걸이의 불안정, 경련, 인지 저하 및 정신 질환, 특히 조현병과 같은 정신병을 포함합니다.[11] 늦게 시작된 Tay–Sachs 환자는 완전히 휠체어를 사용하게 될 수 있습니다.[12]

이 질병의 분자 유전학이 알려지기 시작한 1970년대와 1980년대까지, 이 질병의 청소년과 성인 형태는 항상 Tay-Sachs 질병의 변종으로 인식되지 않았습니다. 영아 후 Tay–Sachs는 종종 Friedreich의 운동실조와 같은 또 다른 신경 질환으로 오진되었습니다.[13]

유전학

Tay–Sachs 병은 상염색체 열성 패턴으로 유전됩니다.
HEXA 유전자는 인간 염색체 15번의 긴 팔, 23번과 24번 사이에 위치합니다.

Tay–Sachs 질환은 상염색체 열성 유전 질환으로, 부모가 모두 보균자일 때 임신할 때마다 환아를 출산할 위험이 25%에 달합니다. 영향을 받은 아이는 각 부모로부터 유전자의 돌연변이 사본을 받았을 것입니다.[8] 자녀가 한 부모로부터 정상적인 사본을 받고 다른 부모로부터 돌연변이 사본을 받았다면 통신사입니다.[medical citation needed]

Tay–Sachs는 리소좀 효소인 베타-N-아세틸헥소사미니다제 A의 알파-소단위를 암호화하는 15번 염색체의 헥사(HEXA) 유전자 돌연변이에서 비롯됩니다. 2000년까지 인간의 HEXA 유전자에서 100개 이상의 다른 돌연변이가 확인되었습니다.[14] 이러한 돌연변이에는 단일 염기 삽입 및 삭제, 스플라이스 단계 돌연변이, 미스센스 돌연변이 및 기타 더 복잡한 패턴이 포함됩니다. 이들 각각의 돌연변이는 유전자의 단백질 생성물(즉, 효소)을 변화시키며, 때로는 그 기능을 심각하게 억제합니다.[15] 최근 몇 년 동안 인구 연구와 혈통 분석을 통해 그러한 돌연변이가 소규모 창업 집단 내에서 어떻게 발생하고 확산되는지 알 수 있었습니다.[16][17] 초기 연구는 이러한 여러 설립자 집단에 초점을 맞췄습니다.

  • 아슈케나지 유대인들. exon 11(1278ins)에 4개의 염기쌍 삽입TATC)는 HEXA 유전자에 대한 변형된 판독 프레임을 초래합니다. 이 돌연변이는 아슈케나지 유대인 집단에서 가장 널리 퍼진 돌연변이이며, Tay-Sachs 질병의 유아 형태로 이어집니다.[18]
  • 케이준스. 같은 1278ins아슈케나지 유대인들 사이에서 발견된 TATC 돌연변이는 루이지애나 남부의 케이준 인구에서 발생합니다. 연구원들은 루이지애나 가문 출신의 운반자들의 조상을 유대인으로 알려져 있지 않은 한 명의 설립자 부부로 거슬러 올라가는데, 그 부부는 18세기에 프랑스에 살았습니다.[19]
  • 프랑스계 캐나다인들. Ashkenazi/Cajun 돌연변이와 관련이 없는 두 개의 돌연변이는 프랑스에는 없지만 퀘벡 남동부에 거주하는 특정 프랑스계 캐나다 커뮤니티와 뉴브런즈윅 지방의 아카디아 커뮤니티에서 공통적으로 발생합니다. 혈통 분석에 따르면 이러한 변이는 17세기 후반 이전에는 흔하지 않았습니다.[20][21]

