Simposio

Simposio: Anemia infantil

Rev Peru Med Exp Salud Publica

NECESIDADES DE INVESTIGACIÓN PARA EL DIAGNÓSTICO

DE ANEMIA EN POBLACIONES DE ALTURA
Gustavo F. Gonzales1,2,a,b, Diego Fano1,c, Cinthya Vásquez-Velásquez 1,c

RESUMEN
Tanto la deficiencia como la sobrecarga de hierro son situaciones que ponen en riesgo la salud y la vida de las personas, por lo
que es importante mantener su homeostasis. Como la hemoglobina contiene 70% del hierro del organismo, la OMS recomienda
su medición para determinar la prevalencia de anemia por deficiencia de hierro (ID), a pesar que ellos mismos reconocen que
la anemia no es específica de ID. Como la hemoglobina aumenta con la altitud de residencia, la OMS recomienda corregir
el punto de corte para definir anemia en la altura. Una objeción a esta corrección es que el aumento de la hemoglobina en la
altura no es universal ni aumenta de manera lineal. Además, las poblaciones de mayor antigüedad generacional tienen menos
hemoglobina que las más recientes. En infantes, niños, gestantes y adultos, la prevalencia de anemia usando hemoglobina
corregida es 3-5 veces mayor que usando marcadores del estatus de hierro. Los programas estatales buscan combatir la
anemia mediante la suplementación de hierro; no obstante, resultan ineficaces, especialmente en las poblaciones de altura.
Entonces, ¿hay deficiencia de hierro en la altura? Los niveles de hepcidina sérica, hormona que regula la disponibilidad de
hierro, son similares a los de nivel del mar indicando que en la altura no hay deficiencia de hierro. Un problema adicional al
corregir la hemoglobina por la altura, es que las prevalencias de eritrocitosis disminuyen. En conclusión, la corrección del
punto de corte de la hemoglobina en la altura para determinar deficiencia de hierro es inadecuada.
Palabras clave: Anemia, Deficiencia de hierro, Factor de corrección, Ferritinas (fuente: DeCS BIREME).

DIAGNOSIS OF ANEMIA IN POPULATIONS AT HIGH ALTITUDES

ABSTRACT
Iron deficiency and overload are risk factors for numerous poor health outcomes, and thus the maintenance of iron homeostasis
is vital. Considering that hemoglobin contains 70% of the total iron in the body, the World Health Organization (WHO)
recommends the measurement of iron levels to calculate the rate of iron deficiency anemia (IDA), although WHO recognizes
that IDA is not the only cause of anemia. As hemoglobin increases with altitude, WHO recommends correcting the cut-off
point to define anemia at high altitudes. An objection to this correction is that the increase in hemoglobin at high altitudes is
not universal and is not linear. In addition, individuals in older age groups have lower hemoglobin levels than those in younger
age groups. In infants, children, pregnant women, and adults, the prevalence of anemia using corrected hemoglobin is 3–5
times higher than that using markers of iron status. State programs seek to control anemia by means of iron supplementation.
However, these programs are ineffective, particularly for high-altitude populations. Therefore, the occurrence of iron deficiency
at high altitudes is controversial. The serum levels of the hormone hepcidin, which regulates iron availability, are similar in
individuals at high altitudes to those of individuals at sea level, indicating that iron deficiency does not occur at high altitudes.
An additional problem when correcting hemoglobin at high altitudes is that the frequency of erythrocytosis is decreased. In
conclusion, the correction of the cut-off point of hemoglobin at high altitudes to determine iron deficiency is inadequate.
Key words: Anemia, Iron deficiency, Correction factor, Ferritins (source: MeSH NLM).

INTRODUCCIÓN Aunque por muchos años se tomó como cierto que

conforme aumenta la altura se observa un aumento en la
El Perú tiene treinta millones de habitantes de los cuales hemoglobina, en la actualidad esto ya no es aceptado. En
diez viven por encima de los 2000 metros de altitud. La vida efecto, los tibetanos muestran un umbral a partir del cual se
en las alturas se caracteriza por un aumento en los niveles observa un aumento de la hemoglobina recién a partir de
de hemoglobina como respuesta a la hipoxia ambiental. los 3800 m de altitud (1). Asimismo, los tibetanos y etíopes

1
Departamento de Ciencias Biológicas y Fisiológicas, Facultad de Ciencias y Filosofía, Universidad Peruana Cayetano Heredia. Lima, Perú
2
Instituto de Investigaciones de la Altura, Universidad Peruana Cayetano Heredia. Lima, Perú
a
Doctor en Ciencias; b doctor en Medicina; c licenciado
Recibido: 29/10/2017 Aprobado: 30/11/2017 En línea: 07/12/2017

Citar como: Gonzales GF, Fano D, Vásquez-Velásquez C. Necesidades de investigación para el diagnóstico de anemia en poblaciones de altura. Rev Peru Med
Exp Salud Publica. 2017;34(4):699-708. doi: 10.17843/rpmesp.2017.344.3208

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tienen menos concentración de hemoglobina que los Han

A 65 y= 0,829x + 38,699
en el Himalaya y que los andinos del Perú y Bolivia, cuando R2= 0,5056
60

Prevalencia de anemia (%)

se comparan poblaciones viviendo a una misma altitud (1).
En Perú, los habitantes en los Andes del sur tienen menor 55
hemoglobina que aquellos en los Andes centrales. Estas 50
diferencias se han tratado de explicar cómo diferencias en 45
el tiempo multigeneracional de residencia en la altura (2).
40
En efecto, las poblaciones de los Andes del sur con mayor
proporción aimara (>50%) tienen mayor peso al nacer que 35
aquellos con menos de 50% de proporción aimara viviendo 30
0 5 10 15 20 25
en las mismas zonas altitudinales (3). Igualmente, en Puno
Prevalencia de desnutrición crónica (%)
se ha observado que las gestantes aimaras de zonas
rurales tienen una menor tasa de muerte fetal tardía que B 80 y= 0,5363x + 67,595
las rurales quechuas, que las urbanas o que los migrantes R2= 0,1365

