Guia Sade-2020 PDF
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ÍNDICE PREGUNTAS
GUÍA ANDALUZA DE EPILEPSIA 2020
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SOCIEDAD ANDALUZA
DE EPILEPSIA
Diagnóstico y tratamiento
de la epilepsia en niños y adultos
ÍNDICE PREGUNTAS
33
GUÍA SAdE_2020
“A Carlos y Manuel”
Inspired by patiens.
Driven by science.
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Diseño y maquetación:
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Aunque el asesoramiento y la información incluidos en esta obra se consideran ciertos y exactos en el momento de su publicación, ni los autores
ni el editor se hacen responsables de los posibles errores u omisiones que hayan podido cometerse.
ISBN: 978-84-09-20877-7
ÍNDICE PREGUNTAS
Editor
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Juan Carlos Sánchez Álvarez
ÍNDICE PREGUNTAS
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GUÍA SAdE_2020
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ÍNDICE PREGUNTAS
JUNTA DIRECTIVA DE LA SOCIEDAD ANDALUZA DE EPILEPSIA
Presidente
Juan Carlos Sánchez Álvarez
>
> Secretario
Jesús Ruiz Giménez
Tesorero
José David Herrera García
Vocales
Carmen Arenas Cabrera
José Carlos Estévez María
Benito Galeano Bilbao
Juan Galán Barranco
Pablo Quiroga Subirana
Julio Ramos Lizana
Pedro Serrano Castro
ÍNDICE PREGUNTAS
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GUÍA SAdE_2020
Índice general
Índice de autores y revisores............................................................................................................10
Glosarios.............................................................................................................................................20
Introducción general..........................................................................................................................23
Capítulo 1.- Conceptos generales: Crisis epiléptica (CE). CE sintomática aguda. CE no provocada.
Epilepsia. Síndrome epiléptico. Enfermedad epiléptica. Ictiogénesis Epileptogénesis................................................ 35
>
> Capítulo 4.- Epidemiología de las CE y de la epilepsia....................................................................................................................................................................................................... 69
Capítulo 5.- La Historia Clínica en epilepsia. Diagnóstico diferencial de las CE en las distintas edades..................................... 79
Capítulo 13.- Aspectos farmacológicos generales de los fármacos antiepilépticos (FAE)................................................................................. 179
Capítulo 14.- Tratamiento de las CE en fase aguda y del estado epiléptico convulsivo y no convulsivo.................................. 193
ÍNDICE PREGUNTAS
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Índice general
Capítulo 18.- Bases farmacológicas del tratamiento antiepiléptico crónico. Dosificación. Titulación. Niveles séricos.
Genéricos y equivalentes terapéuticos................................................................................................................................................................................................... 247
Capítulo 19.- Inicio del tratamiento farmacológico crónico en niños y adultos............................................................................................................ 261
Capítulo 21.- Tratamiento farmacológico crónico de los síndromes y encefalopatías epilépticas............................................... 287
Capítulo 28.- Epilepsia resistente a FAE. Unidades y centros de referencia en epilepsia............................................................................................. 395
Capítulo 30.- Conceptos generales sobre la evaluación prequirúrgica en cirugía de la epilepsia...................................................... 419
Capítulo 33.- Cese del tratamiento farmacológico crónico. Cese de FAE en pacientes tras cirugía de la epilepsia............ 459
Capítulo 35.- Calidad de vida y seguimiento a largo plazo del paciente con epilepsia.......................................................................................... 481
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GUÍA SAdE_2020
Autores y revisores
María Aguilar Andújar Neurofisiología H. Virgen de la Macarena. Sevilla. España
Fco Javier Aguirre Rodríguez Neuropediatría H. Torrecárdenas. Almería. España
Ángel Aledo Serrano Neurología H. Ruber Internacional. Madrid. España
Mario Alonso Vanegas Neurocirugía H. HMG-Coyoacán. México
Raúl Amela Peris Neurología H. Insular de Gran Canaria. Las Palmas. España
Elena Arce Portillo Neuropediatría H. Virgen del Rocío. Sevilla. España
Carmen Arenas Cabrera Neurología H. Virgen del Rocío. Sevilla. España
Luisa Arrabal Fernández Neuropediatría H. Virgen de las Nieves. Granada. España
Bárbara Blanco Martínez Neuropediatría H. Virgen del Rocío. Sevilla. España
Jorge Burneo Neurología Western University. London. Canadá
Heriberto Busquier Hernández Neurorradiología H. Virgen de las Nieves. Granada. España
Manuel Caballero Martínez Neurofisiología H. Virgen del Rocío. Sevilla. España
Clara Isabel Cabeza Álvarez Neurología Complejo H. Universitario de Toledo. España
Pablo Cabezudo García Neurología H. Regional de Málaga. España
>
> Rafael Camino León Neuropediatría H. Reina Sofía. Córdoba. España
Francisco Cañadillas Hidalgo Neurología H. de la Cruz Roja. Córdoba. España
Roberto Caraballo Neuropediatría H. J.P. Garrahan. Buenos Aires. Argentina
Amaya Castela Murillo Neurología H. Virgen del Rocío. Sevilla. España
Fernando Cendes Neurología Campinas University – UNICAMP. Brasil
Mª Isabel Chamorro Muñoz Neurología H. Virgen de la Victoria. Málaga. España
Luminita Dinca Avarvarei Neurofisiología H. Virgen de la Macarena. Sevilla. España
Teresa Escobar Delgado Neurología H. Virgen de las Nieves. Granada. España
José Carlos Estévez María Neurología H. Reina Sofía. Córdoba. España
Mercé Falip Centelles Neurología H. de Beltvitge. Barcelona. España
Victoria Fernández Sánchez Neurofisiología H. Regional de Málaga. España
Alberto Galdón Castillo Neurofisiología H. Virgen de las Nieves. Granada. España
Benito Galeano Bilbao Neurología H. Puerta del Mar. Cádiz. España
Dionisio García Álvarez Neurología H. Universitario de Canarias. La Laguna. España
Natalia García Casares Neurología CIMES. Universidad de Málaga. España
Guillermina García Martín Neurología H. Virgen de la Victoria. Málaga. España
Juan José García Peñas Neuropediatría H. infantil del Niño Jesús. Madrid. España
Fco Javier Gascón Jiménez Neuropediatría H. de Montilla. Córdoba. España
Mª Begoña Gómez González Neurología H. de Puerto Real. Cádiz. España
Manuel Gómez Río M. Nuclear H. Virgen de las Nieves. Granada. España
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Autores y revisores
>
> Antonio Molina Carballo Neuropediatría H. Clínico San Cecilio. Granada. España
Amparo Montalvo Valdivieso Neurología Universidad Alfonso X el Sabio. Madrid. España
Lilia Mª Morales Chacón Neurofisiología C.I. de Restauración Neurológica. Habana. Cuba
Mª Dolores Morales Martínez Neurología H. Virgen del Rocío. Sevilla. España
Gonzalo Olivares Granados Neurocirugía H. Virgen de las Nieves. Granada. España
Juan José Poza Aldea Neurología H. Universitario de Donostia. España
Pablo Quiroga Subirana Neurología H. Torrecárdenas. Almería. España
Julio Ramos Lizana Neuropediatría H. Torrecárdenas. Almería. España
Luis Redondo Vergé Neurología H. Virgen de la Macarena. Sevilla. España
Juan Carlos Reséndiz Aparicio Neuropediatría H. Psiquiátrico Infantil. México
Xiana Rodríguez Osorio Neurología H. Clínico de Santiago. España
Juan Rodríguez Uranga Neurología C. de Neurología Avanzada. Sevilla. España
Susana Roldán Aparicio Neuropediatría H. Virgen de las Nieves. Granada. España
Jesús Ruiz Giménez Neurología H. Virgen de las Nieves. Granada. España
Juan Carlos Sánchez Álvarez Neurología H. Vithas la Salud. Granada. España
Violeta Sánchez Sánchez Neurología H. Virgen de la Macarena. Sevilla. España
Estevo Santamarina Pérez Neurología H. Valle de Hebrón. Barcelona. España
Pedro Serrano Castro Neurología H. Regional de Málaga. España
José Fco Téllez Zenteno Neurología Saskatchewan University. Saskatoon. Canadá
Ana Luisa Velasco Monroy Neurología Hospital General de México
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GUÍA SAdE_2020
Índice de capítulos
con autores y revisores
CAPÍTULO AUTORES REVISORES
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> Lizbeth Hernández-Ronquillo Guillermina García Martín
Fernando Cendes
9. Técnicas de imagen cerebral funcional en las Natalia García Casares
José David Herrera García
CE y en la epilepsia. Manuel Gómez Río
Juan Carlos Sánchez Álvarez
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Índice de capítulos con autores y revisores
11. Otras pruebas diagnósticas las CE y epilepsia. José David Herrera García
Ángel Aledo Serrano
Dispositivos y aplicaciones informáticas en Irene Sofía Machado Casas
José Carlos Estévez María
epilepsia. Violeta Sánchez Sánchez
>
> Mª Isabel Chamorro Muñoz
14. Tratamiento de las CE en fase aguda y del Estevo Santamarina Pérez
Julio Ramos Lizana
estado epiléptico convulsivo y no convulsivo. Teresa Escobar Delgado
Juan Carlos Sánchez Álvarez
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GUÍA SAdE_2020
Roberto Caraballo
23. Tratamiento farmacológico de la epilepsia en Elena Arce Portillo
Julio Ramos Lizana
la edad pediátrica. Juan José García Peñas
Juan Carlos Sánchez Álvarez
>
> Mª Isabel Chamorro Muñoz
24. Epilepsia y género. Epilepsia y embarazo. Irene Sofía Machado Casas
Meritxell Martínez Ferri
Juan Carlos Sánchez Álvarez
ÍNDICE PREGUNTAS
14
Índice de capítulos con autores y revisores
ÍNDICE PREGUNTAS
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GUÍA SAdE_2020
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ÍNDICE PREGUNTAS
Prólogo
Prólogo
Como presidente de la comisión de Latino América ILAE, es un honor ser parte de la presentación de
esta nueva guía de práctica clínica de la Sociedad Andaluza de Epilepsia (SAdE). Esta guía, que ha sido el
resultado de una gran labor en conjunto de profesionales en epilepsia, y es de sumo interés para todo el
mundo hispanohablante.
La Liga Internacional contra de Epilepsia (ILAE) es la organización internacional más importante para
los profesionales e investigadores involucrados en el cuidado de las personas con epilepsia. La misión de
la Liga es garantizar que los profesionales de la salud, los pacientes, los gobiernos y el público en general
en todo el mundo tengan los recursos educativos y de investigación que son esenciales para comprender,
diagnosticar y tratar la epilepsia. Para eso, los objetivos de la Liga son avanzar y diseminar el conocimiento
acerca de la epilepsia, estimular la investigación, educación y capacitación, además de mejorar los servicios
y el cuidado de los pacientes, en especial a través de la prevención, el diagnóstico y el tratamiento.
Como se puede ver, dentro de la misión de la ILAE la educación y la capacitación son de suma
importancia, motivo por el cual la comisión de educación en este sentido juega un rol fundamental con el
objetivo de mejorar y regular el material académico educativo en todas sus versiones que será utilizado
>
> en el ámbito de ILAE. Para la ILAE Latinoamérica en particular, los aspectos educativos son cruciales con
énfasis especial en el material escrito que son los libros, trabajos científicos y guías pero también con
interés en los cursos presenciales y online, las maestrías, y otras fuentes de aprendizaje. En este sentido,
se puede considerar además la ventaja de poder comunicarnos a través de un lenguaje común como el
español, no siendo una barrera con los países de la región que hablan el portugués.
Esta guía 2020, que refleja una actualización en la epileptología, entonces, no es solo una gran
contribución para los profesionales en el campo de la epilepsia que trabajan en España, pero también puede
ser tomada en consideración para toda la región de Latino América. Por lo tanto las guías desarrolladas por
SAdE deben ser difundidas por todos los medios de comunicación de ILAE Latinoamérica para que sean
incorporadas en el material educativo en todos los profesionales relacionados al manejo de la epilepsia a
utilizar en toda Latinoamérica.
ÍNDICE PREGUNTAS
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GUÍA SAdE_2020
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ÍNDICE PREGUNTAS
Prefacio
Prefacio
Deseo felicitar y agradecer a todos los autores su magnífico trabajo, su tenacidad y su paciencia con
la oleada de revisiones recibidas de forma sucesiva. A los revisores por su atinada valoración crítica de
los manuscritos, realizada con el sano propósito de alcanzar la excelencia y el consenso. A UCB Pharma
por su acierto en el mecenazgo en esta Guía, por su neutralidad absoluta y por su ardua tarea en la
difusión. A todos los miembros de la junta directiva de la SAdE por su tesón y apoyo. Y finalmente, a ti
como lector, puesto que Guía SAdE_2020 ha sido dimensionada con el objetivo primordial de que sea
leída y/o revisada, y con cada consulta nos sentimos reconfortados y gratificados.
ÍNDICE PREGUNTAS
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GUÍA SAdE_2020
Glosarios
Abreviatura de los fármacos antiepilépticos:
BZD Benzodiazepina
BRV Brivaracetam
CBD Cannabidiol
CBZ Carbamacepina
CBZR Carbamacepina de liberación prolongada
CLB Clobazam
CZP Clonazepam
DZP Diazepam
ESL Acetato de eslicarbacepina
ESM Etosuximida
FBM Felbamato
GBP Gabapentina
>
> LCM Lacosamida
LEV Levetiracetam
LTG Lamotrigina
LZP Lorazepam
MDZ Midazolam
OXC Oxcarbacepina
PB Fenobarbital
PER Perampanel
PGB Pregabalina
PHT Fenitoína
PRM Primidona
RFM Rufinamida
RTG Retigabina
STP Estiripentol
TGB Tiagabina
TPM Topiramato
VGB Vigabatrina
VPA Ácido valproico
ZNS Zonisamida
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Glosarios
CE Crisis Epiléptica
CF Crisis o Convulsión Febril
CEGTC Crisis Epiléptica Generalizada Tónico-Clónica
CSA Crisis Sintomática Aguda
CSR Crisis Sintomática Remota
DEI Descarga Epileptiforme Intercrítica
ECA Ensayo Controlado Aleatorizado
EE Estado Epiléptico
EEG Electroencefalograma o Electroencefalografía
EGI Epilepsia Generalizada Idiopática
ENV Estimulación del Nervio Vago
ERF Epilepsia Resistente a Fármacos antiepilépticos
>
> FAE Fármaco AntiEpiléptico
GPC Guía de Práctica Clínica
ILAE International League Against Epilepsy (Liga Internacional Contra la Epilepsia)
MA Meta-Análisis
MEG Magnetoencefalografía
MVEEG Monitorización Vídeo-EEG
NICE National Institute for Health and Care Excellence
(Instituto Nacional para la Excelencia de la Salud y Cuidados)
PET Tomografía por Emisión de Positrones
RM Resonancia Magnética
RM-e Resonancia Magnética espectroscópica
RM-f Resonancia Magnética funcional
RS Revisión Sistemática
SAdE Sociedad Andaluza de Epilepsia
SE Síndrome Epiléptico
SUDEP Sudden Unexpected Death in Epilepsy Patient (muerte súbita inesperada en epilepsia)
SNC Sistema Nervioso Central
SPECT Tomografía Computarizada por Emisión de Fotón Simple
TC Tomografía Computarizada
VEEG Vídeo-EEG
ÍNDICE PREGUNTAS
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GUÍA SAdE_2020
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ÍNDICE PREGUNTAS
Introducción general
Introducción general
AUTOR:
Introducción
Una Guía de Práctica Clínica (GPC), es un documento desarrollado con el objetivo de ayudar al
clínico y a los pacientes en la toma de decisiones en situaciones clínicas concretas. Una de las funciones
más importantes de las GPC es conseguir una disminución de la variabilidad de la práctica clínica, para
mejorar la calidad asistencial homogeneizando la asistencia médica. Dentro de los distintos tipos de
GPC: opiniones de expertos, de consenso y basadas en evidencias científicas, éstas últimas son las que
proporcionan el máximo nivel de calidad, puesto que utilizan un proceso de elaboración estructurado, con
una metodología formal, rigurosa y reproducible. Para su realización se debe revisar sistemáticamente y
compendiar las evidencias científicas existentes y extraer de ellas las distintas recomendaciones para la
>
>
práctica clínica habitual, así como la graduación de dichas recomendaciones [1].
Sin embargo, no siempre existen evidencias para todas las actividades y situaciones de la práctica
médica y además, el conocimiento científico solo, a veces es insuficiente en la toma de decisiones clínicas,
requiriéndose la integración del conocimiento científico y clínico, teniendo en cuenta las circunstancias y
preferencias de los pacientes. Por dicho motivo, las GPC basadas exclusivamente en evidencias científicas,
tienen lagunas en determinadas parcelas, que deben ser complementadas con alguno de los otros dos
modelos existentes.
ÍNDICE PREGUNTAS
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GUÍA SAdE_2020
resaltada en la GPC que se tratan de Recomendaciones de la SAdE. Teníamos un doble objetivo: primero,
incrementar nuestro propio nivel de conocimiento colectivo sobre las crisis epilépticas y la epilepsia
y transmitirlo, y segundo, obtener el consenso interno en la mayor parte de situaciones clínicas que
aparecen en la práctica clínica diaria para homogeneizar nuestra actividad médica.
>
>
Aspectos clínicos cubiertos por la GPC de la SAdE
En la GPC de la SAdE de 2020 se trata de dar una respuesta razonada y basada en evidencias científicas
o en el consenso de los autores y revisores, a numerosas preguntas específicas, relacionadas con aspectos
diagnósticos, terapéuticos y pronósticos de las crisis epilépticas y de epilepsia, que se incluyen en el índice
de capítulos y preguntas. Estas preguntas se han clasificado y distribuido en 35 capítulos pertenecientes
a 7 secciones diferentes, que son:
- 1ª Sección: Generalidades sobre las crisis epilépticas y la epilepsia: 5 capítulos.
- 2ª Sección: Pruebas diagnósticas: 6 capítulos.
- 3ª Sección: Tratamiento de las crisis epilépticas y de la epilepsia en situaciones agudas: 5 capítulos.
- 4ª Sección: Tratamiento farmacológico crónico de la epilepsia: 5 capítulos.
- 5ª Sección: Características del tratamiento farmacológico crónico en poblaciones especiales: 6 capítulos.
- 6ª Sección: Tratamientos alternativos en epilepsia: 4 capítulos.
- 7ª Sección: Otros aspectos de la epilepsia: 4 capítulos.
ÍNDICE PREGUNTAS
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Introducción general
11 en el ámbito de otras comunidades españolas y 13 en distintos países y que son de habla castellana.
Los componentes de los dos últimos grupos fueron invitados de forma personal por la Presidencia de
la Junta Directiva, en base a su especial competencia en diversos temas seleccionados del campo de la
epilepsia.
Los 69 integrantes del grupo de trabajo fueron autores o revisores como mínimo de uno de los
capítulos de la GPC de la SAdE. Además de esta labor, la Presidencia de la Junta Directiva actuó como
programadora y editora de la GPC, 33 miembros del equipo participaron en la labor de primera revisión
en colaboración estrecha con los autores, 27 componentes del grupo realizaron una segunda revisión
de toda la metodología usada y de los distintos manuscritos y finalmente, 2 (JDHM y JCSA) realizaron
una tercera revisión metodológica y de estilo, en los capítulos en los que no habían participado ni como
autores ni primeros ni segundos revisores, realizando toda la labor de preparación editorial. Finalmente
el presidente de la SAdE realizó una integración completa de toda la obra y coordinó todo el proceso
editorial de la GPC de la SAdE de 2020.
La contribución de cada uno de los integrantes en los capítulos aparece detallada en el Índice de
capítulos por autores y revisores de esta GPC. Como se aprecia en dicho índice, cada capítulo tuvo dos
autores (dos capítulos tuvieron tres autores), y recibió al menos tres revisiones completas (dos capítulos
tuvieron cuatro revisores), que controlaron la calidad metodológica y el estilo homogéneo de toda la GPC
de la SAdE 2020.
>
> El grupo de trabajo se constituyó formalmente durante la XVI Reunión Anual de la SAdE, celebrada
en Cádiz el día 6 de abril de 2019. En dicha reunión presencial se decidió la forma de elaboración de la
GPC. Todos los constituyentes de la SAdE interesados en participar rellenaron un formulario sobre sus
preferencias de temas a revisar y se estableció un calendario preliminar de cumplimiento de objetivos.
Tras la reunión fueron invitados por la Presidencia de la Junta Directiva de la SAdE distintos profesionales
con especial competencia en un tema determinado de ámbito español y latinoamericano, aceptando todos
ellos en el transcurso del mes de abril de 2019.
Previamente a dicha reunión, fueron redactados preliminarmente los temas de los 35 capítulos
agrupados por secciones, que fueron ofertados a la totalidad de los asistentes a la reunión de constitución
del grupo de trabajo. Asimismo se había analizado y decidido el sistema de evaluación, normas de autor y
de revisor a seguir en la confección de las recomendaciones.
Con posterioridad a la reunión de constitución del grupo elaborador, se decidieron las autorías y
revisiones de cada capítulo en base a las preferencias solicitadas por los integrantes del grupo de trabajo,
su especialidad y número de capítulos a realizar. Cada tema se asignó a dos autores (en dos capítulos
a tres), que colaboraron en su elaboración, con el respaldo del primer revisor, que asesoró sobre la
bibliografía, forma de elaboración y redacción del manuscrito.
Una vez el capítulo quedó redactado en su primera versión y con su primera revisión practicada, fue
remitido a los 27 segundos revisores el capítulo correspondiente. Dichos revisores aportaron sugerencias
de cambios a la primera versión, de los que surgió una segunda versión de cada capítulo. Esta segunda
redacción fue de nuevo revisada, homogeneizada en formato y estilo por dos autores, intentando eliminar
duplicidades de contenido. El intercambio de versiones se produjo hasta llegar a un documento final de
consenso para cada uno de los capítulos.
Finalmente, todos los manuscritos fueron remitidos a los autores y revisores participantes, para
obtener el consenso absoluto sobre el documento final. Todos los integrantes de cada capítulo tras analizar
el resultado final, dieron su conformidad a la versión definitiva de las GPC de la SAdE 2020, quedando los
capítulos preparados y consensuados para su maquetación y edición el 28 de febrero de 2020.
ÍNDICE PREGUNTAS
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GUÍA SAdE_2020
ÍNDICE PREGUNTAS
26
Introducción general
misma evidencia al elegir los estudios con mayor nivel, eliminando las evidencias de baja calidad. Esto
explica que en determinados casos, en la bibliografía no se consignen todos los estudios recuperados.
C) Formulación de las Recomendaciones: Una vez seleccionadas y clasificadas las evidencias
científicas, se formularon las recomendaciones. Cada recomendación sufrió el siguiente proceso:
1. Formulación por parte de los autores de los capítulos respectivos.
2. Análisis y modulación por los revisores.
3. Aprobación por consenso de todo el grupo.
Conflicto de intereses
- El presente trabajo ha contado con el apoyo expreso en labores de edición, de la empresa
farmacéutica UCB Pharma, que no ha participado en ningún punto en la elaboración ni revisión
del documento y solo conocieron su contenido cuando se habían superado todas las fases de
elaboración y redacción descrita.
- Aunque la mayoría de los participantes de la comunidad andaluza desempeña su ejercicio
profesional en el Servicio Andaluz de Salud (SAS), entidad sanitaria pública, se ha mantenido una
independencia completa de las directrices de dicho organismo.
- No ha habido ninguna subvención externa adicional para este trabajo.
- Todos los autores y revisores han recibido en algún momento en los últimos años alguna
ayuda para asistencia como docentes o discentes en congresos o reuniones científicas, o como
contraprestación por trabajos científicos o colaboración en estudios en distintas fases, por parte
de distintas empresas farmacéuticas o empresas tecnológicas, que tienen intereses comerciales
relacionados con la epilepsia.
ÍNDICE PREGUNTAS
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GUÍA SAdE_2020
Evidencias
ÍNDICE PREGUNTAS
28
Introducción general
Evidencias
• Estudios retrospectivos en los que los grupos de casos y controles son reducidos y los
Nivel III test aplicados de manera cegada.
R - SAdE No reúne los requisitos mínimos para Grado C pero es una recomendación de consenso
por parte de los miembros del grupo elaborador de la GPC.
ÍNDICE PREGUNTAS
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GUÍA SAdE_2020
Evidencias
Nivel I Estudio de cohortes de inicio individual con ≥ 80% de seguimiento. Regla de decisión
clínica validada en una única población.
Pronóstico definitivo.
Grado A
Requiere al menos 1 estudio convincente de Nivel I o 2 estudios convincentes de Nivel II.
Pronóstico probable.
Grado B
Requiere al menos 1 estudio convincente de Nivel II o varios estudios de Nivel III.
Pronóstico posible
R - SAdE No reúne los requisitos mínimos para Grado C pero es un pronóstico de consenso por
parte de los miembros del grupo elaborador de la GPC.
ÍNDICE PREGUNTAS
30
Introducción general
Bibliografía
1. En: https://portal.guiasalud.es/ [Último acceso: 24-02- EFNS scientific task forces – revised recommendations
2020]. 2004. Eur J Neurol 2004; 11: 577–81. doi: 10.1111/j.1468-
Recomendaciones terapéuticas en epilepsia de la Sociedad 8. The GRADE Working Group. Systems for grading the quality
Andaluza de Epilepsia - 2004. Grupo Ars XXI SL. Barcelona of evidence and the strength of recommendations I: critical
2004. ISBN: 84-9751-069-0. DL: M-52017-2004. appraisal of existing approaches. BMC Health Serv Res
2004; 4: 38. doi: 10.1186/1472-6963-4-38.
3. Sánchez-Álvarez JC, Serrano-Castro P, Mercadé-Cerdá JM
(eds.). Guía Andaluza de Epilepsia 2009. Editorial EMISA. 9. Atkins D, Best D, Briss PA, et al. GRADE Working
Madrid 2009. ISBN: 978-84-692-0734-5. D.L: M-13617- Group. Grading quality of evidence and strength of
2009. recommendations. BMJ 2004; 328: 1490. doi: 10.1136/
bmj.328.7454.1490.
4. En: https://portal.guiasalud.es/wp-content/uploads/2018/
12/GPC_501_Andaluza_Epilepsia.pdf [Último acceso: 24-02- 10. Leone MA, Brainin M, Boon P, et al; European Federation
2020]. of Neurological Societies. Guidance for the preparation of
neurological management guidelines by EFNS scientific
5. Guía Andaluza de Epilepsia 2015. Diagnóstico y tratamiento
task forces – revised recommendations 2012. Eur J Neurol
de la epilepsia en niños y adultos. Sociedad andaluza de
2013; 20: 410-9. doi: 10.1111/ene.12043.
epilepsia (eds.). Editorial Viguera S.L.U. Barcelona 2015.
ISBN: 978-84-92931-46-0. D.L.: B.10404-2015. 11. Leone MA, Keindl M, Schapira AH, et al. Practical
recommendations for the process of proposing, planning
6. En: https://www.sade.org.es [Último acceso: 24-02-2020].
and writing a neurological management guideline by EAN
>
>
7. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guidance for the task forces. Eur J Neurol 2015; 22: 1505-10. doi: 10.1111/
preparation of neurological management guidelines by ene.12818.
ÍNDICE PREGUNTAS
31
GUÍA SAdE_2020
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
Conceptos generales
PRIMERA SECCIÓN
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
33
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ÍNDICE PREGUNTAS
1
Conceptos generales
Conceptos generales:
Crisis epiléptica (CE). CE sintomática aguda.
CE no provocada. Epilepsia. Síndrome epiléptico.
Enfermedad epiléptica. Ictiogénesis. Epileptogénesis
AUTORES: REVISORES:
Introducción
En este capítulo de la Guía de Práctica Clínica de la SADE se recoge la terminología y los conceptos
fundamentales que engloban “las epilepsias” siguiendo las directrices propuestas por la International
League Against Epilepsy (ILAE). Estos conceptos y definiciones serán los utilizados en la Guía Andaluza
de Epilepsia de 2020.
ÍNDICE PREGUNTAS
35
GUÍA SAdE_2020
Se deben diferenciar las crisis sintomáticas agudas (o provocadas) de las sintomáticas remotas
(forman parte de las CE no provocadas), siendo estas últimas aquellas que ocurren en un paciente con
historia de una encefalopatía estática de origen pre o perinatal (como un retraso mental o una parálisis
cerebral) o de una agresión previa al SNC de cualquier tipo que provoca un daño estructural establecido
que predispone a la repetición de CE. La diferencia fundamental entre las CE sintomática aguda y remota,
estriba en que la primera tiene lugar durante la fase aguda de un insulto cerebral, y la segunda se produce
cuando el daño cerebral agudo ha remitido y las secuelas aumentan la excitabilidad neuronal, con
tendencia a la recidiva, constituyendo pues una epilepsia, de origen estructural [3,4].
También es necesario precisar el concepto de CE refleja, que es aquella en la que de forma objetiva
y consistente se demuestra que es evocada por un estímulo específico o por una actividad del paciente
[6]. La tendencia a responder de manera reiterada a dicho estímulo con CE se asocia a una predisposición
anormal y duradera a presentarlas, por lo cual se consideran dentro del diagnóstico de epilepsia [3].
>
> factor desencadente de la CE; así como la identificación de dicho factor no necesariamente contradice la
presencia de una predisposición epileptógena basal a presentar CE.
ÍNDICE PREGUNTAS
36
Conceptos generales
Los racimos o acúmulos de CE que ocurren dentro de un período de tiempo de 24 horas confieren
aproximadamente el mismo riesgo de CE posteriores que una CE aislada [7], de ahí que la ILAE siga
considerando la presencia de varias CE en 24h como una única aislada para predecir el riesgo de recurrencia.
En esta última definición, la epilepsia se ha redefinido como una ‘’enfermedad’’ y no como un
‘’trastorno’’, enfatizando más con el primer término en la gravedad y en el impacto de la epilepsia en el
propio paciente, médico y sociedad [9].
Se considera que la epilepsia se ha resuelto en aquellos sujetos que padecen un síndrome epiléptico
edad-dependiente que han sobrepasado la edad de dicho síndrome, o en los que se encuentran libre de CE
durante los últimos 10 años y sin tratamiento antiepiléptico en los últimos 5 años. El término ‘’resuelto’’
implica que el paciente ya no tiene epilepsia, pero no garantiza que no vuelva a padecerla [3]. El riesgo de
recurrencia de CE tras haber sufrido CE no provocadas disminuye con el tiempo, considerándose que a los 10
años sin tratamiento antiepiléptico y sin CE, el riesgo de nuevos episodios es probablemente muy bajo [10].
>
> alteración del rendimiento cognitivo, así como trastornos del aprendizaje y psiquiátricos. Es por todo
ello, que es recomendable desechar los términos catastrófico y benigno, puesto que el primero presenta
connotaciones pronósticas y emocionales; y el segundo no engloba la creciente comprensión de la
complejidad de los síndromes epilépticos [12].
En la actualidad las técnicas de neuroimagen de alta resolución y los estudios genéticos permiten
un diagnóstico etiológico más preciso [13]. Por lo que el diagnóstico sindrómico puede parecer menos
relevante; no obstante, en la mayoría de los pacientes el diagnóstico del síndrome permite una adecuada
aproximación terapéutica y pronóstica.
Pregunta 1.7.- ¿Qué entendemos por ictiogénesis y cuáles son los principales mecanismos
implicados?
El concepto ictiogénesis se define por “el conjunto de mecanismos celulares responsables de la
aparición, progresión y finalización de las CE, así como de la transición del estado interical al ictal” [16].
Múltiples estudios, utilizando modelos in vivo e in vitro, han demostrado que las redes ictiogénicas pueden
ser sustancialmente diferentes para las CE focales y generalizadas [17]. Se consideran que los eventos
interictales son generados también por redes corticales reorganizadas de forma patológica, y cuyo papel
dentro de la ictiogénesis aún no está bien aclarado [18]..
ÍNDICE PREGUNTAS
37
GUÍA SAdE_2020
Para que se genere una CE tienen que coexistir dos situaciones. Por un lado, una situación de
hiperexcitabilidad (situación anómala consistente en un exceso de potenciales de acción como respuesta
a un único estimulo, debida a alteraciones de la despolarización y la repolarización de la membrana). Y
por otro lado, una situación de hipersincronía neuronal, dónde un grupo de neuronas desatan salvas de
potenciales de acción [16].
Cuando un estímulo actúa sobre el terminal postsináptico de una neurona, produce una
despolarización rápida de la membrana. Existen dos tipos de potenciales postsináticos: los excitatorios
(PEPS) y los inhibitorios (PIPS), ambos pueden darse al mismo tiempo en una neurona, y según su orden
en el tiempo y otros factores producirán o no un potencial de acción en la neurona postsináptica [19].
Los PEPS están mediados por canales de Na+ voltaje dependiente que permiten la entrada de Na+, y
de esta forma se genera el potencial de acción. Cuando la despolarización es mantenida, se inactivan los
canales de Na+ y se abren los canales de K+ voltaje dependiente produciéndose la repolarización de la
membrana y de nuevo la situación basal de reposo. Los principales neurotransmisores excitadores son
adrenalina, aspartato, glutamato, noradrenalina y serotonina. Los PIPS están mediados por los canales
de Cl-, y sus principales neurotransmisores son el GABA y la glicina. Determinados neurotransmisores
como la dopamina o acetilcolina pueden ejercer ambas funciones de excitar o inhibir, dependiendo
del receptor sobre el que actúen [19]. Esta actividad de la membrana neuronal determinada por las
despolarizaciones e hiperpolarizaciones dan lugar a los ritmos registrados en el EEG. Así pues, los
periodos de salvas de potenciales de acción que se siguen de un periodo de inhibición dan lugar a las
descargas interictales, que si se llegan a propagar pueden provocar una CE [18].
>
> Las hipótesis más actuales sobre la ictiogénesis, estudiadas en modelos de epilepsia del lóbulo
temporal (ELT), establecen una serie de pasos: (a) exigencia de una actividad interictal caracterizada
por una hiperexcitabilidad síncrona transitoria de las neuronas glutamatérgicas principales, seguida
de una activación interneuronal recurrente que (b) activa una red excitadora creando un patrón
hipersincrono por lo que se reclutan otras neuronas e interneuronas creando redes más grandes. (c)
Posterior activación rápida de la red de interneuronas gabaérgicas, que junto a las modificaciones que
acontecen en el espacio extracelular, acaban reclutando de forma sincrónica a las neuronas principales
del foco [20-23].
Los estudios con electrodos intracraneales prequirúrgicos han demostrado que la transición
de interictal a ictal, se correlaciona con patrones de activación no esperados. En estos electrodos
intracraneales situados en estructuras temporales neocorticales y mesiales se objetivó la aparición
de una actividad rápida de baja amplitud [22], que se denominó “descarga rápida, que tiene un valor
excelente para localizar la zona de inicio de las CE [22,24,25]. Este patrón corresponde al ‘’aplanamiento
ictal’’ identificado en el EEG de superficie. Y además, eliminando dicha región, se demostró que mejoraba
el resultado postquirúrgico [25]. Así, se establece que la zona epileptogénica se caracterizaba por la
combinación de tres biomarcadores: la aparición de actividad rápida (80-120 Hz), la disminución de la
actividad de fondo (“EEG flattening”) y la aparición asociada de potenciales muy lentos [24].
Actualmente, se conoce que las descargas epileptiformes interictales e ictales no solo son debidas a
una mayor transmisión sináptica excitatoria y una transmisión sináptica inhibitoria reducida, sino que
también se deben a otros mecanismos. Así, la ictiogénesis también está condicionada por la disfunción
extrasináptica, como son: las alteraciones en las uniones gap, los cambios de iones extracelulares, entre
otros. Estudios in vitro han demostrado que disfunciones en la glía y en los astrocitos, así como en la
barrera hematoencefálica provocan CE y permiten su propagación [16, 23]. La producción y liberación
de moléculas inflamatorias como las citocinas, también contribuyen a la generación de CE [23]. Aun con
todo lo expuesto, el mecanismo preciso por el que se desencadena una CE no está del todo bien aclarado
y se precisan más estudios determinantes.
ÍNDICE PREGUNTAS
38
Conceptos generales
Pregunta 1.8.- ¿Qué entendemos por epileptogénesis y cuáles son los principales mecanismos
implicados?
La epileptogénesis es el proceso en el que tienen lugar “los cambios estructurales y funcionales que
ocurren tras un insulto epileptogénico, y que conduce finalmente a la aparición de CE espontáneas”. Es,
por lo tanto, el proceso por el cual el tejido cerebral normal se transforma en un tejido capaz de generar
CE espontáneas y recurrentes [26]. Recientemente, basado en observaciones clínicas y experimentales,
conocemos que este proceso se dilata más allá del período entre la lesión precipitante y la primera CE. Por
tanto, el término epileptogénesis actualmente, incluye además los mecanismos de progresión que pueden
seguir ocurriendo después de la aparición de las primeras CE [27].
La influencia de factores genéticos y fisiopatológicos, está en la base de la epileptogénesis. La
neuroinflamación parece jugar un papel primordial dentro de estos mecanismos, siendo la confluencia
de diferentes factores lesivos iniciales. Entre estos encontramos ictus, traumatismos, enfermedades
neurodegenerativas, crisis sintomáticas agudas prolongadas, lesión perinatal, malformaciones o tumores
del SNC, entre otros. Esta amplia variedad de entidades aumenta la gama de mecanismos que pueden
generar una epilepsia [27-30]. Pero este proceso también tiene lugar en las epilepsias criptogénicas o de
origen desconocido, mediado por la expresión de genes que dan lugar a circuitos anormales durante el
desarrollo [31,32]. La epilepsia farmacorresistente más habitual en el humano es la epilepsia del lóbulo
temporal y es el sustrato fisiopatológico sobre el que más se ha estudiado la epileptogénesis, tanto en
humanos como en animales.
El grupo de trabajo de ILAE define el biomarcador como una medida característica objetiva de un
>
> proceso biológico o normal. En el caso de le epileptogénesis podría contribuir a (1) predecir el desarrollo
de la condición epiléptica, (2) identificar la presencia y extensión del tejido epileptogénico, (3) medir la
progresión de la epilepsia, (4) permitir crear modelos animales más precisos y (5) reducir los costos de
los ensayos clínicos [33].
Entre estos biomarcadores se encuentran: genéticos, estructurales, metabólicos y neurofisiológicos.
Entre los biomarcadores metabólicos estudiados encontramos PCR, interleukina-1, interleukina-6,
proteína S100B, enolasa neuronal específica (ENS), proteína glial fibrilar ácida (GFAP), proteína básica
de la mielina, entre otros. Entre los genéticos aparecen algunos de los genes que se relacionan con la
neurotransmisión gabaérgica en concreto alterando las subunidades de los receptores GABA A y B,
entre otros. Entre los biomarcadores estructurales destaca la resonancia magnética, dónde los cambios
estructurales son notables en determinadas epilepsias como en epilepsias del lóbulo temporal por
esclerosis del hipocampo, o en tálamo y corteza en el caso de la epilepsia postraumática. La actividad
epileptiforme temprana en EEG es un predictor de epilepsia después de una lesión y puede resultar de gran
ayuda en la práctica clínica [27]. Las conocidas como “oscilaciones patológicas de alta frecuencia” (high-
frequency oscillation- HFOs), sin una definición claramente establecida, consistente en eventos muy breves
con frecuencias que oscilan entre 80-600Hz objetivables en EEG y magnetoencefalografía. En pacientes con
epilepsia crónica constituyen un marcador de tejido epileptógeno muy específico, importante, ya que la
resección del tejido cerebral que expresa HFOs, suele conllevar un buen resultado quirúrgico [22,24].
Recomendaciones Grado
ÍNDICE PREGUNTAS
39
GUÍA SAdE_2020
Bibliografía
1. Commission on Epidemiology and Prognosis, International 12. Berg AT, Berkovic SF, Brodie M, et al. Revised terminology
League Against Epilepsy. Guidelines for Epidemiologic and concepts for organization of seizures and epilepsies:
Studies on Epilepsy. Epilepsia 1993; 34:592-6. doi: report of the ILAE Commission on Classification and
10.1111/j.1528-1157.1993.tb00433.x. Terminology, 2005–2009. Epilepsia 2010; 51: 676-85. doi:
seizures and Epilepsy: definitions proposed by the 13. Luders, Akamatsu N, Amina S, et al. Critique of the 2017
International League Against Epilepsy (ILAE) and the epileptic seizure and epilepsy classifications. Epilepsia
international Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia 2005; 2019; 60: 1032-9. doi: 10.1111/epi.14699.
46:470-2. doi:10.1111/j.0013-9580.2005.66104.x. 14. Engel J Jr; International League Against Epilepsy (ILAE).
3. Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, et al. A practical A proposed diagnostic scheme for people with epileptic
clinical definition of epilepsy. Epilepsia 2014; 55: 475-82. seizures and with epilepsy: report of the ILAE Task Force
doi: 10.1111/epi.12550. on Classification and Terminology. Epilepsia 2001; 42: 796–
a definition of acute symptomatic seizure. Epilepsia 2010; 15. Engel J Jr, Dichter MA, Schwartzkroin PA. Basic mechanisms
51: 671-5. doi: 10.1111/j.1528-1167.2009.02285.x. of human epilepsy. Epilepsy: A Comprehensive Textbook.
5. Gunawardane N, Fields M. Acute symptomatic seizures 2Th Ed.. Philadelphia. Editorial:Lippincott Williams &
and provoked seizures: to treat or not to treat?. Curr Treat Wilkins; 2008. ISBN: 978-0-78-175777-5.
Options Neurol 2018; 20: 41. doi: 10.1007/s11940-018- 16. Wolf P, Beniczky S. Understanding ictogenesis in generalized
>
> 0525-2. epilepsies. Expert Rev Neurother 2014; 14: 787-98. doi:
definition of epilepsy-Then and now. Epilepsy Behav 17. Lillis KP, Staley KJ. Optogenetic dissection of ictogenesis:
2014; 41: 217-20. doi: 10.1016/j.yebeh.2014.09.084. in search of a targeted anti-epileptic therapy. J Neural Eng
7. Neligan A, Hauser WA, Sander JW. The epidemiology of 2018; 15:041001. doi:10.1088/1741-2552/aab66a.
the epilepsies. Handb Clin Neurol 2012; 107: 113–33. 18. AvoliM,deCurtisM,KöhlingR.Doesinterictalsynchronization
doi:10.1016/B978-0-444-52898-8.00006-9. influence ictogenesis?. Neuropharmacology 2013; 69: 37-
based guideline: Management of an unprovoked first 19. Lodish H, Berk A, Kaiser ChA , et al. Biología Celular y
seizure in adults: Report of the Guideline Development Molecular. 7Th.ed. Editorial Médica Panamericana. Buenos
Subcommittee of the American Academy of Neurology Aires: Panamericana; 2016. ISBN: 9789500606264.
and the American Epilepsy Society. Neurology 2015; 84: 20. Sessolo, M MarconI, Bovetti S, et al. Parvalbumin-positive
1705-13. doi:10.1212/WNL.0000000000001487. inhibitory interneurons oppose propagation but favor
9. Falco-Walter JJ, Scheffer IE, Fisher RS. The new definition generation of focal epileptiform activity. J. Neurosci 2015;
and classification of seizures and epilepsy. Epilepsy Res 35: 9544-57. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5117-14.2015.
2018; 139: 73–9. doi:10.1016/j.eplepsyres.2017.11.015. 21. Raimondo JV, Heinemann U, de Curtis M, et al.
10. Lamberink HJ, Otte WM, Geerts AT, et al. Individualised Methodological standards for in vitro models of epilepsy
prediction model of seizure recurrence and long- and epileptic seizures. A TASK1-WG4 report of the AES/
term outcomes after withdrawal of antiepileptic drugs ILAE Translational Task Force of the ILAE. Epilepsia 2017;
in seizure-free patients: a systematic review and individual 58 (Suppl 4): 40–52. doi:10.1111/epi.13901.
participant data meta-analysis. Lancet Neurol 2017; 16: 22. Usui N, Terada K, Baba K, et al. Significance of very-high-
523-31. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30114-X. frequency oscillations (over 1,000 H z) in epilepsy. Ann
11. Scheffer IE, Berkovic S, Capovilla G, et al. ILAE classification Neurol 2015; 78: 295-302. doi: 10.1002/ana.24440.
of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission 23. Vezzani A, French J, Bartfai T, et al. The role of inflammation
for Classification and Terminology. Epilepsia. 2017; 58: in epilepsy. Nat Rev Neurol 2011; 7: 31-40. doi: 10.1038/
512-21. doi: 10.1111/epi.13709. nrneurol.2010.178.
ÍNDICE PREGUNTAS
40
Conceptos generales
24. Gnatkovsky V, de Curtis M, Pastori C, et al. Biomarkers 29. Nicolo JP, O’Brien TJ, Kwan P. Role of cerebral glutamate in
of epileptogenic zone defined by quantified stereo-EEG post-stroke epileptogenesis. Neuroimage Clin 2019; 24:
analysis. Epilepsia 2014; 55: 296-305. doi:10.1111/ 102069. doi: 10.1016/j.nicl.2019.102069.
epi.12507. 30. Marchi N, Granata T, Ghosh C, et al. Blood-brain barrier
25. Bartolomei F, Lagarde S, Wendling F, et al. Defining dysfunction and epilepsy: pathophysiologic role and
epileptogenic networks: Contribution of SEEG and signal therapeutic approaches. Epilepsia 2012; 53: 1877-86. doi:
analysis. Epilepsia 2017; 58: 1131-1147. doi:10.1111/ 10.1111/j.1528-1167.2012.03637.x.
epi.13791. 31. Guerrini R, Parrini E, Esposito A, et al. Lesional and non-
26. Pitkänen A, Engel J Jr. Past and present definitions of lesional epilepsies: A blurring genetic boundary. Eur J
epileptogenesis and its biomarkers. Neurotherapeutics Paediatr Neurol 2019; pii: S1090-3798(19)30433-7.
2014; 11: 231-41. doi: 10.1007/s13311-014-0257-2. doi:10.1016/j.ejpn.2019.12.013.
27. Pitkänen A, Lukasiuk K, Dudek FE, et al. Epileptogenesis. Cold 32. International League Against Epilepsy Consortium on
Spring Harb Perspect Med 2015; 5: a022822. doi: 10.1101/ Complex Epilepsies. Genetic determinants of common
cshperspect.a022822. epilepsies: a meta-analysis of genome-wide association
28. Webster KM, Sun M, Crack P, et al. Inflammation studies. Lancet Neurol 2014; 13: 893-903. doi: 10.1016/
Neuroinflammation 2017; 14: 10. doi: 10.1186/s12974- 33. Engel J, Pitkänen A, Loeb JA, et al. 2013. Epilepsy biomarkers.
016-0786-1. Epilepsia 2013; 54 (Suppl 4): 61-9. doi: 10.1111/epi.12299.
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
41
GUÍA SAdE_2020
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
42
2
Clasificaciones
Clasificaciones
semiológicas y etiológicas
de las crisis epilépticas y epilepsia
AUTORES: REVISORES:
Pregunta 2.1.- ¿Por qué es útil una clasificación de crisis epilépticas y de la epilepsia?
La epilepsia no es una sola entidad, sino que comprende un amplio espectro de trastornos neurológicos
con semiología, etiología, evolución, tratamiento y pronóstico diferentes. Una correcta clasificación de
este conjunto de afecciones, permite un diagnóstico preciso y un manejo adecuado de la enfermedad.
Por ejemplo, varios trabajos acerca de la epilepsia mioclónica juvenil muestran que los diagnósticos
incorrectos son frecuentes y que un diagnóstico correcto mejora notablemente las posibilidades de que
>
>
el paciente se controle con la medicación [1].
Por otro lado, la clasificación supone un lenguaje común y estandarizado que facilita la comunicación
a nivel clínico y en el ámbito de la investigación [2,3]. Además, es importante que los esquemas
clasificatorios vayan cambiando con el tiempo, de forma que puedan incorporar los avances científicos
y epidemiológicos. La búsqueda de la mejora en este campo ha supuesto un gran reto tanto para la Liga
Internacional contra la Epilepsia (ILAE) como la Organización Mundial de la Salud (OMS) [2-5].
ÍNDICE PREGUNTAS
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GUÍA SAdE_2020
- Tónico clónicas
- Ausencias típicas
- Ausencias atípicas
- Ausencias con características especiales: mioclonías o mioclonías palpebrales
- Mioclonías, atónicas o tónicas
Crisis focales
Origen desconocido
Espasmos epilépticos
ÍNDICE PREGUNTAS
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Clasificaciones
Etiología
Crisis epiléptica
Parcial: activación de red neuronal limitada Focal: origen en una red limitada a un
a una parte del hemisferio hemisferio
>
>
Espasmos de origen desconocido, sin
Espasmos suficientes datos para saber origen focal o
generalizado
Epilepsias
ÍNDICE PREGUNTAS
45
GUÍA SAdE_2020
Figura 2.1. Clasificación de la Epilepsias de la ILAE 2017 [2]. Adaptado de: www.ilae.org/files/
ilaeGuideline/ClassificationEpilepsies-Scheffer2017-Spanish.pdf
GENÉTICA
COMBINADAS
FOCAL GENERALIZADA GENERALIZADAS DESCONOCIDAS
Y FOCALES METABÓLICA
INMUNITARIA
>
>
Pregunta 2.4.- ¿Cómo se clasifican las crisis epilépticas? Primer nivel de clasificación.
El primer nivel de clasificación propuesto por la ILAE en 2017 es el de las CE. Dentro de esto, es
importante determinar el modo de inicio de la CE, si existe o no alteración de consciencia y la semiología
predominante.
En primer lugar se determina si las manifestaciones clínicas iniciales son focales o generalizadas.
Cuando no se tiene información suficiente o el inicio es indetectable, las CE se clasifican como CE de
inicio desconocido [14,15].
En las CE focales es importante determinar si existe o no alteración de la consciencia. Cuando
la consciencia está preservada significa que la persona está consciente de sí misma, así como de su
entorno. Una CE focal con consciencia preservada corresponde al término “crisis parcial simple” de
la Clasificación de la ILAE de 1981 y una CE focal con consciencia alterada corresponde al término
anterior “crisis parcial compleja” [2,14,15]. En las CE generalizadas se entiende que la consciencia está
alterada, por lo que no es preciso especificarlo. Por otro lado, las CE de inicio focal que evolucionan
a generalizadas se clasifican como focales con evolución a bilateral tónico-clónica (antiguamente
“secundariamente generalizadas”).
Las CE deben clasificarse también desde un punto de vista semiológico. En este sentido se diferencia
entre aquéllas con signos motores o con signos no motores. Si ambos están presentes al inicio de la CE, los
signos motores generalmente dominarán en la denominación de la CE, a menos que los signos y síntomas
no motores sean más prominentes que los motores, por ejemplo, sensoriales (Figura 2.2).
Los principales cambios entre la Clasificación de la ILAE de CE de 1981 y la de 2017 pueden
resumirse de la manera siguiente (Tabla 2.4) [2,14,15].
ÍNDICE PREGUNTAS
46
Clasificaciones
Figura 2.2. Clasificación operacional de las Crisis epilépticas de la ILAE 2017 [14,15]. Adaptado de la
ILAE: https://www.ilae.org/files/ilaeGuideline/Spanish-Traduccion-Fisher-Seizure-types.pdf
>
> Reemplazo de parcial por focal
Ciertos tipos de crisis epilépticas pueden ser focales, generalizadas o de inicio desconocido
Las crisis de inicio desconocido pueden tener características que aún permiten su clasificación
La alteración del nivel de consciencia se utiliza como clasificador de crisis focales, pasando de
crisis parcial simple a focal “sin alteración” o compleja a “con alteración de consciencia”
Las crisis epilépticas atónicas, clónicas, espasmos epilépticos, mioclónicas y tónicas pueden ser
de inicio focal o generalizado
ÍNDICE PREGUNTAS
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GUÍA SAdE_2020
Crisis dialéptica
Simple Mioclónica
Tónica
>
> Espasmos
Clónica
Crisis motora Tónico clónica
Versiva
Compleja Hipermotora
Gelástica
Automotora
Atónica Astática
Crisis especiales Hipomotora Acinética
Mioclónica negativa Afásica
Episodios paroxísticos
Este tipo de clasificación resulta de gran utilidad en cirugía de la epilepsia, ya que ayuda a localizar
la zona epileptógena. Permite al clínico tener una perspectiva anatomo-funcional de las CE y de su inicio
cuando se realiza la historia clínica o durante la exploración de una CE. La clasificación semiológica se puede
realizar clasificando las CE en grupos amplios que progresivamente se subdividen más o menos en función
de los requerimientos de precisión deseados y los fines para los cuales se necesita clasificar. En general, se
consideran importantes todos los datos semiológicos, hasta el más mínimo detalle aportado por el paciente,
como auras o sensaciones.
Con respecto al análisis semiológico de la clasificación de la ILAE 2017, clasifica los eventos “motores”
en 6 subgrupos y los “no motores” en 4 subgrupos (Tabla 2.6), considerando que no se pueden incorporar
más subgrupos en la clasificación. Esto puede entenderse como una falta de información y, como veremos
en apartados siguientes, ha sido objeto de crítica. Para evitar esto se recomienda la utilización conjunta de
clasificaciones semiológicas puras donde se clasifique por separado la semiología y la zona epileptógena [21].
ÍNDICE PREGUNTAS
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Clasificaciones
>
>
Ansiedad Disfonía
Emocional o Llanto Esgrimista
afectivo Miedo Descoordinación
Motor
Risa (gelástica ) Marcha jacksoniana
Paranoia Parálisis
Placentera Paresia
Asistolia Versiva
Bradicardia Auditivo
Erección Gustativo
Enrojecimiento facial Frio/calor
Gastrointestinal Sensitivo Olfativo
Hiper/hipo ventilación Somato sensitivo
Autonómica
Nauseas vomito Vestibular
Palidez visual
Palpitaciones Izquierda
Piloerección Derecha
Lateralización
Cambios respiratorios
Bilateral
Taquicardia
ÍNDICE PREGUNTAS
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GUÍA SAdE_2020
>
> normalidad, por ejemplo). Es frecuente que si desconocemos el tipo de CE también desconozcamos
el tipo de epilepsia, pero puede darse el caso de un paciente con CE tónico-clónicas sin datos focales
que tenga una epilepsia de tipo desconocido si el EEG no muestra alteraciones de ningún tipo.