Tay-Sachs 질병의 생화학적 기초가 처음 알려졌던 1960년대와 1970년대 초에는 유전적 질병에 대해 직접적으로 돌연변이가 시퀀싱되지 않았습니다. 그 시대의 연구자들은 다형성이 얼마나 흔한 것으로 판명될지 아직 알지 못했습니다. 단일 돌연변이가 한 개체군에서 다른 개체군으로 퍼졌을 것이라는 의미의 "유대인 모피 거래자 가설"은 당시 지식을 반영했습니다.[22] 그러나 이후의 연구는 매우 다양한 다른 HEXA 돌연변이가 이 질병을 일으킬 수 있다는 것을 증명했습니다. Tay-Sachs는 광범위한 유전자 스크리닝이 가능했던 최초의 유전적 질환 중 하나였기 때문에 복합 이형 접합의 유병률이 입증된 최초의 유전적 질환 중 하나입니다.[23]

복합 이형 접합성은 궁극적으로 후기 발병 형태를 포함하여 질병의 다양성을 설명합니다. 이 질병은 잠재적으로 HEXA 유전자에 관련이 없는 두 개의 돌연변이가 각 부모로부터 하나씩 유전되어 발생할 수 있습니다. 전형적인 유아 Tay–Sachs 질병은 아이가 양 부모로부터 강글리오사이드의 생분해를 완전히 막는 돌연변이를 물려받았을 때 발생합니다. 후기 발병 형태는 다양한 돌연변이 기반으로 인해 발생합니다. Tay-Sachs 질환을 가진 사람은 엄밀히 말하면 이형 접합체일 수 있으며 효소 활성을 비활성화, 변경 또는 억제하는 두 가지 다른 HEXA 돌연변이가 있습니다. 환자가 적어도 하나의 헥소사미니다제 A 활성을 여전히 활성화하는 헥소사민화효소 사본을 가지고 있으면 나중에 발병하는 질병 형태가 발생합니다. 관련이 없는 두 개의 돌연변이 때문에 질병이 발생했을 때 환자는 복합 이형 접합체라고 합니다.[24]

이형접합 운반체(하나의 돌연변이 대립유전자를 유전하는 개체)는 비정상적인 효소 활성을 나타내지만 질병 증상을 나타내지 않습니다. 이 현상은 우성이라고 불리는데, 선천적인 대사 오류에서 야생형 대립유전자가 비기능적인 돌연변이 대립유전자에 대해 우성을 갖는 생화학적 이유는 효소가 어떻게 기능하는지에 기인합니다. 효소는 화학반응을 위한 단백질 촉매인데, 촉매로서 반응속도가 빨라지고 과정에서 소모되지 않기 때문에 반응을 진행하는 데 필요한 효소량이 적습니다. 효소 암호화 유전자의 비기능적 돌연변이에 대해 동형접합을 하는 사람은 효소 활성이 거의 또는 전혀 없기 때문에 비정상적인 표현형을 나타낼 것입니다. 정상:돌연변이 이형접합체(이형접합체라고도 함)는 야생형 대립유전자의 발현으로 인해 정상 효소 활성 수준의 절반 이상을 가지고 있습니다. 이 수준은 일반적으로 정상적인 기능을 가능하게 하고 따라서 표현형 발현을 방지하기에 충분합니다(즉, 정상:돌연변이된 담체는 병에 걸리지 않습니다).[25]

병태생리학

Tay–Sachs 질환은 hexosaminidase A라는 효소의 불충분한 활성으로 인해 발생합니다. Hexosaminidase A는 스핑고지질을 분해하는 리소좀에서 발견되는 중요한 가수분해 효소입니다. 헥소사미니다제 A가 더 이상 제 기능을 하지 못하게 되면, 지질이 뇌에 축적되어 정상적인 생물학적 과정을 방해하게 됩니다. 헥소사미니다제 A는 구체적으로 강글리오사이드라는 지방산 유도체를 분해하는데, 뇌가 발달하면서 초기에 생성되고 생분해됩니다. Tay–Sachs 환자 및 보균자는 hexosaminidase A 활성을 측정하는 간단한 혈액 검사로 식별할 수 있습니다.[8]