Prevalencia de anemia(%)
70
de zonas bajas (4). 60
50
El peso al nacer es menor conforme aumenta la altitud de 40
residencia en los Andes centrales. Este patrón es diferente
30
en los Andes del sur del país, donde los aimaras de Puno
20
(3800 m) tienen un mayor peso al nacer que en los Andes
10
centrales con similar y aun a menor altitud, como Huancayo
0
(3280 m) (5). Este menor peso al nacer ocurre sin cambios 0 5 10 15 20 25 30 35
en la edad gestacional (6). Una situación similar se observa Prevalencia de desnutrición crónica (%)
entre tibetanos que tienen viviendo en el Himalaya casi 25
000 años y los de la etnia china Han con tan solo 60 años Figura 1. A) Correlación entre la prevalencia de desnutrición crónica
de antigüedad generacional. Los tibetanos muestran mayor en niños de 5 años y prevalencia de anemia en niños de 3 años de la
peso al nacer asociado a menores valores de hemoglobina región costa y selva (baja altitud), considerando los siguientes lugares
materna (7,8). En las grandes alturas de Bolivia, las gestantes evaluados: La Libertad, Ucayali, Loreto, Sullana, Madre de Dios,
Lima, Moquegua, Piura, Lambayeque, Lima Sur, Lima ciudad, Lima
de ascendencia Andina tienen niños con mayor peso al
Este, Tumbes, Ica, Tacna y Callao. B) Correlación entre la prevalencia
nacer que aquellas consideradas mestizas y aquellas con de desnutrición crónica en niños de 5 años y prevalencia de anemia
ascendencia europea (9). Se explica el mayor peso al nacer en niños de 3 años de la región sierra (gran altitud), considerando
como un efecto a un mayor flujo útero placentario en las los siguientes lugares evaluados: Puno, Cusco, Pasco, Ayacucho,
poblaciones adaptadas a la altura (10). Junín, Apurímac, Ancash, Andahuaylas, Arequipa, Cajamarca,
Huancavelica, Huánuco, Chota, Cutervo (Fuente: Instituto Nacional
de Salud, Centro Nacional de Alimentación y Nutrición) (52).
En Perú, la muerte fetal tardía es 4,8 veces más frecuente
en la altura (>3000 metros sobre el nivel del mar) que a
baja altitud. Este efecto se observa a pesar de controlar analiza solo los departamentos ubicados en la sierra no
por factores socioeconómicos, demográficos y biológicos, se observa esta asociación (Figura 1B). Esta discrepancia
control prenatal, y factores fetales. Sin embargo, los parece deberse al criterio usado para definir anemia en la
habitantes de los Andes del sur tienen una menor tasa altura (12,13).
de muerte fetal tardía, debido a su mayor antigüedad
generacional (1). Estos pobladores del sur muestran valores REQUERIMIENTO DE HIERRO
de hemoglobina materna más bajos debidos a un proceso
de adaptación a la altura y no por ser anémicos (2,12). El hierro es importante para el funcionamiento y
supervivencia de las células de casi todos los organismos
Según el Centro Nacional de Alimentación y Nutrición vivientes, por ello es necesario evitar su deficiencia. Sin
embargo, su exceso genera estrés oxidativo, que es también
(CENAN-INS), la prevalencia de desnutrición crónica de
dañino para la función y supervivencia de las células y
niños menores de 5 años es más alta en Huancavelica (3600
tejidos. Por ello es importante mantener la homeostasis del
m en Andes centrales) con 30,6%, en tanto Puno (3800 m
hierro (Figura 2) (14,15). Uno de los mecanismos que utiliza
en Andes del sur) con 14,6%, se encuentra por debajo de el organismo para mantener la homeostasis del hierro es
la media nacional (15,3%); sin embargo, cuando se evalúa evitar su excreción; así, las pérdidas por descamación de
la anemia en menores de 3 años, la mayor prevalencia se células entéricas y otras son del nivel de 1 mg diario, que es
observa en Puno con 75,2%. Un análisis de regresión lineal lo que habría que reponer con la dieta.
entre poblaciones ubicadas en la costa y selva muestra una
relación lineal directa entre la prevalencia de desnutrición Si la pérdida de hierro es mayor o si la necesidad aumenta
crónica y prevalencia de anemia (Figura 1A). Cuando se como en el embarazo (donde se requiere un gramo

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Inflamación IL-6, IL-8, IL-10

(+) Hígado
Hipoxia (-)
Testosterona Fe

He (-
(-)

na
pc )

(-) cidi
(+)

idi
na

p
N

He
FP
(+)

FP

N
Bazo
Señales de Hierro

Transferrina Glóbulo
plasmática
rojo
10-30 uM Fe+2

F
RT
Hepc
idina
1-2 mg Fe-2
(-)
FPN

Médula
Duodeno
ósea
Señales de Hierro
Eritroferrona

Figura 2. Homeostasis del hierro: rol de la hepcidina, eritroferrona, transferrina y receptor de transferrina. La
inflamación, el exceso de hierro y el aumento de ferritina aumentan los niveles de hepcidina sérica para disminuir
la disponibilidad de hierro. La eritroferrona, hipoxia aguda, bajo contenido corporal de hierro, y testosterona
disminuyen los niveles de hepcidina sérica para favorecer la disponibilidad de hierro.