Tabla 2.7. Clasificación de epilepsia (CE: Crisis epiléptica; P-O: Punta-onda; DEI:
Descargas epileptiformes intercríticas; EEG: Electroencefalograma)
Tipo de
Clínica EEG Diagnóstico
epilepsia
CE focales
(uni- o multi-focales o Clínico +/- alteraciones en
Focal DEI focales
hemisféricas) EEG
ÍNDICE PREGUNTAS
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Clasificaciones
Pregunta 2.7.- ¿Qué son los síndromes epilépticos? Tercer nivel de clasificación.
Entendemos por síndrome epiléptico una enfermedad epiléptica que presenta un conjunto de
características electroclínicas reconocibles que le dan entidad propia. Dichas características hacen referencia
a una presentación clínica determinada (edad de inicio de las CE, comorbilidad, tipo de CE) y a unas
características concretas en el EEG, a veces también en neuroimagen. Algunos ejemplos son el síndrome
de West, el síndrome de Dravet o la epilepsia mioclónica juvenil. Se pueden encontrar epilepsias focales
autolimitadas, la más común de las cuales es la epilepsia con puntas centro-temporales. También existe
un subgrupo dentro de las epilepsias generalizadas denominado epilepsias generalizadas idiopáticas y
que se corresponde específicamente con los cuatro siguientes síndromes: epilepsia de ausencias juveniles,
epilepsia mioclónica juvenil, epilepsia de ausencias infantiles y epilepsia con CE tónico-clónicas generalizada
solo [22]. La ILAE y la OMS han agregado a estos síndromes el concepto de encefalopatía epiléptica. Este
término indica que un determinado síndrome epiléptico asocia alteraciones cognitivas y/o conductuales
que son producidas por la actividad epiléptica en sí misma y, por tanto, en un grado mayor de lo que podría
esperarse del producido solo por la patología subyacente. Las deficiencias globales o selectivas pueden
empeorar o mejorar con el tiempo en función del grado de control de la actividad epiléptica subyacente
[23]. Estas deficiencias pueden observarse a lo largo de un espectro de gravedad en todas las epilepsias y
pueden presentarse a cualquier edad.
Los síndromes epilépticos son entidades que se definen a nivel clínico más que fisiopatológico, lo
que significa que pueden tener etiologías diversas (síndrome de West de causa estructural o genética, por
ejemplo) o similares (síndrome de Dravet, de causa genética, aunque puede estar causado por alteración
>
> en diferentes genes). No obstante, la clasificación dentro de un síndrome epiléptico permite protocolizar
un tratamiento y dar una aproximación acerca del pronóstico aunque aún no conozcamos la causa
subyacente al proceso. De ahí la importancia de una clasificación sindrómica, aunque aún no dispongamos
de la etiológica.
ÍNDICE PREGUNTAS
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GUÍA SAdE_2020
>
>
Tabla 2.8. Críticas a la clasificación 2017 ILAE [25].
ÍNDICE PREGUNTAS
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Clasificaciones
Recomendaciones Grado
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
53
GUÍA SAdE_2020
Bibliografía
1. Atakli D, Senadim S, Baslo SA, et al. Misdiagnosis in JME: 13. Engel J Jr; International League Against Epilepsy (ILAE).
Still a problem after 17 years? Seizure 2016; 36: 27-30. doi: A proposed diagnostic scheme for people with epileptic
10.1016/j.seizure.2016.01.015. seizures and with epilepsy: report of the ILAE Task force
2. Scheffer IE, Berkovic S, Capovilla G, et al. ILAE classification on classification and terminology. Epilepsia 2001; 42: 796-
of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission 803. doi: 10.1046/j.1528-1157.2001.10401.x.
for Classification and Terminology. Epilepsia 2017; 58: 512- 14. Fisher RS, Cross JH, French JA, et al. Operational
21. doi: 10.1111/epi.13709. classification of seizure types by the International League
3. Thurman DJ, Beghi E, Begley CE, et al; ILAE Commission Against Epilepsy: Position Paper of the ILAE Commission
on Epidemiology. Standards for epidemiologic studies and for Classification and Terminology. Epilepsia 2017; 58:
surveillance of epilepsy. Epilepsia 2011; 52 (Supp 7): 2-26. 522-30. doi: 10.1111/epi.13670.
doi: 10.1111/j.1528-1167.2011.03121.x. 15. Fisher RS, Cross JH, D’Souza C, et al. Instruction manual for
4. Jette N, Beghi E, Hesdorffer D, et al. ICD coding for epilepsy: the ILAE 2017 operational classification of seizure types.
past, present, and future-a report by the International Epilepsia 2017; 58: 531-42. doi: 10.1111/epi.13671.
League Against Epilepsy Task Force on ICD codes in epilepsy. 16. Wang F, Chen Z, Davagnanam I, et al. Comparing two
Epilepsia 2015; 56: 348-55. doi: 10.1111/epi.12895. classification schemes for seizures and epilepsy in rural
5. Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, et al. ILAE official China. Eur J Neurol 2019; 26: 422-7. doi: 10.1111/
report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia ene.13857.
2014; 55: 475-82. doi: 10.1111/epi.12550. 17. World Health Organization. International Classification
6. Duncan JS, Shorvon SD, Fish DR. Clinical epilepsy. New of Diseases 11 version (ICD-11). https://icd.who.int/
>
> dev11/f/en [Último acceso: 27 de Enero del 2020].
York: Churchill Livingstone; 1995.
7. Gastaut H. Clinical and electroencephalographic 18. Bergen DC, Beghi E, Medina MT. Revising the ICD-10 codes
classification of epileptic seizures. Epilepsia 1970; 11: 102- for epilepsy and seizures. Epilepsia 2012; 53: 3-5. doi:
13. pmid: 5268244. 10.1111/j.1528-1167.2012.03550.x.
8. Gastaut H. Classification of the epilepsies. Proposal for an 19. Hirfanoglu T, Serdaroglu A, Capraz I, et al. Comparison
international classification. Epilepsia 1969; 10 (Suppl): 14- of ILAE 2010 and semiological seizure classification in
21. pmid: 4980563. children with epilepsy. Epilepsy Res 2017; 129: 41–50. doi:
10.1016/j.eplepsyres.2016.11.007.
9. Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ, et al. Revised terminology
and concepts for organization of seizures and epilepsies: 20. Lüders H, Acharya, J, Baumgartner C, et al. Semiological
report of the ILAE Commission on Classification and seizure classification. Epilepsia 1998; 39: 1006-13. doi:
Terminology, 2005–2009. Epilepsia 2010; 51: 676-85. doi: 10.1111/j.1528-1157.1998.tb01452.x.
10.1111/j.1528-1167.2010.02522.x. 21. Tufenkjian K, Lüders HO. Seizure semiology: its value
10. Engel J Jr. Report of the ILAE classification core group. and limitations in localizing the epileptogenic zone. J Clin
Epilepsia 2006; 47: 1558-68. doi: 10.1111/j.1528- Neurol 2012; 8: 243-50. doi: 10.3988/jcn.2012.8.4.243.
1167.2006.00215.x. 22. Bureau M, Genton P, Dravet C, et al. Epileptic Syndromes
11. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic in Infancy, Childhood and Adolescence. 6ª Edición. Paris:
syndromes. Commission on Classification and Terminology Editorial John Libbey; 2019; pp. 285-320.
of the International League Against Epilepsy. Epilepsia 23. Maria BL. Epileptic Encephalopathy. J Child Neurol 2017;
1989; 30: 389-99. doi: 10.1111/j.1528-1157.1989. 32: 342-3. doi: 10.1177/0883073816680886.
tb05316.x. 24. Falco-Walter JJ, Scheffer IE, Fisher RS. The new definition
12. Everitt AD, Sander JW. Classification of the epilepsies: and classification of seizures and epilepsy. Epilepsy Res
time for a change? A critical review of the International 2018; 139: 73–9. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2017.11.015.
Classification of the Epilepsies and Epileptic Syndromes 25. Lüders H, Akamatsu N, Amina S et al. Critique of the 2017
(ICEES) and its usefulness in clinical practice and epileptic seizure and epilepsy classifications. Epilepsia
epidemiological studies of epilepsy. Eur Neurol 1999; 42: 2019; 60: 1032-9. doi: 10.1111/epi.14699.
1-10. doi: 10.1159/000008061.
ÍNDICE PREGUNTAS
54
3
Etiologías
Etiologías
habituales de la epilepsia
AUTORES: REVISORES:
Pregunta 3.1.- ¿Qué diferencias fundamentales existen entre las causas de la epilepsia en
función de la edad?
En los diferentes grupos de edad existen diferentes agentes causales de epilepsia. Utilizaremos en este
capítulo los términos de “epilepsia genética”, “epilepsia estructural / metabólica / infecciosa / inmune” y “de
causa desconocida”, de acuerdo con la clasificación de la ILAE de 2017 [1], que se corresponden con lo que
tradicionalmente se clasificaba como “epilepsia idiopática”, “epilepsia sintomática” y “epilepsia criptogénica”,
>
>
respectivamente.
Los estudios en los que se basan los hallazgos recogidos en este capítulo son, fundamentalmente, estudios
de cohortes retrospectivos, algunos, prospectivos, a partir de registros hospitalarios o bien poblacionales.
Cada vez hay más estudios epidemiológicos, con casuísticas más extensas, que son representativas de las
poblaciones epilépticas locales, nacionales, continentales, etc., con características que se repiten en todos
ellos, siendo algunos de estos estudios muy recientes.
Así, las epilepsias genéticas son de inicio habitual en edades jóvenes, y afectan a más del 0.4% de la
población general; constituyen el 30% de todas las epilepsias [1,2]. Sin embargo, es notorio el aumento de
la incidencia de crisis epilépticas (CE) en el anciano, fundamentalmente de etiología estructural, que puede
ser atribuido a enfermedades cerebrales con potencial epileptógeno (ictus y demencia principalmente), y a
los efectos del envejecimiento, que modifican mecanismos moleculares en redes de neuronas de distribución
focal o difusa [3].
La mayoría de individuos de cualquier edad tendrán epilepsia de etiología de causa genética [4]. La
mayoría de causas aún desconocidas, pertenecen al grupo de epilepsias focales en pacientes con un desarrollo
intelectual normal [5].
En los últimos años se ha producido una eclosión de determinantes genéticos específicos de diferentes
síndromes epilépticos (SE) [6]. La secuenciación masiva de nueva generación (NGS) ha transformado el
campo de la genética y más específicamente, la práctica clínica de la genética de la epilepsia. Hoy disponemos
de paneles comercializados que permiten la secuenciación simultánea de más de 500 genes relacionados con
la epilepsia.
En línea con los avances genéticos, asistimos a la detección, cada vez más frecuente, de causas
estructurales, en relación directa a los progresos en técnicas de neuroimagen, ampliándose la categoría de
epilepsia estructural, y disminuyendo la incidencia del grupo diagnóstico de etiología desconocida [7,8].
Cada una de estas categorías etiológicas se asocian con epilepsia de comienzo en los diferentes grupos
de edad [9,10,11]:
ÍNDICE PREGUNTAS
55
GUÍA SAdE_2020
- En niños, la edad de inicio de la epilepsia se correlaciona significativamente con la etiología. Las epilepsias
genéticas se inician generalmente en la etapa escolar y en el adolescente; conforme avanza la edad, son
más frecuentes las etiologías sintomáticas adquiridas [10].
- Las epilepsias sintomáticas de etiología estructural/metabólica acontecen fundamentalmente en los
primeros 12 meses de vida) y, a veces, en el anciano [12,13].
- En la etapa pediátrica existen encefalopatías epilépticas (28% del total) bien definidas que debutan con
unas características clínicas, de edad y de hallazgos neurofisiológicos, que las definen como síndromes
electro-clínicos, sin que la etiología pueda ser aclarada en muchas ocasiones, suponiéndose un origen
genético o estructural desconocido [14,15].
- El porcentaje de refractariedad es significativamente menor en la 3ª edad/senescencia que en edades
previas [13].
Pregunta 3.3.- ¿Cuáles son las etiologías de las epilepsias de aparición en las distintas etapas
del desarrollo?
La mayoría de las CE neonatales son secundarias a lesión estructural (Tabla 3.1). De acuerdo con los estudios
epidemiológicos de que disponemos, la etiología más frecuente es la encefalopatía hipóxico-isquémica por
ÍNDICE PREGUNTAS
56
Etiologías
daño pre-perinatal (prematuridad, asfixia neonatal, etc.); seguida de la hemorragia cerebral secundaria
a hipoxia y traumatismo obstétrico; y en tercer lugar, estaría la epilepsia de causa infecciosa [16,26].
Los estudios de cohortes retrospectivas más recientes, siguen en la misma línea (encefalopatía hipóxico-
isquémica 37%, infarto isquémico 15%, hemorragia intracraneal 12%, SE 12%, infección intracraneal
8%, malformaciones congénitas del sistema nervioso central 5%, metabólicas o trastornos electrolíticos
3%, errores innatos del metabolismo 2%, permaneciendo desconocida hasta un 7% de los casos) [27]
Se reconocen SE neonatales bien definidos de causa desconocida (crisis neonatales benignas),
genética (crisis familiares neonatales benignas con tres subtipos según la mutación identificada), y
estructural o presuntamente genética (SE de Ohtahara, encefalopatía epiléptica infantil precoz y SE de
Aicardi o encefalopatía mioclónica infantil precoz) [15].
Encefalopatía hipóxico-isquémica
Intraventricular
Intracerebral
Hemorragia intracraneal
Subdural
Subaracnoidea
>
>
Meningitis
Infección del sistema nervioso central Encefalitis
Intraútero (TORCH, Zika)
Hipoglucemia
Metabólica Hipocalcemia
Hipomagnesemia
En esta etapa continúan destacando como entidades más frecuentes (Tabla 3.2) las epilepsias
sintomáticas, principalmente las de causa estructural por daño pre-perinatal y patología malformativa
de causa genética. Entre las epilepsias genéticas destacan las crisis familiares benignas de la infancia y la
epilepsia mioclónica benigna de la infancia; sin olvidar las crisis benignas de la infancia no familiares [19].
ÍNDICE PREGUNTAS
57
GUÍA SAdE_2020
En el periodo de lactante debutan la mayoría de los errores congénitos del metabolismo que se
manifiestan con CE convulsivas [9,27], siendo el objetivo diagnóstico identificar precozmente aquellos
cuadros potencialmente tratables [28]. Los SE específicos de este periodo son los espasmos epilépticos
infantiles / SE de West, crisis focales migratorias malignas del lactante y el SE de Dravet. Aunque de etiología
estructural en su mayoría (lesiones perinatales por encefalopatía hipóxico-isquémica, malformaciones
del SNC o el complejo esclerosis tuberosa), se han descrito al menos dos docenas de genes relacionados
con el SE de West [14,20].
El SE de Dravet, de origen genético, tiene su causa más frecuente en mutaciones del gen SCN1A, y
SCN2A en menor medida (ambas son subunidades del canal de sodio); aunque en su espectro fenotípico
se han descrito una decena de genes [29], incluidos genes que alteran la transmisión gabaérgica, por
mutaciones de la subunidades del receptor GABA-A, al igual que en otro SE relacionado: la epilepsia con
crisis febriles plus (GEFS+) [30].
La epilepsia con crisis focales migratorias malignas del lactante (EIMFS, acrónimo en inglés), un SE
bien definido por su inicio en los 6 primeros meses de vida, es muy poco frecuente [31], con la mayoría
de casos asociados a mutaciones de novo en el gen KCNT1. Las CE son refractarias y causan un intenso
retraso generalizado del desarrollo.
Al final del periodo de lactante o inicio del periodo preescolar se detecta el infrecuente SE de Rett, que
junto a un progresivo y grave deterioro neurológico habitualmente cursa con CE, debido a la pérdida de
función del gen MECP2. Entre los síndromes relacionados con el SE de Rett, por ej. el debido a duplicación
del mismo gen MECP2, también suelen cursar con CE [32].
>
>
Tabla 3.2. Etiología de la epilepsia en el lactante (BH4: tetrahidrobiopterina; Glut1: transportador
cerebral de glucosa tipo 1; DEND: Diabetes neonatal, Epilepsia y Retraso del desarrollo).
Secundaria a agresión
pre-perinatal
Estructural/desconocida
Espasmos epilépticos infantiles / Síndrome de West
(o presuntamente genética)
ÍNDICE PREGUNTAS
58
Etiologías
En el niño mayor (Tabla 3.3) las epilepsias más frecuentes son focales de causa genética [5, 18], aunque
en la mayoría no se conoce el gen responsable. Previamente se las denominaba como benignas (a pesar de ser
focales) de la infancia, aunque hoy día se sabe que en su curso se asocian, en algunos casos, con alteraciones
del neurodesarrollo [4], esto es, con patologías relacionadas con el establecimiento y funcionalidad de redes
neuronales. Se distinguen tres SE bien definidos: epilepsia focal de la infancia con puntas centrotemporales;
y las epilepsias del lóbulo occipital temprana (SE de Panayiotopoulos); y tardía (SE de Gastaut).
>
> Espectro síndrome de Dravet
Síndrome de Jeavons
Síndrome de Doose
Síndromes neurocutáneos
Procesos inflamatorios / inmunomediados / paraneoplásicos
ÍNDICE PREGUNTAS
59
GUÍA SAdE_2020
En este grupo de edad pueden debutar también algunas epilepsias focales de origen familiar, aunque
no sean específicas de este grupo. Destacan la epilepsia hipermotora relacionada con el sueño (SHE,
previamente denominada como epilepsia nocturna del lóbulo frontal) de probable causa genética [21]; y la
epilepsia del lóbulo temporal lateral, aunque esta última también puede ser debida a displasias corticales,
tumores de bajo grado o lesión perinatal, de etiología, por tanto, estructural [33].
Son también de origen focal, en este caso, por lesión estructural, las epilepsias debidas a esclerosis
medial temporal que, aunque con menos frecuencia, también se observa en edad pediátrica [33]; el SE de
Rasmussen [34]; y el SE del lactante con hemiconvulsión-hemiplejia [35].
Los SE específicos de debut en el niño mayor, que cursan como encefalopatías epilépticas, son el SE de
Lennox-Gastaut, y las epilepsias con punta-onda continua durante el sueño (POCS): epilepsia focal benigna
atípica de Aicardi, SE de Landau-Kleffner y SE de Penélope (denominado así por Tassinari). Son muchas
veces de origen incierto.
El SE de Lennox–Gastaut habitualmente sigue a otros tipos de epilepsias farmacorresistentes,
incluyendo espasmos infantiles, espasmos de inicio tardío o epilepsia mioclónica-atónica (SE de Doose); y
es debido en un 20% de los casos a la pérdida de función del gen SHANK3.
Otra epilepsia de inicio en esta etapa y con causa genética reconocible es el SE de Angelman. Este SE
se debe a la pérdida de función del gen UBE3A por mutación, deleción de herencia materna 15q11-q13,
disomía uniparental paterna o un defecto de impronta. La epilepsia afecta al 75% de pacientes con mutación
UBE3A, y a casi todos con mecanismo de deleción (que supone el 80% de casos), por haploinsuficiencia de
genes relacionados con el receptor GABA-A [29].
>
> Por último, existen también epilepsias genéticas generalizadas. Son la epilepsia ausencia infantil,
epilepsia con ausencias mioclónicas (EMA, SE de Tassinari), mioclonías palpebrales con o sin ausencias
(SE de Jeavons, casi siempre con fotosensibilidad), epilepsia genética con crisis febriles plus, epilepsia
mioclónica juvenil (con o sin ausencias y/o CEGTC) y la epilepsia con CEGTC aisladas [36].
En conjunto, en las epilepsias monogénicas pediátricas, los patrones electroclínicos indican tres
mecanismos principales: NMDA-patías y GABA-patías, fásicas y tónicas. La elección del tratamiento
antiepiléptico debe estar en función de cada uno de estos mecanismos [29].
En general, los estudios epidemiológicos publicados son estudios de cohortes, que recogen
casuísticas de pacientes epilépticos procedentes de bases de datos médicas, o a través de encuestas
ÍNDICE PREGUNTAS
60
Etiologías
poblacionales, y que son representativas de la población epiléptica [38]. En estos estudios la epilepsia
de origen desconocido supone el 55-75% de los casos, incluyendo tanto las epilepsias genéticas como las
de causa desconocida, según la clasificación vigente de la ILAE. En aquellos estudios en que ambos tipos
se han diferenciado, se reparte la proporción prácticamente a partes iguales entre una y otra [39,40].
Las causas genéticas de origen aún desconocido se suponen debidas a herencia compleja, mutación
de único gen, mutaciones en alelos de susceptibilidad, e incluso por mutaciones somáticas [41].
Genética/desconocida
Traumática
Estructural/
metabólica/infecciosa/ Tumores
inmune
Tóxicos, metabólicos
>
>
Infecciones intracraneales
En cuanto a las epilepsias focales, estructurales, de causa conocida, la proporción de cada etiología
varía mucho entre los diferentes estudios. Los más recientes reflejan un importante descenso en
el porcentaje de etiologías desconocidas, por la revolución en los estudios genéticos, junto con el
importante avance en los estudios de neuroimagen: así, etiologías como la esclerosis medial temporal,
y las displasias corticales, han ido aumentando en frecuencia, en paralelo al incremento del uso de la
RM como herramienta diagnóstica en epilepsia [24], reduciendo la proporción de epilepsias de causa
incierta.
La epilepsia del lóbulo temporal es la forma más frecuente de epilepsia focal en adultos, y en hasta
el 30% de casos es clasificada como “no lesional” mediante RM. En los casos lesionales, la debida a
esclerosis medial temporal es la forma más habitual de ERF [5].
Otra epilepsia focal de causa estructural es la debida a traumatismos craneales. Cuando el
traumatismo es leve-moderado es relativamente poco frecuente que provoque epilepsia, siendo mayor
el riesgo en pacientes con amnesia prolongada, hemorragia intracraneal o contusión cerebral [42,43].
Una etiología de reciente descripción, y por tanto, en auge, es la autoinmune. La epilepsia de origen
autoinmune se diagnostica cada vez con mayor frecuencia debido a la detección de auto-anticuerpos
neuronales en LCR (y en suero) y la importancia radica en su respuesta a la inmunoterapia [44].
Son epilepsias autoinmunes las debidas a una encefalitis autoinmune (la más frecuente la debida a
anticuerpos anti-NMDA), la encefalitis de Rasmussen, y el SE asociado a una infección febril (FIRES)
como una subcategoría dentro del estado epiléptico (EE) de novo refractario (NORSE) [35]. Hay otros
SE epilépticos posiblemente mediados por auto-anticuerpos que cursan con CE y con alteración de la
ÍNDICE PREGUNTAS
61
GUÍA SAdE_2020
memoria y del comportamiento. Solo en algunos casos se han identificado auto-anticuerpos neuronales
patógenos. Son SE con elevada variabilidad tanto por su asociación con tumores, como por su presentación
clínica, fisiopatología, tratamiento y pronóstico.
Un estudio de base poblacional indica que casi 1 de cada 5 pacientes con epilepsia tiene un trastorno
autoinmune coexistente, a la vez que hay una elevada prevalencia de epilepsia en pacientes con patología
autoinmune [45]. El riesgo de epilepsia es casi cuatro veces mayor para los pacientes con una enfermedad
autoinmune, y el 17.5% de pacientes con epilepsia también tienen una enfermedad autoinmune. El riesgo
de epilepsia es mayor en los niños con trastornos autoinmunes, en comparación con los adultos con el
mismo diagnóstico; con predominio del sexo femenino.
Aunque en adultos con EE únicamente el 2.5% de los casos era de etiología autoinmune [46],
hasta el 34.8% de pacientes adultos con epilepsia de etiología desconocida y de inicio reciente tienen
autoanticuerpos que sugieren una potencial etiología autoinmune, con un porcentaje más bajo en la
epilepsia ya establecida [47].
Pregunta 3.5.- ¿Las etiologías de las epilepsias de debut en el anciano son similares al resto
de edades?
En la 3ª edad la epilepsia habitualmente es de origen focal y etiología estructural, siendo la causa más
frecuente la vascular [3,12,13], que además subyace en muchos casos de etiología desconocida (Tabla 3.6).
Hay evidencias que sugieren la asociación entre epilepsia en el anciano y factores de riesgo vascular, o
patología vascular cerebral en neuroimagen, incluso en pacientes sin antecedentes de ictus [48]. Además
>
> parece haber un riesgo incrementado de ictus en pacientes ancianos con epilepsia de novo. A medida
que aumenta la edad, la etiología vascular aumenta en frecuencia. Pero requiere de menos fármacos para
lograr un buen control [49].
Destaca otra etiología muy específica en el anciano, la demencia, y en concreto, la enfermedad de
Alzheimer. En todos los estudios se confirma una incidencia de epilepsia en enfermedad de Alzheimer
(EA) entre dos y seis veces mayor que en sujetos no dementes de la misma edad, con una prevalencia,
para epilepsia en demencia, del 5%, sin diferencias entre diferentes tipos de demencia, según revisó un
MA en 2017 [50].
En cambio, a pesar de la mayor susceptibilidad para presentar traumatismos craneales, la posibilidad
de tener epilepsia postraumática en el anciano es inferior a la de adultos jóvenes [13].
Las CE en el anciano son, en general, sutiles, con frecuencia en forma de cuadros de confusión, y
pueden pasar desapercibidas en el contexto de un paciente senil, con deterioro cognitivo o pluripatológico
[48]; a la vez que se puede sospechar equivocadamente en ancianos con otras patologías. La presencia
de episodios de caída puede precisar de monitorización ECG prolongada para descartar episodios de
asistolia, junto con la monitorización de vídeo EEG en los episodios de confusión prolongados para el
despistaje de CE del lóbulo temporal en los ancianos.
Es muy raro que una epilepsia generalizada genética debute en este grupo de edad.
En el anciano son frecuentes las crisis sintomáticas agudas (CSA), que no epilepsia, favorecidas por la
pluripatología y politratamiento. La politerapia favorece la aparición de CE en pacientes con consumo de
benzodiacepinas y neurolépticos.
ÍNDICE PREGUNTAS
62
Etiologías
- La edad de inicio es un factor determinante del pronóstico, probablemente por estar relacionado
con la etiología [23]:
- La epilepsia del recién nacido tiene en general mal pronóstico, salvo que se trate de CE familiares
benignas.
- Las epilepsias del lactante debida a alteraciones metabólicas agudas o aquellas que tienen
tratamiento específico como los relacionados con déficits de cofactores (no los ECM en general)
tendrán buen pronóstico si se trata rápidamente la alteración subyacente [28]. A pesar de los
avances en genética, el análisis del LCR es aún necesario para agilizar el protocolo diagnóstico y
decidir ensayos terapéuticos.
- Entre las epilepsias del niño, adolescente y adulto, el pronóstico habitualmente será mejor en las
epilepsias generalizadas genéticas, que en las epilepsias focales y sintomáticas [50,52].
- Los síndromes electro-clínicos tienen una historia natural y un pronóstico más o menos definido
[53], si bien es cierto, que dentro de cada SE, se van a encontrar características que hagan que
unos pacientes tengan mejor pronóstico que otros, y por tanto la etiología no es el único factor
implicado.
- La epilepsia de debut en el anciano suele tener buen pronóstico, en relación a la etiología vascular
subyacente en la mayoría de los casos [49].
De hecho, la RS de los estudios de seguimiento de cohortes de pacientes epilépticos, de al menos
dos años [50] coinciden, para cualquier grupo de edad, en la presencia de diferencias significativas en el
pronóstico entre epilepsias genéticas y estructurales, con un peor pronóstico estas últimas (y entre ellas,
>
> la esclerosis medial temporal, displasia cortical y DNET).
Vascular
Tumoral
Traumática
Malformaciones vasculares
Estos estudios señalan, en concreto, a las alteraciones estructurales cerebrales como causantes
de mal pronóstico, siendo importante la naturaleza y la localización de la lesión en la respuesta al
tratamiento. El pronóstico de las epilepsias focales no lesionales es, en general, más favorable; con la
frecuente excepción de la epilepsia focal temporal no lesional. En epilepsia pediátrica recoge como primer
predictor de fármacorresistencia la etiología: tendrán peor pronóstico aquellas epilepsias estructurales
generalizadas, seguidas de aquellas focales no genéticas, y por último, las epilepsias de mejor pronóstico
serán las genéticas [23]. La presencia de neuroimagen con alteraciones significativas es otro importante
factor pronóstico [54,55].
Se ha analizado también, en un estudio retrospectivo a dos años, la etiología y gravedad de las CE más
habituales en los servicios de Urgencias. La mayoría son de etiología desconocida o bien están relacionadas
con trastornos vasculares. La recurrencia es mayor en la etiología tumoral en pacientes jóvenes, mientras
que la epilepsia sintomática se asocia con un mayor riesgo de muerte a un 1 año [56].
ÍNDICE PREGUNTAS
63
GUÍA SAdE_2020
En el caso de los EE la etiología post-anóxica y los tumores cerebrales están relacionados de forma
independiente con la muerte tras un primer EE, con el origen vascular como otro factor de mal pronóstico
[57]. Aunque la identificación en su inicio de un EE prolongado es muy poco fiable, sí es factible reconocer
a los pacientes con alta probabilidad de buen pronóstico a pesar del EE prolongado, en base a la presencia
de comorbilidades, tipo de EE y nivel de conciencia [58].
Mención aparte merece el análisis de riesgo de muerte súbita (SUDEP), que no está claramente
relacionado con la etiología de la epilepsia. En una RS, aparece como factor de riesgo principal tener
CE no controladas, especialmente las CEGTC nocturnas incluso de baja frecuencia [59]. Otros factores
etiológicos relacionados con el mayor riesgo de SUDEP son la presencia de comorbilidades cardiacas o
respiratorias, SE específicos asociados a epilepsia refractaria (SCN1A y duplicación 15q), discapacidad
intelectual y alteraciones de neuroimagen o EEG que sugieran una epilepsia estructural/metabólica o de
etiología desconocidas [60].
Recomendaciones Grado
Es importante tener en consideración las etiologías más frecuentes para cada grupo
de edad, para optimizar el enfoque diagnóstico en cada caso, evitando pruebas R - SAdE
complementarias innecesarias
ÍNDICE PREGUNTAS
64
Etiologías
Bibliografía
1. Fisher RS, Cross JH, French JA, et al. Operational 13. Hernandez-Ronquillo L, Adams S, Ballendine S, Tellez-
classification of seizure types by the International League Zenteno JF. Epilepsy in an elderly population: Classification,
Against Epilepsy: Position Paper of the ILAE Commission etiology and drug resistance. Epilepsy Res 2018; 140: 90-4.
for Classification and Terminology. Epilepsia 2017; 58: doi: 10.1016/j.eplepsyres.2017.12.016.
522-30. doi: 10.1111/epi.13670. 14. García-Peñas JJ, Jiménez-Legido M. Encefalopatías
2. Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ, et al. Revised terminology epilépticas del lactante: lo prioritario es el estudio genético.
and concepts for organization of seizures and epilepsies: Rev Neurol 2017; 64: S65-9. pmcid: 28524223.
report of the ILAE Commission on Classification and 15. Ramos-Lizana J. Encefalopatías epilépticas. Rev Neurol
Terminology, 2005-2009. Epilepsia 2010; 51: 676-85. 2017; 64: s45-s48. pmcid: 28524219.
doi: 10.1111/j.1528-1167.2010.02522.x. 16. Nunes ML, Yozawitz EG, Zuberi S, et al. Neonatal seizures:
3. Beghi E, Giussani G. Aging and the Epidemiology of Is there a relationship between ictal electroclinical features
Epilepsy. Neuroepidemiology 2018; 51: 216-23. doi: and etiology? A critical appraisal based on a systematic
10.1159/000493484. literature review. Epilepsia Open 2019; 4: 10-29. doi:
4. Sokka A, Olsen P, Kirjavainen J, et al. Etiology, syndrome 10.1002/epi4.12298.
diagnosis, and cognition in childhood-onset epilepsy: A 17. Tumiene B, Peterlin B, Maver A, Utkus A. Contemporary
population-based study. Epilepsia Open 2017; 2: 76-83. scope of inborn errors of metabolism involving epilepsy or
doi: 10.1002/epi4.12036. seizures. Metab Brain Dis 2018; 33: 1781-6. doi: 10.1007/
5. Pal DK, Ferrie C, Addis L, et al. Idiopathic focal epilepsies: s11011-018-0288-1.
>
> the “lost tribe”. Epileptic Disord 2016; 18: 252-88. doi: 18. Aaberg KM, Suren P, Soraas CL, et al. Seizures, syndromes,
10.1684/epd.2016.0839. and etiologies in childhood epilepsy: The International
6. Orsini A, Zara F, Striano P. Recent advances in epilepsy League Against Epilepsy 1981, 1989, and 2017
genetics. Neurosci Lett 2018; 667: 4-9. doi: 10.1016/j. classifications used in a population-based cohort. Epilepsia
neulet.2017.05.014. 2017; 58: 1880-91. doi: 10.1111/epi.13913.
7. Shorvon SD. The causes of epilepsy: changing concepts 19. Pavone P, Corsello G, Ruggieri M, et al. Benign and severe
of etiology of epilepsy over the past 150 years. early-life seizures: a round in the first year of life. Ital J
Epilepsia 2011; 52: 1033-44. doi: 10.1111/j.1528- Pediatr 2018; 44: 54. doi: 10.1186/s13052-018-0491-z.
1167.2011.03051.x. 20. Pearl PL. Epilepsy Syndromes in Childhood. Continuum
8. Luders H, Vaca GF, Akamatsu N, et al. Classification of (Minneap Minn) 2018; 24: 186-209. doi: 10.1212/
paroxysmal events and the four-dimensional epilepsy con.0000000000000568.
classification system. Epileptic Disord 2019; 21: 1-29. 21. Garcia-Martin G, Perez-Errazquin F, Chamorro-Munoz MI,
doi: 10.1684/epd.2019.1033. et al. Prevalence and clinical characteristics of epilepsy
9. Pisani F, Spagnoli C. Acute symptomatic neonatal seizures in the South of Spain. Epilepsy Res 2012; 102: 100-8. doi:
in preterm neonates: etiologies and treatments. Semin 10.1016/j.eplepsyres.2012.05.008.
Fetal Neonatal Med 2018; 23: 191-6. doi: 10.1016/j. 22. Tinuper P, Bisulli F, Cross JH, et al. Definition and diagnostic
siny.2017.12.003. criteria of sleep-related hypermotor epilepsy. Neurology
10. Cornet MC, Sands TT, Cilio MR. Neonatal epilepsies: 2016; 86: 1834-42. doi: 10.1212/wnl.0000000000002666.
Clinical management. Semin Fetal Neonatal Med 2018; 23. Wirrell EC. Predicting pharmacoresistance in pediatric
23: 204-12. doi: 10.1016/j.siny.2018.01.004. epilepsy. Epilepsia 2013; 54 (Suppl 2): 19-22. doi: 10.1111/
11. Abramovici S, Bagic A. Epidemiology of epilepsy. Handb epi.12179.
Clin Neurol 2016; 138: 159-71. doi: 10.1016/b978-0-12- 24. Thijs RD, Surges R, O’Brien TJ, et al. Epilepsy in adults. Lancet
802973-2.00010-0. 2019; 393: 689-701. doi: 10.1016/s0140-6736(18)32596-0.
12. Liu S, Yu W, Lu Y. The causes of new-onset epilepsy and 25. Chen DY, Chen CC, Crawford JR, et al. Tumor-related epilepsy:
seizures in the elderly. Neuropsychiatr Dis Treat 2016; epidemiology, pathogenesis and management. J Neurooncol
12: 1425-34. doi: 10.2147/ndt.S107905. 2018; 139: 13-21. doi: 10.1007/s11060-018-2862-0.
ÍNDICE PREGUNTAS
65
GUÍA SAdE_2020
26. Vasudevan C, Levene M. Epidemiology and aetiology of 38. Forsgren L, Beghi E, Oun A, et al. The epidemiology of
neonatal seizures. Semin Fetal Neonatal Med 2013; 18: epilepsy in Europe - a systematic review. Eur J Neurol 2005;
185-91. doi: 10.1016/j.siny.2013.05.008. 12: 245-53. doi: 10.1111/j.1468-1331.2004.00992.x.
27. Baudou E, Cances C, Dimeglio C, et al. Etiology of 39. Guekht A, Hauser WA, Milchakova L, et al. The
neonatal seizures and maintenance therapy use: a 10- epidemiology of epilepsy in the Russian Federation.
year retrospective study at Toulouse Children’s hospital. Epilepsy Res 2010; 92: 209-18. doi: 10.1016/j.
BMC Pediatr 2019; 19: 136. doi: 10.1186/s12887-019- eplepsyres.2010.09.011.
1508-5. 40. Picot MC, Baldy-Moulinier M, Daures JP, et al. The
28. Assi L, Saklawi Y, Karam PE, et al. Treatable Genetic prevalence of epilepsy and pharmacoresistant epilepsy in
Metabolic Epilepsies. Curr Treat Options Neurol 2017; adults: a population-based study in a Western European
19: 30. doi: 10.1007/s11940-017-0467-0. country. Epilepsia 2008; 49: 1230-8. doi: 10.1111/j.1528-
in paediatric epilepsies cause NMDA-pathy, and phasic 41. Ye Z, McQuillan L, Poduri A, et al. Somatic mutation:
and tonic GABA-pathy. Dev Med Child Neurol 2019; 61: The hidden genetics of brain malformations and focal
891-8. doi: 10.1111/dmcn.14152. epilepsies. Epilepsy Res 2019; 155: 106161. doi:
epilepsy with febrile seizures plus: Refining the 42. Agoston DV, Kamnaksh A. Protein biomarkers of
spectrum. Neurology 2017; 89: 1210-9. doi: 10.1212/ epileptogenicity after traumatic brain injury. Neurobiol
wnl.0000000000004384. Dis 2019; 123: 59-68. doi: 10.1016/j.nbd.2018.07.017.
31. McTague A, Nair U, Malhotra S, et al. Clinical and 43. Cotter D, Kelso A, Neligan A. Genetic biomarkers of
>
> molecular characterization of KCNT1-related severe posttraumatic epilepsy: A systematic review. Seizure
early-onset epilepsy. Neurology 2018; 90: e55-e66. doi: 2017; 46: 53-8. doi: 10.1016/j.seizure.2017.02.002.
10.1212/wnl.0000000000004762. 44. Greco A, Rizzo MI, De Virgilio A, et al. Autoimmune
32. Operto FF, Mazza R, Pastorino GMG, e al. Epilepsy and epilepsy. Autoimmun Rev 2016; 15: 221-5. doi: 10.1016/j.
genetic in Rett syndrome: A review. Brain Behav 2019; 9: autrev.2015.11.007.
e01250. doi: 10.1002/brb3.1250. 45. Ong MS, Kohane IS, Cai T, et al. Population-level evidence
33. Pietrafusa N, de Palma L, De Benedictis A, et al. Ictal for an autoimmune etiology of epilepsy. JAMA Neurol
vomiting as a sign of temporal lobe epilepsy confirmed 2014; 71: 569-74. doi: 10.1001/jamaneurol.2014.188.
by stereo-EEG and surgical outcome. Epilepsy Behav 46. Spatola M, Novy J, Du Pasquier R, et al. Status epilepticus
2015; 53: 112-6. doi: 10.1016/j.yebeh.2015.10.009. of inflammatory etiology: a cohort study. Neurology 2015;
34. Yeshokumar AK, Pardo CA. Autoimmune Epilepsies. 85: 464-70. doi: 10.1212/WNL.0000000000001717.
Semin Pediatr Neurol 2017; 24: 161-7. doi: 10.1016/j. 47. Dubey D, Alqallaf A, Hays R, et al. Neurological
spen.2017.08.012. Autoantibody Prevalence in Epilepsy of Unknown
35. Hirsch LJ, Gaspard N, van Baalen A, et al. Proposed Etiology. JAMA neurology 2017; 74: 397-402. doi:
consensus definitions for new-onset refractory status 10.1001/jamaneurol.2016.5429.
epilepticus (NORSE), febrile infection-related epilepsy 48. Vu LC, Piccenna L, Kwan P, et al. New-onset epilepsy in
syndrome (FIRES), and related conditions. Epilepsia the elderly. Br J Clin Pharmacol 2018; 84: 2208-17. doi:
2018; 59: 739-44. doi: 10.1111/epi.14016. 10.1111/bcp.13653.
36. Khair AM, Elmagrabi D. Febrile Seizures and Febrile 49. Motika PV, Spencer DC. Treatment of Epilepsy in the
Seizure Syndromes: An Updated Overview of Old and Elderly. Curr Neurol Neurosci Rep 2016; 16: 96. doi:
Current Knowledge. Neurol Res Int 2015; 2015: 849341. 10.1007/s11910-016-0696-8.
doi: 10.1155/2015/849341.
50. Brodie MJ. Outcomes in newly diagnosed epilepsy in
37. Gavvala JR, Schuele SU. New-Onset Seizure in Adults and adolescents and adults: Insights across a generation
Adolescents: A Review. Jama 2016; 316: 2657-68. doi: in Scotland. Seizure 2017; 44: 206-10. doi: 10.1016/j.
10.1001/jama.2016.18625. seizure.2016.08.010.
ÍNDICE PREGUNTAS
66
Etiologías
51. Mohanraj R, Brodie MJ. Early predictors of outcome in 56. Olive-Gadea M, Requena M, Fonseca Hernandez E, et al.
newly diagnosed epilepsy. Seizure 2013; 22: 333-44. Etiology, seizure type, and prognosis of epileptic seizures in
doi: 10.1016/j.seizure.2013.02.002. the emergency department. Epilepsy Behav 2019; 92: 327-
medically treated epilepsy. Seizure 2017; 44: 211-6. 57. Sutter R, Kaplan PW, Ruegg S. Outcome predictors for status
doi: 10.1016/j.seizure.2016.09.002. epilepticus--what really counts. Nat Rev Neurol 2013; 9:
53. Verrotti A, D’Alonzo R, Rinaldi VE, et al. Childhood 525-34. doi: 10.1038/nrneurol.2013.154.
absence epilepsy and benign epilepsy with centro- 58. Sutter R, Semmlack S, Kaplan PW, et al. Prolonged status
temporal spikes: a narrative review analysis. World J epilepticus: Early recognition and prediction of full recovery
Pediatr 2017; 13: 106-11. doi: 10.1007/s12519-017- in a 12-year cohort. Epilepsia 2019; 60: 42-52. doi: 10.1111/
0006-9. epi.14603.
54. Gul Mert G, Altunbasak S, Herguner O, et al. Factors 59. Tomson T, Nashef L, Ryvlin P. Sudden unexpected death
affecting epilepsy prognosis in patients with tuberous in epilepsy: current knowledge and future directions.
sclerosis. Childs Nerv Syst 2019; 35: 463-8. doi: Lancet Neurol 2008; 7: 1021-31. doi: 10.1016/S1474-
10.1007/s00381-019-04066-7. 4422(08)70202-3.
55. Zelano J. Prognosis of poststroke epilepsy. 60. Saxena A, Jones L, Shankar R, et al. Sudden unexpected death
Epilepsy Behav 2019; 106273. doi: 10.1016/j. in epilepsy in children: a focused review of incidence and
yebeh.2019.04.026. risk factors. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2018; 89: 1064-
70. doi: 10.1136/jnnp-2017-317702.
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
67
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
68
4
Epidemiología
Epidemiología
de las crisis epilépticas
y de la epilepsia
AUTORES: REVISORES:
Pregunta 4.2.- ¿Qué incidencia tienen las crisis epilépticas provocadas en la población?
Las CE se clasifican en provocadas y no provocadas.
Son CE provocadas las que surgen como consecuencia de una alteración aguda en el cerebro
(metabólica, tóxica o de otra naturaleza) que provoca un aumento de la excitabilidad cortical.
Los factores que pueden precipitar una CE son múltiples e incluyen entre las más frecuentes el
traumatismo cerebral, la ingesta excesiva de alcohol o drogas o su abstinencia súbita, la hipoglucemia,
la hipocalcemia, las alteraciones electrolíticas, las infecciones agudas del SNC, los ictus y la ingesta de
fármacos con capacidad proconvulsivante.
ÍNDICE PREGUNTAS
69
GUÍA SAdE_2020
Hay muy pocos estudios epidemiológicos de CE provocadas, por la dificultad para identificar los
casos, debido a que el diagnóstico de la causa subyacente no siempre está disponible, y también al
hecho de que muchos estudios de campo, basados en encuestas, no distinguen entre CE provocadas y
no provocadas [2]. Además, la mayoría de los estudios se han realizado en países desarrollados, por lo
que sus resultados son dificilmente extrapolables.
Los pocos estudios disponibles nos sugieren una incidencia de CE provocadas de entre 18 y
39/100.000 personas-año [3,4], siendo el rango alto de esta horquilla más típico de países desarrollados
y el mas bajo de países no desarrollados. Los hombres parecen tener mayor riesgo de presentar CE
provocadas que las mujeres, así como los menores de un año de edad y los adultos mayores.
Pregunta 4.3.- ¿Qué incidencia tienen las crisis epilépticas únicas no provocadas (CEUNP)?
Se denomina CE no provocada a las que suceden en ausencia de factores precipitantes conocidos
mencionados previamente. Las CE no provocadas pueden presentarse como CEUNP cuando no se
repiten durante el resto de la vida del paciente.
Las CEUNP son frecuentes, pudiendo aparecer en aproximadamente el 8% del total de la población
general [5], pero la incidencia también varia de país a país.
Se presentan los principales estudios de incidencia de CEUNP según su país y año de publicación
en la tabla 4.1 [6-9].
Tabla 4.1. Principales estudios epidemiológicos sobre crisis epilépticas únicas no provocadas
>
> (CENP: CE no provocada; CEUNP: CE única no provocada)
Incidencia de Incidencia de
País (año) CENP/100.000 CEUNP/100.000 Observaciones Ref.
personas-año) personas-año)
Suecia
60 - - [6]
(1996)
Suiza
46 - - [7]
(1997)
Finalmente, se ha encontrado que individuos que presentan la primera CEUNP tiene hasta 65%
más posibilidades de tener CE subsecuentes, pero solo un tercio de todos los pacientes con CEUNP,
presentarán recurrencia de CE (o sea, epilepsia) en los siguientes 1-2 años [10].
ÍNDICE PREGUNTAS
70
Epidemiología
>
> En cuanto a la etnia, un estudio evaluó la epidemiología de epilepsia entre adultos mayores
(65 años o más) en beneficiarios de Medicare en los Estados Unidos, encontrando que los nativos
americanos y asiáticos tenían una incidencia estadísticamente más baja (1.1/1.000 y 1.6/1.000
respectivamente), que los beneficiarios blancos (2.3/1.000). Los adultos mayores afroamericanos
tuvieron ocho veces más riesgo de tener epilepsia que los caucásicos (4.1/1000) [15]. Los autores
también encontraron una incidencia baja de epilepsia en el grupo de nativos americanos, arguyendo
que existen, comparativamente, menos individuos en esta población que lleguen a ser adultos mayores,
debido a su menor esperanza de vida. Sin embargo, otro estudio han encontrado que la incidencia de
epilepsia en poblaciones aborígenes en Canadá es 1.6 veces más frecuente que en el resto de población
[12]. No se puede, por tanto, concluir que existan evidencias que apunten a una mayor incidencia de
epilepsia en grupos étnicos concretos.
ÍNDICE PREGUNTAS
71
GUÍA SAdE_2020
>
> El estudio español más reciente es el EPIBERIA [22]. Es un estudio que, mediante encuesta
telefónica, seleccionó a los pacientes mayores de 18 años susceptibles de tener diagnóstico de
epilepsia entre 2012 y 2013. Se llevó a cabo en tres zonas geográficas de España (Almería, Sevilla
y Zaragoza), con características diferenciales demográficas, climatológicas y económicas, con la
pretensión de obtener datos con validez externa. La prevalencia de epilepsia a lo largo de la vida
ajustada por edad notificada fue de 14.87/1.000 habitantes, y la de epilepsia activa, de 5.79/1.000
habitantes.
Entre 2009 y 2010, García Martín y cols. llevaron a cabo un estudio epidemiológico en la zona
oeste de la provincia de Málaga [23]. A pesar de no ser de base poblacional, se trata de un estudio
robusto desde el punto de vista metodológico. La prevalencia de epilepsia activa encontrada fue de
4.79/1.000 habitantes.
Pregunta 4.8.- ¿Existen cambios en la prevalencia dependientes de la edad, sexo, del nivel
socioeconómico o del tipo de epilepsia?
La prevalencia de epilepsia en los diferentes grupos de edad es homogénea entre los estudios,
mostrando una baja prevalencia en los primeros años de vida, con un incremento progresivo, hasta
encontrar su pico durante la adolescencia y entre los adultos jóvenes, y disminuyendo después de los
30 años, permaneciendo constante por el resto de la vida [11,19,22].
Con respecto al sexo, se ha observado una mayor prevalencia en hombres, aunque estas diferencias
no son significativas [11,19].
Distintos estudios alrededor del mundo han reportado una asociación entre el nivel
socioeconómico y la prevalencia de epilepsia [11,18,24,25]. Se ha encontrado que en individuos con
bajo nivel socioeconómico [22,24,25] así como países con economías de ingresos medios/bajos [11],
presentan una prevalencia significativamente más alta de epilepsia.
Son pocos los estudios de prevalencia que estudian el tipo de epilepsia, ya que para tal fin se
necesitan recursos, tanto humanos, como de diagnóstico, para reconocer el tipo de epilepsia que
ÍNDICE PREGUNTAS
72
Epidemiología
tiene cada individuo. En general, se ha observado que la prevalencia puntual es mayor en epilepsias
generalizadas (4.33, IC al 95%: 2.55-8.32 por-1.000 personas) que en epilepsia focal (2.99, IC al
95%: 1.39,6.42 por-1.000 personas) y la epilepsia desconocida (0.81, IC al 95% 0.28,2.32 por 1.000
personas) [11], pero estos datos hay que tomarlos con cautela por varias razones. Entre otras,
probablemente el diagnóstico de epilepsia focal esté infraestimado por la mayor dificultad para
reconocer este tipo de CE.
>
> diagnósticos de epilepsia mueren entre 1.6 a 3 más veces que individuos en la población general
(TMS=1.6-3) y no se encontraron diferencias entre mujeres y hombres [27].
Un reciente estudio realizado en la provincia de Málaga (España), encontró una TMS de 2.11 (IC al
95% 1.79-2.47), dentro por tanto de lo esperable en base a los estudios publicados a nivel mundial [28].
Pregunta 4.10.- ¿Existen diferencias en la tasa de mortalidad estandarizada para todas las
causas de muerte en epilepsia por edad o por el intervalo de tiempo desde el diagnóstico
de epilepsia?
La mayoría de los estudios han encontrado una relación inversa entre TMS y la edad para todas las
causas de muerte en epilepsia [29]. También el estudio español muestra una mayor TMS en el grupo de
14-24 años, que es el grupo etario mas joven analizado en este estudio [28].
Solo existen tres estudios poblacionales de cohorte que analizan la mortalidad en pacientes con
nuevo diagnóstico de epilepsia. En la RS de estos estudios se encontró que la TMS es mas alta en el
periodo inmediato al diagnóstico de epilepsia (0-10 años), disminuyendo con el tiempo [27].
Pregunta 4.11.- ¿Cuáles son los factores que incrementan la tasa de mortalidad estandarizada
en individuos con epilepsia?
Una RS analiza los factores relacionados con TMS en pacientes con epilepsia [27]:
- Tipo de crisis epilépticas
Solo dos estudios poblaciones evalúan la relación entre el tipo de CE y TMS [30,31]. En un estudio
sueco, las CEGTC tuvieron una TMS de 3.9. Otro estudio, realizado en Estonia, mostró que las CE
focales secundariamente generalizadas tuvieron un TSM de 2.7 comparadas con TSM de 1.5 en
individuos con CE focales sin generalización.
- Etiología de la epilepsia
La epilepsia sintomática tiene mayor TMS con rangos de 2.2 a 4.3 seguida de epilepsia por causa
desconocida con TMS entre 0.9 a 2.1 [28,30,31].
ÍNDICE PREGUNTAS
73
GUÍA SAdE_2020
Pregunta 4.12.- ¿Qué es y cuál es la incidencia de muerte súbita en individuos con epilepsia
y cuales son sus factores de riesgo?
La definición de Muerte súbita en epilepsia (MSE) ha sido foco de debate por mucho tiempo.
Una de las definiciones que se presentan como pragmáticas, es la aportada por Nashef y Tomson
[32], donde la definen como “la muerte en pacientes con epilepsia que se presenta de modo súbito,
inesperado, con o sin testigos, no traumática, sin ahogamiento, con o sin presencia de CE, con exclusión
de status epilepticus, y en la que el examen post-mortem no revela la causa (estructural o tóxica) de
la muerte”.
>
> Los estudios de incidencia de MSE comparte los mismos problemas de diferentes diseños y
poblaciones que ya se han comentado previamente en los estudios de incidencia, agregándose el
nivel de documentación para MSE.
En la RS de Téllez-Zenteno y cols, la incidencia de MSE depende de la población estudiada. En las
poblaciones de pacientes con cirugía de epilepsia o candidatos para cirugía de epilepsia la incidencia
se encuentra entre 2.2-10/1.000 personas, seguida por individuos con epilepsia y retraso mental
(3.4-3.6/1.000 personas) e individuos en centros y clínicas especializadas en epilepsia (1.2-4/1.000
personas). Por otro lado, la incidencia de MSE fue baja en series de autopsias, en la población general
y en población pediátrica (0-0.2 por 1.000 personas) [33].