GM2-강글리오사이드의 가수분해에는 세 가지 단백질이 필요합니다. 그 중 두 개는 헥소사미니다제 A의 소단위체이며, 세 번째는 효소의 기질 특이적 보조인자로 작용하는 작은 당지질 수송 단백질인 GM2 활성화 단백질(GM2A)입니다. 이러한 단백질 중 하나가 결핍되면 주로 신경세포의 리소좀에 강글리오사이드가 저장됩니다. Tay–Sachs 질병(AB형 GM2-gangliosidosis 및 Sandhoff 질병과 함께)은 양 부모로부터 유전되는 돌연변이가 이 과정을 비활성화하거나 억제하기 때문에 발생합니다. 대부분의 Tay-Sachs 돌연변이는 아마도 단백질 기능 요소(예: 활성 부위)에 직접적인 영향을 미치지 않을 것입니다. 대신 잘못된 접힘(기능 방해)을 일으키거나 세포 내 수송을 방해합니다.[26]

진단.

Tay-Sachs 질병이 임상적으로 의심되는 환자의 경우, 발병 연령에 상관없이 초기 검사는 혈청, 섬유아세포 또는 백혈구에서 hexosaminidase의 활성을 측정하기 위한 효소 분석을 포함합니다. 총 헥소사미니다제 효소 활성은 헥소사미니다제 A의 비율과 같이 Tay-Sachs를 가진 개인에서 감소됩니다. 개인의 효소 활성 감소를 확인한 후 분자 분석에 의한 확인을 추구할 수 있습니다.[27] 모든 유아기 발병 Tay–Sachs 질환 환자는 망막에 "벚나무 붉은" 황반을 가지고 있으며, 안과를 사용하여 의사가 쉽게 관찰할 수 있습니다.[8][28] 이 붉은 반점은 주변 망막 신경절 세포의 강글리오사이드 때문에 붉게 보이는 망막 부위입니다. 망막 신경절 세포가 모두 밀려나와 시력을 높이는 이 정소 부위에서 '빨간색'을 통해 맥락막 순환이 나타나고 있습니다. 따라서, 이 체리 레드 반점은 망막의 유일한 정상적인 부분입니다; 그것은 망막의 나머지 부분과 대조적으로 나타납니다. 망막 뉴런의 현미경 분석은 과도한 강글리오사이드 저장으로부터 확장되어 있음을 보여줍니다.[29] 다른 리소좀 저장 질환(예: Gaucher disease, Niemann–Pick disease, Sandhoff disease)과 달리, 간비종대(간 및 비장 비대)는 Tay–Sachs에서 보이지 않습니다.[30]

예방

메인 기사: Tay–Sachs 질병의 예방

Tay-Sachs의 발생을 예방하거나 줄이기 위해 세 가지 주요 접근 방식이 사용되었습니다.

  • 산전 진단. 양친이 보균자로 확인되면 태아가 양친으로부터 결함 유전자 사본을 물려받았는지를 산전 유전자 검사로 판별할 수 있습니다.[31] 산전 진단의 가장 일반적인 형태인 융모막 채취(CVS)는 임신 10주에서 14주 사이에 시행할 수 있습니다. 양수천자는 보통 15-18주에 시행됩니다. 이 시술들은 1% 이하의 유산 위험이 있습니다.[32][33]
  • 이식 전 유전자 진단. 체외수정을 위해 어미의 난자를 회수함으로써 착상 전에 배아의 장애 여부를 검사할 수 있습니다. 그런 다음 건강한 배아를 선택하여 산모의 자궁으로 옮겨 심고 건강하지 못한 배아는 버려집니다. Tay–Sachs 질환 외에도 다른 유전 질환 중 낭포성 섬유증과 낫형 세포 빈혈을 예방하기 위해 착상 전 유전자 진단이 사용되었습니다.[34]
  • 결혼 전 심사. 정통파 유대인 사회에서는 Tay-Sachs 및 기타 유전 질환의 보균자들이 서로 결혼하는 것을 피할 수 있도록 조직 Dor Yeshorim이 익명의 심사 프로그램을 수행합니다.[35]