adicional para el feto y la placenta), el organismo necesitará Alrededor del 70% del hierro se localiza en la hemoglobina
absorber mayor cantidad de hierro (Figura 3). Esta y casi un gramo se almacena en el hígado ligado a la
absorción es regulada por la hepcidina, hormona peptídica ferritina. Por ello, se utiliza la medición de la hemoglobina
producida en el hígado, considerada la principal reguladora como un marcador del hierro del organismo. Normalmente
de la homeostasis del hierro (16). La hepcidina descubierta el varón adulto tiene 4 g y la mujer adulta 3 g de hierro en el
el 2000 tiene propiedades antibacterianas y por ello se le organismo. Cada día se produce 20 mL de sangre, la cual
conoció como péptido antimicrobiano hepcidina (HAMP) (17). contiene 6 g de hemoglobina y 20 mg de hierro (19).
La actividad antimicrobiana es debida a su capacidad de
disminuir la disponibilidad de hierro a los microorganismos Durante la exposición aguda a la altura hay una reducción
evitando su supervivencia. en los niveles séricos de hepcidina, como respuesta a la
hipoxia y no a una deficiencia de hierro (20). En los nativos de
La hepcidina liga al receptor ferroportina en el duodeno, la altura, la situación es diferente, como ha sido demostrado
lugar donde se absorbe el hierro, y en las células en las en etíopes, los valores basales de hepcidina en adultos son
cuales el hierro está almacenado como en el hígado, similares o mayores que a baja altitud (21) lo que demuestra
macrófagos, entre otros. Al unirse la hepcidina a la que son suficientes en hierro. Cuando se hace sangría en la
ferroportina, este transportador de hierro es internalizado altura, los niveles de hepcidina se reducen para aumentar
y degradado evitando el ingreso de hierro hacia la la disponibilidad de hierro producida por la extracción de
circulación. Un aumento en el nivel de hepcidina reducirá sangre (22).
la disponibilidad de hierro al organismo. Por el contrario,
una reducción de hepcidina aumentará la disponibilidad de Las gestantes requieren un gramo adicional de hierro para
hierro (18). Una vez que se ha obtenido el valor de adulto, el feto y la placenta. Por lo tanto, se requiere aumentar
tanto para el contenido de hierro como para la hepcidina, notablemente la absorción de hierro. Es por ello, que los
los niveles de hepcidina van a modificarse según el niveles de hepcidina se reducen en el segundo trimestre de
requerimiento de hierro que tenga el organismo que, a su gestación (23) con la finalidad de aumentar la absorción de
vez, dependerá de la disponibilidad de hierro almacenado. hierro en el duodeno (24,25).
Los niveles en suero de hepcidina disminuyen cuando la
demanda de hierro es alta como sería el caso si los nativos En humanos, aproximadamente el 80% del hierro fetal
de la altura fueran deficientes de hierro. se acumula en el tercer trimestre del embarazo, con una

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7 Hepcidina

Requerimiento de Hierro (mg/día) 6

Feto y
5
Placenta

4
Absorción de
Hierro Intestinal
3
Menstruación
Menstruación
2 Lactancia
Glóbulos
rojos
1
Pérdida de hierro corporal

No-embarazo Primer Segundo Tercer Post-parto

Trimestre

Figura 3. Requerimiento de hierro en el embarazo, fluctuaciones de hepcidina y absorción de hierro intestinal

en los tres trimestres de gestación (53,54).

velocidad máxima de transferencia estimada de 7 mg/d (26). de hierro a ser absorbidos en el duodeno dependerán de los
Esto ha cambiado el paradigma de a mayor requerimiento niveles de hepcidina sérica.
de hierro en el organismo, la cantidad de hierro consumido
en la dieta debe aumentar. En efecto, la disminución de la La situación es diferente cuando hay un proceso inflamatorio.
hepcidina con el embarazo aumenta la absorción intestinal En ese caso, los niveles de hepcidina aumentan y la
de hierro hasta en siete veces el valor pregestacional disponibilidad de hierro disminuye. Esto determina una
(Figuras 3, 4F). deficiencia de hierro por enfermedad crónica inflamatoria
que puede o no asociarse a anemia (28). En la Figura 4D
Como la eritropoyesis aumenta en las gestantes, también puede apreciarse como a medida que aumentan los niveles
aumenta el número de glóbulos rojos, lo cual aumentaría de interleukina 8 en gestantes, aumentan los niveles de
la viscosidad de la sangre y ello afectaría el flujo útero- hepcidina en suero. También la obesidad se asocia a un
placentario, que, a su vez, reduciría la disponibilidad de proceso inflamatorio y favorece un aumento en los niveles
nutrientes al feto. Para evitar esta situación, el organismo de hepcidina en suero.
aumenta el volumen plasmático en una proporción mayor
al aumento de la masa eritrocitaria y como resultado de esto En la altura se observa un aumento en la eritropoyesis (29).
se reduce la concentración de hemoglobina (hemodilución). Sin embargo, también hay una reducción en volumen
plasmático (30). No está claro si las personas con
El feto crece en condiciones hipóxicas en el útero, por eritrocitosis excesiva tienen mayor eritropoyesis que las
lo que al nacer tiene un valor elevado de hemoglobina, personas normales de la altura o si ellos tienen menor
principalmente tipo F. La hemoglobina F es destruida en volumen plasmático (hemoconcentración). Además, las
las primeras semanas de vida y el hierro que contiene es personas con mayor residencia multigeneracional en la
reciclado para producir hemoglobina A. altura como los tibetanos y los etíopes tienen menores
valores de Hb que aquellos con menor tiempo de residencia
Con este hierro que tiene al nacimiento y con lo que recibe multigeneracional, como ocurre con la etnia Han en el
de la madre por la leche materna, se estima que el infante Himalaya.
tendrá hierro suficiente por seis meses cuando ocurre el
destete, a partir del cual el requerimiento de hierro será Teniendo en cuenta, que la medición de Hb se usa como
cubierto con la dieta. Durante la niñez el contenido de un marcador indirecto del estado de hierro, la situación en
hierro corporal (CHC) es bajo, y luego aumenta durante la altura se complica debido a que para definir anemia se
la pubertad donde llegan a los valores de adulto (cuatro debería tener una deficiencia global de hemoglobina (baja
gramos en el varón y tres gramos en la mujer) (Figura 4B, eritropoyesis) y no una expansión del volumen plasmático
C). En respuesta a estos valores de adulto del CHC, los (hemodilución) (31), como ocurre en la gestación. Todos
niveles de hepcidina del adulto serán mayores en varones estos hallazgos sugieren que la Hb no es un buen marcador
que en mujeres (27). En la etapa adulta, los requerimientos del estado de hierro en el organismo.

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A 30 B 9
8

Requerimiento de hierro mg/ día

25
Prevalencia de anemia (%)

7
20 6
15 5
4
10 3
5 2
1
0
Costa Sierra Selva Selva Total 0
alta baja 6-12 1-3 4-8 9-13 14-18
meses años años años años
Anemia Leve Anemia moderada Anemia severa

C 12 D 250
Hombre y= 64,782 Ln(x) - 112,2
R2 = 0,5002; p < 0,001

Hepcidina sérica (ng/mL)

Hierro corporal (mg/kg)

10 Mujer 200
8
150
6
100
4
50
2
0
0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
0 10 20 30 40 50 60
Edad (años) IL8 (pg/mL)

E 3250 F 160
3200
140
3150
Peso al nacer (g)

Hepcidina sérica (ng/mL)

3100 120
3050 100
3000
2950 80
2900 60
2850
40
2800
2750 20
A. Severa A. Moderada A. Leve Hb. Normal Hb. Alta
0
Hemoglobina Materna Gestantes de Gestantes de Control
Lima Ayacucho No Gestante