Los factores de riesgo para MSE dependen del grupo de comparación (controles). En los estudios
cuyos controles son muertes por causas conocidas, los factores de riesgo más importantes son la
presencia concomitante de CE antes de la muerte, así como niveles sub-terapéuticos de medicamentos
anticonvulsivantes. En los estudios en donde los controles son individuos con epilepsia, los factores
de riesgo fueron jóvenes, alta frecuencia de CE, el uso de múltiples drogas antiepilépticas, y una
evolución prolongada de la epilepsia [33].
ÍNDICE PREGUNTAS
74
Epidemiología
Evidencias Nivel
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
75
GUÍA SAdE_2020
Bibliografía
1. Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, et al. ILAE official 12. Hernández-Ronquillo L, Thorpe L, Pahwa P, et al. Secular
report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia trends and population differences in the incidence of
2014; 55: 475-82. doi: 10.1111/epi.12550. epilepsy. A population-based study from Saskatchewan,
2. Hauser WA, Beghi E. First seizure definitions and Canada. Seizure 2018; 60: 8-15. doi: 10.1016/j.
(Supp. 1): 8-12. doi: 10.1111/j.1528-1167.2008.01443.x. 13. Stephen LJ, Brodie MJ. Epilepsy in elderly people.
3. Mignard C, Tchalla E, Marin B, et al. Incidence of newly Lancet 2000; 355: 1441–6. doi: 10.1016/S0140-
Ocean Island, la Réunion (EPIREUN). Epilepsia 2009; 50: 14. Hauser WA, Kurland LT. The Epidemiology of Epilepsy
2207-12. doi: 10.1111/j.1528-1167.2009.02251.x. in Rochester, Minnesota, 1935 Through 1967. Epilepsia
4. Hauser WA, Annegers JF, Kurland LT. Incidence of epilepsy 1975; 16: 1-66. doi: 10.1111/j.1528-1157.1975.
1984. Epilepsia 1993; 34: 453-68. doi: 10.1111/j.1528- 15. Faught E, Richman J, Martin R, et al. Incidence and
1157.1993.tb02586.x. prevalence of epilepsy among older US Medicare
5. Herman ST. Single unprovoked seizures. Curr Treat beneficiaries. Neurology 2012; 78: 448-53. doi:10.1212/
004-0016-5. 16. Hauser WA, Annegers JF, Kurland LT. Incidence of Epilepsy
6. Forsgren L, Bucht G, Eriksson S, et al. Incidence and and Unprovoked Seizures in Rochester, Minnesota: 1935–
1984. Epilepsia 1993; 34: 453-8. doi: 10.1111/j.1528-
>
> clinical characterization of unprovoked seizures in
adults: A prospective population-based study. Epilepsia 1157.1993.tb02586.x.
1996; 37: 224-9. doi: 10.1111/j.1528-1157.1996. 17. Cockerell OC, Eckle I, Goodridge DM, et al. Epilepsy in a
tb00017.x. population of 6000 re-examined: secular trends in first
7. Jallon P, Goumaz M, Haenggeli C, et al. Incidence of first attendance rates, prevalence, and prognosis. J Neurol
epileptic seizures in the canton of Geneva, Switzerland. Neurosurg Psychiatry 1995; 58: 570-6. doi: 10.1136/
8. MacDonald BK, Cockerell OC, Sander JW, et al. The epilepsia en España y Latinoamérica. Rev Neurol 2018;
disorders in a prospective community- based study 19. Banerjee PN, Filippi D, Allen Hauser W. The descriptive
in the UK B. Brain 2000; 123: 665-76. doi: 10.1093/ epidemiology of epilepsy-A review. Epilepsy Res 2009; 85:
brain/123.4.665. 31-45. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2009.03.003.
9. Olafsson E, Ludvigsson P, Gudmundsson G, et al. 20. Theodore WH, Spencer SS, Wiebe S, et al. Epilepsy in North
Incidence of unprovoked seizures and epilepsy in Iceland America a report prepared under the auspices of the Global
and assessment of the epilepsy syndrome classification: Campaign against Epilepsy, the International Bureau for
A prospective study. Lancet Neurol 2005; 4: 627-34. doi: Epilepsy, the International League Against Epilepsy, and
10.1016/S1474-4422(05)70172-1. the World Health Organization. Epilepsia 2006; 47: 1700-
10. Hesdorffer DC, Benn EKT, Cascino GD, et al. Is a first 22. doi: 10.1111/j.1528-1167.2006.00633.x.
acute symptomatic seizure epilepsy ? Mortality and risk 21. Sander JW, Shorvon SD. Epidemiology of the epilepsies.
for recurrent seizure. Epilepsia 2009; 50: 1102-8. doi: J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 61: 433-43. doi:
10.1111/j.1528-1167.2008.01945.x. 10.1136/jnnp.61.5.433.
11. Fiest KM, Sauro KM, Wiebe S, et al. Prevalence and 22. Serrano-Castro PJ, Mauri-Llerda JA, Hernández-Ramos FJ,
incidence of epilepsy. A systematic review and meta- et al. Adult prevalence of epilepsy in Spain: EPIBERIA, a
analysis of international studies. Neurology 2017; 88: population-based study. ScientificWorldJournal. 2015;
296-303. doi: 10.1212/WNL.0000000000003509. 2015: 602710. 2015. doi: 10.1155/2015/602710.
ÍNDICE PREGUNTAS
76
Epidemiología
23. García-Martín G, Pérez-Errázquin F, Chamorro-Muñoz in a Spanish population. Seizure 2017; 46: 19-23. doi:
MI, et al. Prevalence and clinical characteristics of 10.1016/j.seizure.2017.02.004.
epilepsy in the south of Spain. Epilepsy Res 2012; 102: 29. Forsgren L, Hauser W, Olafsson E, et al. Mortality of
100-8. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2012.05.008. epilepsy in developed countries: a review. Epilepsia 2005;
24. Noronha ALA, Borges MA, Marques LHN, et al. 46: 18-27. doi: 10.1111/j.1528-1167.2005.00403.x.
Prevalence and pattern of epilepsy treatment in different 30. Lindsten H, Nystrom L, Forsgren L. Mortality Risk in
socioeconomic classes in Brazil. Epilepsia 2007; 48: 880- an Adult Cohort with a Newly Diagnosed Unprovoked
5. doi: 10.1111/j.1528-1167.2006.00974.x. Epileptic Seizure: A Population-Based Study. Epilepsia
25. Birbeck G, Chomba E, Atadzhanov M, et al. The social and 2000; 41: 1469-73. doi: 10.1111/j.1528-1157.2000.
economic impact of epilepsy in Zambia: a cross-sectional tb00124.x.
study. Lancet Neurol 2007; 6: 39-44. doi: 10.1016/ 31. Rakitin A, Liik M, Õhn A, et al. Mortality risk in
S1474-4422(06)70629-9. adults with newly diagnosed and chronic epilepsy: A
26. Dohoo I, Wayne M, Stryhn H. Methods in Epidemiology population-based study. Eur J Neurol 2011; 18: 465-70.
Research. 1st ed. McPike MS, editor. Prince Edward doi: 10.1111/j.1468-1331.2010.03195.x.
Island, Canada, 2012. 32. Nashef L, Tomson T. Sudden death. In: Engle JJ, Pedley
27. Thurman DJ, Logroscino G, Beghi E, et al. The burden T, editors. Epilepsy; A Comprehensive Textbook Volume
of premature mortality of epilepsy in high-income 2. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2008:
countries: A systematic review from the Mortality Task 1991-2005.
Force of the International League Against Epilepsy.
>
> 33. Téllez-Zenteno JF, Ronquillo LH, Wiebe S. Sudden
Epilepsia 2017; 58: 17-26. doi: 10.1111/epi.13604. unexpected death in epilepsy: Evidence-based analysis
28. Chamorro-Muñoz MI, García-Martín G, Pérez-Errazquin of incidence and risk factors. Epilepsy Res 2005; 65: 101-
F et al. Epidemiological study of mortality in epilepsy 15. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2005.05.004.
ÍNDICE PREGUNTAS
77
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
78
5
Historia clínica. Diagnóstico diferencial
AUTORES: REVISORES:
Pregunta 5.1.- ¿Qué valor diagnóstico tiene la historia clínica en pacientes con CE y epilepsia?
La historia clínica (HC) es fundamental en el método clínico tradicional, siendo un documento
médico-legal que debe recoger la información necesaria para una correcta orientación diagnóstica. El
diagnóstico de epilepsia es sobre todo clínico, por lo que una evaluación diagnóstica precisa del síndrome
epiléptico y su etiología nos va a guiar en la estrategia diagnóstica y terapéutica [1].
Después de una primera CE, los pacientes son habitualmente evaluados en los servicios de urgencias
>
>
[2]. La causa más frecuente de error diagnóstico es, en primer lugar, una inadecuada HC y en segundo, la
incorrecta interpretación del registro EEG [3]. La epilepsia puede ser difícil de diagnosticar sobre todo en
ausencia de un testigo [4] o en el caso de niños en los que la anamnesis es más dificultosa. En la tabla 5.1
se señalan los datos clínicos que deben recogerse en la HC.
• Antecedentes obstétricos
• Desarrollo psicomotor y rendimiento escolar
• Existencia de convulsiones febriles durante la infancia
Antecedentes
• Antecedentes de TCE o infecciones del SNC
personales
• Comorbilidades: neurológica, psiquiátrica, sistémicas
• Hábitos tóxicos
• Tratamientos concomitantes
ÍNDICE PREGUNTAS
79
GUÍA SAdE_2020
Existen escasos estudios poblacionales aleatorizados que comparen la HC con otro método y
que evalúe de forma ciega su rendimiento diagnóstico. Una serie de casos ha demostrado que con la
historia y examen físico se puede llegar al 85% de diagnóstico en caso de sospecha de CE [5]. Una HC
adecuada ayuda a la correcta identificación de los eventos paroxísticos, con una tasa de error entre
5-25%, obteniendo los mejores resultados cuando está realizada por neurólogos o neuropediatras [6].
Los datos aportados por un observador mejoran la precisión en el diagnóstico diferencial respecto a
los datos obtenidos exclusivamente por el paciente: del 90% al 100% en síncope vs epilepsia, 76%
a 83% en epilepsia vs episodios paroxísticos no epilépticos (EPNE), y del 93% a 95% en síncope vs
EPNE [7]. En otro estudio observacional prospectivo en el cual se mostró a 172 participantes dos
videos de CE, demostró que el 71,4% consiguió una correcta identificación de las CE [8]. Actualmente,
es de gran utilidad la grabación casera del episodio crítico [9,10].
Un diagnóstico erróneo puede conllevar un inadecuado uso de los recursos disponibles,
restricciones en actividades habituales del paciente y pueden verse reducidas las expectativas
educativas y laborales; los pacientes pueden presentar efectos adversos de los FAE y se pueden obviar
situaciones graves potencialmente tratables [2].
Evidencias Nivel
>
>
El método de elección para el diagnóstico lo aporta una HC clara del paciente y un testigo
II
presencial fiable, y deben ser la base del diagnóstico
La información aportada por un testigo válido puede permitir una correcta clasificación de
II
la CE en un elevado porcentaje de casos
Pregunta 5.2.- ¿Qué datos son fundamentales en la HC del paciente con epilepsia?
En la HC deben recogerse los antecedentes familiares y personales detalladamente, incluyendo
los antecedentes perinatales, desarrollo psicomotor y escolarización; además se deben incluir posibles
factores predisponentes (TCE, infecciones del SNC) [11]. Hay que recoger hábitos tóxicos, fármacos y
otras patologías neurológicas, psiquiátricas o sistémicas.
En la anamnesis es de gran importancia la forma de presentación y la evolución de síntomas y
signos [12]. Se debe recoger el estado de conciencia, coloración cutánea, tono muscular, movimientos
involuntarios, relajación de esfínteres o cualquier signo acompañante durante el episodio [13]. Especial
relevancia tienen los síntomas iniciales ya que permite diferenciar, en la mayoría de pacientes, las CE de
inicio focal de las generalizadas; y además aporta un valor localizador del evento [11,14]. La reciente
clasificación de las CE de la ILAE (2017) estandariza y hace más concretos los términos sobre algunos
síntomas y signos [15]. Hay tres preguntas claves que hay que plantear: a) ¿Es una CE? b) ¿De qué tipo de
CE se trata (semiología ictal)? y c) ¿Cómo debe clasificarse (síndrome y etiología)? Por otro lado, en torno
al 40% de pacientes que han tenido una CE generalizada tónico-clónica previamente han tenido algún
otro tipo de CE como ausencias, mioclonías o auras del lóbulo temporal [9], que deben ser investigadas.
Es importante hacer constar en la HC si las CE han sido no provocadas o si son ocasionadas en el curso
de un proceso de injuria cerebral o extra cerebral (CE no provocadas o CE sintomáticas agudas). Hay que
recoger las condiciones en las que aparece la CE, su relación con el sueño o el despertar; así como posibles
factores precipitantes. También, hay que investigar la causa de las CE (estructural, autoinmune, infecciosa,
ÍNDICE PREGUNTAS
80
Historia clínica. Diagnóstico diferencial
genética, metabólica o desconocida) para intentar realizar una clasificación sindrómica y etiológica, dada
las implicaciones diagnósticas y terapéuticas que comporta [13]. Los datos más relevantes de la CE se
resumen en la tabla 5.2.
>
>
Evidencias Nivel
Pregunta 5.3.- ¿Qué datos fundamentales en la exploración deben buscarse en el paciente con
CE y epilepsia?
La exploración física es importante para determinar la posible etiología de las CE. Una exploración
neurológica debe ser completa, siendo más relevante cuanto más próxima al evento crítico se realice.
Se deben buscar déficits neurológicos que nos orienten a la localización (parálisis de Todd, afasia
transitoria…), diferenciándolos de la confusión postictal. Una exploración anormal tras una primera
CE, puede predecir su recurrencia [16]. Además, se debe valorar el estado cognitivo, psíquico, social y
conductual [17].
En la exploración general debemos descartar aquellos procesos sistémicos que puedan ser
desencadenantes de crisis sintomáticas agudas o remotas, por lo que hay que evaluar constantes
vitales, valoración cardiovascular, signos hepáticos y renales, signos de trauma craneal, etc.; así como las
alteraciones en la piel (síndromes neurocutáneos) o rasgos dismórficos (Tabla 5.3).
ÍNDICE PREGUNTAS
81
GUÍA SAdE_2020
ÍNDICE PREGUNTAS
82
Historia clínica. Diagnóstico diferencial
Evidencias Nivel
Pregunta 5.4.- ¿Qué procesos paroxísticos pueden simular una CE en la infancia y en la edad adulta?
Cualquier alteración o daño cerebral transitorio puede simular una CE. Hay que distinguir entre una CE
provocada por una alteración aguda y una epilepsia. Habría que valorar todas las causas de deterioro episódico
de la conciencia, alteración de la función mental, caídas, y fenómenos sensoriales/motores [18]. Los trastornos
paroxísticos no epilépticos (TPNE) más frecuentes según la edad están recogidos en las tablas 5.4 y 5.5.
>
> Crisis de hiperventilación
Crisis psicógenas
Crisis psicógenas no epilépticas
Conductas auto estimulatorias
Síndrome de Munchausen por poderes
Narcolepsia-Cataplexia
Síndrome de apnea obstructiva del sueño
Sonambulismo
Terrores nocturnos
Trastornos paroxísticos del sueño Pesadillas
Ritmias motoras
Enuresis nocturna
Mioclonías hípnicas
Parálisis hipnagógica
Mioclonías benignas del lactante
Tortícolis paroxístico benigno del lactante
Desviación ocular benigna del lactante
Síndrome de Sandifer
Trastornos paroxísticos motores no Espasmus nutans
epilépticos Tics, estremecimientos
Hiperekplexia
Discinesias iatrogénicas
Tremulaciones del recién nacido
Estereotipias y ritmias motoras
ÍNDICE PREGUNTAS
83
GUÍA SAdE_2020
>
> Parálisis del sueño
Trastornos del sueño / Alucinaciones hipnagógicas e hipnopómpicas
Parasomnias Terrores nocturnos
Sonambulismo
Sueños vívidos
Hiperventilación en crisis de ansiedad.
Ataques de pánico
Psicógenas
Estados disociativos / trastornos conversivos
Despersonalización / desrealización
Hepática / renal
Tóxicos
Encefalopatías tóxico- Hiper / hipoglucemia
metabólicas Alteraciones iónicas
Ingesta / privación de alcohol
Ingesta / privación de drogas o fármacos
Vértigo paroxístico / trastornos vestibulares
Sensoriales Alucinaciones asociadas a déficit sensorial (S. Charles-Bonet)
Síntomas visuales y auditivos
Cólicos abdominales recurrentes
Alteraciones
Vómitos cíclicos
gastrointestinales
Parasitosis
Fenómenos Feocromocitoma
endocrinos
paroxísticos Síndrome carcinoide
Hipertensión intracraneal
Otros trastornos
Esclerosis Múltiple
neurológicos
Alteraciones autonómicas
ÍNDICE PREGUNTAS
84
Historia clínica. Diagnóstico diferencial
- SÍNCOPE: episodios de pérdida brusca de consciencia y del tono muscular producidos por una
hipoperfusión cerebral transitoria. Son más frecuentes que las CE. Pueden tener síntomas
acompañantes motores (mioclonías irregulares o contracción tónica, comportamientos motores
complejos como automatismos orales) y relajación de esfínteres [19]. Los síntomas y signos pre
sincopales son de características vegetativas y visuales (Tabla 5.6).
Síncope CEGTC
Duración de la actividad
<30seg 1-2 min
motora / convulsión
ÍNDICE PREGUNTAS
85
GUÍA SAdE_2020
Tabla 5.7. Diferencias entre crisis epiléptica convulsiva generalizada tónico-clónica (CEGTC) y
crisis psicógena no epiléptica (CPNE). (* Alto valor diagnóstico tanto en anamnesis como de
forma presencial; ** Valor diagnóstico presencial durante el episodio).
Datos clínicos CEGTC CPNE
Forma de comienzo * Brusca Gradual
Duración 1-2 min. Prolongada (>3 min)
En presencia de otras personas Indiferente Frecuente
Inducidas por estrés emocional Raro Frecuente
Inducibles por sugestión Raro Frecuente
Movimientos descoordinados Raro Frecuente
Recuerdo del episodio Muy raro Frecuente
La actividad motora puede fluctuar con dolor No Frecuente
Actividad motora bilateral con conciencia
No A veces
preservada *
Movimientos lado a lado de cabeza o cuerpo * No A veces
Balanceo pélvico * No Frecuente
Ojos cerrados * Raro Frecuente
>
>
Resistencia a apertura ocular * No Frecuente, a veces enérgica
Llanto * No Frecuente
Autolesiones y autoprotección de lesiones No Frecuente
Estupor y confusión postcrítica * Frecuente Raro
Cianosis Frecuente Raro
Respiración esterterosa Frecuente Raro
Mordedura lingual Frecuente Raro
Lugar de mordedura lingual Lateral Mejilla o punta lingual
Incontinencia de orina Frecuente Raro
Reflejo corneal ** Ausente Presente
Reflejo cutáneo-plantar ** Extensor Flexor
Anomalías EEG basal intercrítica * A menudo No
Anomalías EEG durante la crisis ** Sí (muy raramente no) No
Evidencias Nivel
Existen diversos trastornos paroxísticos que se pueden confundir con CE I
Los eventos más frecuentes que pueden confundir son los síncopes, crisis psicógenas no
IV
epilépticas, accidente isquémico transitorio, migraña y trastornos paroxísticos del sueño
Las crisis psicógenas no epilépticas son de difícil diagnóstico diferencial, sobre todo cuando
III
coexisten en pacientes con epilepsia
ÍNDICE PREGUNTAS
86
Historia clínica. Diagnóstico diferencial
Pregunta 5.5.- ¿Qué estudios resultan más útiles para el diagnóstico diferencial de las CE en
la infancia?
Las pruebas se orientarán siempre en virtud de la anamnesis y la exploración física. La gran
mayoría de los TPNE pueden valorarse correctamente con una historia clínica detallada sin ser
necesario realizar exploraciones complementarias.
- EEG: es la prueba fundamental para el estudio de los episodios paroxísticos que orienten a
CE. Aporta información básica sobre el tipo de CE, tipo de epilepsia y síndrome epiléptico. Sin
embargo, un EEG intercrítico patológico no es sinónimo de epilepsia. Se utiliza para apoyar,
ratificar y matizar el posible diagnóstico realizado en virtud de datos clínicos. Muchas veces,
ante la sospecha de que se trate de CE en niños con EEG normales, se deben realizar EEG con
maniobras de provocación (hiperventilación, estimulación luminosa intermitente, privación
de sueño) [24,25] y estudios de monitorización video-EEG poligráficos para casos de difícil
diagnóstico con TPNE [26].
- Estudio de neuroimagen: no está indicado tras una primera valoración en casos con clínica
compatible con TPNE, epilepsia generalizada primaria o focales benignas con normalidad en
el examen neurológico y EEG característico [27]. De forma general, debe realizarse en todos
los niños menores de dos años y en aquellos con CE de inicio focal (exceptuando las epilepsias
benignas comentadas). Las indicaciones precisas quedan recogidas en el capítulo 8. La mayor
rentabilidad se obtiene en casos con datos que hagan sospechar una lesión estructural, siendo
de elección la RM cerebral [28]. La TC craneal se reserva generalmente para estudios urgentes
>
> y la ecografía cerebral puede ser útil como cribado en niños con fontanela anterior permeable.
- Otras pruebas complementarias: serán orientadas en virtud de la fenomenología crítica, los
hallazgos del examen neurológico, la coexistencia de otras alteraciones sistémicas y resultados
en otras pruebas complementarias. Se valorará, según cada caso, la realización de punción
lumbar con estudio citoquímico de líquido cefalorraquídeo (LCR), estudios de metabolismo
intermediario (suero, orina y LCR), estudios genéticos, y realización de biopsias tisulares
(músculo, piel) [29] para buscar la etiología del cuadro.
Pregunta 5.6.- ¿Qué estudios resultan más útiles para el diagnóstico diferencial de las CE
en la edad adulta?
- Analíticas: para descartar la existencia de patología metabólica o endocrina responsable de
episodios críticos sintomáticos en la fase aguda (glucemia, iones, función renal, tiroidea, etc.).
En ocasiones se precisará la determinación de tóxicos, drogas y alcoholemia [2].
- Estudio cardiológico o respiratorio, para valorar patología a dicho nivel como causa de
hipoxia cerebral. Cuando se sospeche un posible síncope de origen cardíaco, se precisa la
realización de valoración cardiológica amplia (incluido holter-ECG y ecocardiograma).
- El análisis de LCR no es preciso, salvo sospecha de infección del SNC, pacientes con VIH o
inmunodeprimidos [29].
- La prueba más adecuada para apoyar el diagnóstico de CE es el registro EEG. Las anomalías
en el registro nos pueden ayudar a confirmar que estamos ante una CE. Cuanto más precoz
sea la realización del EEG después de la CE mayor es su sensibilidad diagnóstica pudiendo ser
17,3% con una especificidad del 94.7% [24]. Podemos usar otros registros más específicos
como el EEG en privación de sueño o un registro de poligrafía de sueño, que puede ayudar en
el diagnóstico diferencial. A veces es necesario la realización de una monitorización con video-
EEG prolongada para aumentar las posibilidades de registrar una CE y su correlato eléctrico.
ÍNDICE PREGUNTAS
87
GUÍA SAdE_2020
Evidencias Nivel
>
>
Realizar estudios analíticos puede ayudar a detectar posibles etiologías de la CE III
El EEG es una de las es una de las pruebas más relevantes para el diagnóstico de CE,
teniendo mayor capacidad diagnóstica cuando se añaden activaciones específicas y se III
realiza con < de 24h tras el episodio crítico
ÍNDICE PREGUNTAS
88
Historia clínica. Diagnóstico diferencial
Recomendaciones Grado
Los pacientes con sospecha de epilepsia deben ser estudiados por neurólogos y
B
neuropediatras con experiencia y entrenamiento en epilepsia
Es importante realizar una historia clínica completa y exploración física del paciente,
B
tanto general como neurológica, para plantear diagnostico diferencial
El EEG debe realizarse en pacientes con clínica sugerente para apoyar el diagnóstico
C
de CE o Epilepsia
ÍNDICE PREGUNTAS
89
GUÍA SAdE_2020
Bibliografía
1. Hampel KG, Garces-Sanchez M, Gomez-Ibanez A, et al. 13. National Institute for Health and Care Excellence. Epilepsies:
Diagnostic challenges in epilepsy. Rev Neurol 2019; 68: diagnosis and management. NICE clinical guideline [CG137].
255-63. doi: 10.33588/rn.6806.2018242. En: www.nice.org.uk/guidance/cg137 (Published date:
January 2012. Last updated: October 2019). [Último acceso:
2. Provincial Guidelines for the Management of Epilepsy
31-Enero-2020].
in adults and Children. Epilepsy Implementation Task
Force. Critical care service Ontario. 2018. https:// 14. Angus-Leppan H. First seizures in adults. BMJ 2014; 348:
epilepsyontario.org/about-epilepsy/diagnosis/ [Último 2470. doi: 10.1136/bmj.g2470.
acceso: 31-Enero-2020]. 15. Fisher RS, Cross JH, French JA, et al. Operational classification
3. Oto MM. The misdiagnosis of epilepsy: Appraising risks of seizures types by the International League Against
and managing uncertainty. Seizure 2017; 44: 143-6. doi: Epilepsy: Position Paper of the ILAE Commission for
10.1016/j.seizure.2016. Classification and Terminology. Epilepsia 2017; 58: 522-30.
doi: 10.1111/epi.13670.
4. Diagnosis and Management of Epilepsy in Adults. SIGN
Epilepsy Guideline. Healthcare Improvement Scotland. 16. Rizvi S, Ladino LD, Hernandez-Ronquillo L, et al.
May 2015 . Revised 2018. https://www.sign.ac.uk/assets/ Epidemiology of early stages of epilepsy: Risk of seizure
sign143_2018.pdf. [Última acceso: 31-Enero-2020]. recurrence after a first seizure. Seizure 2017; 49: 46-53. doi:
10.1016/j.seizure.2017.02.006.
5. Angus-Leppan H. Diagnosing epilepsy in neurology clinics:
a prospective study. Seizure 2008; 17: 431-6. doi: http:// 17. Bender del Busto JE. Atención del paciente con Epilepsia en
dx.doi.org/ 10.1016/j.seizure.2007.12.010. Nicaragua. EditUniv. UNAN-Leon 2014.
18. Pana R, Labbé A, Dubeau F, et al. Evaluation of the “non-
>
> 6. Hamiwka LD, Singh N, Niosi J, et al. Diagnostic inaccuracy
in children referred with “first seizure”: role for a epileptic” patient in a tertiary center epilepsy clinic. Epilepsy
first seizure clinic. Epilepsia 2007; 48: 1062-6. doi: Behav 2018; 79: 100-5. doi: 10.1016/j.yebeh.2017.11.001.
10.1111/j.1528-1167.2007.01018.x. 19. Van Dijk JG, Thijs RD, Van Zwet E, et al. The semiology of tilt-
7. Chen M, Jamnadas -Khoda J, Broadhurt M, et al. Value induced reflex syncope in relation to electroencephalographic
of witness observations in the differential diagnosis of changes. Brain 2014; 137: 576-85. doi: 10.1093/brain/
transient loss of consciousness. Neurology 2019; 9: 92. awt332.
doi: 10.1212/WNL.0000000000007017. 20. Ungar A, Ceccofiglio A, Pescini F, et al. Syncope and Epilepsy
8. Muayqil TA, Alanazy MH, Almalak HM, et al. Accuracy coexist in ‘possible’ and ‘drug-resistant’ epilepsy (Overlap
of seizure semiology obtained from first-time seizure between Epilepsy and Syncope Study - OESYS). BMC Neurol
witnesses. BMC Neurol 2018; 18: 135. doi: 10.1186/ 2017; 17: 45. doi:10.1186/s12883-017-0822-5.
s12883-018-1137-x. 21. Curt X, Hamad H. Psychogenic non epileptic seizures. Wylie´s
9. Nowacki TA, Jirsch JD. Evaluation of the first seizure treatment of epilepsy principles and practice, 6 ed. Wolters
patient: Key points in the history and physical Kluwer Health 2015. Chapter 40.
examination. Seizure 2017; 49: 54-63. doi: 10.1016/j. 22. LaFrance WC Jr., Baker GA, Duncan R, et al. Minimum
seizure.2016.12.002. requirements for the diagnosis of psychogenic nonepileptic
10. Goodwin E, Kandler RH, Alix JJ. The value of home video seizures: A staged approach: A report from the International
with ambulatory EEG: a prospective service review. Seizure League Against Epilepsy Nonepileptic Seizures Task Force.
2014; 23: 480-2. doi: 10.1016/j.seizure.2014.02.008. Epilepsia 2013; 54: 2005-18. doi: 10.1111/epi.12356.
11. Schachter, SC. Evaluation of the first seizures in adults. 23. Di Mario FJ. Paroxysmal nonepileptic events of childhood.
Wolters Kluwer Health. https://www.uptodate.com/ Semin Pediatr Neurol 2006; 13: 208-21. doi: 10.1016/j.
contents/evaluation-and-management-of-the-first- spen.2006.09.002.
seizure-in-adults [Último acceso: 31-Enero-2020]. 24. Bouma HK, Labos C, Gore GC, et al. The diagnostic accuracy
12. Bender del Busto JE. Algunas consideraciones en relación of routine electroencephalography after a first unprovoked
al método clínico en la epilepsia. Rev Cubana Neurol seizure. Eur J Neurol 2016; 23: 455-63. doi: 10.1111/
Neurocir 2017; 7: 1-5. ene.12739.
ÍNDICE PREGUNTAS
90
Historia clínica. Diagnóstico diferencial
25. Sharmila A. Epilepsy detection from EEG signals: a Neuroradiology 2019; 61: 991-1010. doi: 10.1007/
review. J Med Eng Technol 2018; 42: 368-80. doi: s00234-019-02227-8.
10.1080/03091902.2018.1513576. 31. Cendes F, Theodore WH, Brinkmann BH, et al.
26. Benbadis SR. The EEG in nonepileptic seizures. J Clin Neuroimaging of epilepsy. Handb Clin Neurol. 2016;
Neurophysiol 2006; 23: 340-52. pmid: 16885708. 136: 985-1014. doi: 10.1016/B978-0-444-53486-
27. Coryell J, Gaillard WD, Shellhaas RA. Neuroimaging of 6.00051-X.
Early Life Epilepsy. Pediatrics 2018; 142: 1-9. doi: 32. Lapalme-Remis S, Cascino GD. Imaging for Adults With
10.1542/peds.2018-0672. Seizures and Epilepsy. Continuum (Minneap Minn)
28. Gaillard WD, Chiron C, Cross JH, et al; ILAE, Committee 2016; 22(5, Neuroimaging): 1451-79. doi: 10.1212/
for Neuroimaging, Subcommittee for Pediatric. CON.0000000000000370.
Guidelines for imaging infants and children with 33. Gloss D, Szaflarski JP, Holland SK, et al. Practice guideline
recent-onset epilepsy. Epilepsia 2009; 50: 2147-53. doi: summary: Use of fMRI in the presurgical evaluation
10.1111/j.1528-1167.2009.02075.x. of patients with epilepsy: Report of the Guideline
29. Chatzikonstantinou A, Ebert AD, Hennerici MG. Development, Dissemination, and Implementation
Cerebrospinal fluid findings after epileptic seizures. Subcommittee of the American Academy of
Epileptic Disord 2015; 17: 453-9. doi: 10.1684/ Neurology. Neurology 2017; 89: 640-1. doi: 10.1212/
epd.2015.0779. WNL.0000000000004203.
30. Li E, d´Esterre CD, Gaxiola-Valdez I, et al. CT perfusion 34. Iwasaki M, Jin K, Nakasato N, Tominaga T. Non-invasive
Evaluation for Epilepsy Surgery. Neurol Med Chir 2016;
>
> measurement of postictal hypoperfusion: localization
of the seizure onset zone and patterns of spread. 56: 632-40. doi: 10.2176/nmc.ra.2016-0186.
ÍNDICE PREGUNTAS
91
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
SEGUNDA SECCIÓN
>
>
PRUEBAS
DIAGNÓSTICAS
ÍNDICE PREGUNTAS
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
6
EEG. Magnetoencefalografía
AUTORES: REVISORES:
>
> neuronas piramidales del córtex cerebral [1]. El uso del EEG en el diagnóstico de la epilepsia tiene las
siguientes finalidades [1,2]:
- Apoyar el diagnóstico de epilepsia cuando la clínica es sugestiva.
- Ayudar a precisar el tipo de CE y/o síndrome epiléptico.
- Ayudar en la identificación de precipitantes de las CE.
- Ayudar en la identificación de status epiléptico no convulsivo.
Evidencias Nivel
Pregunta 6.2.- ¿Cuáles son los requisitos técnicos y modalidades para la realización de un EEG?
La Sociedad Americana de Neurofisiología Clínica publicó en 2016 los considerados como
requisitos técnicos mínimos para el registro de EEG [3], de acuerdo con la Federación Internacional
de Neurofisiología Clínica (IFCN) [4].
El equipo de EEG debe tener como mínimo 16 canales de registro simultáneo, y es preferible que
sea digital, por ser más sensibles y fiables que los equipos analógicos con amplificadores que registran
sobre papel. Además, presentan la ventaja de permitir modificar las condiciones del EEG ya grabado
(filtros, amplitud, montajes) y facilitan el almacenaje de los registros [5].
Los electrodos deben posicionarse sobre el cuero cabelludo según el sistema 10-20, que es el
único oficialmente reconocido por la IFCN. El sistema 10-20 incluye 21 electrodos, y deberían ser
usados todos. De esta forma facilitamos el registro de actividad de EEG que tenga una pequeña área de
expresión en el cuero cabelludo y mejoramos el análisis de la actividad más difusa. En determinadas
ÍNDICE PREGUNTAS
95
GUÍA SAdE_2020
circunstancias puede ser aceptable un número de electrodos menor (neonatos, pacientes en unidad de
cuidados intensivos) y en otras puede ser necesario utilizar electrodos adicionales (por ej. temporales
verdaderos FT9-FT10). En este caso, el sistema 10-10 proporciona un método estandarizado para
seleccionar electrodos adicionales [6]. También debe utilizarse un electrodo de tierra conectado al
amplificador y la mayoría de los equipos requieren que se coloque uno o dos electrodos de referencia,
debiendo ser conectados como disponga el fabricante.
Las impedancias de los electrodos deben ser evaluadas, considerándose aceptables valores de
hasta 10 KOhms y no deben ser menores a 100 Ohms, porque esto generalmente indica un cortocircuito
por puentes salinos entre los electrodos. Estudios experimentales sugieren que los mejores electrodos
son los de cazoleta de oro o de plata o cloruro de plata, fijados con colodión, si bien, electrodos de
otros materiales y con otros procedimientos de fijación se utilizan de forma habitual y son eficaces.
No son recomendables de forma rutinaria los electrodos de aguja subdérmica, que deben limitarse a
situaciones de pacientes en estado estuporoso o comatoso en los que la colocación de otros electrodos
esté dificultada. Los electrodos deben ser desinfectados y deben seguirse las precauciones para evitar
la transmisión yatrogénica de infecciones.
Con respecto a los montajes, es deseable cierta homogeneidad entre los distintos laboratorios,
por lo que deben considerarse las siguientes características [7]:
- Un mínimo de 16 canales de registro simultáneo.
- Deben usarse ambos montajes bipolares (longitudinal y transversal) y referenciales.
- Las derivaciones de electrodos a las que corresponde cada canal deben estar claramente identificadas
>
> al inicio del montaje.
- Los pares de electrodos en los montajes bipolares seguirán preferentemente una línea recta y sin
interrupciones y manteniendo estable la distancia entre los electrodos.
- Los trazados de los electrodos más anteriores se sitúan sobre los trazados de los electrodos más
posteriores, y el hemisferio izquierdo sobre el derecho.
En los registros de rutina se recomiendan los siguientes parámetros: sensibilidad del equipo
de EEG entre 50-100µV/mm; filtros de frecuencia comprendidos entre 1Hz (corresponde a una
constante de tiempo de 0,16 seg.) y 70Hz y la velocidad del registro de 15-30 mm/seg. Se recomienda
una duración mínima de 20 minutos de registro técnicamente satisfactorio y que incluya periodos con
ojos abiertos y cerrados. Debe incluirse un canal de electrocardiograma (ECG), que puede resultar útil
para analizar ondas agudas, puntas y artefactos de ECG y de pulso cardiaco, al igual que anormalidades
cardíacas, como bloqueos, fibrilación auricular, extrasistolia, asistolia, etc.
En niños se deben de usar los mismos montajes y electrodos que en adultos siempre que se pueda,
siendo conveniente ajustar la sensibilidad, especialmente en niños muy pequeños en los que se debe
registrar con sensibilidad a 100-150 µV. En neonatos y lactantes se deben usar también 16 canales,
empleando dos o más para variables poligráficas, como ECG y ritmo respiratorio, y excepto si el EEG
es claramente anormal, es necesario obtener al menos 60 minutos para demostrar que el trazado tiene
escasa probabilidad de cambio [8].
En caso de sospecha de muerte cerebral se recomienda registro con sensibilidad de 2 µV/mm y al
menos 30 minutos de registro [9]. Las diferentes modalidades del EEG incluyen diferentes tiempos de
registro, así como el estudio de la actividad de vigilia o de sueño (Tabla 6.1) [1,2,10].
ÍNDICE PREGUNTAS
96
EEG. Magnetoencefalografía
CORTA DURACIÓN:
Confirmar diagnóstico de epilepsia,
-EEG BASAL O DE RUTINA: clasificación de CE y/o síndrome epiléptico
Duración de unos 20-35 min. Incluye técnicas
Valoración pronóstica de recurrencia de CE
de estimulación:
a) Ojos abiertos y cerrados Diagnóstico y valoración de respuesta al
tratamiento en EE
b) Hiperventilación: 3-4 min.
Apoyo de las decisiones de manejo terapéutico
c) Estimulación luminosa intermitente a
y retirada de medicación.
distintas frecuencias.
DURACIÓN INTERMEDIA:
- EEG CON PRIVACIÓN DE SUEÑO: Sospecha de epilepsias con patrón típico en
Incluye un periodo de vigilia y otro de sueño el EEG de sueño como EPBI-R, SLG, ENADLF,
espontaneo (suele ser suficiente 40-60 min) EPOCS
- EEG DE SUEÑO CON POLIGRAFÍA: Cuando los EEG basales seriados son normales
(EEG +movimientos oculares +ECG +EMG+
respiración torácica). Puede ser: Manejo terapéutico y retirada de medicación
>
> * De siesta: vigilia+2-3 horas de sueño,
con o sin privación previa Control evolutivo de epilepsia en la infancia
* Nocturno: duración media de 8 horas
ÍNDICE PREGUNTAS
97
GUÍA SAdE_2020
Evidencias Nivel
Existen unos estándares técnicos básicos para la realización de EEG de rutina, EEG de
privación de sueño, EEG de sueño con poligrafía y EEG con electrodos especiales que IV
mejoran su eficacia como prueba diagnóstica de la epilepsia
Pregunta 6.3.- ¿Cuáles son las técnicas habituales de estimulación durante el registro EEG y
cuál es su sensibilidad y especificidad?
Las técnicas de activación en el EEG aumentan la excitabilidad cortical y así de manera secundaria
facilitan la detección de anomalías en un registro electroencefalográfico [1,2]. Las técnicas habituales
de activación y sus características básicas son [11-14]:
HIPERVENTILACIÓN
Recomendaciones técnicas: Se realiza una respiracion regular y profunda a una frecuencia de
18-24 inspiraciones/minuto durante 3 minutos (+2 minutos de registro posthiperventilación). Se
debe realizar a mitad o al final de registro, permaneciendo con los ojos cerrados. Se debe registrar
>
>
cualquier cambio observado durante la hiperventilación. En los niños pueden utilizarse juguetes o
globos para conseguirla. Como contraindicaciones: hemorragia intracraneal reciente, enfermedad
cardiovascular, anemia drepanocítica, hipertensión no controlada y falta total de colaboración.
Utilidad diagnóstica: Activa las descargas epileptiformes intercrítica (DEI) de punta-onda (PO)
a 3 Hz en el 80% de las epilepsias de tipo ausencia y PO lenta a 2-2.5 Hz en el 40% de las epilepsias
generalizadas sintomáticas. Activa la aparición de DEI en un 6-9% y de CE en 4% en la epilepsia
focal. Puede activar PO a 3 Hz en la hipoglucemia. Tiene más valor una hiperventilación durante 5
minutos que un registro continuo EEG de 6 horas en el caso de la epilepsia tipo ausencia. En un estudio
prospectivo multicéntrico se demuestra su clara utilidad y rendimiento en epilepsias generalizadas
(88% de respuesta en epilepsia tipo ausencia), aunque en epilepsias focales o parciales es más variable
con rango de respuesta entre 0.46-4.4% [11].
FOTOESTIMULACIÓN
Recomendaciones técnicas: Se debe realizar con luz ambiente mínima y una distancia de 30 cm del
flash al paciente. Se recomienda una secuencia de frecuencias de estimulación luminosa intermitente
(ELI) crecientes de 1-20 Hz y después descendente de 60-25 Hz, con trenes de estimulación por
frecuencias de 10 seg. con intervalo entre ellos de 7 seg. Comenzar la ELI para cada frecuencia con
ojos abiertos y después de 5 seg., indicando al paciente que cierre los ojos. La duración de la técnica
estandar es de 6 minutos y se debe realizar antes de la hiperventilación o al menos 3 minutos después
de la misma. La ELI es raramente de utilidad clínica en neonatos por lo que no está recomendada
como activación rutinaria en ellos [1,12].
Utilidad diagnóstica: Aunque la ELI puede hacer aparecer diferentes tipos de actividad en el
EEG, hay que tener en cuenta que no todas ellas tienen un claro valor epileptiforme. De esta manera
los principales tipos de respuestas ante la ELI son:
ÍNDICE PREGUNTAS
98
EEG. Magnetoencefalografía
PRIVACIÓN DE SUEÑO
La combinación de registro de vigilia y sueño tras privación de sueño aumenta la rentabilidad
diagnóstica entre un 30-70%. La privación de sueño puede ser total o parcial, según la edad del
paciente. Aumenta la presencia de DEI entre un 30% en epilepsia tipo ausencia y un 70-98% en EGI.
En un estudio retrospectivo [13] se demuestra una especificidad para el EEG en privación de sueño de
91.1% para el diagnóstico de epilepsia. A destacar que en epilepsias focales la proporción de anomalías
en un EEG con privación de sueño es mayor que en un segundo EEG de rutina.
SUEÑO
>
>
El sueño puede activar las descargas críticas e intercíticas. El sueño NREM, facilita las DEI que no
están presentes en vigilia y el sueño REM servirá para la focalización de las anomalías. Las distintas
fases de sueño son importantes en el estudio de las EGI. La mayor parte de los estudios que plantean el
rendimiento del sueño para la detección de anomalías epiléptiformes, se refieren a privación de sueño
o a EEG no especificados. Estudios en niños muestran un rendimiento del 4.1% debido únicamente al
sueño en un primer EEG y un 19.8% en un segundo EEG. En un estudio poblacional [14] que plantea
el rendimiento de las técnicas de activación en el EEG en pacientes de nuevo diagnóstico de epilepsia
(≤ 1 año) y a los que se le realizan EEG seriados, se demuestra que el sueño es el método de activación
con mayor rendimiento para la detección de anomalías inducidas por diferentes maniobras de
activación. Además muestra que la activación es más productiva en niños para cualquier procedimiento
de activación, y de manera general es menor para epilepsias de etiología sintomática postnatal o de
etiología desconocida.
TAREAS COGNITIVAS
Se pueden realizar tareas como cáculos matemáticos, puzzles (rompecabezas), lectura/escritura,
durante la realización del EEG. Estas maniobras pueden desencadenar la aparición de actividad de
PO generalizada y puede ser útil en el diagnóstico diferencial entre epilepsia focal y EGI. También
puede ser de utilidad en las epilepsias reflejas. En un estudio reciente [15] que plantea la utilidad de
las tareas cognitivas para el diagnóstico de la epilepsia mioclónica juvenil, mediante la estimulación
de las DEI típicas, está por encima del rendimiento de las técnicas convencionales de activación en el
EEG, sobre todo en pacientes que están con tratamiento adecuado. Este aumento en el rendimiento
puede tener connotaciones importantes respecto al tratamiento sobre todo en si es necesario a largo
plazo.
ÍNDICE PREGUNTAS
99
GUÍA SAdE_2020
Evidencias Nivel
Las técnicas habituales de activación en el EEG aumentan la excitabilidad cortical I
La hiperventilación durante 5 minutos tiene más rendimiento que un registro EEG basal
III
de 6 horas en el diagnóstico de epilepsia tipo ausencia
Las técnicas de activación estimulan la aparición de DEI en EGI en numerosas ocasiones III
ÍNDICE PREGUNTAS
100
EEG. Magnetoencefalografía
g. Tratamiento farmacológico: Algunos FAE pueden reducir la frecuencia de DEI, como los
barbitúricos, BZD o VPA, sobre todo en los síndromes epilépticos generalizados.
h. Estrategia de secuencias en la realización de los registros (Figura 6.1): La sensibilidad del EEG
es un fenómeno dinámico, dependiendo de la estrategia diagnóstica utilizada [13].
CE
Anormal Normal
Aumenta la sensibilidad un
EEG 20% (más en epilepsias
generalizadas)
privación 2º EEG
de sueño
Si 3º EEG basal es normal,
Anormal Normal escasa probabilidad de DEI
con más EEGs similares
>
> E. Focales Anormal Normal un 77-98 % en epilepsia con
ausencias y generalizadas
Anormal Normal
Monitorización
Sensibilidad (81%)
video-EEG
Anormal Normal
Con respecto a la especificidad de las DEI, los trabajos revisados aportan una especifidad en torno
al 90%, siendo menor en pacientes neurológicos no epilépticos, en niños y en sujetos sanos durante la
somnolencia y el sueño. La especificidad del EEG es mayor para el diagnóstico de los síndromes epilépticos
que para el de CE. La localización del foco también influye en la especificidad del EEG. Aunque la tasa
de prevalencia de DEI en sujetos sin CE es en general baja, ésta varía hasta en 8 veces en los estudios
revisados. Esta variación en los estudios es debida principalmente a diferencias en las técnicas de registro
EEG, el tipo de población estudiada, así como errores en la interpretación del registro EEG [18,22-
24]. En los pacientes no epilépticos, el tipo de DEI que se registra con mayor frecuencia se expresa en
regiones centrotemporales o de forma generalizada y en respuesta a la fotoestimulación, especialmente
en la población pediátrica, mientras que en población epiléptica predominan las DEI focales (sobre todo
temporales) o multifocales. Por otro lado, determinadas patologías no epilépticas están fuertemente
asociadas a actividad epileptiforme independientemente de que los pacientes tengan o no CE, como las
encefalopatías metabólicas, alteraciones iónicas, toma de determinados fármacos y lesiones cerebrales.
ÍNDICE PREGUNTAS
101
GUÍA SAdE_2020
En un estudio con más de 13000 jóvenes sanos candidatos a personal de vuelo mostraron DEI en
aproximadamente el 0,5% (58% de éstas solo durante la fotoestimulación). Los sujetos que mostraron
DEI fueron seguidos durante 29 años y solo 1 desarrolló epilepsia. Los autores concluyen que el riesgo de
desarrollar epilepsia en sujetos sanos con DEI es de 2-3% [23]. En los estudios en niños sanos aparecen
DEI entre el 1,9 y el 3,5 % sin fotoestimulación, de los cuales en torno al 15% desarrollará una epilepsia
[24,25]. En niños con alteraciones neurológicas o del comportamiento sin CE, el porcentaje de actividad
epileptiforme detectada en el EEG es mayor (por ej. en trastorno de atención es del 6% y en autismo
entre 20-60%). En los estudios que muestran la tasa más alta de DEI en autismo influye además de la alta
asociación entre epilepsia y autismo, que se han realizado de forma retrospectiva con registro ambulatorio
de 24 horas, los cual aumenta la detección por mayor tiempo de registro que con un EEG basal.
La mayoría de los estudios muestran que las DEI en el EEG tienen valor predictivo de la recurrencia
de CE, especialmente en pacientes con EGI, siendo aproximadamente el doble el riesgo de recurrencia
que cuando el EEG es normal. En un meta-análisis de 16 estudios que valoraban el riesgo de recurrencia
de CE tras una primera CE no provocada, se demostró que el EEG con anomalías epileptiformes era uno
de los principales indicadores de recurrencia de CE (RR 2.0; intervalo de confianza al 95%: 1.6-2.6); si
aparecían anomalías no epileptiformes la recurrencia de CE también era mayor, pero sin significación
estadística [26]. En 2007, la academia Americana de Neurología y la Sociedad Americana de Epilepsia
evaluando distintos parámetros en una primera CE llega a conclusiones similares: La probabilidad pos-
test de recurrencia de CE es del 27,4% si los EEG son normales y del 49.5% en adultos con anomalías
epileptiformes [27]. En niños la variación en este sentido pasa del 35% al 65%. Por tanto, el riesgo de
>
> recurrencia de CE en presencia de DEI aumenta aproximadamente al doble [13,28].
Algunos autores apuntan a que la especificidad del EEG también puede aumentar tras la privación de
sueño, como sucede con la sensibilidad [29]. En un estudio reciente, se ha evaluado la actividad cerebral
tras privación de sueño mediante EEG y RM funcional en 34 pacientes con epilepsia de lóbulo temporal
mesial secundaria a esclerosis de hipocampo y en 22 controles sanos concluyéndose que se produce un
aumento en la especificidad del EEG para este diagnóstico [30].
Evidencias Nivel
Los registros realizados en el transcurso de las primeras 24 horas después de una CE
III
aumentan la probabilidad de detectar DEI
Las DEI en el adulto son más frecuentes en epilepsia temporal que en extratemporal IV
Después del 3er registro EEG basal normal, la posibilidad de detectar DEI en registros
III
posteriores de similares características es mínima
ÍNDICE PREGUNTAS
102
EEG. Magnetoencefalografía
Epilepsia mioclónico-atónica
>
>
Epilepsia mioclónica sintomática
Epilepsias mioclónicas
CE mioclónicas Polipunta
Epilepsia con CE generalizadas tónico- clónicas
CE tónicas Polipunta-onda
Sindrome de Lennox-Gastaut ( en sueño)
Atenuación de actividad
Espasmo infantil Trazado intercrítico de Síndrome de West
hipsarritmia
Evidencias Nivel
El registro de una CE clínica con correlación EEG es el gold estandar para el diagnóstico
I
de epilepsia
ÍNDICE PREGUNTAS
103
GUÍA SAdE_2020
Pregunta 6.6.- ¿Cuál es la utilidad del registro EEG ante la sospecha del estado epileptico no
convulsivo y/o convulsivo?
El estado epiléptico (EE) es una urgencia neurológica asociada con una alta tasa de morbi- mortalidad.
El EEG es esencial para el diagnóstico y manejo adecuado del EE, aportando una información esencial en
el estado epiléptico no convulsivo ( EENC), ya que permite el diagnóstico diferencial con otras entidades
y establece la respuesta al tratamiento y el pronóstico [32-34]. En al EENC, es de especial importancia la
monitorización continua EEG en pacientes ancianos que presentan un cuadro confusional; en un estudio
prospectivo [32] se concluye que en el 28% de pacientes ancianos que acuden al hospital con un cuadro
confusional se detecta un patrón EEG de EENC. La presencia de EENC se asocia con un mayor tiempo de
hospitalización y una mayor tasa de mortalidad. Al plantear la importancia de la monitorización continua
respecto a la realización de EEG seriados, hay que tener en cuenta que la primera opción no está disponible
en gran parte de los hospitales, aunque ha demostrado ser más eficaz y eficiente a la hora de detectar CE
en los pacientes con EENC, e incluso ser relevante en el pronóstico. No obstante, cuando la monitorización
continua no está disponible, se plantea como alternativa la realización de EEG repetidos de larga duración,
debiendo conocerse que si no se detectan anomalías en las primeras horas, la probabilidad de detectarlas
disminuye a medida que va pasando el tiempo [35].
El registro EEG puede ayudar al control y seguimiento del tratamiento y nos aporta información
pronóstica crucial, pudiendo predecir la existencia de un EE refractario [33]. Los patrones EEG son
un factor de riesgo independiente para predecir la aparición de este tipo de EE refractario. Existe una
correlación positiva entre la persistencia de DEI y las descargas epileptiformes periódicas en el EEG y la
>
> evolución a un EE refractario. Así la realización de un EEG prolongado de al menos 60 min de duración
sirve para controlar la efectividad del tratamiento y poder identificar CE subclínicas y EE sutil.
Evidencias Nivel
La monitorización EEG es importante en el estudio de ancianos que presentan cuadro
II
confusional, para la detección de estado epiléptico no convulsivo
ÍNDICE PREGUNTAS
104
EEG. Magnetoencefalografía
Alta sensibilidad para focos orientados Insensibilidad para focos orientados de forma
tangencialmente radial
Alta ratio señal/ruido en áreas superficiales
Baja sensibilidad para focos profundos
Pacientes con epilepsia focal neocortical
>
> relación con otras técnicas de eficacia probada, como el EEG de superficie, el EEG invasivo, la RM y la RM
funcional o el test de Wada, entre otras. En este sentido, los resultados a menudo no son concordantes
entre los estudios, pero de forma global se puede resumir que la MEG tiene una sensibilidad para detectar
actividad intercrítica entre el 70-80% en epilepsias de origen extratemporal y temporal neocortical,
y desciende al 50% en el caso de la epilepsia del lóbulo temporal mesial [39-43]. La MEG también ha
mostrado utilidad en la lateralización de lenguaje [44].