관리

2010년 현재, Tay-Sachs 질병의 원인을 해결하거나 진행 속도를 늦출 수 있는 치료법은 없었습니다. 사람들은 증상을 완화하고 감염 가능성을 줄임으로써 수명을 연장하기 위해 지원적인 치료를 받습니다.[36] 유아는 더 이상 삼킬 수 없을 때 수유관을 제공받습니다.[37] 일부 약물(예: 삼환계 항우울제, 페노티아진, 할로페리돌 및 리스페리돈)은 심각한 부작용과 관련이 있지만, 후기 Tay–Sachs에서는 약물(예: 우울증용 리튬)이 정신과 증상 및 발작을 제어할 수 있습니다.[24][38]

결과

2010년 현재, 최상의 관리에도 불구하고, 유아 Tay–Sachs 병에 걸린 아이들은 보통 4세까지 사망합니다. 청소년 형태를 가진 아이들은 5세에서 15세 사이에 사망할 가능성이 있는 반면, 성인 형태를 가진 아이들의 수명은 아마도 영향을 받지 않을 것입니다.[36]

역학

설립자 효과는 더 많은 모집단에서 소수의 개인이 새로운 모집단을 설립할 때 발생합니다. 이 그림에서 원래 모집단은 왼쪽에 있고 세 개의 가능한 창시자 모집단은 오른쪽에 있습니다. 세 개의 창업 집단 중 두 개는 원래 집단과 유전적으로 구별됩니다.

아슈케나지 유대인들은 Tay–Sachs 및 기타 지질 저장 질환의 발병률이 높습니다. 미국에서 아슈케나지 유대인 30명 중 약 27명 중 1명은 열성 보균자입니다. 아슈케나지 유대인들의 신생아 3,500명당 1명꼴로 질병 발생률이 높습니다.[39] 프랑스계 캐나다인과 루이지애나의 케이준 공동체는 아슈케나지 유대인과 유사한 사건이 발생합니다. 아일랜드계 미국인들은 50분의 1의 캐리어 확률을 가지고 있습니다.[40] 일반인 집단에서 이형접합체로서의 보균자의 발생률은 300분의 1 정도입니다.[9] 미국의 일반 인구에서 신생아 32만 명 중 1명꼴로 발생합니다.[41]

아슈케나지 유대인 인구에서 Tay-Sachs 캐리어의 높은 빈도를 설명하기 위해 세 가지 일반적인 부류의 이론이 제안되었습니다.

  • 이형 접합체 장점.[42] 이 이론은 특정 대립유전자에 적용될 때 돌연변이 운반체가 아마도 특정 환경에서 선택적인 이점을 가지고 있다고 가정합니다.[43]
  • 생식 보상. 질병 때문에 아이를 잃은 부모들은 아이를 잃은 뒤 추가로 아이를 낳아 '보상'하는 경향이 있습니다. 이 현상은 상염색체 열성 질환의 발병률을 유지하고 증가시킬 수도 있습니다.[44]
  • 창시자 효과. 이 가설은 1278ins의 높은 발병률이TATC 염색체는[43] 초기 창시자 집단에서 우연히 존재했던 대립유전자 빈도가[42] 증가한 결과입니다.[43]

Tay–Sachs 질병은 분자 데이터를 사용하여 역학을 연구한 최초의 유전 질환 중 하나였습니다. 연결불균형 및 합체분석과 같은 새로운 분자 기술을 사용한 Tay-Sachs 돌연변이에 대한 연구는 창시자 효과 이론을 지지하는 연구자들 사이에 새로운 합의를 가져왔습니다.[43][45][46]

역사

주 기사: 테이-삭스병의 병력

Waren Tay와 Bernard Sachs는 두 명의 의사였습니다. 그들은 질병의 진행 상태를 설명하고 유사한 증상을 가진 다른 신경 질환과 구별하기 위해 차별적인 진단 기준을 제공했습니다.[6]

Tay와 Sachs는 모두 아슈케나지 유대인 가족 중 첫 번째 사례를 보고했습니다. Tay는 1881년에 자신이 창립 멤버였던 영국 안과학회의 의사록 제1권에서 자신의 관찰 결과를 보고했습니다.[47] 1884년까지, 그는 한 가족에서 세 건의 사례를 보았습니다. 몇 년 후, 미국의 신경학자인 버나드 삭스는 다른 뉴욕 신경학회 회원들에게 "뇌 발달이 정지된" 사례를 보고했을 때 비슷한 결과를 보고했습니다.[48][49]