Figura 4. (A) Prevalencia de anemia leve, moderada y severa en las distintas regiones del Perú (2). (B) Requerimientos de hierro (mg/día)
desde los 6 meses hasta los 18 años de edad (datos: Food and Nutrition Board, Institute of Medicine, National Academies) (55). (C) Efecto
de la edad sobre el contenido de hierro corporal (mg/kg), todos los valores son positivos e indican la cantidad almacenada de hierro (datos:
basados en una muestra de 2057 sujetos colectados en NHANES III) (56). (D) Correlación entre hepcidina sérica (ng/mL) e IL-8 (datos
propios). (E) Peso del recién nacido según valor de hemoglobina materna: anemia leve es óptima para peso al nacer. ANOVA: p<0,01 (datos
propios). (F) Nivel de hepcidina sérica en no gestantes y en gestantes de nivel del mar y de la altura (datos propios). Valores obtenidos en
el segundo trimestre de 50 gestantes de nivel del mar y 50 gestantes de la altura. Los niveles de hepcidina fueron medidos usando un kit de
ELISA Hepcidin 25 Bioactive (DRG Instruments GmBH. Marburg, Alemania)

DEFINICIÓN DE ANEMIA se encuentra en la hemoglobina, la OMS recomienda su

medición para determinar la prevalencia de anemia como una
La anemia se define de acuerdo a la edad, sexo, y altitud, valoración de la deficiencia de hierro (ID) a pesar que ellos
basado en consideraciones de distribución estadística y/o mismos reconocen que la anemia no es específica de ID (1).
por puntos de corte. La anemia en las gestantes y en niños
de 6-59 meses se define como valores de hemoglobina <11 La anemia materna moderada/severa es la que afecta la
g/dL (1). Teniendo en cuenta que la mayor parte del hierro salud de la madre y del feto. Las prevalencias de anemia

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materna moderada/severa en hospitales públicos del país con o sin corrección de la hemoglobina, para determinar si
son, en promedio, el 2% de las gestantes estudiadas, se justifica la corrección de la hemoglobina por altitud.
con mayor predominancia en la selva (Figura 4A). En
tanto, la Hb alta (>14,5 g/dL) se observa en el 23,7% de GESTANTES Y RECIÉN NACIDOS
gestantes de la sierra centro y 11,9% en la sierra sur. Con
esto demuestra que en la sierra el problema principal es la En el Perú, la anemia materna leve (Hb 9 a <11 g/dl) no
eritrocitosis, y esta es mucho menor en los Andes sur que tiene impacto negativo sobre el peso del recién nacido, más
en los centrales (2). bien tiene un efecto favorable en la salud materna y del
feto (33,34,37,38). Los resultados muestran que la hemoglobina
óptima para bajo riesgo de nacer pequeño para edad
FACTOR DE CORRECCIÓN DE LA
gestacional se encuentra en el rango definido como anemia
HEMOGLOBINA POR LA ALTURA leve (9 a <11 g/dL) (Figura 4E). La anemia materna leve a
cualquier nivel de altitud no estuvo asociada con riesgo de
La OMS recomienda corregir el punto de corte de la preeclampsia, ni de hemorragia posparto (33). Esto también
hemoglobina para definir anemia en la altura. La corrección
ha sido observado en poblaciones de países desarrollados
aumenta conforme aumenta la altitud de residencia (1). Esta
a nivel del mar (39) y en diferentes grupos étnicos (40,41).
corrección se basa en la asunción que todas las poblaciones
aumentan la hemoglobina conforme aumenta la altura de
Las gestantes con anemia moderada/severa tienen mayor
residencia. Luego de la corrección de la hemoglobina por la
riesgo de muerte fetal tardía, partos pretérminos y de partos
altura, la prevalencia de anemia aumenta conforme aumenta
la altura (2,32), sugiriendo que estos sujetos diagnosticados de pequeños para edad gestacional, con efectos similares
como anémicos luego de la corrección de la hemoglobina a nivel del mar (42), altitud moderada (33) y gran altitud (34).
son deficientes de hierro. En la actualidad se sabe que no es
generalizable el aumento de la Hb con la altura (1,2,8). Igualmente, los niveles de hemoglobina alta se asocian
a efectos adversos, particularmente en el peso del recién
En el otro lado de la curva de distribución de la hemoglobina, nacido y, por otro lado, el vivir a moderada o gran altitud tiene
niveles de Hb>14,5 g/dL en gestantes, es un factor de un efecto negativo sobre el recién nacido independiente del
riesgo para resultados adversos del embarazo tanto para nivel de hemoglobina, lo cual significa que asociar el efecto
las madres como para los neonatos (33,34). La eritrocitosis de la altura a valores altos de hemoglobina materna es
excesiva (EE) se diagnostica cuando los varones tienen doblemente negativo en la salud del feto (34).
Hb>21 g/dL y las mujeres >19 g/dL (35). Al corregir la
hemoglobina por la altura, aumenta la proporción de Las diferencias en el crecimiento fetal entre las poblaciones
sujetos calificados como anémicos, pero, al mismo tiempo, a baja y gran altitud son evidentes a partir de las 33 semanas
se reduce la proporción de sujetos con eritrocitosis y EE de embarazo (43), lo que sugiere la necesidad de monitorizar
(32)
. Esto, debido a que la corrección de la Hb implica mover las gestaciones en la altura en este periodo crítico. Esto,
en la altura la curva de distribución de la Hb a la izquierda. debido a las implicancias negativas que tiene en la vida adulta
el nacer con bajo peso, pues es conocido que incrementa
Varios estudios han demostrado que la corrección de la los riesgos de morbilidad, y mortalidad prematura en la vida
hemoglobina por la altura para definir anemia es innecesaria adulta. Esto en adición a los conocidos efectos del bajo
y, por lo tanto, se deberían buscar otros marcadores para peso al nacer: incremento del riesgo de muerte fetal tardía,
evaluar el estado de hierro. Por ejemplo, en Bolivia se ha
mortalidad perinatal y mortalidad neonatal.
demostrado que después de corregir la hemoglobina por la
altura, la prevalencia de anemia en mujeres adultas es 4,7
Estos resultados cuestionan la necesidad de dar a todas
veces mayor usando la hemoglobina corregida que usando
las gestantes (anémicas y no anémicas) un suplemento
marcadores de hierro para definir anemia. Igualmente, en
de hierro, teniendo en cuenta que valores de hemoglobina
niños, la prevalencia de anemia es 3,8 veces mayor usando
la hemoglobina corregida que marcadores de hierro (10,32,36). por encima de 13,5 g/dL se asocian a tasas altas de recién
nacidos pequeños para edad gestacional (38), y que confirma
trabajos de otros autores que demuestran que mujeres no
IMPACTO CLÍNICO DE LA ANEMIA anémicas viviendo a moderadas altitudes y que recibiendo
CON HEMOGLOBINA CORREGIDA Y suplemento de hierro con aumento de la hemoglobina por
NO CORREGIDA POR LA ALTURA encima de 14,5 g/dL, presentan mayores tasas de hijos
nacidos pequeños para edad gestacional (44,45,46).
Teniendo en cuenta que este factor de corrección es basado
en ecuaciones matemáticas, y que con esta corrección la Igualmente, el riesgo de preeclampsia aumenta con valores
prevalencia de anemia en la altura aumenta de manera de hemoglobina materna >14,5 g/dL o <7,0 g/dL y el riesgo
importante, se ha analizado el impacto clínico de la anemia, de hemorragia posparto aumenta con la anemia moderada/