Otro concepto importante que desprenden los resultados de los estudios realizados es que la EEG
y MEG son técnicas de sensibilidad complementaría en cuanto a la detección de actividad epileptiforme
intercrítica focal, es decir, cada método puede detectar actividad epileptiforme que no se observa en el otro
y también se detecta actividad simultánea en ambas. Las puntas que son visibles en EEG y no en MEG, se
explican por la mayor sensibilidad del EEG para detectar focos profundos y actividad orientada de forma
radial, mientras que las detectadas solo por MEG se explican por la mejor proporción señal/ruido para
focos superficiales, áreas neocorticales y su mayor sensibilidad para los campos eléctricos orientados
tangencialmente [45,46]. Por lo tanto, se puede decir que la MEG tiene mayor sensibilidad para detectar
actividad epileptiforme intercrítica que el EEG de superficie en algunas áreas como la región superficial
del lóbulo frontal y el neocórtex temporal, por lo que sugiere ser mejor en epilepsia neocortical [47].
Si bien tal y como se ha comentado, la mayor parte de los estudios evaluados son series cortas,
recientemente se ha publicado un estudio que realiza un estudio retrospectivo de 1000 pacientes con
epilepsia refractaria evaluados con MEG, consecutivamente entre 1990 y 2018, de los que 405 se
sometieron a cirugía de la epilepsia. Evaluaron la sensibilidad de la MEG para el diagnóstico de DEI, la
concordancia de la localización del foco epileptógeno con el diagnóstico de consenso de la evaluación
prequirúrgica y las características de la MEG de los pacientes quirúrgicos frente a los no quirúrgicos.
Encontraron que la MEG tiene una sensibilidad del 72% con diferencias significativas entre epilepsia
extratemporal y epilepsia temporal. Observaron una concordancia del 51% de la zona epileptógena
de la MEG con respecto al consenso prequirúrgico, y que en un 32% la MEG aportaba datos focales
adicionales. Los pacientes que fueron sometidos a cirugía mostraban un porcentaje significativamente
ÍNDICE PREGUNTAS
105
GUÍA SAdE_2020
mayor de datos focales en la MEG que los no quirúrgicos. También describen que la MEG era más
eficaz en el diagnóstico en casos de epilepsia extratemporal que en epilepsia temporal. Estos autores
concluyen en que la MEG es una técnica que aporta una información no redundante y que es útil para la
localización del foco epileptógeno y la selección del paciente candidato quirúrgico con el consiguiente
mejor pronóstico de libertad de CE postoperatoria [42].
Con lo anterior, se puede concluir que son precisos estudios bien diseñados que aporten un alto
nivel de evidencia sobre la verdadera utilidad de la MEG. Mientras tanto, se sostiene que es una técnica
que, conociendo sus limitaciones, puede ayudar a la localización del foco epileptogeno en determinados
pacientes, siendo su utilidad principal el estudio prequirúrgico de epilepsias refractarias focales en las
que los métodos tradicionales no hayan sido concluyentes, siempre indicado por un epileptólogo o
equipo de epilepsia y ajustado a los estándares de la utilización racional de recursos [48].
Evidencias Nivel
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
106
EEG. Magnetoencefalografía
Recomendaciones Grado
Los registros EEG deben ser realizados por personal técnico entrenado, e
R - SAdE
interpretados por personal cualificado
El EEG de rutina debe tener una duración mínima de 20 minutos evaluables y realizar
C
técnicas de activación básicas: ojos abiertos y cerrados, hiperventilación y ELI
ÍNDICE PREGUNTAS
107
GUÍA SAdE_2020
Bibliografía
1. Aguilar-Andújar M, Maldonado-Contreras A, Caballero- 10. Alvarez V, Rossetti AO. Clinical Use of EEG in the ICU:
Martínez M, et al. EEG en las CE y epilepsia. En:. Diagnóstico Technical Setting. J Clin Neurophysiol 2015; 32: 481-5. doi:
y tratamiento de la epilepsia en niños y adultos. Pgs: 59-71. 10.1097/WNP.0000000000000194.
Guía de la Sociedad Andaluza de Epilepsia 2015. En: www. 11. Kane N, Grocott L, Kandler R, et al Hyperventilation during
sade.org.es [Último acceso: 23 de enero de 2020]. electroencephalography: safety and efficacy. Seizure 2014;
2. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). 23: 129-34. doi: 10.1016/j.seizure.2013.10.010.
Nice clinical guideline 137. The epilepsies: the diagnosis 12. Kasteleijn-Nolst Trenité D, Rubboli G, Hirsch E, et al.
and management of the epilepsies in adults and children Methodology of photic stimulation revisited: update
in primary and secondary care. London, January 2012. Last European algorithm for visual stimulation in the EEG
updated: October 2019. http://www.nice.org.uk/guidance/ laboratory. Epilepsia 2012; 53: 16-24. doi: 10.1111/j.1528-
CG137/niceguidance. [Último acceso: 23 de enero de 2020]. 1167.2011.03319.x.
3. Sinha SR, Sullivan L, Sabau D, el al. American Clinical 13. Giorgi FS, Perini D, Maestri M, et al. Usefulness of a simple
Neurophysiology Society Guideline 1: Minimum sleep-deprived EEG protocol for epilepsy diagnosis in de
Technical Requirements for Performing Clinical novo subjects. Clin Neurophysiol 2013; 124: 2101-7. doi
Electroencephalography. J Clin Neurophysiol 2016; 33: 10.1016/j.clinph.2013.04.342.
303-7. doi 10.1097/WNP.0000000000000308.
14. Buchhalter JR, Hesdorffer DC, Ottman R, et al. Utility of
4. Deuschl G, Eisen A, eds. Recommendations for the EEG activation procedures in epilepsy: a population-based
Practice of Clinical Neurophysiology: Guidelines of the study. J Clin Neurophysiol 2017; 34: 512-9. doi: 10.1097/
International Federation of Clinical Neurophysiology in WNP.0000000000000371.
>
> Electroencephalography and Clinical Neurophysiology.
15. Dhamija K, Chaudhry N, Puri V. Modulation of epileptiform
2nd ed. Elsevier, Supplement 52; 1999.
EEG discharges in patients with JME. Seizure 2018; 60: 139-
5. Halford JJ, Sabau D, Drislane FW, el al. American Clinical 43. doi: 10.1016/j.seizure.2018.06.018.
Neurophysiology Society Guideline 4: Recording Clinical
16. Sundaram M, Hogan T, Hiscock M, et al. Factors affecting inter-
EEG on Digital Media. J Clin Neurophysiol 2016; 33: 317-9.
ictal spike discharges in adults with epilepsy. Electroenceph
doi: 10.1097/WNP.0000000000000318.
Clin Neurophysiol 1990; 75: 358-60. doi: 10.1016/0013-
6. Acharya JN, Hani a, Cheek J, et al. American Clinical 4694(90)90114-Y.
Neurophysiology Society Guideline 2: Guidelines
17. Drury I, Beydoun A. Interictal epileptiform activity in elderly
for Standard Electrode Position Nomenclature. J
patients with epilepsy. Electroencephalogr Clin Neurophysiol
Clin Neurophysiol 2016; 33: 308-11. doi 10.1097/
1998; 106: 369-73. doi: 10.1016/s0013-4694(97)00158-2.
WNP.0000000000000316.
18. Goselink RJM, van Dillen JJ, Aerts M, et al. The difficulty of
7. Acharya JN, Hani AJ , Thirumala PD, et al. American
diagnosing NCSE in clinical practice; external validation
Clinical Neurophysiology Society Guideline 3: A
of the Salzburg criteria. Epilepsia 2019; 60: e88-e92. doi:
Proposal for Standard Montages to Be Used in Clinical
10.1111/epi.16289.
EEG. J Clin Neurophysiol 2016; 33: 312-6. doi 10.1097/
19. Binnie CD, Elwes RDC, Polkey A: Utility of
WNP.0000000000000317.
stereoencephalography in preoperative assessment of
8. Kuratani J, Pearl PL, Sullivan L, et al. American Clinical
temporal lobe epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;
Neurophysiology Society Guideline 5: Minimum Technical
57: 58-65. doi: 10.1136/jnnp.57.1.58.
Standards for Pediatric Electroencephalography. J
20. Walczak TS, Jayakar P. Interictal EEG. In: Epilepsy: a
Clin Neurophysiol 2016; 33: 320-3. doi 10.1097/
WNP.0000000000000321. comprehensive textbook. Engel J, Pedley TA (eds). Lippincott-
-Raven Publishers, Philadelphia 1997; 75: 831-48.
9. Stecker MM, Sabau D, Sullivan L, et al. American Clinical
Neurophysiology Society Guideline 6: Minimum Technical 21. Hamiwka L, Singh N, Kozlik S, et al. Feasibility and clinical
Standards for EEG Recording in Suspected Cerebral utility of early electroencephalogram (EEG) in children
Death. J Clin Neurophysiol 2016; 33: 324-7. doi 10.1097/ with first seizure. J Child Neurol 2008; 23: 762-5. doi:
WNP.0000000000000322. 10.1177/0883073808315619.
ÍNDICE PREGUNTAS
108
EEG. Magnetoencefalografía
22. So EL. Interictal epileptiform discharges in persons without 33. Tian F, Su Y, Chen W, et al. RSE prediction by EEG patterns
a history of seizures: what do they mean? J Clin Neurophysiol in adult GCSE patients. Epilepsy Res 2013; 105: 174-82.
2010; 27: 229-38. doi: 10.1097/WNP.0b013e3181ea42a4. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2013.02.007.
23. Gregory RP, Oates T, Merry RTG. Electroencephalogram 34. Herman ST, Abend NS, Bleck TP, et al; Critical Care
epileptiform abnormalities in candidates for aircrew Continuous EEG Task Force of the American Clinical
training. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1993; 86: Neurophysiology Society. Consensus statement on
75-7. doi: 10.1016/0013-4694(93)90069-8. continuous EEG in critically ill adults and children, part
I: indications. J Clin Neurophysiol 2015; 32: 87-95. doi:
24. Pillai J, Sperling MR. Interictal EEG and diagnosis of epilepsy.
10.1097/WNP.0000000000000166.
Epilepsia 2006; 47 (Supp 1): 14-22. doi: 10.1111/j.1528-
1167.2006.00654.x. 35. Eskioglou E, Stähli C, Rossetti AO, et al. Extended EEG and
non-convulsive status epilepticus: Benefit over routine
25. Noachtar S, Remi J. The role of EEG in epilepsy: A critical
EEG? Acta Neurol Scand 2017; 136: 272-6. doi: 10.1111/
review. Epilepsy Behav 2009; 15: 22-33. doi: 10.1016/j.
ane.12722.
yebeh.2009.02.035.
36. Lau M, Yam D, Burneo JG. A systematic review on MEG and
26. Berg AT, Shinnar S. The risk of seizure recurrence following
its use in the presurgical evaluation of localization-related
a first unprovoked seizure: a quantitative review. Neurology
epilepsy. Epilepsy Res 2008; 79: 97-104. doi: 10.1016/j.
1991; 41: 965-72. doi: 10.1212/wnl.41.7.965.
eplepsyres.2008.01.004.
27. Krumholz A, Wiebe S, Gronseth G, et al. Quality
37. Schmid E, Thomschewski A, Taylor A, et al; E-PILEPSY
Standards Subcommittee of the American Academy
consortium. Diagnostic accuracy of functional magnetic
>
> of Neurology; American Epilepsy Society. Practice
resonance imaging, Wada test, magnetoencephalography,
parameter:evaluating an apparent unprovoked
and functional transcranial Doppler sonography for
first seizure in adults (an evidence-basedreview):
memory and language outcome after epilepsy surgery:
report of the Quality Standards Subcommittee of the
A systematic review. Epilepsia 2018; 59: 2305-17. doi:
American Academy ofNeurology and the American
10.1111/epi.14588.
Epilepsy Society. Neurology 2007; 69: 1996-2007. doi:
10.1212/01.wnl.0000285084.93652.43. 38. Burgess RC. Magnetoencephalography for localizing and
characterizing the epileptic focus. Handb Clin Neurol
28. Wirrell EC. Prognostic Significance of Interictal
2019; 160: 203-14. doi: 10.1016/B978-0-444-64032-
Epileptiform Discharges in Newly Diagnosed Seizure
1.00013-8.
Disorders. J Clin Neurophysiol 2010; 27: 239-48. doi:
10.1097/WNP.0b013e3181ea4288. 39. Englot DJ, Nagarajan SS, Wang DD, et al. The sensitivity
and significance of lateralized interictal slow activity on
29. Geut I, Weenink S, Knottnerus ILH, et al. Detecting interictal
magnetoencephalography in focal epilepsy. Epilepsy Res
discharges in first seizure patients: ambulatory EEG or
2016; 121: 21-8. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2016.01.009.
EEG after sleep deprivation? Seizure 2017; 51: 52-4. doi:
40. Kim D, Joo EY, Seo DW, et al. Accuracy of MEG in
10.1016/j.seizure.2017.07.019.
localizing irritative zone and seizure onset zone:
30. Cartella E, De Salvo S, Bonanno L, et al. fMRI and
Quantitative comparison between MEG and intracranial
electroencephalographic evaluation of sleep deprivation in
EEG. Epilepsy Res 2016; 127: 291-301. doi: 10.1016/j.
epilepsy patients: An observational study. J Clin Neurosci
eplepsyres.2016.08.013.
2019; 69: 120-3. doi: 10.1016/j.jocn.2019.08.015.
41. Duez L, Beniczky S, Tankisi H, et al. Added diagnostic value
31. Baumgartner C, Koren JP. Seizure detection using scalp-EEG.
of magnetoencephalography (MEG) in patients suspected
Epilepsia 2018 (Suppl 1): 14-22. doi: 10.1111/epi.14052.
for epilepsy, where previous, extensive EEG workup was
32. Naeije G, Depondt C, Meeus C, et al. EEG patterns compatible unrevealing. Clin Neurophysiol 2016; 127: 3301-5. doi:
with nonconvulsive status epilepticus are common in 10.1016/j.clinph.2016.08.006.
elderly patients with delirium: a prospective study with
42. Rampp S, Stefan H, Wu X, et al. Magnetoencephalography
continuous EEG monitoring. Epilepsy Behav 2014; 36: 18-
for epileptic focus localization in a series of 1000 cases.
21. doi: 10.1016/j.yebeh.2014.04.012.
Brain 2019; 142: 3059-71. doi: 10.1093/brain/awz231.
ÍNDICE PREGUNTAS
109
GUÍA SAdE_2020
43. Plummer C, Vogrin SJ, Woods WP, et al. Interictal and magnetoencephalography and electroencephalography.
ictal source localization for epilepsy surgery using high- Hum Brain Mapp 2009; 30: 1077-86. doi: 10.1002/
density EEG with MEG: a prospective long-term study. hbm.20571.
Brain 2019; 142: 932-51. doi: 10.1093/brain/awz015. 47. Ito T, Otsubo H, Shiraishi H, et al. Advantageous
44. Foley E, Cross JH, Thai NJ, et al. MEG Assessment of information provided by magnetoencephalography for
Expressive Language in Children Evaluated for Epilepsy patients with neocortical epilepsy. Brain Dev 2015; 37:
Surgery. Brain Topogr 2019; 32: 492-503. doi: 10.1007/ 237-42. doi: 10.1016/j.braindev.2014.04.006.
s10548-019-00703-1. 48. American Clinical MEG Society (ACMEGS) position
45. Van Klink N, Mooij A, Huiskamp G, et al. Simultaneous statement: the value of magnetoencephalography
MEG and EEG to detect ripples in people with focal (MEG)/magnetic source imaging (MSI) in
epilepsy. Clin Neurophysiol 2019; 130: 1175-83. doi: noninvasive presurgical evaluation of patients with
10.1016/j.clinph.2019.01.027. medically intractable localization-related epilepsy.
46. Goldenholz DM, Ahlfors SP, Hamalainen MS, et al. J Clin Neurophysiol 2009; 26: 290-3. doi: 10.1097/
Mapping the signal-to noise ratios of cortical sources in WNP.0b013e3181b49d50.
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
110
7
Monitorización vídeo-EEG
Monitorización vídeo-EEG
en el diagnóstico de las CE y epilepsia
AUTORES: REVISORES:
ÍNDICE PREGUNTAS
111
GUÍA SAdE_2020
Evidencias Nivel
La MVEEG es útil en el diagnóstico de trastornos paroxísticos intermitentes difíciles
de registrar, así como en los casos de alta sospecha clínica de epileptogenicidad, sin II
evidencia de actividad epileptiforme en los registros EEG convencionales
ÍNDICE PREGUNTAS
112
Monitorización vídeo-EEG
Evidencias Nivel
La MVEEG es la prueba más específica para la identificación, cuantificación
y clasificación tanto semiológica como etiológica de eventos paroxísticos, así
II
como para el diagnóstico diferencial entre CE evidentes o subclínicas y eventos
paroxísticos no epilépticos
En situaciones de EE, sobre todo por encima de los 60 minutos de duración, la III
MVEEG o monitorización con EEG continuo sirve para comprobar la efectividad del
tratamiento y para la identificación de CE subclínicas y estados epilépticos sutiles
Pregunta 7.3.- ¿Cuáles son las técnicas básicas de inducción y cuando utilizarlas durante la
monitorización vídeo-EEG?
Debido a que una frecuencia baja de eventos paroxísticos obligaría a prolongar la duración de la
MVEEG para aumentar la posibilidad de registro de los mismos [19], se han desarrollado protocolos de
inducción de CE para favorecer su aparición. Existen dos grupos de técnicas:
1. Técnicas que influyen en procesos fisiológicos que aumentan la posibilidad de provocar CE:
hiperventilación (HPV), estimulación luminosa intermitente (ELI), privación de sueño (PS) y
>
> retirada de FAE.
2. Técnicas que utilizan los métodos psicológicos, como la sugestión directa e indirecta, para inducir
crisis psicógenas no epilépticas. La utilización de estas técnicas es controvertida.
La HPV y la ELI son parte fundamental de cualquier EEG de rutina (ver capítulo 6), y se realizan de la
misma forma en la MVEEG. La HPV aumenta la sensibilidad de las descargas epileptiformes interictales
(DEI) [20]. La ELI tiene una función doble (detectar si existe fotosensibilidad e inducir CE). La PS es un
eficaz método de activación de DEI. Lo consigue en un 30% de las epilepsias en general y hasta en un
77-98% en el caso de las epilepsias generalizadas. El sueño es otro activador potente de la actividad
epileptiforme y tiene especial importancia en el síndrome de West, epilepsia focal autolimitada de la
infancia con puntas centrotemporales, síndrome de Landau-Kleffner, punta-onda continua durante el
sueño, epilepsia autosómica dominante del lóbulo frontal, etc. También es fundamental para diagnosticar
eventos no epilépticos que simulan CE nocturnas como los despertares paroxísticos, parasomnias y
trastorno de conducta durante el sueño REM. La retirada de los FAE es muy útil sobre todo en el estudio
prequirúrgico de epilepsia. Aunque infrecuentes, puede tener complicaciones (CE con evolución a
bilateral, EE) o errores diagnósticos por evidenciar actividad diferente a la habitual del paciente [21].
Las técnicas de sugestión se usan en el diagnostico diferencial entre CE y crisis no epilépticas de origen
psicógeno. Comprenden la sugestión verbal, estimulación sensitiva, placebo, etc. La combinación de la
sugestión verbal con la HPV y ELI permite capturar eventos en 84% de los casos confirmados como crisis
psicógenas no epilépticas [22]. Hay diversos protocolos, como intentar provocar el cese del episodio con
sugestión verbal, habiéndose propuesto una serie de recomendaciones sobre la preparación, sugestión,
observación ictal y realización del informe EEG, que incluya el vídeo y el EEG concomitante [23]. Se ha
usado también la hipnosis, con disparidad de sensibilidad y especificidad entre los diferentes autores
(77% y 95% respectivamente [24] frente a 46% y 88%) [25]. La provocación por inyección de suero
salino presenta una alta sensibilidad y especificidad (91% y 100%), pero su uso está muy controvertido.
La MVEEG es especialmente útil en el diagnóstico diferencial entre CE y episodios paroxísticos no
epilépticos no psicógenos, como síncopes, apneas, trastornos de la frecuencia cardíaca, etc.
ÍNDICE PREGUNTAS
113
GUÍA SAdE_2020
Evidencias Nivel
La MVEEG en sueño es primordial en el diagnóstico diferencial de CE y crisis psicógenas
I
no epilépticas
>
> - Estudio inicial en pacientes con sospecha de crisis psicógenas no epilépticas, aunque sería la
MVEEG el estudio estándar para estos casos.
- Evaluación del síncope, siempre que uno de los canales recoja el trazado ECG.
La técnica es similar al EEG convencional, fijándose los electrodos con colodión según el sistema
internacional 10-20. El paciente registra las incidencias en un diario y los episodios paroxísitocs pulsando
el botón de alarma. La duración es variable (24 horas a semanas). Se recomienda el uso de métodos de
detección automática de puntas y de CE. Como ventajas de la técnica señalar la posibilidad de registrar
al paciente en su ambiente habitual, larga duración con bajo coste y grabación de eventos con sistema
de alarma [28]. Como desventajas, la ausencia de exploración clínica durante el episodio, la ausencia de
imagen simultánea (salvo caso de telemetría EEGA), frecuentes problemas técnicos y menor rendimiento
frente a MVEEG.
El EEGA tiene una sensibilidad del 77% si el paciente tiene CE diarias y del 50% si tiene CE
semanales. En población pediátrica el EEGA suplementado con vídeo resulta útil en el 80% de pacientes
diagnosticados de epilepsia y en el 83% de aquéllos con sospecha de epilepsia, aumentando estas cifras
al 88% cuando se asiste por ordenador [8], y un aumento de la utilidad diagnóstica en un 67% al añadir
el vídeo sincronizado al EEGA (VEEGA), con registro de eventos críticos en el 62.5% de los casos (los más
frecuentes los de etiología no epiléptica) [29].
En un estudio de cohortes retrospectivo con casi 10 mil pacientes adultos y pediátricos, comparando
los resultados VEEGA con los de la MVEEG, en el 62.5% se cumplió el objetivo primario: registrar al
menos un evento capturado en vídeo con activación del botón de alarma (54%), y/o presencia de actividad
epileptiforme (18%). Se concluyó que el VEEGA es un método útil en la evaluación de eventos paroxísticos
no urgentes y no quirúrgicos; así como para disminuir coste, tiempo de espera, aumentar la accesibilidad
y recoger eventos paroxísticos que aparecen en entornos específicos. Se prefiere en el estudio de eventos
en entorno neurológico comunitario con posterior derivación de casos refractarios a centros con MVEEG
hospitalaria. Se requiere asimismo hospitalización cuando se precisa retirada de FAE para inducir CE o
intervención médica durante las mismas (CE prolongada, evaluación de la semiología,…) [30].
ÍNDICE PREGUNTAS
114
Monitorización vídeo-EEG
Evidencias Nivel
Pregunta 7.5.- ¿Qué tipos de electrodos se deben utilizar en la MVEEG para el diagnóstico de
la epilepsia?
La MVEEG se pueden realizar con varias clases de electrodos: los electrodos de superficie ,
semiinvasivos e invasivos intracraneales.
Electrodos de superficie
Los que más habitualmente se utilizan son discos de plata recubiertos de oro, no recomendándose el
uso de agujas. Se colocan según el sistema internacional modificado de electrodos 10/20 o bien el sistema
ampliado 10/10, para evaluaciones de cirugía de la epilepsia. La fijación de los electrodos a la piel para
una MVEEG de larga duración se debe realizar con colodión [1]. Su principal limitación es que pueden
fallar en la localización exacta de la zona epileptógna, en particular cuando ésta es profunda (alejada de
la corteza) o cuando implica áreas corticales de menos de 6 cm2.
Electrodos semiinvasivos extracraneales
>
>
Fabricados en platino o cromo-níquel, son flexibles y compatibles con RM para comprobar su localización
exacta. Se utilizan en candidatos a cirugía de la epilepsia cuando se necesite una mayor precisión en la
localización de las descargas focales registradas con electrodos de superficie. Existen los siguientes tipos:
1. Electrodos esfenoidales: Se introducen de forma bilateral por debajo del arco zigomático a través
de la piel cerca del foramen oval. Se utilizan para registrar actividad epileptiforme del área medial
o del lóbulo temporal anterior. Hay evidencias de la eficacia de los electrodos supernumerarios
temporales basales en la detección de la actividad interictal/ictal del lóbulo temporal, ya que son
capaces de obtener resultados similares a los electrodos semiinvasivos esfenoidales [1,31].
2. Electrodos naso-etmoidales, supraópticos, nasofaríngeos o de canal auditivo: Se han empleado
de forma muy ocasional. Su indicación no está clara y no se recomienda su uso rutinario [1].
Electrodos invasivos intracraneales
1. Electrodos de foramen oval: También son flexibles, de cuatro a seis contactos y se sitúan en la
cisterna ambiens, con la ayuda de una aguja guía a través del foramen oval. Tienen un área de
captación limitada, aunque permiten un mejor registro medial temporal que los electrodos de su-
perficie o esfenoidales y ofrecen una alternativa menos invasiva que los electrodos subdurales o
intracerebrales, con buenos resultados en epilepsia del lóbulo temporal [1,32]. Las complicaciones
menores (disestesias, sangrado en la mejilla, rechazo del electrodo) son del 4,8 % y en un 1,8%
puede haber complicaciones mayores (sangrado intracraneal) [33].
2. Electrodos subdurales: Se colocan sobre la corteza cerebral, en el espacio subdural. Son pequeños
discos o contactos de platino o acero inoxidable y recubierto de material inerte tipo silicona. Se
agrupan en tiras o mantas de 4 a 64 contactos de algunos milímetros de diámetro. Permiten la es-
timulación eléctrica cortical para localización de zonas cerebrales elocuentes (se requiere un míni-
mo de 64 canales de registro para ello) [1]. Las complicaciones más frecuentes son las hemorragias
4% (IC 95%: 3,2-4,8), infecciones neurológicas 2,3% (IC 95%:1,5-3,1), infecciones superficiales
3% (IC 95%: 1,9-4,1) y aumento de la presión intracraneal 2,4% (IC 95%: 1,5-3,3) [34].
ÍNDICE PREGUNTAS
115
GUÍA SAdE_2020
Evidencias Nivel
Los electrodos esfenoidales y los de foramen oval son válidos para registrar actividad
II
epileptiforme del área medial o anterior del lóbulo temporal
Pregunta 7.6.- ¿Cuál es la sensibilidad y especificidad según tipo de electrodo para localización
de la zona epileptógena?
Cada tipo de electrodo tiene una sensibilidad y especificidad diferente en función de la localización
del área epileptógena. En una primera MVEEG se utilizan los electrodos de superficie, pero si la zona
epileptógena tiene una localización profunda es posible que necesitemos una segunda MVEEG con
>
>
electrodos semiinvasivos o invasivos.
Dentro de los semiinvasivos extracraneales basales, los electrodos esfenoidales aumentan la detección
de DEI de lóbulo temporal. Un 16% se registra únicamente con estos electrodos y solo el 65% de la
actividad detectada con esfenoidales se registra también en superficie. Esto permite seleccionar para
tratamiento quirúrgico algunos casos adicionales (esclerosis mesial temporal bilateral o unilateral con
características neocorticales, DEI bilaterales o de inicio ictal difuso) [38]. Por otro lado, el uso de otro
tipo de electrodos semiinvasivos (los nasofaríngeos) incrementa la detección de puntas un 25% en las
epilepsias temporales mesiobasales [39].
Los electrodos de foramen oval (semiinvasivos intracraneales) se usan en casos específicos de
epilepsia de lóbulo temporal mesial, resultando útiles en la toma de decisiones en más del 90% de los
casos estudiados [32].
Los electrodos subdurales tienen una sensibilidad y especificidad del 60% y 82% respectivamente.
El llamado análisis de la localización de la fuente eléctrica es de utilidad en pacientes con ERF de lóbulo
frontal, evidenciando focos profundos no visualizados con el estudio convencional con subdurales [40].
Los electrodos profundos localizan con mayor precisión DEI procedentes de estructuras cerebrales
profundas y pueden llegar a una sensibilidad de hasta 88-92% con una especificidad en torno al 55%
[41,42]. Algunos autores utilizan esquemas de implantación individualizados que combinan electrodos
subdurales y profundos, especialmente en ERF complejas de localización insular / perisilviana [43].
Evidencias Nivel
Los electrodos esfenoidales y de foramen oval son útiles para registrar actividad
II
epileptiforme del área medial o anterior del lóbulo temporal
ÍNDICE PREGUNTAS
116
Monitorización vídeo-EEG
Recomendaciones Grado
ÍNDICE PREGUNTAS
117
GUÍA SAdE_2020
Bibliografía
1. American Clinical Neurophysiology Society. Guideline video electroencephalogram monitoring in the elderly.
twelve: guidelines for long-term monitoring for epilepsy. Seizure 2017; 53: 37-41. doi: 10.1016/j.seizure.2017.10.019.
J Clin Neurophysiol 2008; 25: 170-80. doi: 10.1097/ 11. Asano E, Pawlak C, Shah A. The diagnostic value of initial
WNP.0b013e318175d472. video-EEG monitoring in children-Review of 1000
2. National Institute for Health and Care Excellence. Epilepsies: cases. Epilepsy Res 2005; 66: 129-35. doi: 10.1016/j.
diagnosis and management. Clinical guideline [CG137]. En: eplepsyres.2005.07.012.
www.nice.org.uk/guidance/cg137 (Published date: January 12. West S, Nevitt SJ, Cotton J, et al. Surgery for epilepsy.
2012. Last updated: October 2019). [Último acceso: 23 de Cochrane Database Syst Rev 2019; (6): CD010541. doi:
enero de 2020]. 10.1002/14651858.CD010541.pub3.
3. LaFrance WC Jr, Baker GA, Duncan R, et al. Minimum 13. Jayakar P, Gaillard WD, Tripathi M, et al; Task Force for
requirements for the diagnosis of psychogenic nonepileptic Paediatric Epilepsy Surgery, Commission for Paediatrics,
seizures: a staged approach: a report from the International and the Diagnostic Commission of the International League
League Against Epilepsy Nonepileptic Seizures Task Force. Against Epilepsy. Diagnostic test utilization in evaluation for
Epilepsia 2013; 54: 2005-18. doi: 10.1111/epi.12356. resective epilepsy surgery in children. Epilepsia 2014; 55:
4. Alving J, Beniczky S. Diagnostic usefulness and duration 507-18. doi: 10.1111/epi.12544.
of the inpatient long-term video- EEG monitoring: 14. Pressler RM, Seri S, Kane N, et al. Consensus-based guidelines
findings in patients extensively investigated before the for Video EEG monitoring in the pre-surgical evaluation of
monitoring. Seizure 2009; 18: 470–3. doi: 10.1016/j. children with epilepsy in the UK. Seizure 2017; 50: 6-11. doi:
>
> seizure.2009.04.005. 10.1016/j.seizure.2017.05.008.
5. Cuthill FM, Espie CA. Sensitivity and specificity of procedures 15. Claassen J, Taccone FS, Horn P, et al; Neurointensive Care
for the differential diagnosis of epileptic and non-epileptic Section of the European Society of Intensive Care Medicine.
seizures: a systematic review. Seizure 2005; 14: 293-303. Recommendations on the use of EEG monitoring in critically
doi: 10.1016/j.seizure.2005.04.006. ill patients: consensus statement from the neurointensive
6. Benbadis SR, LaFrance WC Jr, Papandonatos GD,et al; NES care section of the ESICM. Intensive Care Med 2013; 39:
Treatment Workshop. Interrater reliability of EEG-video 1337-51. doi:10.1007/s00134-013-2938-4.
monitoring. Neurology 2009; 73: 843-6. doi: 10.1212/ 16. Sutter R, Fuhr P, Grize L, et al. Continuous video-EEG
WNL.0b013e3181b78425. monitoring increases detection rate of nonconvulsive
7. Kobulashvili T, Kuchukhidze G, Brigo F, et al. Diagnostic status epilepticus in the ICU. Epilepsia 2011; 52: 453-7. doi:
and prognostic value of noninvasive long-term video- 10.1111/j.1528-1167.2010.02888.x.
electroencephalographic monitoring in epilepsy surgery: 17. Williams K, Jarrar R, Buchhalter J. Continuous video-EEG
A systematic review and meta-analysis from the E-PILEPSY monitoring in pediatric intensive care units. Epilepsia 2011;
consortium. Epilepsia 2018; 59: 2272-83. doi: 10.1111/ 52: 1130-6. doi: 10.1111/j.1528-1167.2011.03070.x.
epi.14598. 18. Khan OI, Azevedo CJ, Hartshorn AL, et al. A comparison of
8. Velis D, Plouin P, Gotman J, et al; ILAE DMC Subcommittee continuous video-EEG monitoring and 30-minute EEG in
on Neurophysiology. Recommendations regarding the an ICU. Epileptic Disord 2014; 16: 439-48. doi: 10.1684/
requirements and applications for long-term recordings in epd.2014.0715.
epilepsy. Epilepsia 2007; 48: 379-84. doi:10.1111/j.1528- 19. Dinca L, Fernández V, Galdón A, et al. Monitorización video-
1167.2007.00920.x. EEG en el diasnóstico de las CE y epilepsia. Pgs: 73-82. Guía
9. Cox FME, Reus EM, Visser GH. Timing of first event in de la Sociedad Andaluza de Epilepsia-2015. En: www.sade.
inpatient long-term videoEEG monitoring for diagnostic org.es [Último acceso: 31 de enero de 2020].
purposes. Epilepsy Res 2017; 129: 91-4. doi: 10.1016/j. 20. Arain AM, Arbogast PG, Abou-Khalil BW. Utility of daily
eplepsyres.2016.12.007. supervised hyperventilation during long-term video-EEG
10. Chen J, Zhou X, Huang Y, et al. How to choose a practical monitoring. J Clin Neurophysiol 2009; 26: 17-20. doi:
duration time for capturing paroxysmal events by prolonged 10.1097/WNP.0b013e3181969032.
ÍNDICE PREGUNTAS
118
Monitorización vídeo-EEG
21. Villanueva V, Gutiérrez A, García M, et al. Usefulness of Video- 33. Pastor J, Sola RG, Hernando-Requejo V, et al. Morbidity
EEG monitoring in patients with drug-resistant epilepsy. associated with the use of foramen ovale electrodes. Epilepsia
Neurologia 2011; 26: 6–12. doi: 10.1016/j.nrl.2010.09.029. 2008; 49: 464-9. doi: 10.1111/j.1528-1167.2007.01314.x.
22. Popkirov S, Grönheit W, Wellmer J. A systematic review of 34. Arya R, Mangano FT, Horn PS, et al. Adverse events related to
suggestive seizure induction for the diagnosis of psychogenic extraoperative invasive EEG monitoring with subdural grid
nonepileptic seizures. Seizure 2015; 31: 124-32. doi: electrodes: a systematic review and meta-analysis. Epilepsia
10.1016/j.seizure.2015.07.016. 2013; 54: 828-39. doi: 10.1111/epi.12073.
23. Whitehead K, Kane N, Wardrope A, et al. Proposal for best 35. Hedegärd E, Bjellvi J, Edelvik A, et al. Complications to
practice in the use of video-EEG when psychogenic non- invasive epilepsy surgery workup with subdural and depth
epileptic seizures are a possible diagnosis. Clin Neurophysiol electrodes: a prospective population-based observational
Pract 2017; 2: 130-9. doi: 10.1016/j.cnp.2017.06.002. study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: 716-20. doi:
10.1136/jnnp-2013-306465.
24. McGonigal A, Oto M, Russell AJ, et al. Nonepileptic seizures:
36. Wellmer J, von der Groeben F, Klarmann U, et al. Risks and
an honest approach to provocative testing is feasible. Arch
benefits of invasive epilepsy surgery workup with implanted
Neurol 2002; 59: 1491. doi:10.1001/archneur.59.9.1491.
subdural and depth electrodes. Epilepsia 2012; 53: 1322-32.
25. Khan AY, Baade L, Ablah E, et al. Can hypnosis differentiate
doi: 10.1111/j.1528-1167.2012.03545.x.
epileptic from nonepileptic events in the video/EEG
37. Willems LM, Reif PS, Spyrantis A, et al. Invasive EEG-electrodes
monitoring unit? Data from a pilot study. Epilepsy Behav
in presurgical evaluation of epilepsies: Systematic analysis
2009; 15: 314-7. doi: 10.1016/j.yebeh.2009.04.004.
of implantation-, video-EEG-monitoring- and explantation-
>
> 26. Schomer DL. Ambulatory EEG Telemetry: How Good Is It? related complications, and review of literature. Epilepsy
J Clin Neurophysiol 2006; 23: 294-305. doi:10.1097/01. Behav 2019; 91:30-7. doi: 10.1016/j.yebeh.2018.05.012.
wnp.0000228495.29014.82.
38. Cherian A, Radhakrishnan A, Parameswaran S, et al. Do
27. Waterhouse E. Ambulatory EEG. https://emedicine. sphenoidal electrodes aid in surgical decision making in drug
medscape.com/article/1139483-overview (Updated: 12- resistant temporal lobe epilepsy? Clin Neurophysiol 2012;
nov-2019) [Último acceso: 5-febrero-2020]. 123: 463-70. doi: 10.1016/j.clinph.2011.07.041.
28. Dash D, Hernandez-Ronquillo L, Moien-Afshari F, et al. 39. Zijlmans M, Huiskamp GM, van Huffelen AC, et al. Detection
Ambulatory EEG: a cost-effective alternative to inpatient of temporal lobe spikes: Comparing nasopharyngeal, cheek
video-EEG in adult patients. Epileptic Disord 2012; 14: 290- and anterior temporal electrodes to simultaneous subdural
7. doi: 10.1684/epd.2012.0529. recordings. Clinical Neurophysiol 2008; 119: 1771-7. doi:
10.1016/j.clinph.2008.04.011.
29. Lawley A, Manfredonia F, Cavanna AE. Video-ambulatory
EEG in a secondary care center: A retrospective evaluation 40. Ramantani G, Cosandier-Rimélé D, Schulze-Bonhage A, et al.
of utility in the diagnosis of epileptic and nonepileptic Source reconstruction based on subdural EEG recordings
seizures. Epilepsy Behav 2016; 57 (Pt A): 137-40. doi: adds to the presurgical evaluation in refractory frontal
lobe epilepsy. Clin Neurophysiol 2013; 124: 481-91. doi:
10.1016/j.yebeh.2016.02.005.
10.1016/j.clinph.2012.09.001.
30. Syed TU, LaFrance WC Jr, Loddenkemper T, et al. Outcome
41. Goldstein HE, Youngerman BE, Shao B, et al. Safety and
of ambulatory video-EEG monitoring in a 10,000 patient
efficacy of stereoelectroencephalography in pediatric focal
nationwide cohort. Seizure 2019; 66: 104-11. doi: 10.1016/j.
epilepsy: a single-center experience. J Neurosurg Pediatr
seizure.2019.01.018.
2018; 22: 444–52. doi: 10.3171/2018.5.PEDS1856.
31. Blume WT. The necessity for sphenoidal electrodes in
42. Iida K, Otsubo H. Stereoelectroencephalography: Indication
the presurgical evaluation of temporal lobe epilepsy:
and Efficacy. Neurol Med Chir (Tokyo) 2017; 57: 375-85. doi:
con position. J Clin Neurophysiol 2003; 20: 305-10. doi:
10.2176/nmc.ra.2017-0008.
10.1097/00004691-200309000-00002.
43. Vadera S, Mullin J, Bulacio J, et al. Stereoelectro-
32. Sheth SA, Aronson JP, Shafi MM, et al. Utility of foramen ovale encephalography Following Subdural Grid Placement for
electrodes in mesial temporal lobe epilepsy. Epilepsia 2014; Difficult to Localize Epilepsy. Neurosurgery 2013; 72: 723-9.
55: 713-24. doi: 10.1111/epi.12571. doi: 10.1227/NEU.0b013e318285b4ae.
ÍNDICE PREGUNTAS
119
GUÍA SAdE_2020
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
120
8
Imagen estructural
>
> La RM es una técnica que, mediante la utilización de campos magnéticos y ondas de radiofrecuencia que
actúan sobre el paciente, obtiene imágenes con muy buena diferenciación tisular y debe considerarse la técnica
de elección para el estudio de estos pacientes, por su clara superioridad a la hora de detectar y tipificar lesiones
estructurales facilitando la toma de decisiones terapéuticas [1-4]. La TC utiliza radiaciones ionizantes para
la obtención de imágenes del cerebro con buen contraste entre sus diferentes componentes. Es la técnica de
elección en situaciones de urgencias [5], por su mayor disponibilidad, rapidez y mayor facilidad en el manejo
del paciente en estas situaciones.
La TC puede ser superior a la RM si se desea descartar calcificaciones o hemorragias [6,7]. En ocasiones,
puede ser la técnica de imagen de elección si no es posible la realización de RM por contraindicación (marcapasos,
implantes cocleares, dispositivos electrónicos, etc) o en pacientes con claustrofobia si no está recomendada la
sedación, aunque se debe considerar que la TC falla en la detección de alteraciones hasta en el 50% de pacientes
con lesiones estructurales epileptogénicas (especialmente esclerosis hipocampal y pequeñas anomalías del
desarrollo cortical). Las principales características de ambas técnicas se detallan en la tabla 8.1.
ÍNDICE PREGUNTAS
121
GUÍA SAdE_2020
Pregunta 8.2.- ¿Cuáles con las indicaciones para realizar estudios de imagen cerebral en
pacientes con CE y epilepsia y con qué frecuencia?
En situaciones de emergencia, la TC es la técnica utilizada para el estudio de una primera CE pudiendo
descartar una lesión neurológica aguda como isquemia, hemorragia, trauma, infección u otras [5,8]. Una
RS publicada en 1996 identifica las situaciones en las que se requiere un estudio de imagen cerebral de
forma urgente, resumida en la tabla 8.2 [9].
CE de inicio focal (en caso de posibilidad de realizar RM en 24-48 horas y en paciente estable
es posible demorar el estudio)
>
> Pacientes anticoagulados o con diátesis hemorrágica
Un estudio con 117 pacientes con epilepsia refractaria mostró que la TC tiene una baja sensibilidad
para la detección de patología en estos pacientes por lo que la TC no puede considerarse como sustituto de
la RM en el estudio de una epilepsia [10]. En situaciones ideales (no emergencias), la práctica totalidad de
los pacientes con CE deben someterse al menos a un estudio de imagen cerebral (de elección, la RM). Esta
norma puede obviarse en muy contadas excepciones, especialmente en niños con sospecha de epilepsias
benignas o autolimitadas. Dichas excepciones se detallan en la tabla 8.3 [8].
CE de origen tóxico-metabólico
En una RS de estudios realizados en los que se utilizó TC y RM (1,5T), casi en el 50% de los estudios realizados
en niños con CE focales afebriles de nuevo comienzo los estudios de imagen cerebral fueron anormales, el 15-
20% de los estudios proporcionaron información útil en la etiología o foco de CE y en el 2-4% esta información
modificó el manejo médico inmediato [11]. Un MA de varios estudios agrupando más de 1.000 pacientes
adultos tras una primera CE no provocada concluyó que la realización de una prueba de imagen (TC o RM) fue
significativamente anormal en un 10% de los pacientes, pudiendo indicar una posible etiología [12].
ÍNDICE PREGUNTAS
122
Imagen estructural
En pacientes con curso clínico estable, que bien estén libres de CE o presenten siempre el mismo tipo
de CE, no es necesario repetir de forma frecuente un estudio de imagen cerebral. En estos casos de epilepsia
crónica, sobre todo en pacientes sin evidencia de lesión estructural, puede realizarse un estudio de RM con
protocolo específico de epilepsia a intervalos muy amplios (3 a 5 años). En la infancia, la RM debería repetirse
al finalizar el periodo de mielinización (24-30 meses) ya que algunas lesiones pueden pasar desapercibidas
durante el periodo de maduración cerebral [2]. Lesiones con riesgo de sangrado o potencial crecimiento
también deberían de ser seguidas periódicamente, independientemente de las manifestaciones clínicas.
En pacientes con ERF la realización de estudios de imagen cerebral tiene objetivos muy concretos, que
van más allá de detectar lesiones potencialmente peligrosas y que requieran tratamiento (Tabla 8.4). Si el
estudio se ha realizado con protocolo adecuado en una RM de 1,5 T y el resultado es negativo, se aconseja
realizar una nueva exploración con RM de 3 T [2]. En pacientes con crisis refractarias, la adición de técnicas
de posprocesamiento aumenta la probabilidad de detectar lesiones sutiles, ayudando en la clasificación
de la epilepsia y la indicación y planificación quirúrgica cuando esté indicado [13]. En cuanto a la RM
posquirúrgica es recomendable un mínimo de tres meses después de la intervención, particularmente
indicada en caso de complicaciones o persistencia de CE [14].
>
>
Localizar zonas elocuentes en relación con la zona epileptógena
Es importante señalar que no todas las anormalidades de RM causan CE y que no todas CE se originan
a partir de anormalidades cerebrales estructurales identificadas en la RM. Es necesario establecer con datos
clínicos y neurofisiológicos si una lesión determinada es la causa de las CE [15].
En niños, la utilización de pruebas de imagen cerebral para el estudio de CE, es algo controvertido. Un
estudio retrospectivo en el que se incluyeron 500 niños con diagnóstico de CE no febriles de nueva aparición
establece unos criterios en los que se recomienda la realización de estudios de imagen cerebral con carácter
emergente en casos de niños con factores predisponentes (anemia falciforme, trastornos hemorrágicos,
enfermedad vascular cerebral, neoplasia, infección por VIH, hemihipertrofia, hidrocefalia, contacto con áreas
endémicas para cisticercosis y trauma craneal) y en niños con CE de inicio focal menores de 33 meses [16].
Las técnicas de imagen cerebral en niños se deben realizar cuando se sospeche una epilepsia relacionada
con la localización o sospecha de un síndrome con causa sintomática remota o cuando la clasificación de la
epilepsia sea dudosa, siendo preferible la RM sobre la TC [10].
Pregunta 8.3.- ¿Cuáles son los requisitos básicos de la RM estructural en el diagnóstico del
paciente con CE y epilepsia?
En un estudio retrospectivo que comparaba los resultados de la evaluación de una RM sin protocolo
específico de epilepsia en 123 pacientes consecutivos, mostró que la capacidad de detección de lesiones
epileptógenas focales era del 39% frente al 50%, dependiendo de si el mismo estudio era evaluado por
radiólogos no expertos, frente a expertos en epilepsia. El mismo estudio mostraba que el empleo de un
protocolo específico para epilepsia aumentaba la capacidad de detección de lesiones hasta el 91% [17].
En otro estudio retrospectivo que comparó la capacidad de detectar lesiones en pacientes sometidos a
una lobectomía temporal concluyó que un protocolo estándar era suficiente para detectar lesiones tumorales o
malformaciones vasculares, pero para la detección de una esclerosis de hipocampo se demostró la superioridad
de un protocolo de epilepsia con cortes angulados al eje mayor del hipocampo [18].
ÍNDICE PREGUNTAS
123
GUÍA SAdE_2020
>
> centros. Recientemente el Grupo de Trabajo de Neuroimagen de la ILAE [13] ha publicado unas recomendaciones
basadas en la presencia cada vez mas numerosa de equipos de 3 Tesla con bobinas multicanal y secuencias
volumétricas de alta resolución y contraste de imagen que simplifican el protocolo de estudio de epilepsia.
Este protocolo denominado HARNESS MRI (Harmonized Neuroimaging of Epilepsy Structural Sequences)
esta creado para equipos de 3 T pero puede realizarse también en nuevos equipos de 1,5 T aunque la calidad
global de la imagen será menor. El protocolo puede utilizarse tanto en niños como en adultos. Se recomienda
utilizar secuencias con alta resolución espacial y alto contraste de imagen con cobertura cerebral completa para
optimizar la evaluación de la anatomía cerebral, la interfaz cortico-subcortical, y anomalías de señal. Secuencias
tridimensionales (3D) con vóxeles isotrópicos (es decir, vóxeles en forma de cubo de idéntica longitud en cada
lado o plano de imagen) de 1 mm o menos, son fundamentales [13].
Secuencia coronal potenciada en T2 de alta resolución: voxel 0,4 x 0,4 x 2mm sin gap,
perpendicular a hipocampo
ÍNDICE PREGUNTAS
124
Imagen estructural
>
> epileptógena, tanto desde el punto de vista anatómico como el funcional. La finalidad de esta combinación de
técnicas debe ser disminuir la necesidad de estudios invasivos, ampliar la población de pacientes susceptibles
de cirugía y mejorar los resultados de la misma. Un ejemplo de ello es la integración de los estudios funcionales
con anatómicos en el navegador quirúrgico, permitiendo resecciones ‘a medida’ que respetan zonas sensibles
como las áreas del lenguaje, motora o la vía visual. Hasta la fecha no existe evidencia de nivel suficiente para
recomendar su uso extendido, y por su complejidad técnica y coste deben ser empleadas únicamente en centros
especializados.
Evidencias Nivel
ÍNDICE PREGUNTAS
125
GUÍA SAdE_2020
Recomendaciones Grado
En adultos, se debe realizar una prueba de imagen cerebral (TC o RM) de manera
urgente a todos los pacientes con una primera CE en los que coexista alguna de las
siguientes situaciones: aparición de un déficit focal nuevo, persistencia de estado
A
mental alterado, fiebre o cefalea, traumatismo craneal, cáncer, infección por VIH,
CE focales, anticoagulación, diátesis hemorrágica, historia previa de enfermedad
cerebrovascular o si no se puede asegurar el seguimiento clínico
>
> El uso de contraste intravenoso esta limitado al estudio de adultos con CE de reciente
aparición , especialmente en mayores de 50 años, y en general cuando se identifique R - SAdE
una lesión focal
ÍNDICE PREGUNTAS
126
Imagen estructural
Bibliografia
1. Vattipally VR, Bronen RA. MR imaging of epilepsy: findings in 117 patients. Radiology. 1996; 201: 97–105. doi:
strategies for successful interpretation. Neuroimaging Clin 10.1148/radiology.201.1.8816528.
N Am 2004; 14: 349-72. doi: 10.1016/j.nic.2004.04.002. 11. Gaillard WD, Chiron C, Cross JH, et al; ILAE, Committee for
2. Álvarez-Linera Prado J. Structural magnetic resonance 10. Neuroimaging, Subcommittee for Pediatric. Guidelines
imaging in epilepsy. Radiologia 2012; 54: 9-20. doi: for imaging infants and children with recent-onset
10.1016/j.rx.2011.07.007. epilepsy. Epilepsia 2009; 50: 2147-53. doi: 10.1111/j.1528-
3. Fountain NB, Van Ness PC, Swain-Eng R, et al; American 1167.2009.02075.x.
Academy of Neurology Epilepsy Measure Development 12. Krumholz A, Wiebe S, Gronseth G, et al. Practice parameter:
Panel and the American Medical Association-Convened evaluating an apparent unprovoked first seizure in adults
Physician Consortium for Performance Improvement (an evidence-based review): report of the Quality Standards
Independent Mea-sure Development Process. Quality Sub-committee of the American Academy of Neurology and
improvement in neurology: AAN epilepsy quality the American Epilepsy Society. Neurology 2007; 69: 1996-
measures: Report of the Quality Measurement and 2007. doi: 10.1212/01.wnl.0000285084.93652.43.
Reporting Subcommittee of the American Academy of 13. Bernasconi A, Cendes F, Theodore WH, et al.
Neurology. Neurology 2011; 76: 94-9. doi: 10.1212/ Recommendations for the use of structural magnetic
WNL.0b013e318203e9d1. resonance imaging in the care of patients with epilepsy: A
4. National Institute for Health and Care Excellence. consensus report from the International League Against
Epilepsies: diagnosis and management. Clinical guideline Epilepsy Neuroimaging Task Force. Epilepsia 2019; 60:
[CG137]. En: www.nice.org.uk/guidance/cg137 (Published 1054-68. https ://doi. org/10.1111/epi.15612.
>
> date: January 2012. Last updated: October 2019). [Último 14. ILAE Commission Report. Guidelines for neuroimaging
acceso: 23 de enero de 2020]. evaluation of patients with uncontrolled epilepsy
5. Harden CL, Huff JS, Schwartz TH, et al. Reassessment: considered for surgery. Commission on Neuroimaging of
neuroimaging in the emergency patient presenting the International League Against Epilepsy. Epilepsia 1998;
with seizure (an evidence-based review): report of the 39: 1375-6. doi: 10.1111/j.1528-1157.1998.tb01341.x.
Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee 15. Gaillard WD, Cross JH, Duncan JS, et al; Task Force on Practice
of the American Academy of Neurology. Neurology 2007; Parameter Imaging Guidelines for International League
69: 1772-80. doi: 10.1212/01.wnl.0000285083.25882.0e. Against Epilepsy, Commission for Diagnostics. Epilepsy
6. Kuzniecky RI. Neuroimaging of epilepsy: therapeutic imaging study guideline criteria: commentary on diagnostic
implications. NeuroRx 2005; 2: 384-93. doi: 10.1602/ testing study guidelines and practice parameters. Epilepsia
neurorx.2.2.384. 2011; 52: 1750-6. doi: 10.1111/j.1528-1167.2011.03155.x.
7. Murtagh J, Foerster V, Warburton RN, et al. Clinical and 16. Sharma S, Riviello JJ, Harper MB, et al. The role of emergent
cost-effectiveness of CT and MRI for selected clinical neuroimaging in children with new-onset afebrile seizures.
disorders: results of two systematic reviews. Ottawa: Pediatrics 2003; 111: 1-5. doi: 10.1542/peds.111.1.1.
Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 17. Von Oertzen J, Urbach H, Jungbluth S, et al. Standard
(CADTH) 2006:15. En: https://www.cadth.ca/sites/ magnetic resonance imaging is inadequate for patients with
default/files/pdf/409_CTMRI_OV_FINAL_Web.pdf [Último refractory focal epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry
acceso: 23-enero-2020]. 2002; 73: 643-7. doi: 10.1136/jnnp.73.6.643.