그 병이 가족적인 근거가 있다는 것을 인식한 삭스는 그 병을 무악성 가족적인 특이체라고 불러야 한다고 제안했습니다. 하지만, 그들의 유전적 근거는 여전히 잘 알려져 있지 않았습니다. 그레고르 멘델이 1865년 완두콩의 유전학에 대한 그의 논문을 발표했지만, 멘델의 논문은 한 세대 이상 동안 대체로 잊혀졌습니다 – 1899년까지 다른 과학자들에 의해 재발견되지 않았습니다. 따라서 당시 과학자들과 의사들은 Tay-Sachs를 설명하기 위한 멘델의 모델을 사용할 수 없었습니다. 1901년에서 1906년 사이에 12권으로 출판된 유대인 백과사전의 첫 번째 판은 그 당시 그 병에 대해 알려진 것을 설명했습니다.[50]

어린이들의 희귀하고 치명적인 질병인 무식한 가족의 우둔함이 유대인들 사이에서 주로 발생한다는 것은 신기한 사실입니다. 미국에서 가장 많은 수의 환자가 관찰되었는데, 그 수는 30명이 넘습니다. 처음에 보고된 사례의 대부분이 러시아와 폴란드 유대인 사이에서 발생했기 때문에 처음에는 이것이 배타적인 유대인 질병이라고 생각했습니다. 그러나 최근에는 비 유대인 어린이에게서 발생한 사례가 보고되었습니다. 이 질병의 주요 특징은 점진적인 정신적, 신체적 무력감, 모든 사지의 쇠약과 마비, 그리고 황반의 대칭적인 변화와 관련된 마라스무스입니다. 보고된 사례들을 조사한 결과, 그들은 가족력에 나타난 동정심이나 매독, 알코올, 신경성 선행들이 질병의 병인에 영향을 미치는 요인이 아니라는 것을 발견했습니다. 아직 예방법이 발견되지 않았고, 치료법도 없어 모든 사례가 치명적으로 종료되었습니다.

미국으로의 유대인 이민은 1880년에서 1924년 사이에 최고조에 이르렀고, 러시아와 동유럽 국가들에서 온 이민자들로 인해 미국에서 토착주의(이민자에 대한 적대감)의 시기이기도 했습니다. 이민 반대론자들은 남유럽과 동유럽 출신 이민자들이 미국 사회에 동화될 수 있을지에 대해 종종 의문을 제기했습니다. Tay-Sachs 병에 대한 보고는 유대인들이 열등한 인종이라는 인식을 원주민들 사이에 형성하는 데 기여했습니다.[49]

1969년, 오카다 신타로와 존 S. 오브라이언은 Tay-Sachs 병이 효소 결함에 의해 발생한다는 것을 보여주었고, 그들은 또한 Tay-Sachs 환자들이 hexosaminidase A 활성 분석을 통해 진단될 수 있다는 것을 증명했습니다.[51] 효소 분석의 추가적인 개발은 헥소사미니다제 A와 B의 수준이 환자와 보균자에서 측정될 수 있다는 것을 보여주었고, 이는 이형 접합체의 신뢰할 수 있는 검출을 가능하게 했습니다. 1970년대 초, 연구원들은 신생아 검사, 보균자 선별 및 산전 진단을 위한 프로토콜을 개발했습니다.[35][52] 1979년 말까지 연구원들은 운반체 테스트에서 거짓 음성을 설명하는 Sandhoff 질병과 AB 변이 GM2-gangliosidosis를 포함한 세 가지 변이 형태의 GM2 강글리오시다증을 확인했습니다.[53]