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severa. La mortalidad materna se incrementa con la anemia actualidad, los mecanismos para el mantenimiento de la
moderada/severa y por la eritrocitosis (Hb>14,5 g/dL) (33). homeostasis de hierro se entienden diferentes a lo que se
conocía antes de la era de la hepcidina. La absorción de
En gestantes cuya primera medición de hemoglobina indica hierro aumenta cuando el organismo requiere más hierro por
ausencia de anemia, muestran que aquellas que en la ejemplo en la gestación. En ese caso el nivel de hepcidina
segunda medición presentan Hb>14,5 g/dL, la tasa de nacer en suero de la gestante se reduce. Como se ve en la Figura
pequeño para edad gestacional (SGA) aumenta al doble 4F, el valor de hepcidina es similar en gestantes de nivel del
(19,9%) de lo observado en gestantes que se mantienen no mar y en la altura. Esto indica que la gestante de altura tiene
anémicas en la segunda medición (10,5%) (47). un estado de hierro exactamente igual que a nivel del mar.

El corregir el punto de corte de la Hb por la altura, incrementa Los marcadores del estado de hierro, además de la hepcidina,
cinco veces la tasa de anemia; sin embargo, aquellos incluyen a la ferritina sérica (marcador del almacén de hierro
efectos adversos del recién nacido que se afectan por la en los tejidos), y al receptor soluble de transferrina (marcador
anemia como la muerte fetal tardía y el parto pretérmino, de deficiencia de hierro para eritropoyesis). En infantes de
más bien se reducen con la corrección del punto de corte 6–24 meses de la ciudad de Puno (3800 m), después de
de la hemoglobina (11). Esto indicaría que muchas mujeres
la corrección de la hemoglobina, la prevalencia de anemia
en la altura calificadas de anémicas por la corrección de
de 11,3% aumenta a 94,7% (p<0,01). Si valoramos por un
la hemoglobina no lo serían realmente, sino que tienen
marcador de hierro como la ferritina sérica, 26,3% tienen
valores más bajos de hemoglobina por estar más bien
deficiencia de hierro (ID) (ferritina sérica <12 ng/mL) y 12%
adaptadas a la altura.
anemia con deficiencia de hierro (IDA; ferritina sérica <12
ng/mL y Hb<11 g/dL).
Los hallazgos confirman que las mujeres con valores más
bajos de hemoglobina en las alturas del Asia y del Perú
tienen mejor resultado reproductivo que aquellas con Después de realizar la corrección de la Hb, el 51,9%
niveles de hemoglobina más altas (2,5,48). presenta anemia con niveles normales de ferritina, lo cual es
inadmisible. Infantes de Puno con niveles de hemoglobina
normal (Hb: 11-14,5 g/dL) tienen niveles de ferritina sérica
INFANTES Y NIÑOS MENORES DE 60 mayores que aquellos con anemia leve (Hb: 10,9-10 g/dL).
MESES Al hacer la corrección de la hemoglobina por la altura, los
sujetos que pasan a ser diagnosticados como anemia leve
La menor prevalencia de malnutrición crónica (<2DS del tienen niveles normales de ferritina sérica indicando que
Z-score talla-por-edad) está en el rango de anemia leve, en no son deficientes de hierro y, por lo tanto, están siendo
tanto que la prevalencia de malnutrición crónica aumenta erróneamente clasificados como anémicos (32,49).
en niños con anemia moderada/severa y en aquellos con
Hb>14,5 g/dL (32). En 17 703 menores de 60 meses de edad de la región
Arequipa, residentes entre 0 y 4500 metros de altitud, la
La prevalencia de niños con estado normal de nutrición se prevalencia de anemia de 16,1%, aumentó a 50% luego de
reduce de 82% en el grupo con hemoglobina normal, a 53% la corrección de la hemoglobina (p<0,01). Al mismo tiempo,
en el grupo con hemoglobina normal luego de la corrección, la prevalencia de eritrocitosis se reduce de 3% a 0,7%
debido a que niños con hemoglobina alta y desnutrición luego de la corrección (p<0,01).
crónica están pasando al rango de hemoglobina normal,
y niños con hemoglobina normal y nutrición normal están En adultos de 0 a 4340 m de altitud, la proporción de
pasando al rango de anémicos. sujetos con anemia aumenta de 5,5% a 19,8% luego de
la corrección de la Hb (p<0,01), en tanto, la proporción de
ADULTOS sujetos con EE se reduce de 4,8 a 0,2% (p<0,01) (32).

Los adultos con niveles elevados de hemoglobina tienen La ferritina sérica y el contenido corporal de hierro en
puntajes más altos para el mal de montaña crónico (MMC). anémicos son menores que en aquellos con anemia luego
Al ser movida la curva de distribución a la izquierda por de la corrección de la Hb, indicando que la corrección
corrección de la hemoglobina, el puntaje de MMC aumenta en aumenta el diagnóstico de personas como anémicos
aquellos que teniendo hemoglobina elevada son calificados cuando en realidad tienen valores normales de hierro en
de hemoglobina normal luego de la corrección (32). el organismo.