8. ILAE Commission Report. Recommendations for 18. McBride MC, Bronstein KS, Bennett B, et al. Failure of
neuroimaging of patients with epilepsy. Epilepsia 1997; standard magnetic resonance imaging in patients with
38: 1255-6. doi: 10.1111/j.1528-1157.1997.tb01226.x. refractory temporal lobe epilepsy. Arch Neurol 1998; 55:
9. Greenberg MK, Barsan WG, Starkman S. Neuroimaging in 346-8. doi: 10.1001/archneur.55.3.346.
the emergency patient presenting with seizure. Neurology 19. Winston GP, Micallef C, Kendell BE, et al. The value of repeat
1996; 47: 26-32. doi: 10.1212/wnl.47.1.26. neuroimaging for epilepsy at a tertiary referral centre: 16
10. Bronen RA, Fulbright RK, Spencer DD, et al. Refractory years of experience. Epilepsy Res 2013; 105: 349-55. doi:
epilepsy: comparison of MR imaging, CT, and histopathologic 10.1016/j.eplepsyres.2013.02.022.
ÍNDICE PREGUNTAS
127
GUÍA SAdE_2020
20. Craven IJ, Griffiths PD, Bhattacharyya D, et al. 3.0 T MRI 24. Feldman RE, Delman BN, Pawha, PS, et al. 7T MRI in
of 2000 consecutive patients with localisation-related epilepsy patients with previously normal clinical MRI
epilepsy. Br J Radiol 2012; 85: 1236-42. doi: 10.1259/ exams compared against healthy controls. PloS One 2019;
bjr/30177037. 14: e0213642. doi: 10.1371/journal.pone.0213642.
21. Strandberg M, Larsson E-M, Backman S, et al. Pre-surgical 25. Cendes F. Neuroimaging in investigation of patients with
epilepsy evaluation using 3T MRI. Do surface coils provide epilepsy. Continuum (Minneap Minn) 2013; 19 (3 Epilepsy):
additional information? Epileptic Disord 2008; 10: 83-92. 623-42. doi: 10.1212/01.CON.0000431379.29065.d3.
doi: 10.1684/epd.2008.0194. 26. Barkovich AJ, Rowley HA, Andermann F. MR in partial
22. Ahmed R, Rubinger L, Go C, et al. Utility of additional epilepsy: value of high-resolution volumetric techniques.
dedicated high-resolution 3T MRI in children with AJNR Am J Neuroradiol 1995, 339-343.
medically refractory focal epilepsy. Epilepsy Res 2018; 27. Huppertz H-J, Grimm C, Fauser S, et al. Enhanced
143:113-9 . doi: 10.1016/j.eplepsyres.2018.01.002. visualization of blurred gray-white matter junctions
23. De Ciantis A, Barba C, Tassi L, et al. 7T MRI in focal epilepsy in focal cortical dysplasia by voxel-based 3D MRI
with unrevealing conventional field strength imaging. analysis. Epilepsy Res 2005; 67: 35-50. doi: 10.1016/j.
Epilepsia 2016; 57: 445-54. doi: 10.1111/epi.13313. eplepsyres.2005.07.009.
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
128
9
Imagen funcional
>
> permiten la integración multimodalidad de dicha información en forma de superposición o combinación
de procedimientos, o mediante la elaboración de modelos predictivos basados en inteligencia artificial y
diagnóstico asistido por computación. Este co-registro multimodalidad ha mostrado tener repercusiones
pronósticas para el paciente. Del mismo modo se hace obligatoria la reevaluación de cualquier
procedimiento a la luz de los resultados de otro complementario (p.ej. reevaluar la RM según los hallazgos
de la PET o viceversa), en el intento de conseguir el mayor rendimiento diagnóstico de cualquiera de ellos
valorado aisladamente [1-3].
Pregunta 9.2.- ¿Cuáles son los principios básicos y requisitos técnicos y en qué se diferencian la
tomografía por emisión de fotón único (SPECT) y la tomografía de emisión de positrones (PET)?
El empleo de los procedimientos de medicina nuclear en el estudio de la epilepsia se fundamenta en la
capacidad de detección de las alteraciones moleculares y funcionales que asientan en la zona epileptógena
a través de técnicas como la tomografía por emisión de fotón único (SPECT) y la tomografía por emisión
de positrones (PET). En ambos casos se parte de la infusión intravenosa de un radiofármaco emisor de
radiación gamma, en el caso de la SPECT, o emisión positrónica en la PET. En función del radiofármaco
empleado podrán explorarse aspectos funcionales como la perfusión cerebral regional (PCR), el
metabolismo glucídico o vías metabólica específicas. En términos generales el empleo de la PET aporta
una mayor resolución espacial, mientras que la SPECT aporta una mayor resolución temporal, en relación
con la función explorada en un intervalo de tiempo concreto del que son reflejo las imágenes obtenidas [2].
SPECT
La función cerebral explorada mediante SPECT en CE es la perfusión cerebral regional (SPECT-
PCR). Para ello los radiofármacos empleados son el 99mTc-hexametilpropilenamino oxima (HMPAO;
exametacina) y el 99mTc-dímero de etilén-cisteína di-etil-éster (ECD; bicisato). Con independencia de las
características precisas de farmacocinética, ambos atraviesan la barrera hematoencefálica quedando
atrapados intracerebralmente tras una incorporación de tipo ‘primer paso’, sin redistribución ni
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aclaramiento posterior hasta pasadas algunas horas (3-6 h.). En esta cinética reside la principal ventaja
de este procedimiento ya que las imágenes obtenidas son el reflejo de la perfusión cerebral en el momento
de la incorporación del trazador tras su inyección (< 5 s), y este hecho permite la obtención de imágenes
tanto en fase interictal como en fase ictal, ya que las imágenes pueden obtenerse algunas horas después
de la inyección del radiofármaco [2,3].
Los hallazgos mencionados pueden evidenciarse mediante el análisis visual de las imágenes y ser aún
más evidentes si se comparan con el estudio basal realizado en fase interictal, y en algunos casos puede
>
> ser suficiente. Sin embargo, este análisis es laborioso e impreciso si no se realiza de modo exacto (exige
procesamientos y realineaciones idénticas de ambas exploraciones para comparar en planos anatómicos
idénticos). Este hecho ha facilitado el desarrollo de programas que realizan dicha comparación de modo
automático. El más extendido es el sistema de ‘substraction of ictal SPECT coregistered to MRI’ (SISCOM),
aunque en la actualidad hay otros disponibles como Analyze, ISAS (Bioimage Suite), MIM (paquetes de
procesamiento general de imagen) o FocusDET (orientado a la evaluación prequirúrgica de la epilepsia)
[2]. En la actualidad es posible realizar la sustracción de la SPECT-PCR ictal con la PET interictal mediante
el programa PISCOM.
PET
Detecta la desintegración de isótopos inestables emisores de positrones de vida media corta y
proporciona información sobre el metabolismo cerebral que es complementaria a la información
estructural de las técnicas radiológicas. El positrón es la antipartícula del electrón y de la
aniquilación con los electrones de la materia que lo rodea se emiten dos fotones de una energía
característica. Estas características permiten su detección y localización espacial con gran precisión.
El radiotrazador utilizado de manera más extendida es la 18F-fluorodesoxiglucosa (18F-FDG). El
resto de radiotrazadores que han demostrado alguna utilidad en el diagnóstico de localización de la
epilepsia están restringidos a centros capacitados para el uso de radiofármacos de vida media corta
o en estudios de investigación [3].
Las diferencias con la SPECT, en los estudios de epilepsia corresponden con las características
físicas del isótopo, aquellas propias del fármaco y de la instrumentación utilizada y podemos resumirlas
en la tabla 9.1.
ÍNDICE PREGUNTAS
130
Imagen funcional
PET
SPECT
. Mayor disponibilidad.
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131
GUÍA SAdE_2020
1.1. En epilepsia del lóbulo temporal con esclerosis medial (EM) (RM+)
La mayoría de las estudios coinciden en que la presencia de hipometabolismo temporal anterior
(RM+/EM) exclusivamente, es un buen predictor de evolución favorable a largo plazo y que una mayor
extensión del hipometabolismo mesotemporal está relacionado con un peor pronóstico en la evolución
posquirúrgica [6]. Del mismo modo, la presencia de hipometabolismo bitemporal disminuye la capacidad
de localización de la zona epileptógena y a su vez es un indicador de mal pronóstico [7]. Algunos grupos
han propuesto patrones metabólicos específicos con capacidad predictiva sobre el control de las crisis
[8]. La mayoría de los estudios coinciden en que la presencia de hipometabolismo está relacionada con
una edad precoz en el inicio de las CE. También parece que las lesiones que ocurren en edades tempranas
afectan más al área hipocampal, mientras que las lesiones de larga evolución parecen mostrar un efecto
progresivo en el hipometabolismo de la región amigdalar [9]. En términos generales la PET-FDG suele
mostrar un hipometabolismo de mayor extensión al estrictamente restringido a la esclerosis medial
en RM, sugiriendo su empleo más que para la determinación precisa de la zona epileptógena, para la
determinación de territorios corticales implicados [10]. No parece existir una correlación estrecha entre
el patrón de hipometabolismo observado en PET-FDG y las alteraciones de perfusión estimadas mediante
“arterial spin labeling” en RM [11] pudiendo considerarse ambos procedimientos como complementarios
más que intercambiables.
>
> aún sin hallazgos estructurales, es de utilidad para seleccionar candidatos quirúrgicos y el resultado
quirúrgico es equivalente a aquellos con RM+ [3,12,13].
ÍNDICE PREGUNTAS
132
Imagen funcional
>
> la Health Technology Assessment, en la que no se encuentran evidencias suficientes sobre el impacto
que tienen las técnicas de imagen funcional utilizadas en la evaluación prequirúrgica de la epilepsia en
la toma de decisiones y sobre su efectividad clínica y coste-efectividad [24]. Este informe es sutilmente
diferente al emitido por esta institución en 2004 [25] y que en nuestra opinión sigue teniendo actual
vigencia: se corrobora la seguridad de la técnica y su rendimiento diagnóstico para la localización del
foco epileptógeno (mediana 70% -39 a 100%-); tendencia a obtener mejores resultados en ELT que en
extratemporales y en estas últimas, mejora de los resultados con evaluación con software específico
frente a exploraciones normales [25].
La PET -FDG es una técnica segura que ofrece mejores resultados en la localización
IV
del foco epileptógeno en ELT que en epilepsias extratemporales
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133
GUÍA SAdE_2020
2. Otros trazadores
El empleo de otros radiofármacos en el estudio de CE está muy limitado por la disponibilidad de
los mismos, reservándose en la práctica a centros específicos que desarrollan su tarea sobre todo en
investigación, razón por la cual quedan algo al margen de un uso clínico extenso [13]. El Flumazenil es un
radiofármaco que se une al receptor GABAA-benzodiacepínico, cuya expresión puede estar disminuida
en la zona epileptógena [3]; puede ser de especial utilidad tanto en pacientes sin cambios estructurales
(RM-) como sin alteraciones en el metabolismo glucídico (PET·FDG -). El Triptófano (C-11-alfa-metil-
triptófano [AMT]), se desarrolló inicialmente para la exploración de la vía serotoninérgica. Aunque no
está claramente definido, parece que el incremento en su captación en tuberosidades con actividad
epileptogénica y otras malformaciones corticales (displasias tipo IIB) [26], está en relación con un
aumento en el contenido en serotonina. Su principal ventaja radica en su capacidad de mostrar una
zona epileptógena en términos de aumento de captación en fase interictal, y ello es especialmente
valioso en casos con amplias áreas de hipometabolismo, lesiones múltiples (esclerosis tuberosa) y en
casos con fracaso quirúrgico en los que se plantea la reintervención [27]. En la actualidad existe una
prolífica línea de investigación sobre el papel de la neuroinflamación en la etiopatogenia de las CE,
y el efecto de esta inflamación puede ponerse en evidencia mediante radiofármacos específicos de
inflamación, aún con cuestionables resultados aplicables a la clínica rutinaria [28].
3. Epilepsia infantil
En términos generales el estudio mediante neuroimagen funcional de la población pediátrica
>
> afecta de CE, es el área más exigente tanto tecnológicamente como para los profesionales implicados.
En una elevada proporción de casos el grado de colaboración mínimo para realizar las exploraciones
es insuficiente y se precisa sedación de los pacientes. Por otro lado, el metabolismo glucídico puede
estar afectado por eventos eléctricos menores que pueden pasar subclínicos, o por la presencia de una
profusa actividad intercrítica que exige el co-registro de la PET-FDG y la EEG de superficie simultáneo
[27,29]. Pese a no ser frecuente, en niños la zona epileptógena puede mostrarse en fase interictal
como hipermetabólica, hecho que dificulta aún más la valoración de las imágenes [30]. También,
no es excepcional encontrar áreas hipometabólicas además de las propias de la zona epileptógena,
probablemente reflejo de otras alteraciones en el desarrollo cortical [3]. La interpretación de las
imágenes de PET-FDG en pediatría exige conocer cuál es el patrón y las variantes del desarrollo cerebral
normal. En la experiencia de la mayoría de los estudios, en este contexto es fundamental la integración
multimodal [31].
ÍNDICE PREGUNTAS
134
Imagen funcional
Focal
PET FDG PET FDG
Evaluación cognitiva
± SPECT ictal ± SPECT ictal
No focal Focal
Focal
EEG invasivo No focal
No focal
Resección
>
>
Durante el inicio y desarrollo de la CE se produce un incremento en la perfusión local que puede
ser puesto en evidencia mediante la SPECT-PCR. El punto crítico de la SPECT-PCR en fase ictal es el
momento de inyección del radiofármaco respecto al inicio de las crisis. A mayor intervalo aumenta la
posibilidad de que la exploración represente no solo a la zona epileptógena al inicio de la crisis, sino
también la propagación de la misma. La mayoría de los autores coinciden en que la inyección debe
hacerse idealmente en los primeros 15 segundos tras el inicio de la crisis eléctrica; óptimamente en los
primeros 25 segundos, con valoración cuidadosa de las imágenes y subóptima pasados 35 segundos
[32]. Con la propagación de la CE no es excepcional observar esta hiperperfusión en otras además de la
zona epileptógena (cerebelo o ganglios basales) [5].
La SPECT-PCR ictal es el paradigma de la exploración que no puede valorarse aisladamente,
y evidentemente su mayor aportación diagnóstica es en pacientes en los que los procedimientos
precedentes (habitualmente RM, Vídeo-EEG, PET-FDG) no son localizadores o discordantes entre sí
[31]. La SPECT-PCR ictal ha mostrado tener menor utilidad en CE extra-temporales que suelen ser crisis
de menor duración y que se propagan rápidamente [27].
ÍNDICE PREGUNTAS
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GUÍA SAdE_2020
Pregunta 9.5.- ¿Cuáles son los principios básicos y requerimientos técnicos de la RM-
espectroscopia (RM-e)?
La RM-e es un método analítico usado en química que permite la identificación y cuantificación
de los metabolitos presentes en una muestra. Se diferencia de un estudio de imagen convencional
mediante RM en que el espectro obtenido proporciona información química y fisiológica en
lugar de anatómica. Habitualmente los estudios de espectroscopia, al igual que los estudios de
imagen por RM, se obtienen a partir de los protones de hidrógeno, aunque el espectro puede
obtenerse también de otros núcleos: 31P, 19F, 13C y 23Na. Requiere utilizar campos magnéticos
de 1,5 T o superiores. Se pueden realizar dos tipos de estudios: de vóxel único y multivóxel. La
técnica de vóxel único ofrece información sobre una zona determinada del cerebro con una
cuantificación mas precisa de los metabolitos en esa zona. La técnica mutivóxel nos ofrece
información sobre la distribución espacial de los metabolitos en el cerebro y permite postproceso
de los datos obtenidos.
La espectroscopia es sensible a artefactos que pueden ser debidos a movimiento, mala
supresión de agua o lípidos en las fases de inicio de la secuencia, inhomogeneidades del campo
magnético, corrientes eléctricas inducidas por activación de gradientes y ondas de radiofrecuencia
y fenómenos de desplazamiento químico. Las áreas cercanas a estructuras óseas o con interfases
con espacios aéreos son mas susceptibles de estar afectadas por artefactos por inhomogeneidad
del campo por lo que al colocar el vóxel para seleccionar el tejido a explorar deben ser evitadas.
Los metabolitos obtenidos al utilizar el protón de hidrógeno como base del estudio RM-e son:
>
> N-acetil-aspartato (NAA), creatina (Cr), colina (Cho), lactatos, lípidos, mioinositol, alanina, GABA, y
glutamatos-glutamina [33].
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136
Imagen funcional
Pregunta 9.7.- ¿Cuáles son los principios básicos y requisitos técnicos de la RM-funcional
(RM-f)?
En el estudio prequirúrgico de la epilepsia, la RM-f es una técnica de imagen no invasiva que
permite combinar la imagen anatómica con la imagen funcional para localizar principalmente las
áreas corticales elocuentes relacionadas con el foco epileptógeno. Se realiza mediante la técnica
BOLD (dependiente del nivel de oxígeno en sangre), basada en los cambios que se producen en el
lecho capilar en la concentración relativa de oxi- y desoxi-hemoglobina inducidos por un incremento
de la actividad cerebral. Esta activación cerebral ocasiona un aumento del flujo sanguíneo local
lo que induce un aumento en la concentración relativa de oxi-hemoglobina en relación a la de
desoxi-hemoglobina. La realización de la prueba requiere la ejecución de paradigmas validados o
tareas específicas, precisando por tanto la colaboración del paciente. La imagen de adquisición es
post-procesada obteniéndose mapas de activación funcional que son corregidos estadísticamente
>
> mostrándose en color el área de activación para una mejor interpretación de ésta [38].
La RM-f es un procedimiento diagnóstico complejo que supone ciertas limitaciones en el uso
de la técnica: requiere de un equipo técnico avanzado con programas de pre y post-procesado,
tiempo para realizarla, así como personal especializado técnico y clínico, selección de paradigmas
en función de las características de los pacientes, administración de tareas durante el tiempo de
escaneo y conocimiento de los procesos cognitivos para la interpretación de la imagen, entre otros.
Esto motiva que sean escasos los centros que la realizan, dificultando que en el momento actual, la
RM-f pueda ser considerada como una técnica estándar en la planificación de cirugía de la epilepsia.
Sin embargo un creciente número de estudios apuntan hacia la necesidad de utilizarse en el futuro
como técnica complementaria de la práctica clínica en esta patología.
Pregunta 9.8.- ¿Qué funciones cerebrales pueden ser evaluadas y qué utilidad tienen los
estudios de RM-f en el estudio de epilepsia?
Los estudios de RM-f en la evaluación prequirúrgica se dirigen principalmente a la localización de áreas
elocuentes de lenguaje y memoria. El análisis e interpretación de la imagen se centra en la lateralización
hemisférica y la predicción de los posibles déficits post-quirúrgicos de dichos dominios cognitivos.
Adicionalmente, las áreas elocuentes del córtex motor y sensorial primario pueden ser localizadas para la
planificación quirúrgica en caso de ser necesario.
La guía clínica de la Academia Americana de Neurología sobre el uso de la RM-f en la planificación
quirúrgica de la epilepsia, concluye que proporciona información para la lateralización del lenguaje al
compararla con la inyección intracarotídea de amobarbital (test de Wada), con un nivel de evidencia I, en
el 87% de los casos de epilepsia temporal medial y el 81% de los casos de epilepsia extratemporal, con
datos insuficientes para los tumores de localización temporal y la epilepsia temporal lateral. En cuanto
a la lateralización hemisférica de la memoria, Ia RM-f podría considerarse una opción similar al test
de Wada, con un nivel de evidencia II, en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal medial con datos
ÍNDICE PREGUNTAS
137
GUÍA SAdE_2020
insuficientes para otros tipos de epilepsia. De los estudios revisados sobre la capacidad predictiva de la
RM-f en la valoración de posibles déficit cognitivos postquirúrgicos, se considera útil, con un nivel de
evidencia II en la predicción de los déficit del lenguaje postquirúrgicos tras la resección temporal anterior
así como en la predicción de los déficits de memoria verbal en la epilepsia temporal medial dominante y
de memoria visoespacial [39]. Hay que señalar que existe una necesidad de homogeneizar los estudios
en cuanto a la metodología implementada (paradigmas, métodos de análisis). Por otro lado la mayoría de
los estudios se centran en la epilepsia del lóbulo temporal, siendo necesarios más estudios en epilepsias
extratemporales y sintomáticas.
Evidencias // RM - f Nivel
Recomendaciones Grado
>
> (SISCOM / PISCOM) son instrumentos útiles, seguros y coste-efectivos en la
C
evaluación de pacientes con ERF, para la identificación prequirúrgica del foco
epiléptico
ÍNDICE PREGUNTAS
138
Imagen funcional
Bibliografía
1. Zijlmans M, Zweiphenning W, van Klink N. Changing 11. Sone D, Maikusa N, Sato N, et al. Similar and Differing
concepts in presurgical assessment for epilepsy surgery. Distributions Between 18F-FDG-PET and Arterial Spin
Nat Rev Neurol 2019; 15: 594-606. doi: 10.1038/ Labeling Imaging in Temporal Lobe Epilepsy. Front
s41582-019-0224-y. Neurol 2019; 10: 318. doi: 10.3389/fneur.2019.00318.
2. Setoain X, Carreño M, Pavía J, et al. PET y SPECT en la 12. Rathore C, Dickson JC, Teotónio R, et al. The utility of
epilepsia. Rev Esp Med Nucl Imagen Mol 2014; 33: 165– 18F-fluorodeoxyglucose PET (FDG PET) in epilepsy
74. doi: 10.1016/j.remn.2014.01.001. surgery. Epilepsy Res 2014: 108: 1306-14. doi:
3. Theodore WH. Presurgical focus localization in epilepsy: 10.1016/j.eplepsyres.2014.06.012.
PET and SPECT. Sem Nucl Med 2017; 47: 44-53. doi: 13. Cendes F, Theodore WH, Brinkmann BH, et al.
10.1053/j.semnuclmed.2016.09.008. Neuroimaging of epilepsy. Handb Clin Neurol 2016;
4. Swedish Agency for Health Technology Assesment 136: 985-1014. doi: 10.1016/B978-0-444-53486-
and Assesment of Social Servicies (SBU). Diagnosis 6.00051-X.
and treatments for epilepsy. A systematic review and 14. Feng R, Hu J, Wu J, et al. Comprehensive preoperative
assessment of the medical, health economic, social and work-up and surgical treatment of low grade tumor/
ethical aspects. May 2018 En: www.sbu.se/281e. [Último benign lesion related temporal lobe epilepsy. J
acceso: 23 de enero de 2020]. Clin Neurosci 2017; 39: 203–8. doi: 10.1016/j.
5. Positron Emission Tomography–Computed Tomography jocn.2017.01.013.
for neurological indications: Diagnostic accuracy, clinical 15. Kogias E, Klingler J-H, Urbach H, et al. 3 Tesla MRI-
utility, cost-effectiveness, and guidelines. Ottawa: negative focal epilepsies: presurgical evaluation,
>
> CADTH; 2018 Aug. (CADTH rapid response report: postoperative outcome and predictive factors. Clin
summary of abstracts). En: www.cadth.ca. [Último Neurol Neurosurg 2017; 163: 116–20. doi: 10.1016/j.
acceso: 23 de enero de 2020]. clineuro.2017.10.038.
6. Chassoux F, Artiges E, Semah F, et al. 18F-FDG-PET 16. Moon HJ, Kim DW, Chung CK, et al. Change of patient
patterns of surgical success and failure in mesial selection strategy and improved surgical outcome in
temporal lobe epilepsy. Neurology 2017; 88: 1045-53. MRI-negative neocortical epilepsy. J Epilepsy Res 2016;
doi: 10.1212/WNL.0000000000003714. 6: 66-74. doi: 10.14581/jer.16013.
7. Alizada O, Akgun E, Akgun MY, et al. What happens to 17. Kim DW, Lee SK, Moon HJ, et al. Surgical treatment
temporal hypometabolism contralateral to side of surgery of nonlesional neocortical epilepsy: long-term
in patients with bilateral temporal hypometabolism? longitudinal study. JAMA Neurol 2017; 74: 324-31. doi:
Clin Neurol Neurosurg 2019; 78: 7-12. doi: 10.1016/j. 10.1001/jamaneurol.2016.4439.
clineuro.2019.01.008. 18. Halac G, Delil S, Zafer D, et al. Compatibility of MRI and
8. Cahill V, Sinclair B, Malpas C, et al. Metabolic patterns FDG-PET findings with histopathological results in
and seizure outcomes following anterior temporal patients with focal cortical dysplasia. Seizure 2017; 45:
lobectomy. Ann Neurol 2019; 85: 241-50. doi: 10.1002/ 80-6. doi: 10.1016/j.seizure.2016.11.024.
ana.25405. 19. Chibane IS, Boucher O, Dubeau F, et al. Orbitofrontal
9. Leiva-Salinas C, Quigg M, Elias WJ, et al. Earlier seizure epilepsy: case series and review of literature.
onset and longer epilepsy duration correlate with the Epilepsy Behav 2017; 76: 32-8. doi: 10.1016/j.
degree of temporal hypometabolism in patients with yebeh.2017.08.038.
mesial temporal lobe sclerosis. Epilepsy Res 2017; 138: 20. Sala-Padro J, Fong M, Rahman Z, et al. A study of perfusion
105-9. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2017.10.023. changes with Insula Epilepsy using SPECT. Seizure
10. Kojan M, Dole I, Kori E, et al. Predictive value of 2019; 69: 44-50. doi: 10.1016/j.seizure.2019.03.021.
preoperative statistical parametric mapping of regional 21. Jones AL, Cascino GD. Evidence on Use of Neuroimaging
glucose metabolism in mesial temporal lobe epilepsy for Surgical Treatment of Temporal Lobe Epilepsy: A
with hippocampal sclerosis. Epilepsy Behav 2018; 79: Systematic Review. JAMA Neurol 2016; 73: 464-70.
46-52. doi: 10.1016/j.yebeh.2017.11.014. doi:10.1001/jamaneurol.2015.4996.
ÍNDICE PREGUNTAS
139
GUÍA SAdE_2020
22. Willmann O, Wennberg R, May T, et al. The contribution 31. Perry MS, Bailey L, Freedman D, et al. Coregistration of
of 18F-FDG PET in preoperative epilepsy surgery multimodal imaging is associated with favourable two-year
evaluation for patients with temporal lobe epilepsy A seizure outcome after paediatric epilepsy surgery. Epileptic
meta-analysis. Seizure 2007; 16: 509-20. doi: 10.1016/j. Disord 2017; 19: 40-8. doi: 10.1684/epd.2017.0902.
seizure.2007.04.001. 32. Ramchuankiat S, Jarumaneeroj P, Limotai C, et al. Impact
23. O’Brien TJ, Miles K, Ware R, et al. The cost-effective use of of injection time on migration of SPECT seizure onset in
18F-FDG PET in the presurgical evaluation of medically temporal lobe epilepsy. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc
refractory focal epilepsy. J Nucl Med 2008; 49: 931-7. doi: 2017; 2017: 1465-8. doi: 10.1109/EMBC.2017.8037111.
10.2967/jnumed.107.048207. 33. Cendes, F. Neuroimaging in epilepsy. Continuum
24. Burch J, Hinde S, Palmer S, et al. The clinical effectiveness (Minneap Minn) 2013; 19: 623-42. doi: 10.1212/01.
and cost-effectiveness of technologies used to visualise CON.0000431379.29065.d3.
the seizure focus in people with refractory epilepsy 34. Simister RJ, McLean MA, Barker GJ, et al. Proton MR
being considered for surgery: a systematic review and spectroscopy of metabollite concentrations in temporal
decision-analytical model. Health Technol Assess 2012; lobe epilepsy and effect of temporal lobe resection.
16: 1-157. doi: 10.3310/hta16340. Epilespy Res 2009; 83: 168-76. doi: 10.1016/j.
25. Positron emission tomography (PET) for epilepsy. Health eplepsyres.2008.11.006.
Technology Assessment (HTA) Database 2004 /1. En: 35. Fountas KN, Tsougos I, Gotsis ED, et al. Temporal pole
http://www. msac.gov.au/. [Último acceso: 23 de enero proton preoperative magnetic resonance spectroscopy
de 2020]. in patients undergoing surgery for mesial temporal
26. Chugani HT, Kumar A, Kupsky W, et al. Clinical and sclerosis. Neurosurg Focus 2012; 32: E3. doi:
histopathologic correlates of 11C-alpha-methyl-L- 10.3171/2012.1.FOCUS11327.
>
> tryptophan (AMT) PET abnormalities in children with 36. Hajek M, Krsek P, Dezortova M, et al. 1H MR spectroscopy
intractable epilepsy. Epilepsia 2011; 52: 1692-8. doi: in histopathological subtypes of mesial temporal lobe
10.1111/j.1528-1167.2011.03103.x. epilepsy. Eur Radiol 2009; 19: 400-8. doi: 10.1007/
27. Juhász C, Johna F. Utility of MRI, PET, and ictal SPECT s00330-008-1156-x.
in presurgical evaluation of non lesional pediatric 37. Pan JW, Duckrow RB, Gerrard J, et al. 7T spectroscopic
epilepsy. Seizure 2019 (In press). doi: 10.1016/j. imaging in the localization of surgical epilepsy. Epilepsia
seizure.2019.05.008. 2013; 54: 1668-78. doi: 10.1111/epi.12322.
28. Koepp MJ, Årstad E, Bankstahl JP, et al. Neuroinflammation 38. Loring DW, Meador KJ, Allison JD, et al. Now you see it, now
imaging markers for epileptogenesis. Epilepsia 2017; 58 you don’t: statistical and methodological considerations
(Suppl 3): 11-9. doi: 10.1111/epi.13778. in fMRI. Epilepsy Behav 2002; 3: 539-47. doi: 10.1016/
29. Ergün EL, Saygi S, Yalnizoglu D, et al. SPECT-PET s1525-5050(02)00558-9.
in Epilepsy and Clinical Approach in Evaluation. 39. Gloss D, Szaflarski JP, Holland SK, et al. Practice guideline
Semin Nucl Med 2016; 46: 294-307. doi: 10.1053/j. summary: Use of fMRI in the presurgical evaluation of
semnuclmed.2016.01.003. patients with epilepsy: Report of the Guideline Development,
30. Bansal L, Miller I, Hyslop A, et al. PET hypermetabolism Dissemination, and Implementation Subcommittee of the
in medically resistant childhood epilepsy: Incidence, American Academy of Neurology. Neurology 2017; 89:
associations, and surgical outcome. Epilepsia 2016; 57: 640-1. doi: 10.1212/WNL.0000000000004203.
436-44. doi: 10.1111/epi.13311.
ÍNDICE PREGUNTAS
140
10
Genética
Estudios genéticos
en epilepsia
AUTORES: REVISORES:
Pregunta 10.1.- ¿Qué pueden aportar los estudios genéticos en el paciente con epilepsia?
En la actualidad se estima que aproximadamente el 30% de los casos de epilepsia tienen un origen
genético [1]. Los recientes avances en genética, especialmente las nuevas técnicas de secuenciación
masiva (next-generation sequencing, NGS), han aumentado de manera espectacular el rendimiento
diagnóstico en epilepsias de origen genético, confirmando el diagnóstico preciso del síndrome
epiléptico y permitiendo la caracterización de nuevas entidades. Este hecho resulta especialmente
>
> relevante en encefalopatías epilépticas de inicio precoz. Un amplio estudio prospectivo y multicéntrico
que incluye 775 niños con epilepsia de inicio precoz encuentra rendimiento diagnóstico tras la
aplicación de estudios genéticos hasta en un 47%, dependiendo de los test aplicados y del subgrupo
clínico [2].
Los estudios genéticos ofrecen un diagnóstico temprano y preciso, evitando la realización de
amplias baterías de pruebas, que además de suponer una demora, van a tener menor rendimiento
diagnóstico, y prolongan la ansiedad e incertidumbre familiar [3].
Una aportación directa de los estudios genéticos, además de las referidas, es la posibilidad de
adecuar el tratamiento al síndrome específico instaurando de manera precoz los FAE más apropiados,
evitando los que podrían empeorar el curso de la enfermedad (por ejemplo, en síndrome de Dravet
iniciar precozmente VPA, CLB y STP eludiendo bloqueantes de los canales de sodio o instauración
precoz de dieta cetogénica en déficit de Glut-1). También pueden ofrecer la oportunidad de participar
en estudios de investigación de nuevas terapias específicas, dirigidas al mecanismo fisiopatogénico
(por ejemplo, en mTOR) e incluso al déficit molecular. En definitiva, los estudios genéticos son la llave
de los avances en la medicina de precisión [2,4,5].
En términos de coste-beneficio, los estudios genéticos también demuestran un elevado
rendimiento. Una revisión sobre el tema estima el ahorro directo en un 70% del coste si se incluyeran
estudios genéticos con NGS [6]. Un estudio retrospectivo-prospectivo de una muestra de 114 niños con
epilepsia de inicio precoz, analizó el ahorro en función del momento diagnóstico en que se incluyen las
técnicas NGS en diferentes protocolos diagnósticos. Encontró una importante disminución del coste
en los modelos en que estas técnicas se van incluyendo de manera más temprana en el algoritmo
diagnóstico [7].
Por todas las razones expuestas, los test genéticos, especialmente las actuales técnicas de
secuenciación masiva, deberían incorporarse de manera protocolizada a las evaluaciones y estudios
habituales en epilepsia, especialmente en las de inicio precoz [2,7].
ÍNDICE PREGUNTAS
141
GUÍA SAdE_2020
Evidencias Nivel
Los estudios genéticos en epilepsia presentan una relación coste-beneficio favorable III
>
> interpretar el resultado.
Pregunta 10.3.- ¿En qué pacientes se puede plantear la realización de un estudio genético?
Los estudios genéticos están siendo incorporados cada vez de manera más anticipada a la práctica
clínica cotidiana del paciente con epilepsia. Debemos considerarlos en un amplio espectro de pacientes
con epilepsia:
- Las encefalopatías epilépticas infantiles de inicio precoz constituyen un grupo heterogéneo
de causa frecuentemente genética, caracterizado por especial refractariedad, gran morbilidad y
elevadas cifras de mortalidad. El número de genes conocidos responsables aumenta de manera
exponencial gracias a las actuales NGS [3,9]. Este grupo constituye uno de los principales, en los
que se debe realizar estudio genético de manera temprana por lo fundamental de un diagnóstico
rápido, la posibilidad de un tratamiento que pueda modificar en alguna medida el nefasto curso
clínico habitual y un posible consejo genético y además, es el que presenta mayor rentabilidad
diagnóstico-económica [3].
- Las epilepsias generalizadas de causa genética (epilepsia de ausencia infantil y juvenil, epilepsia
mioclónica juvenil, epilepsia con crisis tónico-clónicas generalizadas solamente y otras, como las
causadas por mutaciones de genes que afectan al receptor GABA) constituyen un grupo diana
específico para plantear estudio genético, ya que hoy en día conocemos numerosos genes
directamente causantes o íntimamente relacionados. No obstante, la aportación para el diagnóstico
sigue siendo baja. En ocasiones, además del componente genético, algunos síndromes obedecen a
causas multifactoriales, mientras que en otros casos son monogénicos. Por otra parte la penetrancia
puede ser muy variable y en otras ocasiones puede existir solapamiento entre genotipo-fenotipo
de diferentes síndromes [10,11].
- En las epilepsias focales y al contrario de lo considerado históricamente [12], el estudio genético
puede presentar un papel diagnóstico relevante. De hecho, el número de genes conocidos
relacionados aumenta sin cesar. En cualquier caso, la historia familiar positiva continúa siendo
ÍNDICE PREGUNTAS
142
Genética
uno de los signos guía para el planteamiento de estudios genéticos en epilepsias focales [13,14].
Destacamos como potenciales dianas de estudio genético: epilepsia hipermotora relacionada con
el sueño (antes denominada epilepsia frontal nocturna autosómica dominante), epilepsias del
lóbulo temporal (epilepsia focal familiar con foco variable por mutación en DEPDC5 que puede
presentarse como fenotipo de esclerosis mesial temporal o la epilepsia del lóbulo temporal lateral
autosómica dominante por mutaciones en LGI1 o RELN, epilepsias focales relacionadas con la
transmisión glutaminérgica (especialmente los genes relacionados con el receptor NMDA: GRIN2A,
GRIN2B y GRIN1), epilepsias focales secundarias a causas vasculares (genes relacionados con la
subunidad alpha del colágeno IV COL4A1 y COL4A2, Sturge-Weber, complejo esclerosis tuberosa y
otras mTORpatías) [4].
- Algunos síndromes epilépticos muy específicos son ineludibles candidatos a estudios genéticos:
epilepsias mioclónicas progresivas, síndrome de Dravet o GEFS+.
Evidencias Nivel
>
>
Pregunta 10.4.- ¿Cuál es el estudio genético más adecuado en cada caso? Ventajas, limitaciones
e indicaciones de cada técnica
- La Hibridación genómica por microarray (CGH) es en la mayoría de los casos el primer test
genético realizado a pacientes con epilepsia y retraso del neurodesarrollo y/o rasgos dismórficos.
Algunos estudios publican cifras de rendimiento diagnóstico hasta del 28% en epilepsias generalizadas
y discapacidad intelectual e incluso cifras más elevadas en inicio precoz (niños menores de 4 años)
[15]. Sin embargo, el rendimiento diagnóstico disminuye cuando consideramos todas las epilepsias,
incluyendo con/sin trastorno del neurodesarrollo, a la vez que aumenta el significado incierto de
los hallazgos. Estudios recientes cifran el diagnóstico definitivo mediante CGH en menos de un 5%
considerando la epilepsia en general, sin distinguir si se trata de encefalopatías epilépticas, epilepsias
generalizadas o focales [16].
- El Cariotipo está siendo sustituido por la CGH dada su mayor disponibilidad, pero continúa siendo la
mejor opción (especialmente mediante técnica FISH) para el diagnóstico de entidades muy concretas,
como las cromosomopatías en anillo o síndrome de Pallister-Killian, por ejemplo, en las que el CGH
puede resultar normal [4].
- Estudios genéticos específicos únicos dirigidos están indicados en algunas epilepsias con una
presentación clínica muy característica y determinada, como por ejemplo el síndrome de Dravet
(el 80% de los que presentan las etapas clínicas características, tendrán una variante patogénica en
SCN1A), síndrome de Rett (mutación MEPC2, la mayoría) o síndrome de Angelman.
- Los Paneles genéticos pueden ser una magnífica opción de aproximación genética en función del
fenotipo investigado. Actualmente disponemos de paneles muy específicos y bien dirigidos para unos
pocos genes conocidos, y de otros con mayor cobertura en cuanto a número de genes analizados para
procesos más heterogéneos. Paneles muy amplios pueden incluir genes sin relación ninguna con la
presentación clínica investigada, pero no suponen un mayor coste y pueden permitir acortar tiempo de
ÍNDICE PREGUNTAS
143
GUÍA SAdE_2020
diagnóstico respecto a paneles más limitados. Algunos tienen como diana un grupo cerrado de genes
seleccionados mientras que otros, mediante secuenciación del exoma clínico permiten inicialmente
limitar un grupo de genes relacionados, pero en caso de negatividad ir ampliando la cobertura
mediante re-análisis, pudiendo dar lugar a nuevos descubrimientos sin mayor coste [6,17]. Los
paneles proporcionan una ratio diagnóstica del 15-25% [4]. Una consideración importante respecto
a los paneles de genes que incluyen un número amplio (varios cientos) es la posibilidad de confusión
con los resultados, al incluirse genes relacionados con “susceptibilidad” y variantes de significado
incierto (ver apartado de “interpretación de resultados” de este capítulo).
- La secuenciación completa del exoma (WES) y secuenciación completa del genoma (WGS) van siendo
progresivamente opciones más consideradas dada la disminución del coste económico. Aunque por
una parte aumentan las posibilidades de factores de confusión ya referidos, por otra, permiten avanzar
en el conocimiento de los genes relacionados con la epilepsia. La ratio de diagnóstico para WES se sitúa
en diferentes estudios 20-40% [18]. Estudios de coste beneficio CGH–WES versus panel–único gen,
concluyen que los mayores ratio diagnósticos son para trio-WES, más aún cuanto más precozmente se
considere en el algoritmo diagnóstico [19]. Un reciente MA de coste- efectividad determina como más
efectiva la estrategia combinada de paneles genéticos y WES planteada de inicio (peor rendimiento
del CGH aunque su coste sea más bajo, por lo que presenta peor perfil de coste-efectividad) [20]. En
un futuro cercano, cabe esperar un uso cada vez más rutinario del WES como transición al WGS. Este
último es superior en uniformidad de cobertura, detección de variantes patogénicas y de mosaicismos,
e identificación de variantes no reguladas por el exoma que permiten avanzar en el conocimiento de
>
> los mecanismos de la enfermedad.
La tabla 10.1 recoge las principales indicaciones, ventajas e inconvenientes de las diferentes
modalidades de estudios genéticos.
Evidencias Nivel
La hibridación genómica por microarray es la técnica de primera elección en casos
II
de trastornos de neurodesarrollo y/o rasgos dismórficos
Los paneles genéticos con secuenciación de exoma clínico suponen los test más
II
rentables para el diagnóstico en epilepsia en términos de coste-efectividad
ÍNDICE PREGUNTAS
144
Genética
Tabla 10.1.- Indicaciones, ventajas e inconvenientes de las distintas pruebas de estudio genético
- Síndromes asociados
fundamentalmente a
un gen específico No detecta pequeñas
(por ejemplo, Dravet, duplicaciones ni
Rett, Angelman) Menor coste
deleciones
Secuenciación
de un gen
- Búsqueda de la Más rápido que técnicas más
Si es negativo obliga
(Sanger)
segunda mutación, complejas a seguir estudiando
que ha escapado a otros genes de forma
la identificación por secuencial
otras técnicas, en una
enfermedad recesiva
>
>
Mayor sensibilidad que la
- Síndromes secuenciación masiva, porque la
relacionados con cobertura de zonas de interés es
Más caro que la
Panel diversos genes mayor
secuenciación clásica
de genes (por ejemplo,
de un gen
encefalopatía Resultados fácilmente
epiléptica precoz) interpretables (solo detectan
genes conocidos)
Posibilidad de
cobertura baja en
Aporta gran cantidad de
alguna zona de interés
- Síndrome epiléptico información al cubrir todo el
no asociado a genes ADN transcrito No detecta variaciones
Exoma
conocidos o fracaso en el número de copias
completo
en la identificación Menor coste que el genoma
de genes conocidos completo, cubriendo las zonas Dificultad de
más relevantes del genoma interpretar resultados
no descritos
previamente
Posibilidad de
cobertura baja en
alguna zona de interés
- Síndrome epiléptico Aporta mucha información al
no asociado a genes cubrir todo el genoma Dificultad de
Genoma
conocidos o fracaso interpretar resultados
completo
en la identificación Permite detectar variaciones en
no descritos
de genes conocidos el número de copias previamente
ÍNDICE PREGUNTAS
145
GUÍA SAdE_2020
El estudio de los padres resulta también imprescindible en caso de enfermedades con patrón de
herencia autosómico recesivo. El hecho de encontrar dos variantes en el caso probando no nos permite
saber si se encuentran en cis, es decir, ambas en el mismo cromosoma, o en trans, una en cada cromosoma.
Solo en el último caso se podría concluir que el estudio genético confirma la enfermedad. Y esto lo
sabremos cuando detectemos una de las variantes en cada progenitor.
Por tanto, lo ideal será siempre la realización del estudio genético en tríos: padre, madre y paciente
[21]. De esta forma, va a aumentar la sensibilidad y especificidad del test y se facilita la interpretación de
los resultados. Si no se dispone de los padres, en algunos casos, el estudio de los hermanos puede servir
de ayuda.
Una vez confirmado el diagnóstico del síndrome genético e identificado el gen causal, se debe ofrecer
la realización del estudio a los familiares a riesgo de ser portadores de la alteración, de cara a la realización
de un adecuado consejo genético.
Evidencias Nivel
A la hora de plantear el estudio genético, lo más eficaz es hacer un estudio de trío:
padre-madre-paciente II
Pregunta 10.6.- ¿Cuál puede ser el resultado del estudio genético y como lo debemos interpretar?
El resultado más fácil de interpretar es encontrar una mutación previamente descrita en un gen
>
> relacionado con el síndrome que queremos estudiar. En esta situación, el diagnóstico está confirmado
genéticamente.
Desafortunadamente, a menudo, lo que vamos a encontrar es una variante no conocida en un gen
relacionado con epilepsia [22]. El problema que se plantea es decidir si esta variante tiene un papel
patogénico o no, es decir, si se trata de una mutación o de un polimorfismo. El tipo de variante puede ayudar.
Cuando el cambio es non sense, provoca una alteración muy importante en la proteína codificada por el gen,
por lo que es más posible que sea patogénico. Si se trata de un cambio missense, la interpretación va a variar
dependiendo de su resultado: 1) cuando provoca la sustitución de un aminoácido por otro de características
similares o, ni siquiera ocasiona un cambio de aminoácido, es casi seguro que se corresponde con un
polimorfismo, sin carácter patogénico, y 2) por el contrario, si ocasiona la sustitución de un aminoácido por
otro de características muy diferentes, por ejemplo uno polar por otro no polar o viceversa, o un aminoácido
capaz de formar puentes que estabilizan la estructura secundaria o terciaria de la proteína por otro que no es
capaz de formarlos, su valor patogénico es más probable. También la ubicación del cambio tiene importancia;
hay segmentos de la proteína muy conservados en la escala filogenética, de modo que, un cambio en ellos,
probablemente tendrá valor patogénico. Finalmente, la frecuencia con la que se detecta el cambio en la
población general de la que procede el paciente también tiene importancia. Un cambio que se detecta con
una prevalencia inferior a 1% tiene más posibilidades de ser patogénico que otro que se encuentra con
mayor frecuencia en esa población. Actualmente, existen análisis bioinformáticos que valoran la repercusión
del cambio en la proteína codificada por el gen y calculan la probabilidad de que sea o no patogénico.
El estudio de segregación también orienta sobre la posible patogenicidad de una variante. Si hay
miembros de la familia portadores de la variante que no sufren la enfermedad y otros con síntomas no
la portan, probablemente no es patogénica. De la misma manera, la detección en un paciente con una
encefalopatía grave con epilepsia de una variante que no está presente en sus progenitores sugiere una
mutación de novo, mientras que si se detecta en uno de los padres asintomáticos probablemente no esté
relacionada con la enfermedad [23]. En cualquier caso, hay que tener en cuenta que la penetrancia de la
enfermedad no suele ser completa, de modo que puede haber portadores de la mutación asintomáticos.
ÍNDICE PREGUNTAS
146
Genética
Por último, es posible que se encuentren cambios previamente descritos que carecen de trascendencia
patológica. Estos cambios, denominados polimorfismos, son una de las bases de la variabilidad genética,
pero no provocan enfermedades. Su detección, por tanto, no nos sirve para confirmar el diagnóstico de
la patología que estamos estudiando.
De todas formas, se debe tener en cuenta que la definición de los síndromes epilépticos se basa en
datos clínicos, electroencefalográficos, de neuroimagen y/o de laboratorio. Un test genético negativo,
es decir, sin mutaciones detectadas en los genes conocidos asociados a la enfermedad, no excluye
necesariamente el diagnóstico de esta enfermedad ni una posible base genética de la misma. Por un
lado, porque sabemos que existe heterogeneidad genética, por lo que mutaciones en genes diferentes
pueden ocasionar un mismo fenotipo, y que aún no se han identificado todos los genes que podrían ser
responsables de los diferentes síndromes. Por otro, porque puede haber mutaciones que no se hayan
detectado, bien por el tipo de mutación, que puede escapar al análisis con algunas de las técnicas, bien
porque se sitúen en porciones no estudiadas, como segmentos intrónicos. Aún hoy, entre un 50 y un 70%
de los estudios realizados en epilepsias de supuesta base genética son negativos [19].
En ocasiones, los cambios genéticos no son en sí mismos determinantes para la aparición de la
enfermedad, pero sí incrementan el riesgo de padecerla. Un ejemplo, es la variación en el número de copias
(CNV), que se asocia a un mayor riesgo de sufrir epilepsia generalizada primaria y retraso intelectual
[16]. Las CNV consisten en inserciones, duplicaciones o deleciones en segmentos de cromosomas. Puede
haber repeticiones cortas, de unos pocos aminoácidos, o largas, que pueden afectar a genes enteros,
incluso a varios. Aún no se conoce bien el mecanismo, pero las variaciones en el número de copias están
>
> relacionadas con la variabilidad fenotípica y la susceptibilidad a padecer determinadas enfermedades.
De la misma forma, modificaciones en determinados genes, como EFHC1, que codifica la síntesis de una
proteína fijadora de calcio, actúan como factor de riesgo de sufrir una epilepsia generalizada idiopática,
pero dentro de un esquema multifactorial, en el que los cambios en este gen son solo un factor más [24].
Cuando realizamos un estudio de secuenciación de un gen o un panel de genes, únicamente podemos
encontrar modificaciones en genes con relación conocida con epilepsia. Pero si se realizan estudios de
exoma o genoma completo pueden darse dos situaciones añadidas. La primera, es que se encuentren
modificaciones en un gen hasta entonces no relacionado con epilepsia. El conocimiento de la función del
gen y su expresión o no en corteza cerebral, puede ayudar a decidir si puede tener que ver o no con la
enfermedad. Además, habrá que analizar el posible valor patogénico de la modificación encontrada, en
base a los principios mencionados previamente, y realizar un estudio familiar para determinar si segrega
o no con la enfermedad.
La otra situación que puede darse, que puede suponer un conflicto ético, por el momento no resuelto,
es el hallazgo de variantes patogénicas conocidas en genes relacionados con otras patologías diferentes
a la epilepsia, bien mutaciones causantes de enfermedad, bien polimorfismos que implican un mayor
riesgo de padecerla. Se estima que entre el 1 y el 3% de los estudios de secuenciación de exoma se
encuentran alteraciones genéticas no relacionadas con la enfermedad por la que se realiza el análisis
[25]. Como gestionar esta información, lo que se debe decir y lo que es mejor callar, es un debate abierto.
En general, se tiende a que, en los casos en que el conocimiento de estas alteraciones lleve aparejado
algún tipo de medida preventiva, que evite o disminuya el riesgo relacionado con la variante encontrada,
se debe dar la información al paciente. En caso contrario, puesto que no se ha planteado previamente
ninguna solicitud con respecto a lo encontrado, estos resultados podrían obviarse. De todas formas, lo
más adecuado parece que sería considerar esta posibilidad previamente a la realización de un estudio
de exoma o genoma completo y añadir en la explicación previa y en el consentimiento informado una
pregunta relativa al grado de información que el paciente desea recibir respecto a posibles hallazgos no
relacionados con la epilepsia.
ÍNDICE PREGUNTAS
147
GUÍA SAdE_2020
Pregunta 10.7.- ¿Qué genes conocemos relacionados con epilepsia y cuál es su relación causal?
Desde la identificación del primer gen relacionado con epilepsia en 1995, se han detectado más de 500
genes relacionados con las variantes de esta enfermedad. A pesar de este gran avance en el conocimiento, aún
hoy, en un gran número de epilepsias en las que se sospecha un origen genético, no se encuentra la alteración
molecular.
Una de las características de la genética de las epilepsias es su gran heterogeneidad. Ya que un síndrome
puede deberse a mutaciones en varios genes diferentes y que mutaciones en un gen determinado pueden
originar fenotipos clínicos muy distintos. La razón de esta variabilidad se desconoce. En parte, podría deberse a
las diferencias en la naturaleza de las mutaciones y su repercusión funcional, con ganancia o pérdida de función.
Pero también, en mayor medida, a que lo que hemos considerado hasta ahora enfermedades monogénicas,
son en realidad formas poligénicas, en las que habría un gen predominante, que determina la aparición de la
enfermedad, y un contexto de otros genes o cambios epigenéticos que modulan el fenotipo [26].
Enumerar todos los genes relacionados con epilepsia resultaría una tarea ardua, prácticamente
inabarcable. En la tabla 10.2 se recogen los principales síndromes epilépticos de base genética y los genes
a los que se han asociado. Quizá el principal aprendizaje que se saca de ella es la enorme cantidad de genes
que pueden ocasionar un mismo fenotipo y la gran variabilidad de formas clínicas que pueden deberse a
mutaciones en un gen concreto.
>
> Encefalopatías epilépticas graves
de la infancia
STXBP1, ARX, CDKL5, SPTAN1, SLC25A22,
SLC35A2, SLC35A3, PLCβ1, MAGI2, PNKP, KCNQ2,
SLC2A1, POLG1, SCN2A, SCN3A, SCN8A, AGC1,
PNPO, CHD2, HCN1, PIGO, GRIN2A, GRIN2B,
GRIN2D, TBC1D24, SLC25A12, ARHGEF9,
ARHGEF15, KCNT1, KCNT2, KCNQ2, KCNQ3,
KCNQ5, KCNH5, KCTD3, KIAA!456, KLF13,
Encefalopatías epilépticas precoces ADORA2A, AP3B2, ASAH1, ATP1A2, ATP6V1A,
C10orf2, CACNA1E, CACNA2D2, CHRNA7, CLCN4,
CPA6, CYFIP2, DOK7, EEF1A2, FARS2, FGF12, FHF1,
FOLR1, HCN1, HOXD, IRF2BPL, MTMR10, MTMR15,
NECAP1, NRG2, OR10H2, PACS2, PCDHG, PLCB1,
PNKP, PNPO, PTPN23, QARS, RARS2, RHOBTB2,
SNAP25, SRGAP2, SINGAP1, SYNJ1,SZT2, TOR1A,
TRPM1, VRK2, WDR45, ZEB2
STXBP1, ARX, CDKL5, FOXG1, SPTAN1, SLC25A22,
SLC19A3, PLCB1, MAGI2, PNKP, KCNQ2, SLC2A1,
DEPDC5, DCX, POLG1, AGC1, PNPO, SCN1A, SCN2A,
SCN8A, KCND2, KCNT1, KCNT2, KCTD3, CHD2,
Espasmos epilépticos infantiles HCN1, HADHB, PIGO, GRIN1, GRIN2A, GRIN2B,
Síndrome de West ALG13, ARFGEF2, CACNA1A, CNPY3, CSNK1E,
FLNA, GABRA1, GABRB3, GRIA3, HDAC4, HNRNPU,
IQSEC2, MDB5, MTOR, NEDD4L, PNKP, RB1, TNK2,
WDR45
SLC25A22, TBC1D24, STXBP1, CDKL5, PLCB1,
Epilepsia focal migratoria maligna PCDH19, POLG1, SCN1A, SCN2A, SLC2A1, KCNT1,
del lactante KCNT2, FGF12, QARS, SLC25A22
ÍNDICE PREGUNTAS
148
Genética
Tabla 10.2. (cont.)- Síndromes epilépticos de base genética y genes asociados [30,31].