사회와 문화

주 기사: 테이-삭스병의 사회·문화적 측면

1971년에 Tay-Sachs에 대한 운반선 검사가 시작된 이후, 수백만 명의 Ashkenazi 유대인들이 운반선으로 선별되었습니다. 1970년대부터 유대인 사회는 유전자 검사의 원인을 받아들였습니다. Tay-Sachs 질병의 성공으로 이스라엘은 모든 부부에게 무료 유전자 검사와 상담을 제공하는 첫 번째 국가가 되었고, 이스라엘의 다른 질병에 대한 유전자 검사의 적절한 범위에 대한 논의를 시작했습니다.[54]

Tay-Sachs 질병은 효소 분석 테스트(폴리머라제 연쇄 반응 테스트 방법 이전)가 있었던 최초의 상염색체 열성 유전 질환 중 하나였기 때문에, 이러한 모든 질병의 모델로서 집중적으로 연구되었고, 연구자들은 선택적 과정의 증거를 모색했습니다. 계속되는 논란은 이형접합체(담체)가 선택적 이점을 갖거나 가졌는지 여부입니다. 아슈케나지 유대인 집단에 4가지 다른 리소좀 저장 장애가 존재한다는 것은 이러한 조건의 이형 접합 보균자에 대한 과거 선택적 이점을 시사합니다."[45]

연구자들 사이의 이러한 논쟁은 유전학자들 사이의 다양한 논쟁을 반영하고 있습니다.[55]

  • 우세 대 우세. 응용 유전학(선택적 및 농업적 육종)에서 이러한 논란은 지배 또는 과지배가 이종혼교(혼종 활력)에 대한 최상의 설명을 제공하는지에 대한 세기 동안의 논쟁을 반영했습니다.
  • 고전/균형 논란. 헤르만 뮐러와 종종 연관되는 유전적 가변성에 대한 고전적인 가설은 대부분의 유전자가 정상적인 야생형이고 대부분의 개체는 그 야생형에 대해 동형접합인 반면 대부분의 선택은 해로운 대립유전자를 제거하기 위해 작동하는 정제 선택이라고 주장합니다. Theodosius Dobzhansky와 종종 연관되는 균형 가설은 이형접합성이 유전자좌에서 일반적일 것이며, 그것은 종종 방향 선택 또는 균형 선택을 반영한다고 말합니다.
  • 선택론자 대 중립론자. 이론적인 집단 유전학에서 선택론자들은 진화와 집단 내 변이의 결정 요인으로서 자연 선택의 우선성을 강조하는 반면, 중립론자들은 유전적 드리프트의 역할을 강조하는 기무라 모토우의 중립적인 분자 진화 이론의 한 형태를 선호합니다.[56]

연구방향

효소대체요법

효소 대체 요법 기술은 리소좀 저장 장애에 대해 조사되었으며 잠재적으로 Tay-Sachs 치료에도 사용될 수 있습니다. 당뇨병을 위한 인슐린 주사와 유사한 과정인 비기능성 효소를 대체하는 것이 목표가 될 것입니다. 하지만 이전 연구에서는 헥사 효소 자체가 너무 커서 사람의 혈액-뇌 장벽을 형성하는 혈관 내 전문 세포층을 통과할 수 없는 것으로 여겨졌습니다.[citation needed]

연구원들은 또한 결핍된 효소 헥소사미니다제 A를 뇌를 목욕시키는 뇌척수액(CSF)에 직접 주입하려고 시도했습니다. 그러나 뇌내 뉴런은 이 물리적으로 큰 분자를 직접적으로 흡수할 때도 효율적으로 흡수하지 못하는 것 같습니다. 따라서, Tay–Sachs 질병의 치료에 대한 이러한 접근법은 지금까지 효과가 없었습니다.[57]