MARCADORES DEL ESTADO DEL REFLEXIONES FINALES

HIERRO
Los estudios en la altura benefician no solo a los diez
La justificación de corregir o no la hemoglobina por la altura millones de peruanos que residen sobre los 2000 metros
dependerán de una evaluación del estado de hierro. En la de altitud, sino que también involucra a 44 807 237

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de latinoamericanos viviendo en las alturas de Bogotá En resumen, la corrección de la hemoglobina por la altura
(Colombia), Quito (Ecuador), Puebla, México DF, Estado aumenta los casos de anemia que en realidad tienen un
de México (México), y Cochabamba, Chuquisaca, La Paz, contenido de hierro corporal normal. La anemia por deficiencia
Oruro, y Potosí (Bolivia); y en general a 200 millones de de hierro (IDA) es un estadio terminal de la deficiencia de
personas que habitan sobre los 2000 metros de altitud en el hierro (ID). Por ello, cuando empieza a disminuir la reserva de
mundo. Más aun, el presentar niveles de hemoglobina baja hierro, se debe esperar casos con ferritina sérica disminuida,
(<9 g/dL) o alta (>14,5 g/dL) también ocurre a nivel del mar, pero con hemoglobina todavía normal (ID prelatente). La
por lo que el aporte de estos estudios implica a una amplia anemia va a desarrollar, cuando la reserva de hierro se agota,
población mundial. la disponibilidad de hierro para la médula ósea conduce a
una eritropoyesis con deficiencia de hierro. Este patrón no
En países con poblaciones viviendo en la altura, los se observa cuando se usa la corrección de la hemoglobina
valores de la hemoglobina corregida son usados para por la altura. Por el contrario, por acción de la corrección se
tomar decisiones políticas referentes al cuidado de salud. pueden observar casos de anemia con niveles normales de
Más aun, las Guías Técnicas del Ministerio de Salud del ferritina sérica.
Perú, así como en otros países, indican la obligatoriedad
de la intervención para prevención o tratamiento con
En conclusión, los nuevos conceptos acerca de la
suplementos de hierro en mujeres gestantes, sean o no
regulación de la homeostasis del hierro, revelan que la
anémicas, y en niños (50). Particularmente, en poblaciones
recomendación de la OMS de corregir el punto de corte de
que viven en la altura estas medidas bien intencionadas
la hemoglobina para definir anemia en la altura ha llevado
pueden exponer a una sobrecarga de hierro, que podría
ser más bien perjudicial para la salud. Recientemente, en Perú, y probablemente en otros países con poblaciones
una revisión sistemática da evidencia preclínica de efectos viviendo en las alturas como los tibetanos y etíopes, a una
adversos que tiene en la salud cerebral en adultos la sobreestimación en las prevalencias de anemia. En la
ingesta elevada de hierro en neonatos (51). población andina, la corrección de la hemoglobina por la
altura favorece un diagnóstico incrementado de anemia, y
Estos estudios tienen una alta repercusión en medicina disminuye la prevalencia de eritrocitosis. Por ello, es necesario
preventiva y salud pública, ya que implica la necesidad de usar marcadores apropiados para identificar la deficiencia de
revisar si el suplemento de hierro debe ser universal o solo hierro en la altura.
en casos de anemia moderada/severa. Suplementar con
hierro a todas las mujeres gestantes y a niños menores
Contribuciones de autoría: CVV, DF y GFG han participado en la
de 5 años, particularmente en la altura, puede aumentar el
concepción y diseño del artículo. CVV, DF y GFG han participado
riesgo de sobrecarga de hierro. en la redacción del artículo. Todos los autores aprobaron la versión
final.
El evitar que un niño nazca con bajo peso monitorizando los
niveles de hemoglobina en el embarazo es menos costoso Fuentes de financiamiento: autofinanciado
en términos económicos, y más beneficioso en términos de
salud que tratar los casos de morbilidad en la vida adulta y Conflicto de interés: los autores no tienen conflictos de interés en
que tienen un alto costo para el estado y las familias. la publicación de este artículo.

Referencias Bibliográficas

1. Beall CM. Andean, Tibetan, and Ethi- Advances in Biochemistry in Health and Am J Obstet Gynecol. 2015;212(2):210.
opian patterns of adaptation to high-al- Disease, Switzerland: Springer International e1-8. doi: 10.1016/j.ajog.2014.08.024.
titude hypoxia. Integr Comp Biol. Publishing: 2016; 109-126 p. 7. Moore LG,  Young D,  McCullough
2006;46(1):18-24. doi: 10.1093/icb/ 4. Gonzales GF. Peruvian contributions to RE,  Droma T,  Zamudio S. Tibetan
icj004. the study on human reproduction at high protection from intrauterine growth
2. Gonzales GF, Tapia V, Gasco M, Carrillo C. altitude: from the chronicles of the Span- restriction (IUGR) and reproductive
Hemoglobina materna en el Perú: diferen- ish conquest to the present. Respir Physiol loss at high altitude. Am J Hum Biol.
cias regionales y su asociación con resultados Neurobiol. 2007 Sep 30;158(2-3):172-9. 2001;13(5):635-44.
adversos perinatales. Rev Peru Med Exp Sa- 5. Hartinger S, Tapia V, Carrillo C, Bejara- 8. Wu T, Wang X, Wei C, Cheng H, Wang
lud Publica. 2011;28(3):484-91. no L, Gonzales GF. Birth weight at high X, Li Y, et al. Hemoglobin levels in Qin-
3. Gonzales GF, Alarcón-Yaquetto DE, Zeval- altitudes in Peru. Int J Gynaecol Obstet. ghai-Tibet: different effects of gender
los-Concha A. Human adaptation to life at 2006;93(3):275-81. for  Tibetans  vs. Han. J Appl Physiol
high altitude. Chapter 8. Human Adapta- 6. Levine LD, Gonzales GF, Tapia VL, Gas- (1985). 2005;98(2):598-604. 
tion to life at high altitude. En: Gelpi RJ et co M,  Sammel MD,  Srinivas SK,  et al. 9. Soria R, Julian CG, Vargas E, Moore LG,
al., (eds). Biochemistry of Oxidative Stress, Preterm birth risk at high altitude in Peru. Giussani DA. Graduated effects of high-al-

706
Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2017;34(4):699-708. Gonzales GF et al.