Síndrome epiléptico (cont.) Genes asociados (cont.)
Encefalopatías epilépticas graves
de la infancia (cont.)
ARX, CDKL5, SLC25A22, TBC1D24, SLC1A2,
Epilepsia mioclónica precoz grave SLC2A1, POLG1, CHD2, STXBP1, CASK, ENG, ErbB4,
KCNQ2, KCNT1, PIGQ, SEPSECS, SLC25A22, UBA5
Espectro Rett con o sin epilepsia CDKL5, MECP2, FOXG1, UBE3A, STXBP1
ARX, CDKL5, MECP2, FOXG1, SCN1A, SCN2A, PCDH19,
Complejo autismo-epilepsia
UBE3A, AGC1, KCND2, ARHGEF9, STXBP1, PNKP
Fenotipo Angelman UBE3A, CDKL5, TCF4
ARX, MECP2, FOXG1, STXBP1, PNPO, SCN1A,
Encefalopatía epiléptica-discinética TBC1D24, KCNMA1, KCNQ2, SLC2A1, POLG1,
PRRT2, GNAO1
Epilepsia piridoxin-dependiente ALDH7A1
Convulsiones neonatales- infantiles benignas KCNQ2, KCNQ3, SCN2A, ATP1A2, PRRT2
LIS1, PAFAH1B1, DCX, RELN, DCX, FLNA, ARFGEF2,
Trastornos de migración neuronal
PAX6, MTTL1, GPR56, EMX2, COL4A1
Convulsiones febriles CSNK1G2, MASS1/VLGR1, IMPA2, WDR45
>
>
Epilepsias rolándicas
Punta-onda continua durante el sueño GRIN1, GRIN2A, KCNQ3, SERPINI1, SLC9A6, SRPX2
Landau-Kleffner
CACNA1A, CACNA1H, CACNB4, SLC2A1, GABRA1,
Epilepsias generalizadas idiopáticas BRD2/RING3, EFHC1, variantes en número de
copias (CNV)
Epilepsia genética con crisis febriles plus SCN1A, SCN1B, SCN2A, GABRG2
Epilepsia hipermotora relacionada con el CHRNA2, CHRNA4, CHRNB2, PRIMA1, CRH, KCNT1
sueño
Epilepsia familiar de foco variable DEPDC5
Epilepsia lateral temporal autosómica
LGI1, RELN
dominante
Esclerosis tuberosa TSC1, TSC2
AKT3, DEPDC5, MTOR, NPRL2, NPRL3, PIK3CA,
Displasias corticales focales PIK3R2
Epilepsias mioclónicas progresivas LMNB2, GOSR2, SCARB2, KCTD7, KCNC1
Enfermedad de Lafora EPM2A, NHLRC1
Unverricht-Lundborg CSTB
PPT1, TPP1, CLN3, DNAJC5, CLN5, CLN6, MFSD8,
Ceroidolipofuscinosis
CLN8, CTSD, GRN, ATP13A2, CTSF, KCTD7
Sialoidosis NEU1
ADN mitocondrial: MT-TL1, MT-ND5, MT-TK, MT-
Citopatías mitocondriales
TI, MT-TF, MT-TP
ÍNDICE PREGUNTAS
149
GUÍA SAdE_2020
>
> progenitor portador tendría un riesgo de un 50% de heredar la mutación. En caso de una enfermedad
autosómica recesiva, ambos progenitores portan una mutación, y cada hijo tiene un riesgo de un 50% de
ser portador de la mutación y de un 25% de sufrir la enfermedad. Cuando se trate de una enfermedad
recesiva ligada al cromosoma X, la transmisibilidad varía con el sexo del progenitor portador. Si es el
varón, todas sus hijas serán portadoras de la mutación, mientras que sus hijos no la heredarán en ningún
caso. Si es la mujer, los hijos tienen un 50% de riesgo de sufrir la enfermedad, mientras que las hijas
tienen un 50% de riesgo de ser portadoras de la mutación. Finalmente, las enfermedades de herencia
mitocondrial se heredan casi exclusivamente por vía materna.
Otro fenómeno que puede modificar la transmisión de la enfermedad es el llamado “imprinting”, que
consiste en el silenciamiento de unos genes determinados en función de la vía de herencia (materna o
paterna). En consecuencia, la enfermedad solo se manifestará en el hijo cuando el progenitor portador de
la mutación sea el del sexo cuyo gen no es silenciado. Un ejemplo lo tenemos en el síndrome de Angelman
y de Prader Willi. Ambos se producen por una microdeleción en el cromosoma 15, en una región que
incluye los genes UBE3A y SNURF-SNRPN. En el cerebro, solo se expresa la copia materna de UBE3A. Por
tanto, cuando la madre tiene una microdeleción en el cromosoma 15 que elimina el gen UBE3A, el hijo,
aunque tenga una copia sana del gen UBE3A que procede de su padre, al estar esta silenciada, desarrolla
una enfermedad: la enfermedad de Angelman. Si el portador de la microdeleción es el padre, la ausencia
de gen UBE3A paterno en el hijo no tiene consecuencias pues, en cualquier caso, estaría silenciado. Sin
embargo, al faltar el gen SNURF-SNRPN paterno, dado que este gen está silenciado cuando procede de la
madre, el hijo desarrolla una enfermedad de Prader-Willi [29].
Dada la elevada heterogeneidad genética que existe en epilepsia, es difícil aventurar el fenotipo
que puede desarrollar un portador asintomático de una mutación concreta. Incluso dentro de la misma
familia, la misma mutación puede asociarse a formas graves y rebeldes en algunos pacientes y mucho más
benignas en otros. A lo que sumamos que algunos portadores pueden permanecer incluso asintomáticos
dado que la penetrancia no sea completa.
ÍNDICE PREGUNTAS
150
Genética
Recomendaciones Grado
Antes de la realización del estudio genético debe realizarse una completa historia
clínica, estudios de EEG, neuroimagen y laboratorio que ayude a orientar el estudio R - SAdE
a realizar y a interpretar los resultados
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
151
GUÍA SAdE_2020
Bibliografía
1. Lindy S, Stosser M, Butler E, et al. Diagnostic outcomes 13. Hildebrand MS, Myers CT, Carvill GL, et al. A
for genetic testing of 70 genes in 8565 patients with targeted resequencing gene panel for focal epilepsy.
epilepsy and neurodevelopmental disorders. Epilepsia Neurology 2016; 86: 1605-12. doi: 10.1212/
2018; 59: 1062-71. doi: 10.1111/epi.14074. WNL.0000000000002608.
2. Berg AT, Coryell J, Saneto RP, et al. Early-life epilepsies and 14. Moller RS, Larsen LH, Johannesen KM, et al. Gene
the emerging role of genetic testing. JAMA Pediatr 2017; panel testing in epileptic encephalopathies and
171: 863-71. doi: 10.1001/jamapediatrics.2017.1743.
familial epilepsies. Mol Syndromol 2016; 7: 210-9. doi:
3. Kothur K, Holman K, Farnsworth E, et al. Diagnostic yield 10.1159/000448369.
of targeted massively parallel sequencing in children
15. Mullen SA, Carvill GL, Bellows S. Copy number variants
with epileptic encephalopathy. Seizure 2018; 59: 132-40.
are frequent in genetic generalized epilepsy with
doi: 10.1016/j.seizure.2018.05.005.
intellectual disability. Neurology 2013; 81: 1507-14.
4. Myers K, Johnstone D, Dyment D. Epilepsy genetics:
doi: 10.1212/WNL.0b013e3182a95829.
current knowledge, applications and future directions.
16. Mefford HC. Clinical genetic testing in epilepsy. Epilepsy
Clin Genet 2019; 95: 95-111. doi: 10.1111/cge.13414.
Curr 2015; 15: 197-201. doi: 10.5698/1535-7511-
5. Demos M, Guella I, DeGuzman C, et al. Diagnostic yield
15.4.197.
and treatment impact of targeted exome sequencing in
early-onset epilepsy. Front Neurol 2019; 10: 434. doi: 17. Wenger AM, Guturu H, Bernstein JA, et al. Systematic
10.3389/fneur.2019.00434. reanalysis of clinical exome data yields additional
6. Oates S, Tang S, Rosch R, et al. Incorporating epilepsy diagnoses: implications for providers. Genet Med 2017;
>
> 19: 209-14. doi: 10.1038/gim.2016.88.
genetics into clinical practice: a 360°evaluation. NPJ
Genom Med 2018: 3; 13. doi: 10.1038/s41525-018- 18. Helbig KL, Farwell KD, Shinde DN, et al. Diagnostic
0052-9. exome sequencing provides a molecular diagnosis for
7. Howell K, Eggers S, Dalziel K, et al. A population-based a significant proportion of patients with epilepsy. Genet
cost-effectiveness study of early genetic testing in severe Med 2016; 18: 898-905. doi: 10.1038/gim.2015.186.
epilepsies of infancy. Epilepsia 2018; 59: 1177-87. doi: 19. Palmer EE, Schofield D, Shrestha R, et al. Integrating
10.1111/epi.14087.
exome sequencing into a diagnostic pathway for
8. Mastrangelo M, Celato A, Leuzzi V. A diagnostic algorithm epileptic encephalopathy: evidence of clinical utility
for the evaluation of early onset genetic-metabolic and cost-effectiveness. Mol Genet Genomic Med 2018;
epileptic encephalopathies. Eur J Paediatric Neurol
62: 186-99. doi: 10.1002/mgg3.355.
2012; 16: 179-91. doi: 10.1016/j.ejpn.2011.07.015.
20. Sánchez-Fernández I, Loddenkemper T, Gainza-Lein M,
9. Kodera K, Kato M, Nord AS, et al. Targeted capture and
et al. Diagnostic yield of genetic tests in epilepsy: a meta-
sequencing for detection of mutations causing early
analysis and cost-effectiveness study. Neurology 2019;
onset epileptic encephalopathy. Epilepsia 2013; 54:
92: e418-28. doi: 10.1212/WNL.0000000000006850.
1262-9. doi: 10.1111/epi.12203.
21. Farwell KD, Shahmirzadi L, El-Khechen D, et al.
10. Peljto AL, Barker-Cummings C, Vasoli VM, et al. Familial
Enhanced utility of family-centered diagnostic exome
risk of epilepsy: a population-based study. Brain 2014;
137 (Pt3): 795-805. doi: 10.1093/brain/awt368. sequencing with inheritance model-based analysis:
results from 500 unselected families with undiagnosed
11. Mullen SA, Berkovic SF; ILAE Genetics Commission.
genetic conditions. Genet Med 2015; 17: 578-86. doi:
Genetic generalized epilepsies. Epilepsia 2018; 59:
1148-53. doi: 10.1111/epi.14042. 10.1038/gim.2014.154.
12. Perucca P, Scheffer IE, Harvey AS, et al. Real-world utility 22. Segal E, Pedro H, Valdez-Gonzalez K, et al. Diagnostic
of whole exome sequencing with targeted gene analysis Yield of Epilepsy Panels in Children with Medication-
for focal epilepsy. Epilepsy Res 2017; 131: 1-8. doi: Refractory Epilepsy. Pediatr Neurol 2016; 64: 66-71.
10.1016/j.eplepsyres.2017.02.001. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2016.06.019.
ÍNDICE PREGUNTAS
152
Genética
23. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines 27. Allen AS, Berkovic SF, Cossette P, et al; Epi4K
for the interpretation of sequence variants: a joint Consortium; Epilepsy Phenome/Genome Project. De
consensus recommendation of the American College of novo mutations in epileptic encephalopathies. Nature
Medical Genetics and Genomics and the Association for 2013; 501: 217-21. doi: 10.1038/nature12439.
Molecular Pathology. Genet Med 2015; 17: 405-24. doi:
28. Halvorsen M, Petrovski S, Shellhaas R, et al. Mosaic
10.1038/gim.2015.30.
mutations in early-onset genetic diseases. Genet Med
24. Bailey JN, Patterson C, de Nijs L, et al. EFHC1 variants 2016; 18: 746-9. doi: 10.1038/gim.2015.155.
in juvenile myoclonic epilepsy: reanalysis according
29. Chamberlain SJ, Lalande M. Angelman Syndrome,
to NHGRI and ACMG guidelines for assigning disease
a genomic imprinting disorder of the brain.
causality. Genet Med 2017; 19: 144-56. doi: 10.1038/
J Neurosci 2010; 30: 9958-63. doi: 10.1523/
gim.2016.86.
JNEUROSCI.1728-10.2010.
25. Dorschner MO, Amendola LM, Turner EH, et al.
30. García-Peñas JJ, Jiménez-Legido M. Encefalopatías
Actionable, pathogenic incidental findings in 1,000
epilépticas del lactante. Lo prioritario es el estudio
participants’ exomes. Am J Hum Genet 2013; 93: 631-
40. doi: 10.1016/j.ajhg.2013.08.006. genético. Rev Neurol 2017; 64 (s03): S65-9. pmid:
28524223.
26. Weber YG, Biskup S, Helbig KL, et al. The role of
genetic testing in epilepsy diagnosis and management. 31. Poza JJ. The genetics of focal epilepsies. Handb Clin
Expert Rev Mol Diagn 2017; 17: 739-50. doi: Neurol 2012; 107: 153-61. doi: 10.1016/B978-0-444-
10.1080/14737159.2017.1335598. 52898-8.00009-4.
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
153
GUÍA SAdE_2020
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
154
11
Otras pruebas diagnósticas.
Clasificaciones
Dispositivos
Dispositivos y aplicaciones
informáticas en epilepsia
AUTORES: REVISORES:
Pregunta 11.1.- ¿Existe indicación de estudios analíticos convencionales en todos los pacientes
con CE y epilepsia?
El estudio básico de laboratorio tanto en niños como en adultos con CE debería incluir hemograma,
ionograma (sodio, potasio, calcio, magnesio), glucemia, perfil renal, hepático y tiroideo. Se aconseja
realizarlo antes del inicio del tratamiento con FAE, y entre el primer y sexto mes después del inicio o cambios
de FAE. Además de lo anterior, valoraciones del metabolismo óseo (calcio, vitamina D y fosfatasa alcalina) y
>
>
lipídico pueden realizarse cada 2-5 años en pacientes en tratamiento con FAE inductores enzimáticos [1].
No existen estudios prospectivos que justifiquen la extracción seriada de análisis rutinario en pacientes
afectos de epilepsia, debiendo individualizarse en función de comorbilidades o sospecha etiológica [1,2].
La evaluación de niveles plasmáticos de FAE y su utilidad, puede consultarse en el capítulo 18.
Evidencias Nivel
ÍNDICE PREGUNTAS
155
GUÍA SAdE_2020
Evidencias Nivel
El estudio neuropsicológico está indicado en la monitorización del neurodesarrollo
de niños con epilepsia, en los pacientes con repercusión cognitiva y en la valoración IV
quirúrgica de la epilepsia
Una valoración neuropsicológica precoz establece una referencia ante cambios futuros IV
Pregunta 11.3.- ¿Qué test neuropsicológicos se incluirían idealmente en una batería diagnóstica
en epilepsia?
No hay estandarización clara; sin embargo, una red de trabajo a nivel europeo ha acordado unos
dominios cognitivos mínimos a explorar (memoria, atención, lenguaje, funciones ejecutivas, capacidad
visuoespacial, inteligencia, depresión, ansiedad y calidad de vida), siendo estudiados mediante una
selección de test entre 186 procedimientos validados [5]. La evaluación ha de ser individualizada [4] y
los resultados interpretados según edad y nivel educativo del sujeto, teniendo en cuenta los efectos de los
FAE y evitando la concurrencia de CE [3].
Acerca de los posibles hallazgos en estos test neuropsicológicos hay evidencia acerca del lenguaje y
otros aspectos cognitivos en determinados grupos de pacientes. En una RS de pacientes pre-quirúrgicos
con epilepsia focal del lóbulo frontal (ELF) o temporal (ELT), las fluencias verbales fonémica y semántica
estaban disminuidas en ambos grupos respecto a individuos sanos, sin apenas diferencias por lateralidad
en la ELT, y con tendencia a una peor fluencia fonética en las ELF [6]. Un MA de otra RS que incluía 1356
>
> pacientes con ELT (351 intervenidos) frente a controles sanos mostró en aquellos un déficit significativo
en “Teoría de la Mente” y en reconocimiento facial emocional, sin diferencias entre intervenidos y no
intervenidos. Los casos con ELT derecha expresaban peor reconocimiento emotivo facial [7]. En una RS
con MA en niños y adultos con ELF corroboró una disfunción ejecutiva, con influencia de la precocidad y
tiempo de epilepsia, pero sin más datos para extraer otras conclusiones [8].
Evidencias Nivel
La batería de test neuropsicológicos seleccionada debe ser individualizada, pero
IV
debe incluir aspectos cognitivos, afectivos y de calidad de vida
En pacientes en estudio quirúrgico con epilepsia focal del lóbulo frontal o temporal
existe déficit de fluencias verbales fonémicas y semánticas, sin distinción por II
lateralidad hemisférica.
ÍNDICE PREGUNTAS
156
Otras pruebas diagnósticas. Dispositivos
Tabla 11.1. Datos epidemiológicos y relación con epilepsia en Encefalitis Autoinmune (EAI)
Incidencia y prevalencia similar a la encefalitis infecciosa (13.7 vs 11.6 por 100.000, 0.8 vs 1.0
por 100.000) [10]
Las EAI más frecuentes son Anti-NMDA y AntiLGI1 por este orden [9,10]. A menudo, en EAI
hay CE evolutivas, por encima del 85% en subtipos como LGI1, GABAaR, GABAbR y AMPA [11]
En una serie prospectiva con 112 adultos con epilepsia de origen incierto se diagnosticaron de
EAI un 20%, con clara distinción entre epilepsia de novo (AntiNMDA y AntiLGI1) y epilepsia
crónica (AntiGAD65) [12]
Un estudio multicéntrico de pacientes con NORSE en los que la causa era desconocida en las
primeras 48 horas de presentación, se encontró que un 40% de los casos eran EAI [14]
Dada esta frecuente incertidumbre diagnóstica se han elaborado varias propuestas de criterios de
probabilidad en caso de encefalitis seronegativa. Un panel de expertos elaboró unos primeros criterios
que tenían en cuenta los cambios en RM y LCR [9] (Tabla 11.2). Sin embargo, una revisión de un laboratorio
>
> de referencia encontró normalidad en ambas pruebas en un 22.6% de pacientes mayores de 60 años
con encefalitis autoinmune confirmada [15]. En 2017, Dubey y col. [16] desarrollaron una escala sobre
15 puntos (Antibody Prevalence in Epilepsy and Encephalopathy score, APE) que aplicaron a 387 casos
estudiados como encefalitis autoinmune (25% diagnosticados). Si APE ≥ 4 obtenían sensibilidad de 97.7%
y especificidad de 77.9%. Una versión posterior –APE-2 sobre 18 puntos [9]- mejora la especificidad en
datos internos (Tabla 11.3). No existen datos accesibles de la aplicación prospectiva de esta escala.
Tabla 11.2. Criterios de consenso de encefalitis autoinmune (sin información serológica) [9]
PROBABLE POSIBLE
Progresión aguda o subaguda (<3 meses) de déficit mnésico a corto plazo, encefalopatía o ma-
nifestaciones psiquiátricas
ÍNDICE PREGUNTAS
157
GUÍA SAdE_2020
Crisis facio-braquio-distónicas +3
+ 2 en APE,
cualquier
Discinesias faciales (puntúan si ausencia de crisis facio-braquio-
forma +2
distónicas)
>
>
RM craneal sugestiva de encefalitis (hiperintensidad en T2/FLAIR en una o las dos
regiones mesiales temporales, o de forma multifocal en sustancia gris y/o sustancia +2
blanca con desmielinización o inflamación)
Evidencias Nivel
En las CE dentro de encefalopatías agudas debe descartarse entre otras la causa
IV
autoinmune, incluso si la RM craneal y el estudio básico de LCR son normales
Evidencias Nivel
La presencia de títulos elevados de AntiGAD65 en suero, presencia en LCR o índice
II
intratecal >1, son indicativos de patogenicidad en epilepsia focal de origen desconocido
ÍNDICE PREGUNTAS
158
Otras pruebas diagnósticas. Dispositivos
Autoanticuerpos Resultados
Los AntiGAD65 al ser no conformacionales
se pueden determinan por RIA, ELISA y S 100% (94% en suero, 68% en LCR) [20]
Western-Blot
Superioridad de TBA sobre CBA-f en E 96.1%
AntiNMDA
vs 86.8%, S del 100% en ambas técnicas [21]
AntiLGI1 S 53% en LCR y 100% en suero, por CBA-f [21]
>
>
S 100% tanto para LCR como suero por CBA-f
AntiCASPR2
[21]
GABAbR, DNER y AMPAR S 100% en LCR por CBA-f [21]
Evidencias Nivel
Pregunta 11.7.- ¿Existen otros resultados consistentes en el resto de estudio de LCR para
encefalitis autoinmune?
Una RS [18] con 1305 pacientes mayores de 12 años con encefalitis autoinmune confirmada clasifica en
tres grupos los 10 subtipos estudiados de autoanticuerpos según probabilidad de presencia de pleocitosis:
1) >50% en anticuerpos contra NMDA, AMPA, GABAbR y DPPX; 2) 29-36% en Ac. contra CASPR2, GlyR,
GABAaR; y 3) Baja probabilidad en anticuerpos contra IgLON5 (24%), LGI1 (16%) y GAD (9%).
ÍNDICE PREGUNTAS
159
GUÍA SAdE_2020
Evidencias Nivel
Existen diferencias en los datos indirectos de inflamación cerebral según el
II
autoanticuerpo implicado
ÍNDICE PREGUNTAS
160
Otras pruebas diagnósticas. Dispositivos
Evidencias Nivel
Pregunta 11.9.- ¿Existen otras pruebas diagnósticas de utilidad en el estudio del paciente
con epilepsia?
La extensión o complejidad de las pruebas diagnósticas deben individualizarse para cada paciente.
Existen pruebas específicas dirigidas a la confirmación de enfermedades sistémicas que cursan con
epilepsia o que nos ayudan en su diagnóstico diferencial.
- Determinaciones analíticas específicas en sangre, orina y/o LCR: permiten detectar enferme-
dades que cursan con CE: endocrinas (diabetes, alteraciones tiroideas...), autoinmunes (lupus;
celiaquía, especialmente los anticuerpos neuroespecíficos anti-transglutaminasa tipo 6;
síndrome antifosfolípido...), alteraciones de coagulación (epilepsia vascular), enfermedades
infecciosas (víricas, bacterianas, parasitarias), otras enfermedades que cursan con epilepsia
(mitocondriales, neuroacantocitosis, porfirias, enfermedad de Wilson...), entre otras [24].
- Electrocardiograma y valoración cardiológica detallada: un ECG de 12 canales debe indicarse en
el estudio de todos los pacientes con sospecha de epilepsia. En casos seleccionados puede estar
>
>
indicada una valoración cardiológica detallada, especialmente en el diagnóstico diferencial con
síncopes [24].
- Otras pruebas diagnósticas se dirigen al diagnóstico específico de otros procesos que cursan con
CE: biopsia de piel, músculo y médula ósea, estudio detallado de retina, etc. En ocasiones puede
estar indicada la realización de estudios de imagen de otros órganos en búsqueda de tumores
primarios relacionados con epilepsias autoinmunes paraneoplásicas [24].
Evidencias Nivel
Existen otras pruebas complementarias, analíticas, cardiológicas e histológicas de
utilidad en el diagnóstico diferencial etiológico de la epilepsia IV
ÍNDICE PREGUNTAS
161
GUÍA SAdE_2020
Evidencias Nivel
Pregunta 11.11.- ¿Existen procedimientos no invasivos que detecten CE sin necesidad de EEG
o la observación directa?
Otras señales biológicas testadas en laboratorio de VEEG tienen la capacidad de detectar CE y avisar
mediante alarma (Tabla 11.6) [28]. Tres RS [28-30] describen multitud de defectos: series de n<10, sin
grupo control, contexto prequirúrgico, tiempo no descrito de VEEG o corto, diagnóstico no confirmado,
sin estudio del efecto de la alarma (real o falsa) en la calidad de vida, algoritmo no especificado, latencia
objetivo entre CE y alarma no establecida, etc. Con todo, más las dificultades comparativas, podrían ser
métodos factibles en CEGTC nocturnas, pero no válidos en el resto de supuestos [28,29]. Los datos más
consistentes se obtienen con el EMG de superficie (bíceps braquial) y acelerometría sin o con detección
de actividad electrodérmica (EDA) [31]. El acelerómetro al detectar la ritmicidad de la fase clónica asume
mayor latencia en la alarma respecto a la detección de la fase tónica por el EMG. Por otro lado, la amplitud
electrodérmica se ha relacionado con el tiempo de supresión EEG post-ictal, y éste con el riesgo de SUDEP
[31,32].
>
>
Tabla 11.6. Métodos de detección/predicción de CE. Variable y Procedimiento [28]
Electrocardiograma, balistocardiograma,
Frecuencia cardíaca (FC)
fotopletismógrafo, fonocardiograma
ÍNDICE PREGUNTAS
162
Otras pruebas diagnósticas. Dispositivos
La tabla 11.7. muestra los dispositivos comerciales en fase III-IV que utilizan estas señales [32-34],
siguiendo la estratificación de niveles de desarrollo propuesta por Benickzy et al. en 2018 [35].
Tabla 11.7. Dispositivos más consistentes [32-34]. (EDDI: “Epileptic seizure Detector
Developed by Ictal care”; SPEAC: “Sensing Portable EMG Analysis Characterizacion system”;
S: sensibilidad; FAR / d: Falsas alarmas por día -especificidad-;
MIT: Instituto Tecnológico de Massachusets).
Dispositivos Últimos resultados
EMG con EDDI en Fase II (2012) Fase III: S 94%, FAR 0.67/d en CEGTC
EMG con SPEAC en Fase II (2015) Fase III: S 100% FAR 1.44/d en CEGTC
Acelerometría con EDA, utilizando inteligencia Fase III: S 95%, FAR 0.2/d
artificial, Embrace (MIT) Fase IV: S 93%, FAR 0.58/d en 111 CEGTC
>
>
Globalmente, ningún dispositivo presenta aún falsos positivos asumibles, subestimados
seguramente en estudios hospitalarios [31]. Datos sobre el coste o soporte son escasos. Además, ningún
dispositivo ha sido estudiado en series prospectivas fuera de su grupo de investigación [30,31]. Las
implementaciones en smartphones, tablets, smartwatches o fitwatches, la llamada “tecnología de salud”
que utilizan algunos de los métodos comentados anteriormente, carecen de información científica, y
tanto su desarrollo, compra o subscripción, éxito o aceptación se rigen por el mercado tecnológico [30].
Evidencias Nivel
ÍNDICE PREGUNTAS
163
GUÍA SAdE_2020
Recomendaciones Grado
>
>
Se disponen de medios habituales en laboratorio local (ELISA, Western-Blot, CBA
sobre células fijadas) óptimos para el diagnóstico combinado de suero y LCR para
A
encefalitis autoinmunes por anticuerpos contra GAD65, NMDA, LGI1, CASPR2,
GABAbR, DNER y AMPAR
ÍNDICE PREGUNTAS
164
Otras pruebas diagnósticas. Dispositivos
Bibliografía
1. Patsalos PN, Spencer EP, Berry DJ. Therapeutic Drug long-term outcomes of a historical cohort not treated
Monitoring of Antiepileptic Drugs in Epilepsy: A 2018 with immunotherapy. Epilepsia 2016; 57: 823-31. doi:
Update. The Drug Monit 2018; 40: 526-48. doi: 10.1097/ 10.1111/epi.13356.
FTD.0000000000000546. 14. Gaspard N, Foreman BP, Alvarez V, et al. New-onset
2. Jetté N, Wiebe S. Initial evaluation of the patient with refractory status epilepticus. Neurology 2015; 85: 1604-
suspected epilepsy. Neurol Clin 2016; 34: 339-50. doi: 13. doi: 10.1212/WNL.0000000000001940.
10.1016/j.ncl.2015.11.008. 15. Escudero D, Guasp M, Ariño H, et al. Antibody-associated
3. Baxendale S. Neuropsychological assessment in CNS syndromes without signs of inflammation in the
epilepsy. Pract Neurol 2018; 18: 43-8. doi: 10.1136/ elderly. Neurology 2017; 89: 147175. doi: 10.1212/
practneurol-2017-001827. WNL.0000000000004541.
4. Brissart H, Planton M, Bilger M, et al. French 16. Dubey D, Singh J, Britton JW, et al. Predictive models in
neuropsychological procedure consensus in epilepsy the diagnosis and treatment of autoimmune epilepsy.
surgery. Epilepsy Behav 2019; 100 (Pt A): 106522. doi: Epilepsia 2017; 58: 1181-9. doi: 10.1111/epi.13797.
10.1016/j.yebeh.2019.106522. 17. Daif A, Lukas RV, Issa NP, et al. Antiglutamic acid
5. Vogt VL, Äikiä M, Del Barrio A, et al; E-PILEPSY consortium. decarboxylase 65 (GAD65) antibody-associated epilepsy.
Current standards of neuropsychological assessment in Epilepsy Behav 2018; 80: 331-6. doi: 10.1016/j.
epilepsy surgery centers across Europe. Epilepsia 2017; yebeh.2018.01.021.
58: 343-55. doi: 10.1111/epi.13646. 18. Blinder T, Lewerenz J. Cerebrospinal fluid findings in
6. Metternich B, Buschmann F, Wagner K, et al. Verbal fluency
>
> patients with autoimmune encephalitis–a systematic
in focal epilepsy: a systematic review and meta-analysis. analysis. Front Neurol 2019; 10: 804. doi: 10.3389/
Neuropsychol Rev 2014; 24: 200-18. doi: 10.1007/s11065- fneur.2019.00804.
014-9255-8. 19. Graus F, Escudero D, Oleaga L, et al. Syndrome and outcome
7. Bora E, Meletti S. Social cognition in temporal lobe epilepsy: of antibody‐negative limbic encephalitis. Eur J Neurol
A systematic review and meta-analysis. Epilepsy Behav 2018; 25: 1011-6. doi: 10.1111/ene.13661.
2016; 60: 50-7. doi: 10.1016/j.yebeh.2016.04.024. 20. Gagnon M-M, Savard M. Limbic encephalitis: associated
8. Verche E, San Luis C, Hernández S. Neuropsychology of with GAD65 antibodies: brief review of the relevant
frontal lobe epilepsy in children and adults: Systematic literature. Can J Neurol Sci 2016; 43: 486-93. doi: 10.1017/
review and meta-analysis. Epilepsy Behav 2018; 88: 15-20. cjn.2016.13.
doi: 10.1016/j.yebeh.2018.08.008. 21. Van Coevorden-Hameete MH, Titulaer MJ, Schreurs MW,
9. Husari KS, Dubey D. Autoimmune Epilepsy. et al. Detection and characterization of autoantibodies
Neurotherapeutics 2019; 16: 685-702. doi: 10.1007/ to neuronal cell-surface antigens in the central nervous
s13311-019-00750-3. system. Front Mol Neurosci 2016; 9: 37. doi: 10.3389/
10. Dubey D, Pittock SJ, Kelly CR, et al. Autoimmune encephalitis fnmol.2016.00037.
epidemiology and a comparison to infectious encephalitis. 22. Mastrangelo M. Actual Insights into Treatable Inborn
Ann Neurol 2018; 83: 166-77. doi: 10.1002/ana.25131. Errors of Metabolism Causing Epilepsy. J Pediatr Neurosci
11. Spatola M, Dalmau J. Seizures and risk of epilepsy in 2018; 13: 13-23. doi: 10.4103/JPN.JPN_160_16.
autoimmune and other inflammatory encephalitis. 23. Wilmshurst JM, Gaillard WD, Vinayan KP, et al. Summary
Curr Opin Neurol 2017; 30: 345353. doi: 10.1097/ of recommendations for the management of infantile
WCO.0000000000000449. seizures: Task Force Report for the ILAE Commission of
12. Dubey D, Alqallaf A, Hays R, et al. Neurological autoantibody Pediatrics. Epilepsia 2015; 56: 1185-97. doi: 10.1111/
prevalence in epilepsy of unknown etiology. JAMA Neurol epi.13057.
2017; 74: 397-402. doi: 10.1001/jamaneurol.2016.5429. 24. Schuele SU. Evaluation of Seizure Etiology From Routine
13. Wright S, Geerts AT, Jol-van der Zijde CM, et al. Neuronal Testing to Genetic Evaluation. Continuum (Mineap Minn)
antibodies in pediatric epilepsy: Clinical features and 2019; 25: 322-42. doi:10.1212/CON.0000000000000723.
ÍNDICE PREGUNTAS
165
GUÍA SAdE_2020
25. Patterson V, Singh M, Rajbhandari H, et al. Validation 30. Jory C, Shankar R, Coker D, et al. Safe and sound? A
of a phone app for epilepsy diagnosis in India and systematic literature review of seizure detection methods
Nepal. Seizure 2015; 30: 46-9. doi: 10.1016/j. for personal use. Seizure 2016; 36: 4-15. doi: 10.1016/j.
seizure.2015.05.011. seizure.2016.01.013.
26. Patterson V, Samant S, Singh MB, et al. Diagnosis of 31. Leijten FSS; Dutch TeleEpilepsy Consortium. Multimodal
epileptic seizures by community health workers using seizure detection: A review. Epilepsia 2018; 59 (Suppl 1):
a mobile app: A comparison with physicians and a 42-7. doi: 10.1111/epi.14047.
neurologist. Seizure 2018; 55: 4-8. doi: 10.1016/j. 32. Regalia G, Onorati F, Lai M, et al. Multimodal wrist-worn
seizure.2017.12.006. devices for seizure detection and advancing research:
27. Okazaki EM, Yao R, Sirven JI, et al. Usage of EpiFinder focus on the Empatica wristbands. Epilepsy Res 2019;
clinical decision support in the assessment of epilepsy. 153: 79-82. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2019.02.007.
Epilepsy Behav 2018; 82: 140-3. doi: 10.1016/j. 33. Beniczky S, Conradsen I, Wolf P. Detection of convulsive
yebeh.2018.03.018. seizures using surface electromyography. Epilepsia 2018;
28. Van de Vel A, Cuppens K, Bonroy B, et al. Non-EEG seizure 59 (Suppl 1): 23-9. doi: 10.1111/epi.14048.
detection systems and potential SUDEP. State of the 34. Meritam P, Ryvlin P, Beniczky S. User‐based evaluation of
art Review and update. Seizure 2016; 41: 141-53. doi: applicability and usability of a wearable accelerometer
10.1016/j.seizure.2016.07.012. device for detecting bilateral tonic–clonic seizures: A field
29. Van Andel J, Thijs RD, de Weerd A, et al. Non-EEG based study. Epilepsia 2018; 59 (Suppl 1): 48-52. doi: 10.1111/
ambulatory seizure detection designed for home use: epi.14051.
what is available and how will it influence epilepsy care. 35. Beniczky S, Ryvlin P. Standards for testing and clinical
Epilepsy Behav 2016; 57 (Pt A): 82-9. doi: 10.1016/j.
>
> validation of seizure detection devices. Epilepsia 2018;
yebeh.2016.01.003. 59 (Suppl 1): 9-13. doi: 10.1111/epi.14049.
ÍNDICE PREGUNTAS
166
Situaciones de urgencia
TERCERA SECCIÓN
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
167
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
12
Situaciones de urgencia
Integración diagnóstica
de las CE y de la epilepsia en
situaciones de urgencia
AUTORES: REVISORES:
Alrededor del 1% de las consultas en los Servicios de Urgencias (SU) tanto en pacientes adultos como
pediátricos, son por sospecha de crisis epiléptica (CE) [1].
Pregunta 12.1.- ¿Qué estudios complementarios deben realizarse en un paciente que acude
con una primera CE a un SU?
La historia clínica detallada y una exploración completa definen la naturaleza epiléptica de un
episodio, diferenciándolo de síncopes, crisis psicógenas y otros, en niños mayores y adultos, y de espasmos
>
> del sollozo y crisis febriles en lactantes-preescolares [2,3]. Una vez considerada una CE debe diferenciarse
si ha sido provocada o sintomática, por causa metabólica, tóxica, estructural, inflamatoria o infecciosa, o
por el contrario ha sido no provocada [1,4].
ÍNDICE PREGUNTAS
169
GUÍA SAdE_2020
ACEP, 2004
TC craneal anormal
Si seguimiento no No especifica si se modificó
[7] Adultos en 30-41% de los
asegurado (grado B) tratamiento urgente
casos
Clase II y III
TC patológico en
En todos los casos
AAN 2007 34-56% adultos y
(niños y adultos)
0-21% niños
(grado C) Es cuestionable que la
>
> [9]
Modifica situación neurológica fuera
En todos los
Adultos y niños tratamiento normal tras la CE Algunos
casos con factores
urgente: 9-17% hallazgos no modifican el
Clase III predisponentes
adultos, 3-8% de tratamiento
(grado B)
niños
TC craneal
patológico
en 12-41%
Turner, CEM 2009
Situación de riesgo En todos los casos No especifica las situaciones
[10] Adultos TC patológica 59- de riesgo. No especifica si se
82%. Exploración modificó tratamiento urgente
Clase II y III normal, TC
patológica 6-22%
TC craneal con
ILAE, 2009 anormalidad
en 7-24%.
[12] Niños No establecen No realizan recomendaciones
Modificación
Clase III del tratamiento
urgente en minoría
ÍNDICE PREGUNTAS
170
Situaciones de urgencia
ÍNDICE PREGUNTAS
171
GUÍA SAdE_2020
Más recientemente Salinsky et al. [14] publica un estudio retrospectivo en el que se recogen 822
pacientes sucesivos atendidos en SU por CE y el 3% tuvieron hallazgos en imagen que cambiaron el
manejo clínico, concluyendo que solo la presencia de focalidad, síndrome confusional prolongado o TCE
indican neuroimagen urgente.
Ver capítulo 8 de esta Guía para ampliar recomendaciones y evidencias sobre Imagen cerebral estructural.
Determinaciones analíticas
No hay estudios de alto nivel que apoyen o reprueben las determinaciones analíticas en el SU. En la
mayoría de las RS se aconseja su realización “en función de la sospecha clínica” [2,7-13,15,16]. La tabla
12.4 resume los estudios de mayor evidencia. La RS realizada en 2009 por Turner et al. [10] sobre un total
de 590 artículos extrae datos solo de 12 estudios observacionales de pequeño tamaño (6 prospectivos
y 6 retrospectivos). En más de 1000 pacientes atendidos por CE en SU, en solo 4 casos se encontró una
alteración analítica inesperada. Sin embargo, la información revisada es de nuevo de baja calidad. En el
caso de los niños, una RS realizada en 2017 [15] concluye que según la mayoría de los trabajos hay que
diferenciar las crisis febriles (aconsejando determinar la glucemia) y el resto de las CE, indicando análisis
en menores de 6 meses, focalidad o sospecha de “causa orgánica”. Otras guías internacionales de práctica
clínica no se refieren al tema o lo dejan a criterio médico [13,16].
Tabla 12.4.- Estudios sobre determinación analítica de rutina ante una primera CE
>
> Revisiones
Nivel de evidencia Conclusiones / Recomendaciones
sistematicas
No se establecen de rutina
Hirtz, 2000 [2] Niños Clase I, II, III Considerar si diarrea, vómitos,
deshidratación, alteración de conciencia
(grado C)
ÍNDICE PREGUNTAS
172
Situaciones de urgencia
Pregunta 12.2.- ¿Qué estudios complementarios deben realizarse en un paciente con epilepsia
que acude a un SU por una descompensación de sus CE?
Carecemos de estudios con evidencia suficiente sobre el manejo en SU del paciente con
descompensación en CE, puesto que la mayoría de la literatura está relacionada con primera CE o estado
epiléptico [13,16,17]. En el registro del Grupo ACESUR [4] - observacional de cohortes multipropósito,
prospectivo y multicéntrico con un muestreo sistemático - se recogen 644 pacientes que acuden a SU
por CE en 18 hospitales españoles, en un 34,5% de los casos por primera CE. Los pacientes con epilepsia
conocida permanecían menos tiempo en SU y se les realizaban menos pruebas complementarias (TC,
RM, EEG, punción lumbar). El estudio concluye que en pacientes con CE recurrentes que consultan por
una nueva CE, es razonable un estudio complementario si la historia clínica lo aconseja, ante cambio
en la forma de las CE, si no hay recuperación entre CE o para detección de intoxicación, proceso febril,
interacción farmacocinética o sospecha de incumplimiento.
Pregunta 12.3.- ¿Debe hacerse sistemáticamente estudio de tóxicos a los pacientes que
acuden al SU por una CE?
La evidencia actual no apoya ni desaconseja la determinación sistemática de tóxicos en orina, por
lo que las guías clínicas y organismos [13,16,17] lo dejan a criterio del médico, si existe alta sospecha
de intoxicación. Un estudio de cohortes, multicéntrico y retrospectivo realizado en 32 hospitales
de 21 países europeos solo encontró un 4.4% de CE en todos los pacientes atendidos en SU por
intoxicaciones [18].
>
>
Pregunta 12.4.- ¿En qué situaciones se debe obtener una RM cerebral en pacientes que acuden
al SU por una CE?
En un estudio de cohortes, prospectivo, de 993 pacientes consecutivos estudiados por una
primera CE no provocada, el 45% tenían lesiones en la RM aunque solo el 23% eran potencialmente
epileptogénicas, por lo que eran necesarios otros estudios complementarios [19]. Una cohorte más
reciente (ver pregunta 1) tampoco encontró mejoría de RM sobre TC craneal. en urgencias [5]. Existiría
indicación de RM urgente en caso de sospecha de encefalitis [12].
Pregunta 12.5.- ¿Cuál debe ser la actitud ante un paciente que acude al SU por una reacción
idiosincrásica a FAE?
Las reacciones adversas idiosincrásicas o de tipo B son aquellas que ocurren de forma inesperada
por susceptibilidad genética del sujeto, sin relación lineal con el mecanismo de acción o la dosis. La
ocurrencia ante un FAE aumenta la probabilidad ante otro FAE, sobre todo en el grupo de los aromáticos
[20]. La intensidad varía desde reacciones leves cutáneas a afectación sistémica grave: Síndrome
de Stevens-Johnson (SJS), epidermolisis necrótica tóxica (TEN), pustulosis exantemática aguda
generalizada (AGEP) o reacción a drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), actualmente
llamada síndrome de hipersensibilidad inducida por drogas (DIHS) [21]. Existe clásicamente un período
de latencia de 3 semanas a 3 meses [22].
No hay recomendaciones específicas sobre el tratamiento, por lo que la experiencia propone el cese
inmediato del fármaco en los casos graves, valoración dermatológica precoz e informar al neurólogo
prescriptor. El tratamiento sintomático no difiere del habitual en otras reacciones tipo B: corticoides
orales (1mg/kg/día) o iv (bolos de metilprednisolona 15-30mg/kg/día durante 3 días), añadiendo
inmunoglobulinas en los casos con riesgo vital y valorando terapia antiviral en los casos de reactivación
viral [23,24]. En las reacciones leves cutáneas se pueden usar antihistamínicos y corticoides tópicos.
ÍNDICE PREGUNTAS
173
GUÍA SAdE_2020
EEG urgente
EEG realizado durante o después de un evento clínico para el diagnóstico de su naturaleza, y así
modificar su tratamiento inmediato. No hay evidencias de alto nivel. La mayoría de las guías clínicas,
organismos y expertos contemplan pocas indicaciones: sospecha de Estado Epiléptico no convulsivo o
sutil, estudio de coma de causa desconocida y sospecha de encefalitis herpética [6,11].
EEG precoz
EEG realizado en las primeras horas tras la CE para obtener datos sobre pronóstico de recurrencia y/o
diagnóstico de epilepsia/síndrome epiléptico. Tanto una RS en niños [2] (Grado A), como en adultos [8]
(Grado B), lo establecen como una prueba fundamental recomendando su realización en todo individuo
que ha tenido una primera CE no provocada coincidiendo con opiniones de expertos e instituciones
[2,7,8,10,25]. La probabilidad de EEG anormal es de aproximadamente un 50% y en caso de anomalías
epileptiformes la probabilidad de recurrencia se duplica [8]. Estudios prospectivos recientes también
apoyan un mayor rendimiento diagnóstico del EEG realizado en los SU antes del alta del paciente, pero
con un número limitado de pacientes [26,27].
>
>
Ver capítulos 6 y 7 de esta Guía para ampliar recomendaciones y evidencias sobre EEG.
Pregunta 12.7.- ¿Debemos hacer estudio de LCR a los pacientes que acuden al SU por una CE?
La indicaciones fundamentales de punción lumbar en un paciente con CE son la sospecha de infección
del SNC o de hemorragia subaracnoidea con TC craneal no diagnóstica. La RS en adultos más reciente
[10] no encuentra consistencia entre los estudios analizados sobre la necesidad de punción lumbar
diagnóstica. En niños con primera CE no febril [10] solo se puede analizar un estudio de clase II en el que
se realiza punción lumbar a 57 niños sin causa aparente de CE, con resultado negativo para infección de
SNC. Los autores no encuentran evidencia para su realización si no hay sospecha en base a otros datos
clínicos, sin embargo la recomiendan en menores de 6 meses, probablemente por la menor expresividad
clínica de las infecciones del SNC en esa edad. En otro estudio multicéntrico, no hubo ningún caso de
meningitis bacteriana o encefalitis herpética en niños con crisis febriles complejas en ausencia de otros
datos clínicos de sospecha [28].
ÍNDICE PREGUNTAS
174
Situaciones de urgencia
CE SOSPECHADA
EN ADULTO
ANAMNESIS Y EXPLORACIÓN
EVENTO PAROXÍSTICO
NO EPILÉPTICO:
Psicógeno, síncope, otros PRIMERA CE EPILEPSIA CONOCIDA
REALIZAR PRUEBAS
SOSPECHA DE CE COMPLEMENTARIAS SI:
SOSPECHA DE CE
NO PROVOCADA
SINTOMÁTICA: - CAMBIO DE PATRÓN
- TRAUMÁTICA - NO RECUPERACIÓN POST-CRISIS
- INFECCIOSA - FOCALIDAD
- AUTOINMUNE - FIEBRE
- VASCULAR TC O RM URGENTE O PRECOZ - INTOXICACIÓN
- TUMORAL EEG PRECOZ - INCUMPLIMIENTO TERAPEÚTICO
- TÓXICO-METABÓLICA ANÁLISIS (GLUCEMIA, SODIO)
ANÁLISIS
TC CRANEAL VALORAR INICIO O AJUSTE DE TRATAMIENTO
>
> PL VALORAR INGRESO O DERIVACIÓN A CONSULTA
OTRAS PC SEGÚN DE EPILEPSIA/NEUROLOGÍA
DATOS SISTÉMICOS
CE EN NIÑO
TRATAMIENTO
EVENTO PAROXÍSTICO
ANAMNESIS Y EXPLORACIÓN
NO EPILÉPTICO
FIEBRE NO FIEBRE
CONSIDERAR MECANISMO
PARAINFECCIOSO TC CRANEAL TC CRANEAL
ANÁLISIS, PL
SI CRISIS FEBRIL NO
CE PROVOCADA
Descartar infección del
S.N.C VALORAR PL
CE PROVOCADA CE NO PROVOCADA
ÍNDICE PREGUNTAS
175
GUÍA SAdE_2020
Recomendaciones Grado
En los SU, en niños y adultos sanos con una primera CE se recomienda realizar TC
craneal urgente si hay focalidad neurológica, estado mental alterado persistente,
R - SAdE
signos meníngeos, TCE reciente, cefalea persistente, historia de cáncer,
inmunosupresión, antecedente de ictus, diátesis hemorrágica o anticoagulación
>
> En un paciente sano de cualquier edad atendido en el SU por una primera CE no
R - SAdE
es necesario realizar RM urgente si se ha realizado TC craneal
Un EEG en SU en las primeras horas tras una primera CE puede ser un predictor A (niños)
de epilepsia ante la presencia de anomalías específicas B (adultos)
En el adulto y niños sanos atendidos en el SU por una primera CE y que vuelve a C (niños)
su situación previa no hay indicación de estudio de LCR. Solo se recomienda ante -------
sospecha de infección neuromeníngea, hemorragia subaracnoidea con TC craneal R - SAdE
no diagnóstica, o paciente con infección por VIH (adultos)
ÍNDICE PREGUNTAS
176
Situaciones de urgencia
Bibliografía
1. Pallin DJ, Goldstein JN, Moussally JS, et al. Seizure visits in neuroimaging in the emergency patient presenting with
US emergency departments: epidemiology and potential seizure (an evidence-based review). Neurology 2007; 69:
disparities in care. Int J Emerg Med 2008; 1: 97-105. doi: 1772-80. doi: 10.1212/01.wnl.0000285083.25882.0e.
10.1007/s12245-008-0024-4. 10. Turner S, Benger J. The College of Emergency Medicine.
2. Hirtz D, Ashwal S, Berg A, et al. Practice parameter: Guideline for the management of first seizure in the
evaluating a first nonfebrile seizure in children. Report Emergency Department. 2009. URL: heeoe.hee.nhs.uk/
of the Quality Standards Subcommittee of the American sites/default/files/first_seizure_in_the_ed_cem5073-
Academy of Neurology, the Child Neurology Society, and gemnet-2009_0.pdf [última visita 03-febrero-2020].
the American Epilepsy Society. Neurology 2000; 55: 616- 11. Gaillard WD, Chiron C, Cross JH, et al; ILAE, Committee for
23. doi: 10.1212/wnl.55.5.616. Neuroimaging, Subcommittee for Pediatric. Guidelines for
3. Wilmshurst JM, Gaillard WD, Vinayan KP, et al. Summary imaging infants and children with recent-onset epilepsy.
of recommendations for the management of infantile Epilepsia 2009; 50: 2147-53. doi: 10.1111/j.1528-
seizures: Task Force Report for the ILAE Commission of 1167.2009.02075.x.
Pediatrics Working Group. Epilepsia 2015; 56: 1185–97. 12. Serrano-Castro PJ, Sánchez-Álvarez JC, Cañadillas-Hidalgo
doi: 10.1111/epi.13057. FM, et al. Guía de práctica clínica de consenso de la Sociedad
4. Fernández-Alonso C, Alonso-Avilés R, Liñán-López M, et al. Andaluza de Epilepsia para el diagnóstico y tratamiento del
Grupo ACESUR. Registro ACESUR: atención de pacientes paciente con una primera crisis epiléptica en situaciones
adultos con CE en servicios de urgencias: diferencias entre de urgencia. Rev Neurol 2009; 48: 39-50. doi: 10.33588/
primer episodio y recurrencia. Emergencias 2019; 31: 91- rn.4801.2008596.
>
> 8. URL: emergencias.portalsemes.org/descargar/registro- 13. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. SIGN 143.
acesur-atencin-de-pacientes-adultos-con-crisis-epilpticas- Diagnosis and management of epilepsy in adults. 2018.
en-servicios-de-urgencias-diferencias-entre-primer- URL: https://www.sign.ac.uk/assets/sign143_2018.pdf
episodio-y-recurrencia/ [última visita 3 febrero 2020]. [última visita 3 febrero 2020].
5. Ozturk K, Soylu E, Bilgin C, et al. Neuroimaging of first 14. Salinsky M, Wong WSS, Motika P. Emergency department
seizure in the adult emergency patients. Acta Neurol Belg neuroimaging for epileptic seizures. Epilepsia 2018; 59:
2018; 10.1007/s13760-018-0894-z. doi: 10.1007/s13760- 1676-83. doi: 10.1111/epi.14518.
018-0894-z.
15. Sansevere AJ, Avalone J, Strauss LD, et al. Diagnostic and
6. ACEP. Practice parameter: neuroimaging in the emergency Therapeutic Management of a First Unprovoked Seizure
patient presenting with seizure (Summary statement). Ann in Children and Adolescents With a Focus on the Revised
Emerg Med 1996; 28: 114-8. pmid: 8669731. Diagnostic Criteria for Epilepsy. J Child Neurol 2017; 32:
7. ACEP Clinical Policies Committee; Clinical Policies 774-88. doi: 10.1177/0883073817706028.
Subcommittee on Seizures. Clinical policy: Critical issues 16. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE).
in the evaluation and management of adult patients Epilepsies: diagnosis and management. Clinical guideline
presenting to the emergency department with seizures. [CG137]. URL: https://www.nice.org.uk/guidance/
Ann Emerg Med 2004; 43: 605-25. doi: 10.1016/ cg137/chapter/1-Guidance#diagnosis-2. [última visita:
S019606440400068X. 3-febrero-2020].
8. Krumholz A, Wiebe S, Gronseth G, et al. Practice Parameter: 17. APPENDIX A: AAN Summary of Evidence-Based Guideline
evaluating an apparent unprovoked first seizure in adults for Clinicians: Evaluating an Apparent Unprovoked First
(an evidence-based review): report of the Quality Standards Seizure in Adults. Continuum (Minneap Minn) 2010; 16:
Sub-committee of the American Academy of Neurology and 255-6. doi: 10.1212/01.CON.0000368245.18223.59.
the American Epilepsy Society. Neurology 2007; 69: 1996-
18. Wolfe CE, Wood DM, Dines A, et al. Euro-DEN Research
2007. doi: 10.1212/01.wnl.0000285084.93652.43.