제이콥 양 모형

Jacob 양에게 Tay–Sachs 병이 존재합니다.[58] Jacob 양의 이 질병에 대한 생화학적 메커니즘은 인간의 경우와 사실상 동일하며, hexosaminidase A의 감소된 활성은 영향을 받은 동물에서 GM2 강글리오사이드의 농도를 증가시킵니다.[59] 영향을 받은 제이콥스 양의 HEXA 유전자 cDNA의 염기서열 분석 결과 인간의 HEXA 유전자에서와 동일한 수의 뉴클레오티드와 엑손, 그리고 86%의 뉴클레오티드 서열 동일성이 밝혀졌습니다.[58] 영향을 받은 양의 HEXA cDNA에서 미스센스 돌연변이(G444R)[60]가 발견되었습니다. 이 돌연변이는 엑손 11의 말단에서 단일 뉴클레오티드 변화로 인해 스플라이싱을 통해 엑손이 삭제(번역 전)됩니다. Jacob 양이 제공한 Tay-Sachs 모델은 인간의 질병 치료에 유용할 수 있는 유전자 치료 임상 시험을 위한 수단으로서 가능성을 제공하는 최초의 모델입니다.[58]

기질환원요법

연구되고 있는 다른 실험적인 방법들은 기질 환원 요법을 포함하는데, 이 요법은 대체 효소를 사용하여 GM2 강글리오사이드의 뇌의 이화작용을 잔류 분해 활성이 기질 축적을 방지하기에 충분한 지점까지 증가시키려 시도합니다.[61][62] 한 실험에서 시알리다아제라는 효소를 사용하면 유전적 결함을 효과적으로 피할 수 있고, 그 결과 GM2 강글리오사이드가 대사되어 그 수준이 거의 중요하지 않게 된다는 것을 증명했습니다. 다른 독성 없이 뉴런에서 리소좀 시알리다제의 발현을 증가시키는 안전한 약리학적 치료법이 개발될 수 있다면, 이 새로운 형태의 치료법은 본질적으로 그 병을 치료할 수 있을 것입니다.[63]

Tay–Sachs 질환에 대해 조사 중인 또 다른 대사 요법은 miglustat를 사용합니다.[64] 이 약물은 글루코실세라미드 합성효소의 가역적 억제제로서, GM2 강글리오사이드와 같은 글루코스계 글리코스핑고지질 합성의 첫 단계를 촉매합니다.[65]

β-헥소사미니다제 A 활성 증가

Tay-Sachs 질환은 β-hexosaminidase A의 결핍이기 때문에, 그 활성을 증가시키는 물질의 사용을 통해 영향을 받는 개인의 악화를 늦추거나 멈출 수 있습니다. 그러나 유아 Tay–Sachs 질환에서는 β-hexosaminidase A가 없기 때문에 치료가 효과적이지 않을 수 있지만 후기발병 Tay–Sachs 질환에 걸린 사람들의 경우 β-hexosaminidase A가 있으므로 치료가 효과적일 수 있습니다. 약물 피리메타민은 β-헥소사미니다제 A의 활성을 증가시키는 것으로 나타났습니다.[66] 그러나 β-헥소사미니다제 A의 증가된 수준은 여전히 표현형 증상이 사라지기 시작하는 원하는 "정상 HEXA의 10%"에 훨씬 못 미칩니다.[66]

제대혈이식

이것은 화학 요법으로 환자의 혈액 시스템을 파괴하고 제대혈을 투여하는 매우 침습적인 절차입니다. 2008년 기준으로 이 치료를 받은 다섯 명 중 두 명은 5년이 지난 지금도 살아있으며 여전히 건강에 큰 문제가 있었습니다.[67]

비평가들은 이 절차의 가혹한 특성과 승인되지 않은 사실을 지적합니다. 다른 중요한 문제는 혈액-뇌 장벽을 통과하는 데 어려움이 있다는 것뿐만 아니라 제대혈의 각 단위가 25,000달러이고 성인 환자들은 많은 단위를 필요로 하기 때문에 큰 비용이 듭니다.[68]

유전자치료

2022년 2월 10일, 최초의 유전자 치료법이 발표되었으며, 아데노 관련 바이러스(AAV)를 사용하여 질병을 유발하는 뇌 세포의 HEXA 유전자에 대한 정확한 지침을 전달합니다. 단지 두 명의 아이들만이 그 질병의 자연적인 경과에 대한 개선을 제시하고 벡터와 관련된 부작용이 없음을 보여주는 동정적인 시험의 일부였습니다.[69][70][71]

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외부 링크

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