titude hypoxia and highland ancestry on 20. Talbot  NP, Lakhal S, Smith TG, Privat Alt Med Biol. 2015;16(4):318-30. doi:
birth size. Pediatr Res. 2013;74(6):633-8. C, Nickol AH, Rivera-Ch M, et al. 10.1089/ham.2015.0015.
doi: 10.1038/pr.2013.150. Regulation of hepcidin expression at high 30. Sánchez C, Merino C, Figallo M. Simul-
10. Julian CG, Wilson MJ, Lopez M, Ya- altitude. Blood. 2012;119(3):857-60. doi: taneous measurement of plasma volume
mashiro H, Tellez W, Rodriguez A, et al. 10.1182/blood-2011-03-341776. and cell mass in polycythemia of high al-
Augmented uterine artery blood flow and 21. Lundring EL, Janocha AJ, Koch CD, titude. J Appl Physiol, 1970;28(6):775-8.
oxygen delivery protect Andeans from Gebremedhin A, Di Rienzo A, Alkorta- 31. Otto JM, Plumb JO, Clissold E,
altitude-associated reductions in fetal Aranburu G, et al. Plasma hepcidin of Kumar S, Wakeham DJ, Schmidt W,
growth. Am J Physiol Regul Integr Comp Ethiopian highlanders with steady-state et al. Hemoglobin concentration, total
Physiol. 2009;296(5):R1564-75. doi: hipoxia. Blood. 2013;122(11):1989-91. hemoglobin mass and plasma volume
10.1152/ajpregu.90945.2008. doi: 10.1182/blood-2013-03-491068. in patients: implications for anemia.
Haematologica, 2017;102(9):1477-1485.
11. Gonzales GF, Tapia V, Carrillo CE. 22. Talbot  NP,  Smith TG,  Lakhal-Littleton
doi: 10.3324/haematol.2017.169680.
Stillbirth rates in Peruvian populations S, Gülsever C, Rivera-Ch M, Dorrington
at high altitude. Int J Gynaecol Ob- KL,  et al. Suppression of plasma  hepci- 32. Gonzales GF, Rubín de Celis V, Begazo
stet. 2008;100(3):221-7. din by venesection during steady-state hy- J, Hinojosa MDR, Yucra S, Zevallos
poxia. Blood.  2016;127(9):1206-7. doi: A, et al. Correcting the cut-off point
12. Gonzales GF, Tapia V, Gasco M. Correct- of hemoglobin at high altitude favors
ing haemoglobin cut-offs to define anae- 10.1182/blood-2015-05-647404.
misclassification of anemia, erythrocytosis
mia in high-altitude pregnant women in 23. Bah  A,  Pasricha SR,  Jallow MW,  Sise and excessive erythrocytosis. Am J
Peru reduces adverse perinatal outcomes. EA,  Wegmuller R,  Armitage AE,  et al. Hematol. 2017. doi: 10.1002/ajh.24932.
Arch Gynecol Obstet.  2014;290(1):65- Serum Hepcidin Concentrations Decline 33. Gonzales GF, Tapia V, Gasco M, Carrillo
74. doi: 10.1007/s00404-014-3182-z. during Pregnancy and May Identify Iron C, Fort AL. Association of hemoglobin
13. World Health Organization. Iron Defi- Deficiency: Analysis of a Longitudinal values at booking with adverse maternal
ciency Anemia. Assessment, Prevention Pregnancy Cohort in The Gambia. J outcomes among Peruvian populations
and Control. In A Guide for Progamme Nutr.  2017;147(6):1131-1137. doi: living at different altitudes. Int J Gynaecol
Managers. Geneva: World Health Orga- 10.3945/jn.116.245373. Obstet. 2012 May;117(2):134-9. doi:
nization; 2001. 24. Gao G, Liu SY, Wang HJ, Zhang TW, Yu 10.1016/j.ijgo.2011.11.024.
14. Reichert  CO, da Cunha J, Levy D, P, Duan XL, et al. Effects of Pregnancy and 34. Gonzales GF, Steenland K, Tapia V.
Maselli LMF, Bydlowski SP, Spada C. Lactation on Iron Metabolism in Rats. Maternal hemoglobin level and fetal
Hepcidin: Homeostasis and Diseases Biomed Res Int. 2015;2015:105325. doi: outcome at low and high altitudes. Am J
Related to  Iron  Metabolism. Acta 10.1155/2015/105325. Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2009
Haematol.  2017;137(4):220-236. doi: 25. Koenig MD, Tussing-Humphreys L, Day Nov;297(5):R1477-85. doi: 10.1152/
10.1159/000471838. ajpregu.00275.2009.
J,  Cadwell B,  Nemeth E. Hepcidin  and
15. Dev S,  Babitt JL. Overview of iron iron homeostasis during pregnancy. Nu- 35. León-Velarde F, Maggiorini M, Reeves
metabolism in health and disease. trients. 2014;6(8):3062-83. doi: 10.3390/ JT, Aldashev A, Asmus I, Bernardi L, et
Hemodial Int.  2017 Jun;21 Suppl 1:S6- nu6083062. al. Consensus statement on chronic and
subacute high altitude diseases. High Alt
S20. doi: 10.1111/hdi.12542. 26. Cao  C,  Fleming  MD. The placenta: the Med Biol. 2005;6(2):147-57.
16. Pigeon  C, Ilyin G, Courselaud B, forgotten essential organ of iron transport.
36. Cook JD, Boy E, Flowers C, Daro-
Leroyer P, Turlin B, Brissot P, et al. A Nutr Rev. 2016;74(7):421-31.
ca MdelC. The influence of high-al-
new mouse liver-specific gene, encoding 27. Dahlfors G, Stål P, Hansson EC, Bàràny titude living on body iron. Blood
a protein homologous to human P, Sisowath C, Onelöv L, et al. Validation 2005;106(4):1441-6.
antimicrobial peptide hepcidin, is of a competitive ELISA assay for the 37. Becerra C, Gonzales GF, Villena A, de
overexpressed during iron overload. J Biol quantification of human serum hepcidin. la Cruz D, Florián A. Prevalencia de
Chem. 2001;276(11):7811-9. Scand J Clin Lab Invest. 2015;75(8):652- anemia en gestantes, Hospital Regional de
17. Park CH, Valore EV, Waring AJ, Ganz T. 8. Pucallpa, Perú. Rev Panam Salud Publica,
Hepcidin, a urinary antimicrobial peptide 28. Cappellini MD,  Comin-Colet J,  de 1998;3(5):285-92. Artículo en español.
synthesized in the liver. J Biol Chem. 2001 Francisco A,  Dignass A,  Doehner 38. Gonzales GF. Impacto de la altura en el
Mar 16;276(11):7806-10. W,  S P Lam C,  et al. Iron deficiency embarazo y en el producto de la gestación.
18. Knutson  MD. Iron transport proteins: across  chronic  inflammatory  conditions: Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2012
Gateways of cellular and systemic iron International expert opinion on Jun;29(2):242-9.
homeostasis. J Biol Chem.  2017 Aug definition, diagnosis, and management. 39. Steer PJ. Maternal hemoglobin concen-
4;292(31):12735-12743. doi: 10.1074/ Am J Hematol. 2017;92(10):1068-78. tration and birth weight. Am J Clin Nutr.
jbc.R117.786632. 29. Su J, Li Z, Cui S, Ji L, Geng H, Chai K, 2000;71(5 Suppl):1285S-7S.
19. Muckenthaler  MU, Rivella S, Hentze et al. The Local HIF-2α/EPO Pathway 40. Steer P, Alam MA, Wadsworth J,
MW, Galy B. A Red Carpet for in the Bone Marrow is Associated with Welch A. Relation between maternal
Iron Metabolism. Cell.  2017 Jan Excessive Erythrocytosis and the Increase haemoglobin concentration and birth
26;168(3):344-361. doi: 10.1016/j. in Bone Marrow Microvessel Density weight in different ethnic groups. BMJ.
cell.2016.12.034. in Chronic Mountain Sickness. High 1995;310(6978):489-91.