Group. Clinical Toxicology. Seizures as a complication of
9. Harden CL, Huff JS, Schwartz TH, et al. Report of the recreational drug use: Analysis of the Euro- DEN Plus data-
Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee set. Neurotoxicology 2019; 73: 183-7. doi.org/10.1016/j.
of the American Academy of Neurology. Reassessment: neuro.2019.04.003.
ÍNDICE PREGUNTAS
177
GUÍA SAdE_2020
19. Hakami T, Mcintosh A, Todaro M, et al. MRI-identified 24. Corneli HM. DRESS Syndrome: Drug Reaction With
pathology in adults with new-onset seizures. Neurology Eosinophilia and Systemic Symptoms. Pediatr Emerg Care
2013; 81: 920-7. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182a35193. 2017; 33: 499-502. doi: 10.1097/PEC.0000000000001188.
20. Perucca P, Gilliam FG. Adverse effects of antiepileptic drugs. 25. Jette N, Wiebe S. Initial evaluation of the patient with
Lancet Neurol 2012; 11: 792-802. doi: 10.1016/S1474- suspected epilepsy. Neurol Clin 2016; 34: 339-50. doi:
4422(12)70153-9. 10.1016/jncl.2015.11.008.
21. Martinez-Cabriales SA, Rodriguez-Bolaños F, Shear NH. 26. Paliwal P, Warleley B, Yeo L, et al. Early
Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms electroencephalography in patients with Emergency Room
(DReSS): How far have we come? J Am Acad Dermatol diagnoses of suspected new-onset seizures. Diagnostic
2019; 20: 217-36. doi: 10.1007/s40257-018-00416-4. yield and impact on clinical decision making. Seizure 2015,
22. Ye YM, Thong BY, Park HS. Hypersensitivity to Antiepileptic 31: 22-6. doi: 10.1016/j.seizure.2015.06.013. 61.
Drugs. Immunol Allergy Clin North Am 2014; 34: 633-43. 27. Wyman AJ, Mayes BN, Hernandez-Nino J, et al. The First-
doi: 10.1016/j.iac.2014.04.005. Time Seizure Emergency Department Electroencephalog
23. Lee HY, Dunant A, Sekula P, et al. The role of prior Study. Ann Emerg Med 2017; 69: 184-91. doi:10.1016/j.
corticosteroid use on the clinical course of Stevens- annemergmed.2016.08.004.
Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a case- 28. Guedj R, Chappuy H, Titomanlio L, et al. Do All Children
control analysis of patients selected from the multinational Who Present With a Complex Febrile Seizure Need a
EuroSCAR and RegiSCAR studies. Br J Dermatol 2012; 167: Lumbar Puncture? Ann Emerg Med 2017; 70: 52-62.e6.
555–62. doi: 10.1111/j.1365-2133.2012.11074.x. doi: 10.1016/j.annemergmed.2016.11.024.
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
178
13
Generalidades de los FAE
Aspectos farmacológicos
generales de los fármacos antiepilépticos
AUTORES: REVISORES:
>
> las CE, por lo que en realidad son fármacos anticrisis, no antiepileptogénicos. O sea, son medicamentos
sintomáticos que no modifican la evolución a largo plazo de la epilepsia, y para ejercer sus propiedades
deben ser tomados de forma continuada [1]. Debido a sus diferentes mecanismos de acción y diversas
propiedades neuromoduladoras, algunos FAE han demostrado utilidad en otras patologías (trastornos
psiquiátricos, profilaxis de migraña, dolor neuropático y otros).
Pregunta 13.2.- ¿Cuáles son los mecanismos de acción de los distintos FAE?
La epileptogénesis de las distintas etiologías, en general tiene en común una disminución del tono
inhibidor gabaérgico y/o un incremento del tono excitador glutamatérgico. Esta modificación del estado
neurotransmisor, es esencial para impedir la génesis y propagación de la capacidad de un grupo de
neuronas de experimentar de forma síncrona cambios paroxísticos de despolarización (PDS). El objetivo
de los diferentes FAE es disminuir la hiperexcitabilidad neuronal a través de distintos mecanismo de acción,
únicos o múltiples para un mismo FAE. Dichos mecanismos de actuación de los FAE más ampliamente
utilizados, se resumen en la Tabla 13.1 [2-10].
Pregunta 13.3.- ¿Cuáles son las reacciones adversas más habituales de los distintos FAE?
Debido a la eficacia similar que presentan diferentes grupos de FAE, el perfil de efectos adversos y
de seguridad es un factor determinante en la elección del fármaco. Diferenciamos las reacciones adversas
agudas, en relacionadas con los mecanismos de acción (dependientes de dosis, tipo A), de aquellas no
relacionadas con dicho mecanismo, sino inducidas por susceptibilidad individual (idiosincrásicas, tipo
B) (Tablas 13.2 y 13.3) [11-13].
Los efectos adversos dosis-dependiente (tipo A), son frecuentes y predecibles [11]. Su aparición está
determinada a menudo por factores no modificables (edad, sexo, patología asociada), pero también por
otros fármacos concomitantes asociados (efecto aditivo). Un estudio prospectivo sobre efectos adversos
tipo A en pacientes con CE en su inicio, no encontraron diferencias significativas entre el grupo de pacientes
tratados con FAE a dosis bajas y sujetos control que no recibieron tratamiento, sin diferencias relevantes
entre los distintos FAE, siendo más habituales este tipo de efectos conforme se eleva la dosis [12].
ÍNDICE PREGUNTAS
179
GUÍA SAdE_2020
Bloqueo Bloqueo
Bloqueo Canal Ca ++
Canal Ca++ Apertura Agonismo InhibiciónModulación Inhibición
FAE (T) (P/Q) Proteína Anhidrasa
Canal Na+ Canal K+ GABA Glutamato SV2A Carbónica
Bajo Voltaje Alto Voltaje
BRV X
BZD X
CBZ X
ESL X
ESM X O
FBM X X X X
GBP X X
LCM X
X O O X
>
> LEV
LTG X
OXC X X
PB/PRM X O
PER* X
PGB X
PHT X
RFM X
RTG** X
STP X
TGB X
TPM X X O X X O
VGB X
VPA X X X
ZNS X X X O O
X: mecanismo principal O: mecanismo secundario. (*) Antagonista no competitivo de receptores AMPA.
(**) Modulación canales del potasio lentos (KCNQ).
ÍNDICE PREGUNTAS
180
Generalidades de los FAE
Dependiente de dosis SÍ NO
Tolerancia SÍ NO
>
> generalizada (AGEP)
La ocurrencia de un efecto idiosincrásico ante un FAE aumenta la probabilidad ante otro FAE,
sobre todo en el grupo de los fármacos aromáticos [11]. La intensidad puede ir desde una reacción
exantemática leve a una afectación sistémica grave: Síndrome de Stevens-Johnson (SJS), epidermolisis
necrótica tóxica (TEN), pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP) o reacción a drogas con
eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), también conocida como síndrome de hipersensibilidad
inducida por drogas (DIHS) [14]. Existe habitualmente un período de latencia de 3 semanas a 3 meses
[15]. El DRESS ocurre con una frecuencia de 1/1000 a 1/10000 expuestos, y se caracteriza por fiebre
alta, exantema, linfadenopatías, fallo hepático en casi la mitad de pacientes que lo presentan y fracaso
multiorgánico en los casos graves. Otras reacciones idiosincrásicas están relacionadas sobre todo, con
afectación hematológica, hepática, pancreática y autoinmune. Los fármacos que con mayor frecuencia
los producen son CBZ, LTG, OXC, PB, PHT, PRM y VPA. El manejo urgente de las reacciones tipo B puede
consultarse en el capítulo 12.
ÍNDICE PREGUNTAS
181
GUÍA SAdE_2020
Nefrolitiasis
SJS: Síndrome de Stevens-Johnson. DIHS: Síndrome de hipersensibilidad (eosinofílica) al fármaco. GI: Gastrointestinales
ÍNDICE PREGUNTAS
182
Generalidades de los FAE
Las reacciones adversas crónicas o Tipo C, aunque están relacionadas con la dosis administrada,
no producen tolerancia y suelen obligar a la retirada del FAE causante. Entre las más comunes
están aquellas que afectan a la esfera cognitiva de los pacientes, antiestéticas (hiperplasia gingival,
hirsutismo, alopecia, hiperpigmentación de mucosas, ganancia de peso), trastornos visuales (reducción
campo visual, hiperpigmentación retiniana), alteraciones endocrino-metabólicas (déficit de vitamina
D, osteomalacia, dislipemia, hipofolatemia, hiperhomocisteinemia) y urológicas (litiasis renal) [16-
18]. La introducción de los fármacos con diferentes mecanismos de acción ha motivado que se tengan
presentes los distintos trastornos conductuales en el inicio de un tratamiento con FAE, sobre todo en
poblaciones con antecedentes neuropsiquiátricos [19-21].
Existen también reacciones adversas diferidas o Tipo D que pueden presentarse años después
del inicio del tratamiento (carcinogénesis) o bien afectar al desarrollo del feto (teratogénesis) o a la
fertilidad [22]. VPA, tanto en monoterapia como en politerapia, es el FAE con mayor riesgo potencial
teratogénico malformativo y neurocognitivo infantil en niños que han estado expuestos intraútero
al medicamento. Existe una relación dosis-respuesta teratógena con CBZ, LTG, PB y VPA, tanto en
monoterapia como en politerapia. El cambio en la elección de FAE (con menos uso de VPA y CBZ a
favor de LTG y LEV) ha influido en el descenso de malformaciones fetales mayores registradas en el
registro europeo de malformaciones en mujeres tratadas con FAE (EURAP) a lo largo de una década
[23]. De los FAE más recientes, no existen suficientes datos con tratamientos en monoterapia como
para extraer conclusiones de alto nivel [22,23].
Por último, las reacciones adversas con el agravamiento paradójico de las CE en relación con
>
> determinados FAE, se engloban dentro de los efectos adversos tipo E. Estos ocurren fundamentalmente
en determinados tipos de CE de las epilepsias generalizadas, como las ausencias y mioclonías, que
pueden ser desencadenadas o agravadas por FAE con espectro reducido, útiles en CE de inicio focal
(ver capítulo 20).
Evidencias Nivel
Los efectos adversos dosis dependiente, pueden ser prevenidos mediante una
II
dosificación y titulación adecuadas
Los efectos adversos idiosincrásicos son más frecuentes entre los FAE antiguos
III
y LTG
Las reacciones de hipersensibilidad a menudo son cruzadas entre los distintos FAE
IV
con potencialidad de inducirlas
ÍNDICE PREGUNTAS
183
GUÍA SAdE_2020
24%hepática;
>
> LEV >95 <10
76%renal
6-8 Si -
50% hepática;
OXC >95 40 7,5-11 Si ++
30% renal
75% hepática;
PB 80 50 90-100 Si +++
25% renal
70% hepática;
PER 100 95 25-105 Si +
30% renal;
70% hepática;
PRM 70 20 10-15 Si +++
30% renal
50% hepática;
TPM <80 15 <20 Si +
50% renal
70% hepática;
ZNS 100 <40 60-70 Si +
30% renal
ÍNDICE PREGUNTAS
184
Generalidades de los FAE
PB = ↑↓ ↓ ↓ ↓ = ↓ ↓ ↓ ↓ = ↓ ↓ ↓ = =
PRM = ↑↓ ↓ ↓ ↓ = ↓ ↓ = = = ↓ ↓ ↓ = =
PHT ↑↓ ↑ ↓ ↓ ↓ = ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ = =
>
> CBZ ↑↓ ↓ ↑↓ ↓ = ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ = ↓ = =
ESM = = = = = = = = = = = = = = = =
VPA ↑↓ ↑ ↑↓ ↑ ↑ = ↑ = = = = = = ↑ = =
VGB = = ↓ = = = = = = = = = = ↓ = =
LTG = = = ↑ = ↓ = = = = = = = = = =
TGB = = = = = ↓ = = = = = = = = = =
TPM = = ↑ = = ↓ = = = = ↓ = = = = =
OXC ↑ = ↑ = = = = = = = ↓ = = = = =
PER = = = ↓ = ↓ = ↓ = = ↑ = = = = =
ZNS = = = = = = = = = = = = = = = =
ESL ↑ = ↑ = = = = ↓ = ↓ = = = = = =
RFM ↑ ↑ ↑ ↓ = = = ↓ = = = = = = = =
LEV = = = = = = = = = = = = = = = =
BRV ↓* = ↓* ↓* = = = = = = = = = = = =
↑ Aumenta el nivel sérico. ↓ Disminuye el nivel sérico. = No modifica. * No precisa ajuste de dosis.
ÍNDICE PREGUNTAS
185
GUÍA SAdE_2020
Tabla 13.6. Efectos de otros fármacos sobre los FAE en concentración plasmática (CP)
Cimetidina Isoniacida
Fluvoxamina Verapamilo
Anticonceptivos orales
Aripirprazol
>
> Isoniazida
LTG Fluoxetina
Sertralina
Olaznzapina
Rifampicina
PER Rifampicina -
Alopurinol Isoniacida
Amiodarona Omeprazol
Dicumarínicos Sertralina
Antineoplásicos
PHT Diltiazem Tacrolimus
Rifampicina
Fluconazol Tolbutamida
Fluoxetina Trazodona
Fluvoxamina Trimetoprim
Diltiazem Metformina
TPM -
Hidroclorotiazida Propranolol
ZNS Rifampicina -
ÍNDICE PREGUNTAS
186
Generalidades de los FAE
Tabla 13.7. Efectos de los FAE sobre otros fármacos en su concentración plasmática (CP)
ÍNDICE PREGUNTAS
187
GUÍA SAdE_2020
VPA ↑ Antipsicótico
ÍNDICE PREGUNTAS
188
Generalidades de los FAE
Las interacciones farmacodinámicas se producen a nivel del receptor del FAE y pueden tener
un efecto sinérgico o antagonista. Estos efectos a diferencia de las interacciones farmacocinéticas no
pueden cuantificarse. Solo contamos con observaciones empíricas, pero no por ello deben subestimarse
en un paciente en concreto. En muchas ocasiones potencian la eficacia de los FAE, como la asociación
de LTG y VPA, que tiene una acción sinérgica, o bien incrementan los efectos adversos tipo A (ver
capítulo 22).
Evidencias Nivel
Pregunta 13.6.- ¿Cuáles son las vías de administración disponibles de los FAE?
La vía de administración recomendada en la mayoría de los casos es la oral. Sin embargo, en algunas
ocasiones no es posible, bien por el estado general del paciente o porque necesitemos dosis terapéuticas
de forma rápida. En estos casos, la vía de administración de elección es la vía intravenosa. En este sentido,
pocos FAE presentan formulaciones para uso parenteral y en ocasiones la pauta varía con respecto a la
oral (Tabla 13.10) [10,24,33]. Tras estabilización del paciente, se intentará cambiar a la administración
>
> oral en cuando sea posible.
Tabla 13.10.- Pautas de dosificación FAE intravenosos en pacientes con dificultad para la
toma oral del FAE (para consultar las distintas dosis en el estado epiléptico, ver capítulo 14)
FAE Dosis de carga Dosis de mantenimiento
BRV* No precisa 25 a 100 mg cada 12 horas
LCM* Dosis de carga 200 mg 100 mg cada 12 horas
LEV* No precisa 500 a 1500/15 min/12 horas
PB 10-20 mg/Kg (50 mg/min) 1-6 mg/kg/día
PHT 15-20 mg/Kg (50mg/min) 4-6 mg/kg/día
VPA 15-45 mg/kg (6 mg/kg/min) 15-30 mg/kg/día (1 mg/kg/h)
*La conversión desde la administración oral a la intravenosa o viceversa puede hacerse directamente sin
ajuste de dosis. La dosis diaria total y la administración diaria dos veces al día deben mantenerse.
Otras vías de utilización en situaciones agudas son las vías mucosas, para tratar de forma inmediata
una CE o un estado epiléptico. Estos fármacos son fundamentalmente las benzodiazepinas (BZD), que
pueden ser administradas por mucosa nasal, bucal y rectal. Las pautas de dosificación de las distintas BZD
y de los FAE de uso iv en situaciones agudas pueden ser consultadas en el capítulo 14.
La titulación de los FAE y las dosis de mantenimiento por vía oral, pueden consultarse en el capítulo
18 de esta Guía.
ÍNDICE PREGUNTAS
189
GUÍA SAdE_2020
Recomendaciones Grado
Se deben evitar FAE con potencial efecto adverso idiosincrásico en pacientes con
R - SAdE
antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a otro fármaco con anterioridad
VPA debe evitarse en la mujer en edad fértil por su potencial teratógeno, tanto en
monoterapia como en politerapia, siempre que existan alternativas terapéuticas B
efectivas
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
190
Generalidades de los FAE
Bibliografía
1. Galanopoulou AS, Buckmaster PS, Staley KJ, et al. 13. Zaccara G, Giovannelli F, Giorgi FS, et al. Tolerability of new
Identification of new epilepsy treatments: issues in antiepileptic drugs: a network meta-analysis. Eur J Clin
preclinical methodology. Epilepsia 2012; 53: 571-82. doi: Pharmacol 2017; 73: 811-7. doi: 10.1007/s00228-017-
10.1111/j.1528-1167.2011.03391.x. 2245-z.
2. Armijo JA, Herranz JL. Fármacos antiepilépticos y 14. Martinez-Cabriales SA, Rodriguez-Bolaños F, Shear NH. Drug
anticonvulsivos. En: Flórez J, Armijo JA, Mediavilla A (eds.). reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DReSS):
Farmacología Humana. 5ª ed. Barcelona: Elsevier; 2008; pp. How far have we come? Am J Acad Dermatol 2019; 20: 217-
579-605. 36. doi: 10.1007/s40257-018-00416-4.
3. Stephen LJ, Brodie MJ. Pharmacotherapy of epilepsy: newly 15. Ye YM, Thong BY, Park HS. Hypersensitivity to Antiepileptic
approved and developmental agents. CNS Drugs 2011; 25: Drugs. Immunol Allergy Clin North Am 2014; 34: 633-43.
89-107. doi: 10.2165/11584860-000000000-00000. doi: 10.1016/j.iac.2014.04.005.
4. Serrano Castro PJ, Aguilar Castillo MJ. Fármacos antiepilépticos 16. Ley M, Principe A, Jiménez-Conde J, et al. Assessing long-
clásicos o de primera generación. En: Carreño M, Casas C, Gil- term effects of eslicarbazepine acetate on lipid metabolism
Nagel A, et al. (eds). Tratado de epilepsia. Madrid: Luzán 5; profile, sodium values and liver function tests. Epilepsy Res
2011; pp. 521-35. 2015; 115: 147-52. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2015.06.013.
5. Rogawski MA, Bazil CW. New molecular targets for 17. Piña-Garza JE, Lagae L, Villanueva V, et al. Long-term effects
antiepileptic drugs: alpha(2)delta, SV2A, and K(v)7/KCNQ/M of adjunctive perampanel on cognition in adolescents
potassium channels. Curr Neurol Neurosci Rep 2008; 8: 345- with partial seizures. Epilepsy Behav 2018; 83: 50-8. doi:
52. doi: 10.1007/s11910-008-0053-7. 10.1016/j.yebeh.2018.03.029.
>
> 18. Meschede C, Witt JA, Rademacher M, et al. Evaluating the
6. Nicolas JM, Hannestad J, Holden D, et al. Brivaracetam, a
selective high-affinity synaptic vesicle protein 2A (SV2A) longer-term cognitive effects of adjunctive perampanel
ligand with preclinical evidence of high brain permeability compared to lacosamide in a naturalistic outpatient
and fast onset of action. Epilepsia 2016; 57: 201-9. doi: setting. Seizure 2018; 58: 141- 6. doi: 10.1016/j.
10.1111/epi.13267. seizure.2018.04.015.
7. Hanada T, Hashizume Y, Tokuhara N, et al. Perampanel: 19. Stephen LJ, Wishart A, Brodie MJ. Psychiatric side effects
a novel, orally active, noncompetitive AMPA-receptor and antiepileptic drugs: Observations from prospective
antagonist that reduces seizures activity in rodent models of audits. Epilepsy Behav 2017; 71: 73-8. doi: 10.1016/j.
epilepsy. Epilepsia 2011; 52: 1331-40. doi: 10.1111/j.1528- yebeh.2017.04.003.
1167.2011.03109.x. 20. Chen B, Choi H, Hirsch LJ, et al. Psychiatric and behavioral
8. Rogawski MA. Revisiting AMPA receptors as an antiepileptic side effects of antiepileptic drugs in adults with epilepsy.
drug target. Epilepsy Curr 2011; 11: 56-63. doi: Epilepsy Behav 2017; 76: 24-31. doi: 10.1016/j.
10.5698/1535-7511-11.2.56. yebeh.2017.08.039.
9. Rogawski MA, Hanada T. Preclinical pharmacology of 21. Andres E, Kerling F, Hamer H, et al. Behavioural changes
perampanel, a selective non-competitive AMPA receptor in patients with intellectual disability treated with
antagonist. Acta Neurol Scand Suppl 2013; (197): 19-24. doi: brivaracetam. Acta Neurol Scand 2018; 138: 195-202. doi:
10.1111/ane.12100. 10.1111/ane.12943.
10. Klein P, Diaz A, Gasalla T, et al. A review of the pharmacology 22. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, et al. Dose-dependent
and clinical efficacy of brivaracetam. Clin Pharmacol 2018; risk of malformations with antiepileptic drugs: an
10: 1-22. doi: 10.2147/CPAA.S114072. analysis of data from the EURAP epilepsy and pregnancy
registry. Lancet Neurol 2011; 10: 609-17. doi: 10.1016/
11. Perucca P, Gilliam FG. Adverse effects of antiepileptic drugs.
S1474-4422(11)70107-7.
Lancet Neurol 2012; 11: 792-802. doi: 10.1016/S1474-
4422(12)70153-9. 23. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, et al. Declining
malformation rates with changed antiepileptic drug
12. Perucca P, Jacoby A, Marson AG, et al. Adverse antiepileptic drug
prescribing: An observational study. Neurology 2019; 93:
effect in new-onset seizures. A case-control study. Neurology
e831-40. doi: 10.1212/WNL.0000000000008001.
2011; 76: 273-9. doi: 10.1212/WNL.0b013e318207b073.
ÍNDICE PREGUNTAS
191
GUÍA SAdE_2020
24. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios 29. Coppola G, Iapadre G, Operto FF, et al. New developments
(AMPS). Centro de Información online de Medicamentos in the management of partial-onset epilepsy: role of
de la AMPS (CIMA). Medicamentos autorizados en España brivaracetam. Drug Des Devel Ther 2017; 11: 643-57. doi:
de uso humano. URL: https://cima.aemps.es/cima/ 10.2147/DDDT.S103468.
publico/home.html [Último acceso: 2-Marzo-2020]. 30. Stockis A, Chanteux H, Rosa M, et al. Brivaracetam and
25. Beydoun A, D’Souza J, Hebert D, et al. Lacosamide: carbamazepine interaction in healthy subjects and in
pharmacology, mechanisms of action and pooled efficacy vitro. Epilepsy Res 2015; 113: 19-27. doi: 10.1016/j.
and safety data in partial-onset seizures. Expert Rev eplepsyres.2015.03.003.
Neurother 2009; 9: 33-42. doi: 10.1586/14737175.9.1.33. 31. Patsalos PN. Drug interactions with the newer
26. Brodie MJ, Rosenfeld WE, Vazquez B, et al. Rufinamide antiepileptic drugs (AEDs)—Part 2: pharmacokinetic and
for the adjunctive treatment of partial seizures in adults pharmacodynamic interactions between AEDs and drugs
and adolescents: A randomized placebo-controlled trial. used to treat non-epilepsy disorders. Clin Pharmacokinet
Epilepsia 2009; 50: 1899-909. doi: 10.1111/j.1528- 2013; 52: 1045-61. doi: 10.1007/s40262-013-0088-z.
1167.2009.02160.x. 32. Spina E, Pisani F, de Leon J. Clinically significant
27. Franco V, Crema F, Iudice A, et al. Novel treatment options pharmacokinetic drug interactions of antiepileptic drugs
for epilepsy: focus on perampanel. Pharmacol Res 2013; with new antidepressants and new antipsychotics.
70: 35-40. doi: 10.1016/j.phrs.2012.12.006. Pharmacol Res 2016; 106: 72-86. doi: 10.1016/j.
28. Patsalos PN. Drug interactions with the newer phrs.2016.02.014.
antiepileptic drugs (AEDs)—part 1: pharmacokinetic 33. Cawello W, Bonn R, Boekens H. Bioequivalence of
and pharmacodynamic interactions between AEDs. Clin intravenous and oral formulations of the antiepileptic
Pharmacokinet 2013; 52: 927-66. doi: 10.1007/s40262- drug lacosamide. Pharmacology 2012; 90: 40-6. doi:
>
> 013-0087-0. 10.1159/000339077.
ÍNDICE PREGUNTAS
192
14
Tratamiento de las CE y estado epiléptico
Pregunta 14.1.- ¿En qué momento debe ser tratada de forma inmediata una CE en curso con
un FAE?
La mayoría de los expertos recomiendan hacerlo cuando la CE sea anormalmente prolongada [1],
dado el riesgo de evolucionar a un EE (ver apartado de definición de EE y tratamiento precoz, en este
mismo capítulo).
>
> Pregunta 14.2.- ¿En qué situaciones se debe iniciar en Urgencias un tratamiento preventivo
ante una CE aislada y qué FAE deben utilizarse?
No existen evidencias claras al respecto. Es práctica habitual iniciarlo en las siguientes
circunstancias:
- En aquellos casos en los que la CE ha sido causada por un trastorno agudo con una alta capacidad
epileptógena (tumor cerebral, hemorragia cerebral intraparenquimatosa, ictus isquémico,
infección del SNC y traumatismos craneales graves) y únicamente durante la fase aguda del
mismo.
- En aquellos casos en los que la repetición de la CE pueda suponer un riesgo vital para el paciente
como, por ejemplo, CEGTC en paciente gestante en fase final del embarazo o en un paciente
anciano con comorbilidad o anticoagulado.
- La necesidad de iniciar un tratamiento antiepiléptico después de una primera CE no provocada
se discute en el capítulo 19 [2].
ÍNDICE PREGUNTAS
193
GUÍA SAdE_2020
>
>
NIVEL DE EJE I: ACTIVIDAD EJE II:
CONSCIENCIA SEMIOLOGÍA MOTORA ETIOLOGÍA
CON SIN
actividad motora actividad motora
- generalizado
Convulsivo SIN coma EN coma
- focal con evolución a bilateral
(EETC) - EE ausencia típica
- desconocido si focal o generalizado
Generalizado - EE ausencia atípica
- EN coma
Mioclónico - EE ausencia mioclónica
- SIN coma
- EE sin afectación del nivel de
- crisis focales motoras consciencia (aura continua)
Focal
repetidas (jacksonianas) - EE afásico
Focal motor - epilepsia parcial continua
- EE versivo - EE con afectación del nivel
de consciencia
- EE con clonías oculares Desconocido si focal o generalizado
- EE focal inhibitorio
(paresia ictal)
ÍNDICE PREGUNTAS
194
Tratamiento de las CE y estado epiléptico
>
>
- EE tónico (S. Otahara/S. West) - EE mioclónico (EMJ)
- EE mioclónico (S. Dravet) - EE ausencias (EAJ)
- EE focal - EE mioclónico (S. Down)
- EE febril
ÍNDICE PREGUNTAS
195
GUÍA SAdE_2020
Tabla 14.2. Escala EMSE. Para la puntuación total se debe sumar los puntos correspondientes a la
etiología del EE, patrón EEG (puntúa solo la más elevada), comorbilidad del paciente (todas suman) y la
edad. I+II+III+IV= riesgo según EMSE (diferentes puntos de corte para cálculo de riesgo de mortalidad
en diferentes estudios). SNC: sistema nervioso central; enf: enfermedad; ICC: insuficiencia cardíaca
congestiva; SIDA: síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
I. ETIOLOGÍA Puntos
Anomalías SNC 2
Privación medicación 2
Esclerosis múltiple 5
Ictus previo; daño cerebral 7
Hidrocefalia 8
Alcoholismo 10
Sobredosis 11
Traumatismo craneal 12
Criptogénico 12
Tumor cerebral 16
Desequilibrio de sodio metabólico 17
>
>
Trastorno metabólico 22
Ictus agudo 26
Infección aguda del SNC 33
Anoxia 65
ÍNDICE PREGUNTAS
196
Tratamiento de las CE y estado epiléptico
Hemiplejía
Enfermedad renal moderada o grave
20
Diabetes con daño en órganos
Tumor de cualquier tipo
>
> Tumor sólido con metástasis
60
SIDA
Tabla 14.3. Escala STESS. Para la puntuación total se debe sumar los puntos correspondientes al nivel de
consciencia en la peor de las crisis presentadas, la edad del paciente y la historia de crisis previas.
EGI: epilepsia generalizada idiopática
STESS 0 1 2
Alerta Estuporoso
Nivel de conciencia Comatoso -
Somnolencia/confusión
Edad < 65 ≥ 65
Historia de crisis
previas Sí No o se desconoce -
ÍNDICE PREGUNTAS
197
GUÍA SAdE_2020
>
> Deterioro cognitivo CRISIS
Tipo epilepsia
Sufrimiento perinatal SINTOMÁTICAS
Tipo crisis habituales
Retraso DPM AGUDAS
Frecuencia habitual crisis
….. SÍ
Exploración NRL
Lesión estructural y/o anomalíatípica
Exploración física y constantes
en EEG
Gasometría
Si empeoramiento (Neuroimagen y EEG)
Análisis sangre y orina
Estudio neuroimagen
CRISIS
.......
SINTOMÁTICAS REMOTAS
VER FIG.3
Descartar patología
Alcohol u otros tóxicos
aguda concomitante
Cambio tratamiento
(factor desencadenante)
Privación sueño
Privación medicación
Infección concomitante
…..
ÍNDICE PREGUNTAS
198
Tratamiento de las CE y estado epiléptico
FASE 2
EE establecido - gasometría
(SU) (si no epiléptico)
- bioquímica
>
> (iones, f. renal y hepát, Alteración metabólica
procalcitonina, PCR…)
- hemograma Infección concomitante
- análisis orina
- EEG Patrón EE Tóxicos
- Rx tórax
(lo antes posible) Riesgo inicial
- TAC craneal Lesión estructuralSNC
- EEG EVOLUCIÓN
(control periódico)
ÍNDICE PREGUNTAS
199
GUÍA SAdE_2020
>
> no existen ECA ni estudios de buena calidad al respecto. Se han publicado casos aislados o series de casos en
los que se han empleado fármacos moduladores de la respuesta inmune, tanto de primera línea (corticoides,
inmunoglobulinas y plasmaféresis) como de segunda (tacrolimus, rituximab, ciclofosfamida y anakinra),
dieta cetogénica (DC), cannabidiol (CBD) o hipotermia. Se ha publicado una respuesta a la DC de en torno al
50% en niños con FIRES, mientras que la experiencia en estos casos con CBD o la hipotermia es más limitada.
Evidencias Nivel
Pregunta 14.6.- ¿Cuál debe ser la actuación médica general ante un EE?
El EE es una emergencia clínica debido a su alta morbilidad y mortalidad. Se deben tener como objetivos
principales a instaurar de forma inmediata:
1. Mantener las funciones vitales.
2. Iniciar tratamiento farmacológico inmediato para frenar el EE.
3. Tratar de identificar la causa para iniciar su tratamiento.
No hay evidencias que evalúen específicamente las siguientes recomendaciones, las cuales están
basadas en opiniones de expertos y sociedades científicas [8]:
- Garantizar la vía aérea, controlar la saturación de oxígeno y la presión arterial, y monitorización
electrocardiográfica. Tras una CE es frecuente que exista hipoventilación y descenso en la
saturación de oxígeno, que suele recuperarse espontáneamente o con aporte de O2 al 30%. La
intubación orotraqueal (IOT) no es precisa en la mayoría de los casos. Es importante aportar
oxígeno suficiente para mantener saturación >90% y tener en cuenta que la pulsioximetría puede
estar alterada por frío o vasculopatía periférica. La IOT debe reservarse para los casos en los que
otras medidas no permiten recuperar una adecuada saturación O2 (persistencia de saturación
alterada que no sobrepasa el 85 % en 5 minutos).
ÍNDICE PREGUNTAS
200
Tratamiento de las CE y estado epiléptico
Pregunta 14.7.- ¿Cuál debe ser el tratamiento inicial ante un EE en fase precoz?
Dos RS encontraron que, tanto en población adulta como pediátrica, la administración de la primera
medicación antiepiléptica se realizaba más tarde de lo recomendado y que existía una relación entre el
retraso en su administración y el pronóstico a corto y largo plazo [9,10].
La mayoría de los expertos coincide en que la primera línea terapéutica del EE deben ser las BZD (Tabla
14.4). Se ha demostrado que son fármacos seguros y eficaces, y su uso precoz (2-5 min) se asocia con un
mejor control de CE (60-80%) y una disminución de la morbimortalidad en EE y en acúmulo de CE [11,12].
IV
LZP 0,1 mg/kg
Administrar por 0,1 mg/kg, hasta 4 mg (hasta 4-6 mg)
personal sanitario
Rectal
DZP 5 mg (ancianos, <40 kg)
Administrar por 0,3 mg / kg.
Cánulas 10 mg (>40 kg)
personal sanitario (max. 10 mg)
5-10 mg Puede repetir dosis pasados 10 min
y no sanitario
CZP Oral
Comp. 0,5/ 2 mg Administrar por
0,5-1 mg entre labio y encía -
Gotas orales 2,5 personal sanitario
mg/ml y no sanitario
ÍNDICE PREGUNTAS
201
GUÍA SAdE_2020
Las BDZ (CZP, DZP, LZP y MDZ) por vía intravenosa (iv) son de elección si se dispone de acceso venoso
y en ámbito hospitalario. En una RS de estudios en niños se encontraron evidencias de calidad baja a
moderada de que LZP es tan efectivo como DZP y, que MDZ es igual de eficaz que DZP y LZP [13]. En un
estudio observacional, prospectivo y multicéntrico en adultos se encontró que CZP tiene una eficacia similar
a la de otras BZD con un efecto más duradero (12 horas) [14].
Cuando no se dispone de acceso venoso y sobre todo en etapas prehospitalarias, se ha de priorizar la
utilización de BZD por otras vías. Una RS de estudios en niños encontró evidencias de calidad baja o muy baja
de que MDZ bucal es más eficaz que DZP rectal y evidencias de calidad moderada de que la eficacia de LZP
intranasal, MDZ intranasal y MDZ intramuscular (im) es igual que la de estos mismos fármacos administrados
por vía iv [13]. Un MA en red de 16 estudios comparando entre sí diferentes BZD administradas por una vía
diferente concluye que los mejores datos de eficacia los presenta MDZ, tanto nasal como im [15].
Un estudio observacional prospectivo mostró que el uso de dosis elevadas de BZD aumentó el riesgo de
depresión respiratoria sin mejorar la eficacia [16]. Por tanto, es importante evitar el sobre tratamiento.
Evidencias Nivel
DZP, LZP y MDZ por vía iv son eficaces en el tratamiento inicial de una CE en curso y
I
del EE
MDZ bucal es más eficaz que DZ rectal para el tratamiento de una CE en curso III
>
> LZP intranasal, MDZ intranasal y MDZ im son igual de eficaces que estos mismos
II
fármacos administrados por vía iv
ÍNDICE PREGUNTAS
202
Tratamiento de las CE y estado epiléptico
Dosis de Concentración
Fármaco Dosis de choque
Mantenimiento sérica del fármaco
10-20 mg/kg
15-40
PB (velocidad de infusión < 2 3-5mg/kg/día
mcg/ml
mg/kg/min)
ÍNDICE PREGUNTAS
203
GUÍA SAdE_2020
En un MA, publicado en 2014, se evaluó la eficacia de PHT, PB, VPA y LEV analizando 27 estudios con
798 pacientes. La conclusión fue que no hubo diferencias significativas entre los cuatro FAE [26].
En otro MA más reciente se analizó la relación coste-efectividad de las diferentes opciones para lo
que se incluyeron 24 estudios con 1.185 episodios de EE. Se concluyó que PB es más efectivo que PHT y
LEV, y que VPA es más efectivo que PHT. No obstante, los FAE con mejor relación coste-efectividad son, en
este orden, LEV, VPA y PB. PHT y LCM fueron los de peor coste-efectividad [27].
En un ECA con enmascaramiento reciente de nivel 1 (ESETT ClinicalTrials.gov number, NCT01960075),
se ha comparado la eficacia en 384 pacientes, niños y adultos, con EE convulsivo sin respuesta a BZD,
entre fPHT, LEV y VPA, teniendo como objetivo primario de ausencia de CE evidentes y mejoría en el nivel
de conciencia a los 60 minutos desde el comienzo de la infusión del FAE. Los tres FAE mostraron eficacia
similar en el control el EE, en torno a la mitad de los pacientes, y aunque en números absolutos hubo más
hipotensión e intubación con fPHT y más fallecimientos con LEV, las diferencias en la incidencia de efectos
adversos no fueron significativas [28].
Evidencias Nivel
LEV, PHT y VPA por vía iv son eficaces en el control del EE convulsivo
I
y no convulsivo
Pregunta 14.10.- ¿Qué actitud terapéutica se debe seguir ante un EE convulsivo generalizado
refractario?
En el EE convulsivo generalizado refractario, adaptando el manejo a la última definición de EE [3],
se ha de pasar a la tercera línea de tratamiento antes de 30 minutos. La tercera línea de tratamiento
son los anestésicos intravenosos, que incluyen MDZ, propofol, barbitúricos (tiopental o pentobarbital) y
ketamina (Tabla 14.7). La refractariedad se ha relacionado con el pronóstico y por este motivo diferentes
líderes de opinión recomiendan el uso de los anestésicos para la supresión de la actividad crítica [29].
En la última RS Cochrane sobre el tema se concluye que en este momento no hay suficientes datos
para aconsejar un agente u otro [30]. En la elección debería considerarse el perfil de efectos adversos,
y sobre todo la experiencia previa o práctica habitual del equipo de neurocríticos [31]. En un registro
ÍNDICE PREGUNTAS
204
Tratamiento de las CE y estado epiléptico
internacional multicéntrico reciente se observó que el anestésico más utilizado como primera elección
es el MDZ (59%), seguido de propofol y barbitúricos [32]. En cualquier caso, en el uso de la sedación se
recomienda: administrar MDZ lo más concentrado posible para evitar una sobrecarga de volumen y, con
objeto de evitar dosis altas de propofol, administrarlo conjuntamente con MDZ. En esta fase se han de
mantener 2 ó 3 FAE a dosis terapéuticas.
Adultos Niños
>
> respuesta
La experiencia con propofol en niños es limitada y se han descrito casos graves de síndrome de
infusión, por lo que muchos clínicos prefieren MDZ o tiopental.
En una reciente RS únicamente se encontraron series de casos que sugieren eficacia de la ketamina
sin problemas de inestabilidad hemodinámica (hipotensión, bradicardia) [33]. Actualmente se están
llevando a cabo dos ensayos clínicos para probar su eficacia.
En esta fase, es fundamental realizar una monitorización EEG, aunque no existe un consenso total
sobre el patrón de EEG al que se debe llegar. La Neurocritical Care Society sugiere que se debe alcanzar
el cese de las crisis eléctricas o un patrón de brote-supresión [34]. Si el EE se controla durante 12-
24 horas el anestésico puede ir reduciéndose lentamente, siempre con monitorización EEG. Si las CE
reaparecen en el proceso o hasta 24 horas después, se debe administrar de nuevo el anestésico (fase
superrefractaria).
ÍNDICE PREGUNTAS
205
GUÍA SAdE_2020
Evidencias Nivel
Pregunta 14.11.- ¿Qué actitud terapéutica se debe seguir ante un EE focal con alteración del
nivel de conciencia refractario?
Actualmente no hay apenas ECA ni estudios comparativos para este tipo de EE, por lo que las
recomendaciones se basan en opiniones de expertos y en pequeñas series de casos. Algunos expertos
recomiendan adaptar el tratamiento a la definición de la ILAE. Así, en este grupo se ha de comenzar de
la misma manera que en los EE convulsivos (pero con un tiempo t1 de 10 minutos) y si en los primeros
60 minutos persiste en situación de EE, aunque cumpla criterios de refractariedad, se han de administrar
otros FAE diferentes del primero y a dosis plenas. Además, es recomendable la monitorización EEG con
los diferentes fármacos para detectar cambios en la actividad epiléptica no convulsiva [35]. Si el paciente
persiste sin respuesta a pesar de la utilización de 2 ó 3 FAE iv, tras 60 minutos (tiempo t2) se ha de
plantear el uso de anestésicos iv utilizando las dosis indicadas en EE convulsivos generalizados [36].
Los EE “sutiles” que continúan a un EE convulsivo han de tratarse de la misma manera que un EE
convulsivo.
Pregunta 14.12.- ¿Qué actitud terapéutica se debe seguir ante un EE focal sin alteración del
>
>
nivel de conciencia refractario?
No hay ECA ni estudios comparativos para este tipo de EE. Las recomendaciones se basan en opiniones
de expertos y en pequeñas series de casos. En este subgrupo no es conocido claramente el tiempo a partir
del cual puede producirse daño neuronal [3]. Inicialmente se puede administrar una BZD por vía mucosa
bucal o vía oral para evitar el riesgo de complicaciones sistémicas (hipotensión y sedación), sobre todo
en pacientes ancianos, o bien, por vía iv a dosis baja [37]. Si persiste el EE se recomienda continuar con
un FAE; si a los 60 minutos continúa en situación de EE, administrar otros FAE diferentes del primero y a
dosis plenas [36-38].
En este caso, si el nivel de conciencia lo permite, se pueden utilizar FAE por vía oral o sonda
nasogástrica: OXC a dosis media 1800 mg/día [39], TPM a dosis de carga de 400 mg [40] o PER a dosis
de carga de 12-32 mg [41]. En cualquier caso, se ha de realizar un control clínico y EEG después de la
administración de cada FAE para valorar la aparición de cualquier cambio. En caso de persistencia del EE
y a la hora de plantear la administración de una tercera línea de tratamiento se recomienda individualizar
en función de la edad y la comorbilidad del paciente; en cualquier caso, se recomienda esperar la respuesta
a los FAE durante 48-72 antes de plantear la sedación.
En el caso de EE de ausencias cabe plantear el uso de VPA y posteriormente otras opciones. Suelen
responder bien al tratamiento y no requieren de inducción de coma anestésico.
ÍNDICE PREGUNTAS
206
Tratamiento de las CE y estado epiléptico
Recomendaciones Grado
Es recomendable el tratamiento urgente de una CEGTC que dura más de 5 minutos. R - SAdE
Iniciar tratamiento inmediato con FAE en fase aguda cuando tras una CE exista
una probabilidad alta de recurrencia precoz, como en casos de lesión estructural R - SAdE
subyacente y cuando una recurrencia suponga un riesgo vital elevado.
DZP por vía iv y MDZ por vía im, intranasal o bucal pueden ser utilizados en el
tratamiento inicial del EE convulsivo generalizado. DZP rectal y MDZ bucal son A
adecuados para el empleo extrahospitalario por la familia o personal no sanitario.
ÍNDICE PREGUNTAS
207
GUÍA SAdE_2020
Bibliografía
1. Angus-Leppan H. First seizures in adults. BMJ 2014; 348: 12. Haut SR, Seinfeld S, Pellock J. Benzodiazepine use in
g2470. doi: 10.1136/bmj.g2470. seizure emergencies: A systematic review. Epilepsy Behav
2. Rizvi S, Ladino LD, Hernandez-Ronquillo L, et al. 2016; 63: 109-17. doi: 10.1016/j.yebeh.2016.07.018.
Epidemiology of early stages of epilepsy: Risk of seizure 13. McTague A, Martland T, Appleton R. Drug management
recurrence after a first seizure. Seizure 2017; 49: 46-53. for acute tonic-clonic convulsions including convulsive
doi: 10.1016/j.seizure.2017.02.006. status epilepticus in children. Cochrane database Syst
3. Trinka E, Cock H, Hesdorffer D, et al. A definition and Rev 2018; 1: CD001905. doi: 10.1002/14651858.
classification of status epilepticus - Report of the ILAE CD001905.pub3.
Task Force on Classification of Status Epilepticus. Epilepsia 14. Alvarez V, Lee JW, Drislane FW, et al. Practice variability
2015; 56: 1515-23. doi: 10.1111/epi.13121. and efficacy of clonazepam, lorazepam, and midazolam in
4. Rossetti AO, Logroscino G, Milligan TA, et al. Status status epilepticus: A multicenter comparison. Epilepsia
Epilepticus Severity Score (STESS): a tool to orient early 2015; 56: 1275-85. doi: 10.1111/epi.13056.
treatment strategy. J Neurol 2008; 255: 1561-6. doi: 15. Arya R, Kothari H, Zhang Z, et al. Efficacy of non venous
10.1007/s00415-008-0989-1. medications for acute convulsive seizures: A network
5. Leitinger M, Höller Y, Kalss G, et al. Epidemiology-Based meta-analysis. Neurology 2015; 85: 1859-68. doi:
Mortality Score in Status Epilepticus (EMSE). Neurocrit 10.1212/WNL.0000000000002142.
Care 2015; 22: 273-82. doi: 10.1007/s12028-014-0080-y. 16. Spatola M, Alvarez V, Rossetti AO. Benzodiazepine
6. Hirsch LJ, Gaspard N, van Baalen A, et al. Proposed overtreatment in status epilepticus is related to higher
consensus definitions for new-onset refractory status need of intubation and longer hospitalization. Epilepsia
>
> 2013; 54: 99-102. doi: 10.1111/epi.12235.
epilepticus (NORSE), febrile infection-related epilepsy
syndrome (FIRES), and related conditions. Epilepsia 2018; 17. Glauser T, Shinnar S, Gloss D, et al. Evidence-based
59: 739-44. doi: 10.1111/epi.14016. guideline: treatment of convulsive status epilepticus in
7. Gaspard N, Hirsch LJ, Sculier C, et al. New-onset refractory children and adults: report of the Guideline Committee
status epilepticus (NORSE) and febrile infection– of the American Epilepsy Society. Epilepsy Curr 2016;
related epilepsy syndrome (FIRES): State of the art and 16: 48-61. doi: 10.5698/1535-7597-16.1.48.
perspectives. Epilepsia 2018; 59: 745-52. doi: 10.1111/ 18. Brigo F, Bragazzi NL, Lattanzi S, et al. A critical appraisal
epi.14022. of randomized controlled trials on intravenous phenytoin
8. Meierkord H, Boon P, Engelsen B, et al. EFNS guideline on in convulsive status epilepticus. Eur J Neurol 2018; 25:
the management of status epilepticus in adults. Eur J Neurol 451-63. doi: 10.1111/ene.13560.
2010; 17: 348-55. doi: 10.1111/j.1468-1331.2009.02917.x. 19. Trinka E, Höfler J, Zerbs A, et al. Efficacy and safety of
9. Gaínza-Lein M, Sánchez Fernández I, Jackson M, et al. intravenous valproate for status epilepticus: a systematic
Association of time to treatment with short-term outcomes review. CNS Drugs 2014; 28: 623-39. doi: 10.1007/
for pediatric patients with refractory convulsive status s40263-014-0167-1.
epilepticus. JAMA Neurol 2018; 75: 410. doi: 10.1001/ 20. Vossler DG. Is it a tie at this point in the game? Efficacy
jamaneurol.2017.4382. of levetiracetam and phenytoin for the second-line
10. Chin RFM, Neville BGR, Peckham C, et al. Treatment of treatment of convulsive status epilepticus. Epilepsy Curr
community-onset, childhood convulsive status epilepticus: 2019; 19: 294-6. doi: 10.1177/1535759719868180.
a prospective, population-based study. Lancet Neurol 2008; 21. Strzelczyk A, Zöllner JP, Willems LM, J, et al. Lacosamide
7: 696-703. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70141-8. in status epilepticus: Systematic review of current
11. Brigo F, Bragazzi NL, Bacigaluppi S, et al. Is intravenous evidence. Epilepsia 2017; 58: 933-50. doi: 10.1111/
lorazepam really more effective and safer than intravenous epi.13716.
diazepam as first-line treatment for convulsive status 22. Santamarina E, González-Cuevas M, Toledo M, et al.
epilepticus? A systematic review with meta-analysis of Intravenous lacosamide (LCM) in status epilepticus (SE):
randomized controlled trials. Epilepsy Behav 2016; 64: 29- Weight-adjusted dose and efficacy. Epilepsy Behav 2018;
36. doi: 10.1016/j.yebeh.2016.09.020. 84: 93-8. doi: 10.1016/j.yebeh.2018.04.025.
ÍNDICE PREGUNTAS
208
Tratamiento de las CE y estado epiléptico
23. Santamarina E, Parejo Carbonell B, Sala J, et al. Use 32. Ferlisi M, Hocker S, Grade M, et al. Preliminary results
of intravenous brivaracetam in status epilepticus: A of the global audit of treatment of refractory status
multicenter registry. Epilepsia 2019; 60: 1593-601. doi: epilepticus. Epilepsy Behav 2015; 49: 318-24. doi:
10.1111/epi.16094. 10.1093/brain/awr215.
24. Pellock JM, Seinfeld S. Is there a need for further trials for 33. Rosati A, De Masi S, Guerrini R. Ketamine for Refractory
the treatment of prolonged seizures? Epileptic Disord Status Epilepticus: A Systematic Review. CNS Drugs 2018;
2014; 16 Spec No 1: S 103-7. doi: 10.1684/epd.2014.0693. 32: 997-1009. doi: 10.1007/s40263-018-0569-6.
25. Brigo F, Del Giovane C, Nardone R, et al. Intravenous 34. Brophy GM, Bell R, Claassen J, et al. Guidelines for the
antiepileptic drugs in adults with benzodiazepine-resistant evaluation and management of status epilepticus.
convulsive status epilepticus: A systematic review and Neurocrit Care 2012; 17: 3-23. doi: 10.1007/s12028-
network meta-analysis. Epilepsy Behav 2019; 101 (Pt B): 012-9695-z.
106466. doi: 10.1016/j.yebeh.2019.106466. 35. Claassen J, Taccone FS, Horn P, et al. Recommendations
26. Yasiry Z, Shorvon SD. The relative effectiveness of five on the use of EEG monitoring in critically ill patients:
antiepileptic drugs in treatment of benzodiazepine- consensus statement from the neurointensive care
resistant convulsive status epilepticus: a meta-analysis of section of the ESICM. Intensive Care Med 2013; 39: 1337-
published studies. Seizure 2014; 23:1 67-74. doi: 10.1016/j. 51. doi: 10.1007/s00134-013-2938-4.
seizure.2013.12.007. 36. Trinka E, Kälviäinen R. 25 years of advances in the
27. Sánchez Fernández I, Gaínza-Lein M, Lamb N, et al. Meta- definition, classification and treatment of status
analysis and cost-effectiveness of second-line antiepileptic epilepticus. Seizure 2017; 44: 65-73. doi: 10.1016/j.
>
> drugs for status epilepticus. Neurology 2019; 92: 2339-48. seizure.2016.11.001.
doi: 10.1212/WNL.0000000000007503. 37. Mercadé Cerdá JM, Toledo Argani M, Mauri Llerda JA, et al.
28. Kapur J, Elm J, Chamberlain JM, et al. Randomized Trial of The Spanish Neurological Society official clinical practice
Three Anticonvulsant Medications for Status Epilepticus. N guidelines in epilepsy. Neurologia 2016; 31: 121-9. doi:
Engl J Med 2019; 381: 2103–13. doi: 10.1056/ 10.1016/j.nrl.2013.12.020.
NEJMoa1905795. 38. Santamarina E, Abraira L, Toledo M. Update in status
29. Glauser T, Shinnar S, Gloss D, et al. Evidence-Based epilepticus. Med Clin (Barc) 2019; 153: 70-7. doi:
Guideline: Treatment of Convulsive Status Epilepticus in 10.1016/j.medcli.2019.01.013.
Children and Adults: Report of the Guideline Committee of 39. Kellinghaus C, Berning S, Stögbauer F. Use of oxcarbazepine
the American Epilepsy Society. Epilepsy Curr 2016; 16: 48- for treatment of refractory status epilepticus. Seizure
61. doi: 10.5698/1535-7597-16.1.48. 2014; 23: 151-4. doi: 10.1016/j.seizure.2013.11.002.
30. Prabhakar H, Kalaivani M. Propofol versus thiopental 40. Towne AR, Garnett LK, Waterhouse EJ, et al. The
sodium for the treatment of refractory status epilepticus. use of topiramate in refractory status epilepticus.
Cochrane database Syst Rev 2017; 2: CD009202. doi: Neurology 2003; 60: 332-4. doi: 10.1212/01.
10.1002/14651858.CD009202.pub4. wnl.0000042783.86439.27.
31. Shorvon S, Ferlisi M. The treatment of super-refractory 41. Strzelczyk A, Knake S, Kälviäinen R, et al. Perampanel
status epilepticus: A critical review of available therapies for treatment of status epilepticus in Austria, Finland,
and a clinical treatment protocol. Brain 2011; 134: 2802- Germany, and Spain. Acta Neurol Scand 2019; 139: 369-
18. doi: https://doi.org/10.1093/brain/awr215. 76. doi: 10.1111/ane.13061.
ÍNDICE PREGUNTAS
209
GUÍA SAdE_2020
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
15
Crisis sintomáticas agudas
AUTORES: REVISORES:
Introducción
Las crisis sintomáticas agudas (CSA) constituyen una patología frecuente y muy heterogénea.