707
 Simposio: Anemia infantil
Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2017;34(4):699-708. Diagnóstico de anemia en poblaciones de altura

41. Little MP, Brocard P, Elliott P, Steer PJ. pregnancy outcome in  pregnant  women de la Desnutrición Crónica Infantil y
Hemoglobin concentration in pregnancy with haemoglobin > or = 13.2 g/dl. la Prevención de la Anemia en el País,
and perinatal mortality: a London-based BJOG. 2007;114(6):684-8. Periodo 2014-2016. Lima: Ministerio de
cohort study. Am J Obstet Gynecol. 47. Gonzales GF, Tapia V, Fort AL. Maternal Salud, Instituto Nacional de Salud, 2014.
2005;193(1):220-6. and perinatal outcomes in second Disponible en: http://www.minsa.gob.
hemoglobin measurement in nonanemic pe/portada/especiales/2015/nutriwawa/
42. Kozuki N, Lee AC, Katz J; Child
women at first booking: effect of altitude directivas/005_plan_reduccion.pdf
Health Epidemiology Reference
Group. Moderate  to severe, but not of residence in Peru. ISRN Obstet 53. Bothwell TH. Iron requirements in
mild, maternal  anemia  is associated Gynecol. 2012;2012:368571. doi: pregnancy and strategies to meet them.
with increased risk of  small-for- 10.5402/2012/368571 Am J Clin Nutr. 2000;72(1 Suppl):257s-
gestational-age  outcomes. J Nutr. 2012 48. Cho JI,  Basnyat B,  Jeong C, Di Rienzo 264s.
Feb;142(2):358-62. doi: 10.3945/ A, Childs G, Craig SR,  et al. Ethnically 54. Evans P, Cindrova-Davies T,
jn.111.149237. Tibetan women in Nepal with Muttukrishna S, Burton GJ, Porter J,
43. Gonzales GF,  Tapia V. Birth weight low  hemoglobin  concentration have Jauniaux E. Hepcidin and iron species
charts for gestational age in 63,620 better reproductive outcomes. Evol Med distribution inside the first-trimester
healthy infants born in Peruvian public Public Health. 2017 Apr 21;2017(1):82- human gestational sac. Mol Hum Reprod.
hospitals at low and at high altitude. Acta 96. doi: 10.1093/emph/eox008. 2011 Apr;17(4):227-32. doi: 10.1093/
Paediatr. 2009 Mar;98(3):454-8. doi: 49. Arosio P, Elia L, Poli M. Ferritin, cellular molehr/gaq101.
10.1111/j.1651-2227.2008.01137.x. iron storage and regulation. IUBMB Life. 55. Grandone A, Marzuillo P, Perrone
44. Casanueva E, Viteri FE, Mares-Galindo 2017 Jun;69(6):414-422. doi: 10.1002/ L, del Giudice EM. Iron metabolism
M, Meza-Camacho C, Loría A, Schnaas iub.1621. dysregulation and cognitive dysfunction
L, et al. Weekly iron as a safe alternative 50. Ministerio de Salud. Norma técnica – in pediatric obesity: Is there a connection?.
to daily supplementation for nonanemic Manejo terapéutico y preventivo de la Nutrients. 2015 Nov 6;7(11):9163-70.
pregnant women. Arch Med Res. 2006; anemia en niños, adolescentes, mujeres doi: 10.3390/nu7115458.
37(5), 674-82. gestantes y puérperas. Lima: Ministerio 56. Cook JD, Flowers CH, Skikne BS. The
45. Viteri FE, Casanueva E, Tolentino MC, de Salud; 2017. 1-35 p. Disponible quantitative assessment of body iron.
Díaz-Francés J, Erazo AB. Antenatal iron en: http://bvs.minsa.gob.pe/local/ Blood, 2003 May 1;101(9):3359-64.
supplements consumed daily produce MINSA/4190.pdf
oxidative stress in contrast to weekly 51. Agrawal S, Berggren KL, Marks E, Fox JH.
supplementation in Mexican non-anemic Impact of high iron intake on cognition
women. Reprod Toxicol. 2012; 34(1): and neurodegeneration in humans and Correspondencia: Gustavo Francisco Gonzales
125-32. in animal models: a systematic review. Rengifo
46. Ziaei S,  Norrozi M,  Faghihzadeh Nutr Rev. 2017 Jun 1;75(6):456-470. doi: Dirección: Av. Honorio delgado 430 Urb. Inge-
S,  Jafarbegloo E. A randomised 10.1093/nutrit/nux015. niería San Martin de Porres. Lima, Perú.
placebo-controlled trial to determine 52. Ministerio de Salud, Instituto Nacional Teléfono: 01-319-0000 (Anexo: 231332)
the effect of  iron  supplementation on de Salud Plan Nacional para la Reducción Correo electrónico: [email protected]

Nuestros artículos se encuentran indizados en:

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed

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