Pueden presentarse tanto como complicación de patologías sistémicas metabólicas, tóxicas o
inflamatorias, como con una lesión cerebral aguda (traumática, vascular, quirúrgica, infecciosa, etc),
>
> complicando el manejo de estas patologías de base.
En muchas de estas situaciones se utilizan FAE como profilaxis empírica para disminuir la
morbimortalidad asociada. Sin embargo, dada la frecuencia de efectos adversos y la posibilidad de
interacciones perjudiciales con otros fármacos, el empleo de FAE en estos casos ha de ser prudente y
basado en las evidencias disponibles.
ÍNDICE PREGUNTAS
211
GUÍA SAdE_2020
>
> - Meningitis bacteriana
- Procesos infecciosos localizados (absceso, empiema)
Encefalitis límbicas paraneoplásicas
Encefalitis autoinmunes
Fase aguda de enfermedades cerebrovasculares
- Ictus hemorrágico
- Trombosis venosa cortical
- Ictus isquémico cortical
- Hemorragia subaracnoidea
- Hematoma epidural y subdural
- Encefalopatía posterior reversible (PRES)
- Eclampsia
Crisis febril en niños
El intervalo entre la agresión aguda y la CE que nos permite afirmar que se trata de una CSA,
dependerá de la situación clínica desencadenante (tabla 15.2):
- Los trastornos metabólicos deben coincidir con la CE y deben constatarse dentro de un período de
24 horas desde la CE.
- Las CE por abstinencia alcohólica se consideran CSA entre las 7 y 48 horas después de la última
toma de alcohol [1,2].
- En CE relacionadas con traumatismos craneoencefálicos (TCE), cirugía craneal, ictus o anoxia
cerebral la ILAE acepta por consenso un intervalo de una semana entre el daño cerebral y la CSA.
- En infección del SNC, la permanencia de actividad (lo cual se determina según datos clínicos o de
laboratorio); este intervalo se puede prolongar más de una semana.
ÍNDICE PREGUNTAS
212
Crisis sintomáticas agudas
Hay que añadir que las convulsiones febriles constituyen un tipo especial de CSA y son expuestas
en el capítulo 16. Igualmente, las CE relacionadas con tumores no se consideran CSA, sino sintomáticas
remotas, puesto que se asocian a una condición evolutiva [2].
Tabla 15.2.- Relación temporal de las crisis sintomáticas agudas con la agresión cerebral
Ictus isquémico o
Durante la 1ª semana después del ictus
hemorrágico
>
>
Otras Durante el curso de la agresión cerebral aguda
• Crisis sintomáticas remotas (CSR): también llamadas tardías, están producidas por lesiones es-
tructurales establecidas o residuales, estáticas o progresivas del SNC de cualquier origen que determi-
nen predisposición a la recurrencia de las CE en el tiempo.
La diferencia fundamental entre CSA y CSR sería que las primeras se producen durante la fase aguda de
una agresión cerebral, con lo que el incremento de riesgo de CE es transitorio y disminuye al corregirse el
factor causal. Por lo tanto, no se consideran epilepsia y no requieren tratamiento a largo plazo. En cambio,
las CSR están provocadas por lesiones estructurales establecidas y/o sus secuelas (gliosis residuales
por TCE graves, patología cerebrovascular o infecciosa, etc). Estas lesiones incrementan la excitabilidad
neuronal y disminuyen el umbral epileptógeno de forma crónica, predisponiendo a la repetición de las CE
[1-3]. Por lo tanto, tras una CSR, se establece el diagnóstico de epilepsia y existe indicación de iniciar un
tratamiento a largo plazo con FAE como profilaxis secundaria.
Pregunta 15.2.- ¿Previenen los FAE instaurados después de un daño cerebral agudo la aparición
de CE sintomáticas agudas o de CE sintomáticas remotas?
Existe poca evidencia sobre el alcance de la prevención farmacológica temprana en numerosas
situaciones, y además, los estudios existentes son de baja-moderada calidad y muestran resultados
contradictorios.
Una revisión sistemática (RS) con meta-análisis (MA) de gran impacto en su momento, que incluyó
cuarenta y siete ensayos que evaluaron el efecto de varios FAE en la prevención de CSA y CSR debidas a
diferentes causas de daño cerebral [4], constató eficacia de PB para prevención de crisis febriles y CE en
malaria cerebral; de DZP para las CE provocadas por medios de contraste; de PHT para las CE por TCE o
craneotomías; de CBZ para los TCE y de LZP para las CE relacionadas con el alcohol.
ÍNDICE PREGUNTAS
213
GUÍA SAdE_2020
Otra RS con MA reciente incluyó 17 estudios valorando tratamiento preventivo primario de CSA en
TCE moderado-severo, comparando PHT con placebo y con LEV. Los hallazgos demostraron que no existían
diferencias en la aparición de CSA entre LEV y PHT, siendo ambos superiores a placebo, observando mayores
efectos secundarios con PHT que con LEV [5].
Hay que resaltar que en todos los estudios revisados se demuestra la falta de eficacia de los FAE para
prevenir las CSR que suceden después de la primera semana en TCE [4-6].
Evidencias Nivel
Los FAE son eficaces en la prevención primaria de las CSA por algunas causas de
II
daño cerebral
Los FAE, instaurados después de un daño cerebral agudo, no son eficaces para la
I
prevención de las CSR ni de epilepsia
Pregunta 15.3.- ¿En qué tipo de patologías se ha demostrado eficacia en la prevención primaria
de CSA?
Las evidencias acerca de este tema son escasas y de variable calidad. La heterogeneidad en los estudios,
tanto de las poblaciones afectadas como de patologías que pueden desencadenar CSA y la dificultad inherente
a la realización de ECA en patología urgente, motiva que los resultados sean muy variables.
- TCE: dependiendo de la gravedad y del tiempo transcurrido desde el impacto hay variabilidad en
la evidencia. Una RS con MA de pacientes incluidos en ECA, demostró que CBZ, PB, PHT y VPA [4],
>
> son eficaces para la prevención primaria de CSA en la primera semana después de un TCE grave.
Sin embargo, no fueron eficaces para prevenir las CE sintomáticas remotas, ni esta eficacia en la
prevención de CSA se acompaña de menor mortalidad ni morbilidad o secuelas neurológicas [6].
LEV ha demostrado similar eficacia que PHT con menos complicaciones que PHT [5]. La prestigiosa
Brain Trauma Foundation recomienda en 2017 el uso de PHT para el TCE severo, con un nivel de
recomendación IIA, y con respecto a LEV refiere que no existen suficientes datos que apoyen o
desaconsejen su uso, con respecto a PHT [7]. En un reciente estudio prospectivo observacional que
comparó la profilaxis primaria en dos grandes hospitales, uno en USA y otro en China, con sujetos
con TCE con hematoma epidural, subdural, intracerebral, hemorragia subaracnoidea o daño axonal
difuso, concluyó que los 272 pacientes de USA, que recibieron profilaxis primaria con LEV no tuvieron
diferencia significativa alguna en la aparición de CSA con respecto a los 250 pacientes de China, que
no recibieron profilaxis primaria con ningún FAE tanto en el análisis conjunto (p = 0.573), como por
subgrupos, recomendando un gran estudio aleatorizado concluyente [8]. Con respecto a las CSA por
impacto o concusión , que se producen de forma inmediata tras el traumatismo, no suelen repetirse si
no van unidas a lesiones cerebrales graves, por lo que habría que considerar de forma individualizada
el tratamiento con FAE tras una CSA inmediata tras el impacto [9].
En otra RS con MA que comparó profilaxis con LEV y PHT [10] y un reciente estudio retrospectivo
se comparó la eficacia y seguridad de LCM versus PHT [11] en TCE moderado-severo. Ambos FAE,
tanto LEV como LCM, demostraron incidencias similares de CSA postraumáticas con respecto a PHT.
Estos resultados, junto con el perfil de seguridad y de efectos adversos más satisfactorio de LEV y
LCM que con PHT, los hace recomendables para el uso clínico diario.
Algunos estudios experimentales en animales demostraron que el magnesio cerebral y sérico
disminuyen después de un TCE y que su suplementación mejora el pronóstico si se administra
antes o inmediatamente después del traumatismo. Estos datos no han podido corroborarse en
humanos. Tampoco se ha demostrado que la administración de sulfato de magnesio prevenga las CE
sintomáticas remotas [12].
ÍNDICE PREGUNTAS
214
Crisis sintomáticas agudas
- Enfermedad cerebrovascular: no existen estudios que aporten evidencias de alto nivel, que apoyen
o desaconsejen el empleo de FAE como profilaxis primaria en pacientes con ictus agudo. En la
enfermedad cerebrovascular, las CSA se presentan con mayor frecuencia en las trombosis de venas
y senos cerebrales, en los ictus hemorrágicos (hemorragias intracerebrales y subaracnoideas) y
con menor frecuencia en los ictus isquémicos [13]. No obstante, en los subgrupos con alto riesgo de
presentar CSA como las hemorragias subaracnoideas graves o las hemorragias cerebrales lobares
extensas o parenquimatosas con componente cortical muchos expertos aconsejan profilaxis
primaria con FAE durante la primera semana para evitar el aumento de morbimortalidad que
podrían inducir las CE [14,15]. Por otro lado, RS tampoco encuentran evidencias suficientes para
apoyar o refutar el uso de FAE para la prevención primaria en la trombosis venosa intracraneal
[16] o hematomas subdurales crónicos [17].
A la hora de elegir el FAE más adecuado en estas situaciones, la falta de ECA con poder estadístico
adecuado hace que sea recomendable elegir el FAE teniendo en cuenta las características de la
población afectada. Ya que el ictus es la principal causa de epilepsia sintomática en los adultos y
ancianos, los FAE de última generación con mejor perfil farmacocinético y de tolerabilidad para
pacientes polimedicados suelen ser de primera elección. Además, frecuentemente se precisa
administración rápida por vía intravenosa, de modo que se recomienda el uso preferente de BRV,
LCM, LEV o VPA, por estar PHT en desuso por sus múltiples efectos secundarios e interacciones [13].
- Infecciones del SNC: la aparición de CE durante el curso agudo de una meningitis, encefalitis y/o un
absceso cerebral es un factor de riesgo para el desarrollo de epilepsia post-infecciosa. Sin embargo,
>
> no existen estudios con suficiente nivel de evidencia que hayan evaluado la eficacia del tratamiento
profiláctico y sintomático durante el curso de la infección aguda. Por este motivo los FAE se indican
como profilaxis secundaria después de la aparición de las CSA y se mantienen durante la fase aguda
de la enfermedad [18].
- Tumores cerebrales: no existe evidencia de que haya beneficio en profilaxis primaria de CE en
pacientes en esta situación. Además, en una RS se encontró escasa evidencia de que la profilaxis
primaria con FAE tenga algún beneficio durante el periodo perioperatorio de una craneotomía
[19]. Por tanto, no se recomienda iniciar tratamiento con FAE en un paciente con tumor cerebral,
antes de que el paciente sufra una CE. Acerca de la profilaxis secundaria, la elección del tratamiento
debe de tener en cuenta varios aspectos: edad del paciente, tipo de CE, tipo de tumor y las posibles
interacciones con otros fármacos y tratamiento oncológico. Los FAE antiguos, con fuerte poder
inductor enzimático (CBZ, PB y PHT) interaccionan con los corticoides y fármacos antineoplásicos
además de poder provocar reacciones cutáneas severas durante la radioterapia, por lo que no se
recomiendan (ver capítulo 26). Los FAE que no tienen metabolismo hepático y que se se pueden
usar vía intravenosa como LEV, LCM son de elección en el momento actual [20,21].
- Intoxicaciones por fármacos y tóxicos: un buen número de fármacos se han implicado como
desencadenantes de CE. No obstante, en la mayoría de casos se trata de descripciones aisladas o
de pequeñas series de casos sin capacidad para extraer evidencias de alto nivel. Los mecanismos
que pueden estar implicados incluyen descenso del umbral crítico, interacciones farmacocinéticas/
dinámicas, efecto secundario, intoxicación aguda o abstinencia. También algunos FAE pueden agravar
algunos tipos de CE [22]. En consumidores habituales de drogas las CE pueden ser desencadenadas
por mecanismos directos (intoxicación o abstinencia) o indirectos (infección del SNC, traumatismo
craneoencefálico, ictus, alteraciones metabólicas). Estos mecanismos no son mutuamente excluyentes
y es necesario tenerlos en cuenta al investigar y tratar la causa de las CSA [22]. En estos casos los FAE
se usan tras la ocurrencia de CSA hasta la retirada del fármaco o tóxico desencadenante.
ÍNDICE PREGUNTAS
215
GUÍA SAdE_2020
- CE por abstinencia de alcohol: la abstinencia aguda de alcohol es una causa frecuente de CSA. La
interrupción brusca del consumo de alcohol disminuye el umbral crítico, y como consecuencia el
90% de las CSA ocurren entre 7-48 horas del abandono (la mitad de ellas en el primer día). Ahora
bien, las personas que consumen alcohol de forma excesiva y crónica presentan un riesgo elevado de
padecer epilepsia y además pueden presentar otras posibles causas de CSA: alteraciones metabólicas,
intoxicaciones o abstinencia de otras drogas y fármacos, traumatismos e infecciones craneales.
De esta forma, es obligatorio descartar y/o tratar otras causas de CSA, para lo cual la Federación
Europea de Sociedades Neurológicas (EFNS) [23] da una serie de recomendaciones diagnósticas y
terapéuticas resumidas en la tabla 15.3.
El tratamiento de base para la prevención de CSA y otros síntomas de abstinencia alcohólica son las
benzodiazepinas, lo que ha sido confirmado en un MA de ECA [24]. En cambio, otros FAE (CBZ, PHT y
VPA) no han demostrado eficacia [25].
>
> Empleo de BDZ (DZP o LZP) para la prevención o tratamiento de las CSA o de otros síntomas
del síndrome de abstinencia alcohólica
Dosis de DZP: bolo IV de 5-20 mg (velocidad de infusión: 2,5-5 mg/min) hasta que la CE ceda y
puede continuarse con 5-10 mg/6-8 h por CE o síntomas por abstinencia, recurrentes
En los pacientes sin historia de CE por abstinencia o con leves o moderados síntomas de absti-
nencia, no es recomendable la profilaxis primaria
Evidencias Nivel
LCM, LEV, PHT, VPA son efectivos en la reducción de las CSA por TCE graves, pero
no previenen la aparición de CE sintomáticas remotas, ni se ha demostrado que II
tengan efecto sobre la mortalidad o discapacidad neurológica
Las CSA concusivas (CE por impacto) no suelen recurrir IV
Los FAE pueden ser útiles en la prevención primaria de CSA en las primeras horas
IV
tras una hemorragia cerebral, subaracnoidea o intracerebral
Los FAE no son eficaces para la prevención de las CE en pacientes con tumores
I
cerebrales que no han presentado CE
Los FAE no parecen ser útiles en la prevención primaria de CE en periodo
IV
perioperatorio de una craneotomía por patología no traumática.
Las CE en pacientes con intoxicaciones, abstinencia de fármacos o tóxicos y
IV
trastornos metabólicos pueden tener un origen multifactorial
Las BZD son eficaces en la prevención y tratamiento de las CSA por abstinencia de
I
alcohol
ÍNDICE PREGUNTAS
216
Crisis sintomáticas agudas
Pregunta 15.4.- ¿Qué FAE son idóneos para la prevención primaria y secundaria de las CSA?
Un FAE idóneo para el tratamiento de las CSA debe ser de acción rápida, disponible por vía
intravenosa, efectivo, bien tolerado y con escasas interacciones farmacológicas. Las evidencias
científicas para el tratamiento farmacológico de las CSA [5,10,11,26] señalan que LEV y LCM son
efectivos en la prevención de las CSA por TCE graves. PHT ha sido el FAE más usado para la prevención
de las CSA debido a su eficacia, rápida acción terapéutica y la disponibilidad por vía parenteral.
Sin embargo, su uso plantea múltiples dificultades: posibles efectos adversos graves, múltiples
interacciones con fármacos y una farmacocinética no lineal que obliga a monitorización y estrecho
control de la concentración sérica. Por estos motivos, éste y otros FAE antiguos, están siendo sustituidos
por FAE con mejor perfil farmacocinético, de seguridad y de fácil uso en los servicios de urgencias o
unidades de cuidados intensivos, como LEV y LCM.
Esto se ve apoyado por RS con MA y estudios retrospectivos que comparan LEV y PHT, y LCM y
PHT [10,11,26]. En estos estudios, estos dos FAE muestran eficacia similar a PHT en la profilaxis de las
CE en la primera semana después de TCE.
Evidencias Nivel
LEV, LCM y PHT tienen similar eficacia para la profilaxis de CSA en TCE III
Pregunta 15.5.- ¿En qué situaciones puede no ser necesario el uso de FAE para tratar las CSA?
>
> - Alteraciones metabólicas: Ciertos desequilibrios metabólicos y electrolíticos son causa frecuente
de CSA, y su manejo pasa por la identificación del desencadenante y el tratamiento de la patología
de base. En la mayoría de estos casos el retorno a los valores normales suele ser suficiente para
prevenir CE subsiguientes, no precisando el uso de FAE [27]. En la tabla 15.4 se recogen los cortes
de los valores bioquímicos para considerar una CSA de etiología metabólica.
Particularmente en enfermos con patología preexistente como diabetes, insuficiencia renal en
diálisis o pre-diálisis o malnutrición es importante determinar los niveles de glucosa, sodio, calcio,
magnesio y urea. En pacientes con trastornos hepáticos la determinación de amonio puede ser
necesaria para establecer la causa de las CE dentro de un cuadro clínico compatible.
Merece mención especial la hiponatremia, ya que puede ser precipitada por ciertos FAE como las
carboxamidas. Su corrección ha de ser lenta, para prevenir síndrome de desmielinización osmótica
(mielinolisis centro- y extra-pontina). Además, particularmente en encefalopatía hepática se
deberán evitar o suspender fármacos con potencial para elevar el amonio (como VPA).
Tabla 15.4.- Valores bioquímicos séricos de corte para CSA de causa metabólica
ÍNDICE PREGUNTAS
217
GUÍA SAdE_2020
>
>
Evidencias Nivel
Pregunta 15.6.- ¿Cuánto tiempo debe mantenerse el tratamiento de las CSA en caso de utilizarlo?
En ausencia de evidencias de alta calidad las recomendaciones para el uso en la profilaxis
secundaria con FAE y la duración de ésta, varían dependiendo de la causa subyacente inductora
de la CSA. Si no existe daño estructural, el tratamiento no debería exceder el proceso agudo, sobre
todo en causas tóxico/metabólicas o infecciosas. En casos determinados con lesiones cerebrales
estructurales, déficit neurológico o cambios severos en la imagen cerebral, puede considerarse
mantener el tratamiento con FAE durante varios meses o incluso de forma más prolongada, sobre
todo si se produce una CSR [29].
- TCE severo: se recomienda mantener tratamiento con FAE durante una semana como prevención
de CSA [7], aunque el beneficio que se ha constatado en una reciente RS con MA es modesto y se
encontró una tendencia no significativa a mayor mortalidad con VPA [30].
- Ictus isquémico o hemorrágico: Ciertos subgrupos con alta incidencia de CSA podrían bene-
ficiarse, por ejemplo, las hemorragias parenquimatosas con componente cortical en fase aguda
[14]. No se ha encontrado beneficios de la profilaxis a largo plazo en resultados funcionales en
ictus hemorrágicos [15]. Por lo tanto, si se instaura tratamiento, se recomienda suspenderlo
después de la fase aguda, en general menos de 3 meses. No hay estudios acerca de qué FAE podría
ser más efectivo, pero la necesidad de la administración rápida por vía intravenosa recomienda
el uso de LCM, LEV, VPA, o PHT [14], con una tendencia a no usar este útlimo (ver también
capítulo 26).
ÍNDICE PREGUNTAS
218
Crisis sintomáticas agudas
Pregunta 15.7.- ¿Está aumentado el riesgo de epilepsia sintomática remota tras CSA?
Dado que se trata de una población muy diversa el riesgo de epilepsia a largo plazo varía según la
etiología. En trastornos metabólicos/electrolíticos no hay aumento del riesgo. En cambio, los estudios
observacionales muestran que el riesgo de desarrollar epilepsia con CE sintomáticas remotas aumenta
si hay daño cerebral directo como consecuencia de un TCE, ictus y procesos infecciosos e inflamatorios.
- TCE: el riesgo de CE sintomáticas remotas o epilepsia subsiguiente se eleva tras CSA en TCE;
particularmente la aparición temprana y la afectación hemorrágica del lóbulo temporal han
demostrado ser un factor de riesgo [32].
- Ictus: estudios observacionales indican baja recurrencia tras una CSA en fase aguda en ictus
isquémicos y hemorragia subaracnoidea. Sin embargo, el riesgo de CSR está aumentado en
>
> algunas circunstancias: hasta un 46% en ictus hemorrágicos con localización cortical, volumen
de >10ml y edad inferior a 65 años y hasta un 33% en hemorragia subaracnoidea con sangrado
intraparenquimatoso asociado extenso [14].
Evidencias Nivel
Las CSA de causa estructural aumentan el riesgo posterior de CE sintomáticas
III
remotas o epilepsia
ÍNDICE PREGUNTAS
219
GUÍA SAdE_2020
Recomendaciones Grado
Los FAE pueden estar indicados para la profilaxis primaria de CSA en la primera
B
semana después de TCE grave
Los FAE pueden estar indicados en la profilaxis primaria en los primeros días
R – SAdE
después de una hemorragia subaracnoidea o hemorragia intracraneal lobar graves
No deben emplearse FAE para la profilaxis primaria de las CSA excepto en los casos
C
señalados anteriormente
PHT puede estar indicada para la prevención primaria (en los casos antes
B
señalados) y secundaria de las CSA
LEV y LCM son una alternativa a los FAE antiguos para la prevención primaria y
C
secundaria de las CSA, con menos efectos adversos y ausencia de interacciones
No está indicada la profilaxis primaria con FAE en pacientes con tumores cerebrales A
No está indicada la profilaxis primaria con FAE en pacientes con infecciones del
C
sistema nervioso central ni trastornos tóxicos o metabólicos agudos.
El tratamiento con BZD está indicado en los pacientes con síntomas graves de
A
abstinencia alcohólica, con o sin CSA
ÍNDICE PREGUNTAS
220
Crisis sintomáticas agudas
Bibliografía
1. Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ, et al. Revised terminology 12. Temkin NR, Anderson GD, Winn HR, et al. Magnesium
and concepts for organization of seizures and epilepsies: sulphate for neuroprotection after traumatic
report of the ILAE Commission on Classification and brain injury: a randomized controlled trial. Lancet
Terminology, 2005-2009. Epilepsia 2010; 51: 676-85. doi: Neurol 2007; 6: 29-38. doi: 10.1016/S1474-
10.1111/j.1528-1167.2010.02522.x. 4422(06)70630-5.
2. Beghi E, Carpio A, Forsgren L, et al. Recommendation for a 13. Wang JZ, Vyas MV, Saposnik G, et al. Incidence and
definition of acute symptomatic seizure. Epilepsia 2010; 51: management of seizures after ischemic stroke:
671-5. doi: 10.1111/j.1528-1167.2009.02285.x. Systematic review and meta-analysis. Neurology 2017;
3. Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, et al. ILAE official 89: 1220-8. doi: 10.1212/WNL.0000000000004407.
report: A practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia 14. Holtkamp M, Beghi E, Benninger F, et al. European
2014; 55: 475-82. doi: 10.1111/epi.12550. Stroke Organisation guidelines for the management of
4. Temkin NR. Antiepileptogenesis and seizure prevention post-stroke seizures and epilepsy. Eur Stroke J 2017; 2:
trials with antiepileptic drugs: meta-analysis of controlled 103-15. doi: 10.1177/2396987317705536.
trials. Epilepsia 2001; 42: 515-24. doi: 10.1046/j.1528- 15. Spoelhof B, Sanchez-Bautista J, Zorrilla-Vaca A, et al.
1157.2001.28900.x. Impact of antiepileptic drugs for seizure prophylaxis
5. Wilson CD, Burks JD, Rodgers RB, et al. Early and Late on short and long-term functional outcomes in patients
Posttraumatic Epilepsy in the Setting of Traumatic Brain with acute intracerebral hemorrhage: A meta-analysis
Injury: A Meta-analysis and Review of Antiepileptic and systematic review. Seizure 2019; 69: 140-6. doi:
Management. World Neurosurg 2018; 110: 901-6. doi: 10.1016/j.seizure.2019.04.017.
>
> 10.1016/j.wneu.2017.11.116. 16. Price M, Günther A, Kwan JS. Antiepileptic drugs for
6. Schierhout G, Roberts I. WITHDRAWN: antiepileptic drugs the primary and secondary prevention of seizures after
for preventing seizures following acute traumatic brain intracranial venous thrombosis. Cochrane Database
injury. Cochrane Database Syst Rev 2012; (6): CD000173. Syst Rev 2014; (8): CD005501. doi: 10.1002/14651858.
doi: 10.1002/14651858.CD000173.pub2. CD005501.pub3.
7. En: Carney N, Totten AM, O’Reilly C, et al. Guidelines 17. Ratilal BO, Pappamikail L, Costa J, et al. Anticonvulsants
for the Management of Severe Traumatic Brain Injury, for preventing seizures in patients with chronic subdural
Fourth Edition.: Brain Trauma Foundation https:// haematoma. Cochrane Database Syst Rev 2013; (6):
b ra i n t ra u m a . o r g / u p l o a d s / 0 3 / 1 2 / G u i d e l i n e s _ CD004893. doi: 10.1002/14651858.CD004893.pub3.
for_Management_of_Severe_TBI_4th_Edition.pdf 18. Sellner J, Trinka E. Clinical characteristics, risk factors
[Último acceso: 28-febrero-2020]. and presurgical evaluation of post-infectious epilepsy.
8. Khor D, Wu J, Hong Q, et al. Early Seizure Prophylaxis Eur J Neurol 2013; 20: 429-39. doi: 10.1111/j.1468-
in Traumatic Brain Injuries Revisited: A Prospective 1331.2012.03842.x.
Observational Study. World J Surg 2018; 42: 1727-32. doi: 19. Pulman J, Greenhalgh J, Marson AG. Antiepileptic
10.1007/s00268-017-4373-0. drugs as prophylaxis for post-craniotomy seizures.
9. Torbic H, Forni AA, Anger KE, et al. Use of antiepileptics for Cochrane Database Syst Rev 2013; (2): CD007286. doi:
seizure prophylaxis after traumatic brain injury. Am J Health 10.1002/14651858.CD007286.pub2.
Syst Pharm 2013; 70: 759-66. doi: 10.2146/ajhp120203. 20. Villanueva V, Saiz-Diaz R, Toledo M, et al. NEOPLASM
10. Khan N, VanLandingham M, Fierst T, et al. Should study: Real-life use of lacosamide in patients with brain
Levetiracetam or Phenytoin Be Used for Posttraumatic tumor-related epilepsy. Epilepsy Behav 2016; 65: 25-
Seizure Prophylaxis? A Systematic Review of the Literature 32. doi: 10.1016/j.yebeh.2016.09.033.
and Meta-analysis. Neurosurgery 2016; 79: 775-82. doi: 21. Vecht C, Royer-Perron L, Houillier C, et al. Seizures
10.1227/NEU.0000000000001445. and Anticonvulsants in Brain Tumours: Frequency,
11. Kwon SJ, Barletta JF, Hall ST, et al. Lacosamide versus Mechanisms and Anti-Epileptic Management. Curr
phenytoin for the prevention of early post traumatic seizures. Pharm Des 2017; 23: 6464-87. doi: 10.2174/1381612
J Crit Care 2019; 50: 50-3. doi: 10.1016/j.jcrc.2018.11.010. 823666171027130003.
ÍNDICE PREGUNTAS
221
GUÍA SAdE_2020
22. Leach JP, Mohanraj R, Borland W. Alcohol and drugs in 28. Duley L, Gülmezoglu A, Henderson-Smart D, et al.
epilepsy: pathophysiology, presentation, possibilities, Magnesium sulphate and other anticonvulsants for
and prevention. Epilepsia 2012; 53 (Suppl 4): 48-57. doi: women with pre-eclampsia. Cochrane Database Syst
10.1111/j.1528-1167.2012.03613.x. Rev 2010; (11): CD000025. doi: 10.1002/14651858.
23. Bråthen G, Ben-Menachem E, Brodtkorb E, et al; EFNS CD000025.pub2.
Task Force on Diagnosis and Treatment of Alcohol- 29. Gunawardane N, Fields M. Acute Symptomatic Seizures
Related Seizures. EFNS guideline on the diagnosis and and Provoked Seizures: to Treat or Not to Treat? Curr
management of alcohol-related seizures: report of an Treat Options Neurol 2018; 20: 41. doi: 10.1007/s11940-
EFNS task force. Eur J Neurol 2005; 12: 575-81. doi: 018-0525-2.
10.1111/j.1468-1331.2005.01247.x. 30. Wat R, Mammi M, Paredes J, et al. The Effectiveness of
24. Ntais C, Pakos E, Kyzas P, et al. Benzodiazepines for alcohol Antiepileptic Medications as Prophylaxis of Early Seizure
withdrawal. Cochrane Database Syst Rev 2010; (3): in Patients with Traumatic Brain Injury Compared with
CD005063. doi: 10.1002/14651858.CD005063.pub2. Placebo or No Treatment: A Systematic Review and
25. Polycarpou A, Papanikolaou P, Ioannidis JP, et al. Meta-Analysis. World Neurosurg 2019; 122: 433-40. doi:
Anticonvulsants for alcohol withdrawal. Cochrane 10.1016/j.wneu.2018.11.076.
Database Syst Rev 2010; (3): CD005064. doi: 31. Mahmoud S, Buxton J. Seizures and Choice of Antiepileptic
10.1002/14651858.CD005064.pub2. Drugs Following Subarachnoid Hemorrhage: A Review.
26. Zafar SN, Khan AA, Ghauri AA, et al. Phenytoin versus Can J Neurol Sci 2017; 44: 643-53. doi: 10.1017/
levetiracetam for seizure prophylaxis after brain cjn.2017.206.
injury –a meta-analysis. BMC Neurol 2012; 12: 30. doi: 32. Tubi M, Lutkenhoff E, Blanco M, et al. Early seizures and
10.1186/1471-2377-12-30. temporal lobe trauma predict post-traumatic epilepsy: A
>
> longitudinal study. Neurobiol Dis 2019; 123: 115-21. doi:
27. Nardone R, Brigo F, Trinka E. Acute Symptomatic Seizures
Caused by Electrolyte Disturbances. J Clin Neurol 2016; 10.1016/j.nbd.2018.05.014.
12: 21-33. doi: 10.3988/jcn.2016.12.1.21.
ÍNDICE PREGUNTAS
222
16
Convulsiones febriles
AUTORES: REVISORES:
Pregunta 16.1.- ¿Qué es una convulsión febril (CF), cuál es su incidencia y cuáles son los
factores de riesgo para una primera CF?
Las CF son una causa frecuente de convulsión en los niños pequeños. Se consideran CE provocadas o
sintomáticas agudas. En Europa y Norteamérica la incidencia es del 2-5% entre los 6 meses y los 5 años
de edad, siendo mayor en la población asiática [1].
>
> Los criterios más aceptados para definir una CF son: convulsión asociada a temperatura mayor de
38ºC, en niños entre 6 y 60 meses, sin inflamación o infección intracraneal ni trastorno metabólico, y que
no presentan historia previa de CE afebriles [2].
Son el resultado de los efectos de la fiebre sobre un cerebro vulnerable en desarrollo, combinado con
una predisposición genética y factores ambientales. Durante el desarrollo, hay una excitabilidad neuronal
aumentada, que predispone a las CF. Entre los factores implicados destacan:
- Factores genéticos: la tercera parte de los niños con CF tienen antecedentes familiares; además se
han mapeado genes que podrían aumentar el riesgo de CF [3].
- Infecciones víricas: son responsables de la fiebre en el 80% de casos de CF. Hay evidencia que
relaciona los virus herpes humanos 6 y 7 y las CF, según un MA que recogió estudios de cohortes
desde 1993 a 2016 [4], siendo además las CF la manifestación neurológica más común en lactantes
con primoinfección por HHV-6. Otros virus relacionados son el influenza A y el coronavirus humano
HKU1 [1].
- Vacunas: existe riesgo de CF tras administración de vacunas DTP, triple vírica, vacuna inactivada
de la gripe y vacuna 13-valente conjugada contra neumococo. Estudios de grandes cohortes han
demostrado asociación de CF sobre todo con DTP celular más que acelular, en menores de 9 años
[5]. En un MA de 2015 que analizó los efectos de la vacunación frente a la triple vírica, combinada
o no con varicela, o coincidente con otras vacunas víricas, no encontró diferencias significativas en
cuanto a la incidencia de CF en los ensayos clínicos estudiados; pero sí encontró, en los estudios
observacionales postcomercialización revisados, mayor incidencia de CF entre 7 y 10 días, o entre
5 y 12 días postvacunación, cuando se administra conjuntamente triple vírica y varicela, entre los
10 y 24 meses de vida [6]. Una revisión de la Cochrane en 2012, confirmó asociación entre CF y
exposición a vacunación frente a triple vírica dos semanas antes y entre 6 y 11 días después [7]. Por
otro lado, parece que la vacunación contra el rotavirus puede reducir el riesgo de CF. En cualquier
caso, los beneficios de la vacunación superan con diferencia, sus posibles efectos secundarios [5,6].
ÍNDICE PREGUNTAS
223
GUÍA SAdE_2020
Evidencias Nivel
Las infecciones por los virus herpes humanos, el influenza A y el coronavirus humano
II
HKU1, son los que poseen el mayor riesgo para CF.
El riesgo de CF esta aumentado tras la administración de las vacunas DTP, triple vírica
I
(SRP), vacuna inactivada de la gripe y la vacuna 13-valente conjugada.
La anemia ferropénica y los niveles séricos bajos de Zinc, están asociados con un
II
mayor riesgo de CF en niños
Pregunta 16.3.- ¿Cuál es el espectro clínico de la Epilepsia Genética con CF plus (EGCF+)?
La EGCF+ fue inicialmente concebida como un síndrome epiléptico familiar, que tenía diferentes
fenotipos o presentaciones epilépticas [13].
Las CF+ se definen con uno o ambos, de los siguientes criterios: (A) CF tónico-clónicas que comienzan
antes de los 3 meses y/o continúan pasados los 6 años; (B) la existencia de CE tónico-clónico generalizadas
tanto febriles como afebriles [14].
Las familias EGCF+ son aquellas con al menos 2 individuos con fenotipos EGCF+, incluyendo al menos
uno con CF o CF+. Las CF están presentes en el 41% de los afectados de familias EGCF+, siendo el fenotipo
más común del espectro EGCF+, seguido por las CF plus (CF+), que aparecen en el 20% de los individuos y
típicamente se detienen en la adolescencia. Otros fenotipos dentro de este espectro son las CF o CF+ con otros
tipos de CE generalizadas, como las CE de ausencia, CE mioclónicas, CE atónicas o CE focales. La mayoría
de individuos afectados tienen una epilepsia leve con un desarrollo normal [14,15]. Las familias EGCF+
también pueden presentar encefalopatías epilépticas, síndrome de Dravet y epilepsia con CE mioclónico-
atónicas. Dentro de las familias EGCF+, puede haber miembros con epilepsia focal o fenotipos de epilepsia
genética generalizada sin CF/CF+.
Las mutaciones en el SCN1A (subunidad alfa-1 del canal de sodio neuronal), son la causa genética más
comúnmente identificada en la EGCF+, apareciendo en el 19% de las familias. Otros genes implicados son: SCN1B,
GABRG2, STX1B, SCN9A, GABRD y FGF13. La herencia puede ser poligénica o debida a mutaciones de novo [15].
ÍNDICE PREGUNTAS
224
Convulsiones febriles
Cuando un lactante debuta con una CF, es difícil predecir qué fenotipo desarrollará. Algunos autores
recomiendan vigilar su neurodesarrollo, y actuar según su evolución [15].
Pregunta 16.4.- ¿Cuál sería el diagnóstico diferencial de las CF y qué estudios complementarios
serían necesarios en el niño con una CF?
El diagnóstico diferencial de las CF es amplio y debería incluir los siguientes cuadros que se detallan
a continuación.
• Tiritona: percepción de frío y temblor muscular involuntario que persiste varios minutos, y en la
que a diferencia de las CF, no hay pérdida de conciencia ni afectación de los músculos respiratorios
o faciales.
• Delirio febril: estado confusional agudo y transitorio asociado a fiebre alta, sin movimientos
clónicos ni revulsión ocular.
• Infecciones del SNC: típicamente debutan con fiebre y CE. Se acompañan de deterioro de la
conciencia, exantema petequial, y signos meníngeos. En niños menores de 12 meses, puede ser
difícil diagnosticarlo porque los signos meníngeos pueden ser sutiles o estar ausentes. La presencia
de una o más de las características de la tabla 16.1 deben hacer sospechar una infección del SNC.
• Mioclonus febril: trastorno benigno que afecta principalmente a niños entre 6 meses y 6 años
de edad. Los niños presentan sacudidas mioclónicas de miembros superiores durante la fiebre.
Pueden ocurrir ocasionalmente o varias veces por minuto; y durar de 15 minutos a varias horas.
• EGCF+, ya descrita en el apartado anterior.
• NORSE (New-onset Refrectory Status Epilepticus): EE refractario de novo en un paciente sin epilepsia
>
>
activa ni otro trastorno neurológico relevante previo, y en ausencia de causa clara identificable.
• FIRES (Febrile Infection-related Epilepsy Syndrome: subgrupo del NORSE, que cursa tras infección
febril entre 24 horas y 2 semanas antes, con o sin fiebre al inicio del EE, y sin limitación de edad
del paciente [1,10-12].
Tabla 16.1.- Cuándo sospechar infección del SNC en presencia de convulsión febril
[1,2,10,11].
Características de la convulsión:
• CE atípicas o complejas:
o CE focales
o CE que duran más de 15 minutos.
o Más de una CE en 24 horas.
Hallazgos físicos:
• Alteración de la conciencia: grave (es decir, no se mueve o llora, incluso tras la venopunción)
o prolongada durante más de 1 hora
ÍNDICE PREGUNTAS
225
GUÍA SAdE_2020
Las pruebas diagnósticas (analíticas, EEG y neuroimagen) suelen ser innecesarias y actualmente no
se recomiendan de manera rutinaria en la gran mayoría de casos [1,2,10,11].
La necesidad de una punción lumbar (PL) para excluir infección del SNC es controvertida. En una RS
y MA de 2013, que recogía los estudios publicados de cohortes retrospectivas de pacientes ingresados
en urgencias de forma consecutiva por CF, se concluye que el riesgo de que una meningitis bacteriana
debutara solo con una CF, era muy bajo (entre 0.2 y 2.6% según los estudios revisados), cuestionando el uso
rutinario de la PL. Sin embargo, recomienda una cuidadosa observación clínica en las horas posteriores a
la CE, planteando la PL fundamentalmente en casos de niños que no estén correctamente vacunados [16].
Los estudios más recientes también son estudios de cohortes retrospectivos, con series muy largas.
En una muy reciente encuentran que la proteína C reactiva (PCR) es mayor en pacientes con meningitis
bacteriana, y concluyen, como en la revisión anterior, que la prevalencia de infección en niños con CF
aislada es baja, pero que ante la falta de signos neurológicos y la capacidad limitada de expresar síntomas
en los menores de 12 meses con meningitis, la PL debería ser considerada en éstos [17].
En cuanto a la neuroimagen, un estudio de cohortes retrospectivo multicéntrico, de 2011, evaluó la
prevalencia de patología intracraneal clínicamente urgente en los niños que acudían a urgencias con una
CFC. Concluyen que es infrecuente, entre los niños de 6 meses a 5 años, que acuden a urgencias con una
CFC [18].
Una RS Cochrane no encontró evidencias para aconsejar o desaconsejar el EEG de rutina en CFC
[19]. Sin embargo, en el caso de un EE febril, podría ser un potencial marcador a largo plazo de las
consecuencias tras el mismo [11]. Otros estudios de cohortes retrospectivos más actuales, llegan a las
>
> mismas conclusiones [20,21].
En resumen, aunque los datos actuales no apoyan la realización rutinaria de pruebas complementarias
(analítica, EEG y neuroimagen) en CF, salvo que existan otros datos clínicos que las apoyen, la realización
de analíticas y cultivos de orina y/o sangre, podrán formar parte del estudio de un niño menor de 3 años
con fiebre sin foco [1,2,10-12,18-21].
Evidencias Nivel
En los niños con una CF sin datos clínicos asociados que susciten sospecha de
III / IV
meningitis, el riesgo de meningitis bacteriana es muy bajo
La realización rutinaria de analíticas, no es necesaria en los niños con CF, pero puede
III
formar parte de la evaluación de un niño menor de 3 años con fiebre sin foco
El EEG no es útil en la evaluación de los niños con CF simples o complejas, salvo que
III
haya sufrido un estado epiléptico febril
Pregunta 16.5.- ¿Qué fármacos pueden emplearse para el tratamiento de una CF en curso?
Hay diferentes fármacos y vías de administración, como recoge una RS Cochrane de 2018, que incluye
18 ECA de diferentes calidades (evidencia de alta, moderada o baja calidad- EAC, EMC ó EBC) [22]. Los
principales hallazgos son que MDZ bucal parece más rápido que DZP rectal (EBC); no hay diferencias
significativas entre diferentes anticonvulsivos bucales o intranasales y la vía intravenosa (iv) (LZP vs LZP
iv-EAC; MDZ vs DZP iv-EMC); sin diferencias tampoco entre MDZ intramuscular vs DZP iv-EBC; ni entre
ÍNDICE PREGUNTAS
226
Convulsiones febriles
las diferentes benzodiacepinas por vía iv (LZP vs MDZ y MDZ vs DZP –EMC; y LZP vs DZP- EBC). En
general, los anticonvulsivos intravenosos son más rápidos en frenar las CE, pero el tiempo se alarga para
conseguir el acceso intravenoso.
Son pocos los efectos adversos recogidos en los ECA incluidos. La depresión respiratoria fue el efecto
más común (en un 0-18% de los niños), sin diferencias significativas entre diferentes fármacos ni vías
empleadas, salvo evidencia de calidad moderada de menor depresión respiratoria con LZP que con DZP.
En domicilio, a falta de un acceso iv, MDZ bucal o DZP rectal son los anticonvulsivos de primera línea
para el tratamiento de una CE convulsiva tónico-clónica si se acerca a los cinco minutos de duración. No
existe evidencia proporcionada por esta revisión para apoyar la administración de MDZ o LZP intranasales
como alternativas al MDZ bucal o al DZP rectal [22].
Además del control de la CF, es recomendable hidratar bien al niño y proporcionar analgésicos/
antipiréticos para mejorar el confort del niño, y no para reducir el riesgo de recurrencia de CF, lo cual no
se ha podido demostrar en ningún ECA [23].
Evidencias Nivel
Midazolam bucal puede ser más efectivo que diazepam rectal para el tratamiento de
III
una CF en curso
>
>
Midazolam vía intranasal puede ser una alternativa eficaz al diazepam por vía IV
II
para el tratamiento de las CF prolongadas
ÍNDICE PREGUNTAS
227
GUÍA SAdE_2020
La edad menor a 15 meses parece ser el factor de riesgo más constante asociado con la primera
recurrencia; y las CF que ocurren a temperaturas de pico más bajo, las que más se asocian a CF recurrentes.
La mayoría de los estudios revisados encontraron que las CF complejas no aumentan el riesgo de
tener CF recurrentes, pero mostraron un mayor riesgo de desarrollar epilepsia. Los factores de riesgo
para desarrollar epilepsia son distintos de los que están relacionados con la recurrencia de las CF, y son:
antecedentes familiares de epilepsia, CF complejas y deterioro del desarrollo neurológico previo. Tener
estos tres factores puede aumentar el riesgo de epilepsia posterior hasta el 50% [24,25].
Aunque los niños con CF tienen un mayor riesgo de desarrollar epilepsia en comparación con los
controles sanos, la mayoría de ellos (97%) nunca desarrollará epilepsia. Si bien, es una constante en todos
los estudios de observación recientes, que el riesgo de tener una CE afebril en pacientes con antecedentes
de CF es mayor que en aquellos pacientes sin este antecedente. En una gran cohorte coreana, entre 2002-
2013, esta diferencia de riesgo es de 3.29 vs 0.32 [26].
Por otro lado, en un estudio de cohortes prospectivo que comparó pacientes con CF simples frente a
pacientes con EE febril, se concluyó que los niños con EE febril presentaban un mayor riesgo de EE febril
posterior que los que hubieran tenido CF, lo que sugiere la propensión de los niños con una CF prolongada
inicial a experimentar una recurrencia prolongada [27].
Evidencias Nivel
El riesgo de recurrencia tras una primera CF es del 30-40% II
>
> Una edad inferior a 12-18 meses y una historia de CF en familiares de primer
grado son los principales predictores de la primera recurrencia, mientras que una
II
temperatura baja antes de la primera CF es el predictor más potente de tres o más
recurrencias
Pregunta 16.7.- ¿Es útil el tratamiento antiepiléptico continuo o intermitente para prevenir la
recurrencia de las CF o el desarrollo de epilepsia posterior?
Una revisión Cochrane de 2017 analizó 30 ECA sobre prevención de recurrencia de CF. Se analizaron
13 intervenciones de profilaxis. La calidad metodológica fue moderada a baja en la mayoría de los estudios,
siendo de mejor calidad los de antipiréticos y el Zinc [28]. Con respecto a los resultados obtenidos, no se
encontraron beneficios significativos para PB intermitente, PHT, VPA, piridoxina, ibuprofeno o sulfato de
zinc vs placebo o ningún tratamiento; ni para el diclofenaco vs placebo seguido de ibuprofeno, paracetamol
o placebo; ni PB continuo vs DZP; DZP rectal intermitente versus VPA intermitente; o DZP oral versus
CLB. Sí hubo una reducción significativa de CF recurrentes con DZP intermitente vs placebo o ningún
tratamiento, aunque no consistente en el tiempo. También PB vs placebo o ningún tratamiento, redujo las
CF a los 6, 12 y 24 meses, pero no a los 18 o 72 meses de seguimiento. El CLB intermitente disminuyó el
riesgo de otra CF a los 6 meses. Sin embargo, este único estudio de 30 participantes informó también de
una tasa muy alta de CF en niños que recibieron placebo o ningún tratamiento (83%), por lo que no está
claro si estos resultados son fiables, y se necesitarían nuevos estudios.
La ocurrencia de efectos adversos fue variable. En dos estudios se encontraron menores puntuaciones
de comprensión en los niños tratados con PB. En general, se registraron efectos adversos en hasta un 30%
de los niños del grupo tratado con PB y en un 36% en los grupos tratados con BZD.
ÍNDICE PREGUNTAS
228
Convulsiones febriles
En conclusión, los autores encontraron una reducción de las tasas de recurrencia por el uso de
DZP intermitente y PB continuo, con efectos adversos en hasta el 30%. El beneficio aparente para el
tratamiento con CLB en un ensayo debería ser replicado. Sin embargo, el beneficio no compensa los
daños potenciales derivados de estos medicamentos. Otros anticonvulsivos son ineficaces y aportan
daños potenciales [28].
Un ECA posterior a dicha revisión encontró que el paracetamol rectal administrado cada seis horas
durante 24 horas redujo significativamente la probabilidad de recurrencia a corto plazo, en el mismo
proceso febril, en comparación con el no uso de antipiréticos [29].
Evidencias Nivel
>
>
Pregunta 16.8.- ¿Qué papel tiene el adiestramiento a los padres/cuidadores en el tratamiento
domiciliario con benzodiacepinas en la prevención terciaria de las CF?
Las CF pueden provocar un alto grado de preocupación y ansiedad en los padres. La educación y
el apoyo emocional tienen un papel muy importante para disminuir las repercusiones psico-sociales
negativas que afectan a su calidad de vida. Se debe informar del carácter benigno de las mismas,
así como del manejo de posibles recurrencias, con el adiestramiento en el manejo de medicación y
procurar atención medica si la CF dura más de 10 minutos o no cesa con el tratamiento, o si presenta
CE reiteradas o focales (incluyendo la parálisis postictal), o una alteración de la conciencia prolongada
postictal. Se ha demostrado que una adecuada información y entrenamiento a los padres disminuye el
estrés de los mismos [30].
Pregunta 16.9.- ¿Entrañan riesgo vital las CF, pueden afectar al neurodesarrollo o provocar
secuelas neurológicas?
En general el pronóstico de las CF es muy bueno y se considera que no supone un mayor riesgo de
desarrollar déficit neurológico; y ni la inteligencia ni función cognitiva se van a ver afectadas [23,31,32].
Sin embargo, algunos estudios observacionales a largo plazo, que incluyeron las CF complejas,
sí encontraron asociación significativa entre las CF y diferentes trastornos del desarrollo o atención
[1,33]; y otros, relación entre las CF repetidas y retraso del lenguaje [34]. Dichos resultados precisan
nuevos estudios.
En un gran estudio comunitario prospectivo en Reino Unido, los niños con CF recurrentes tendieron
a tener coeficientes intelectuales más bajos que los de sus hermanos, pero si se consideraban aquellos
con un estado de desarrollo neurológico normal antes de las CF iniciales, esta tendencia ya no se
producía [25].
En la mayoría de los estudios de cohortes no se encontró asociación entre las CF simples y un
aumento del riesgo de mortalidad. En cambio, sí se encontró un ligero aumento de la tasa de mortalidad
ÍNDICE PREGUNTAS
229
GUÍA SAdE_2020
Evidencias Nivel
Recomendaciones Grado
ÍNDICE PREGUNTAS
230
Convulsiones febriles
Bibliografía
1. Leung A, Hon KL, Leung T. Febrile seizures: an overview. 15. Myers KA, Scheffer IE, Berkovic SF. Genetic literacy series:
Drugs Context 2018; 7: 1-12. doi: 10.7573/dic.212536. genetic epilepsy with febrile seizures plus. Epileptic
2. Natsume J, Hamano SI, Iyoda K, et al. New guidelines for Disord 2018; 20: 232-8. doi: 10.1684/epd.2018.0985.
management of febrile seizures in Japan. Brain Dev 2017; 16. Najaf-Zadeh A, Dubos F, Hue V, et al. Risk of bacterial
39: 2. doi: 10.1016/j.braindev.2016.06.003. meningitis in young children with a first seizure in the
3. Saghazadeh A, Mastrangelo M, Rezaei N. Genetic background context of fever: a systematic review and meta-analysis.
of febrile seizures. Rev Neurosci 2014; 25: 129-61. doi: PLoS One 2013; 8: e55270. doi: 10.1371/journal.
10.1515/revneuro-2013-0053. pone.0055270.
4. Mohammadpour Tourserkani F, Gainza-Lein M, Jaferpour S, et 17. Son YY, Kim GH, Byeon JH, et al. Need for lumbar puncture
al. HHV-6 and seizures: sistematic review and metaanalysis. J in children younger than 12 months presenting with
Med Virol 2017; 89: 161-9. doi: 10.1002/jmv.24594. simple febrile seizure. Pediatr Emerg Care 2018; 34: 212-
seizure. Curr Neuropharmacol 2018; 16: 59-65. doi: 10.2174 18. Guillou T, Carbajal R, Rambaud J, et al. Predictors of
/1570159X15666170726115639. clinically urgent intracranial pathology at neuroimaging
6. Ma Sj, Xiong YQ, Jiang LN, et al. Risk of febrile seizure after in children with complex febrile seizures: a retrospective
measles-mumps-rubella-varicella vaccine: a systematic cross-sectional study. Acta Paediatr 2019; 109: 349-60.
review and metaanalysis. Vaccine 2015; 33: 3636-49. doi: doi: 10.1111/apa.14938.
10.1016/j.vaccine.2015.06.009. 19. Shah PB, James S, Elayaraja S. EEG for children whit
complex febrile seizures. Cochrane Database Syst
>
> 7. Demicheli V, Rivetti A, Debalini MG, et al. Vaccines for measles,
mumps and rubella in children. Cochrane Database Syst Rev Rev 2017; (10): CD009196. doi: 10.1002/14651858.
8. Kwak BO, Kim K, Kim SN, et al. Relationship between González-Pinto L, et al. Convulsiones febriles simples y
iron deficiency anemia and febrile seizures in children: a complejas, ¿son tan diferentes? Manejo y complicaciones
systematic review and meta-analysis. Seizure 2017; 52: 27- en urgencias. Neurología 2019; (En prensa). doi:
9. Nasehi MM, Sakhaei R, Moosazadeh M, et al. Comparison of 21. Wilmshurst JM, Gaillard WD, Vinayan KP, et al. Summary
serum zinc levels among children with simple febrile seizure of recommendations for the management of infantile
and control group: a systematic review. Iran J Child Neurol seizures: Task Force Report for the ILAE Commission of
ÍNDICE PREGUNTAS
231
GUÍA SAdE_2020
26. Choi YJ, Junq JY, Kim JH. Febrile seizures: Are they truly Commission. Epilepsia 2009; 50 (Suppl 1): 2-6. doi:
benign? Longitudinal analysis of risk factors and future 1111/j.15281167200810.1111/j.1528-1167.20
risk of afebrile epileptic seizure based on the national 08.01963.x.
sample cohort in South Korea, 2002-2013. Seizure 2019; 32. Steering Committee on Quality Improvement and
64: 77-83. doi: 10.1016/j.seizure.2018.12.004.
Management, Subcommittee on Febrile Seizures
27. Hesdorffer DC, Shinnar S, Lax DN, et al. Risk factors American Academy of Pediatrics. Febrile seizures: clinical
for subsequent febrile seizures in the FEBSTAT study. practice guideline for the long-term management of the
Epilepsia 2016; 57: 1042-7. doi: 10.1111/epi.13418. child with simple febrile seizures. Pediatrics 2008; 121:
28. Offringa M, Newton R, Cozijnsen MA, et al. Prophylactic 1281-6. doi: 10.1542/peds.2008-0939.
drug management for febrile seizures in children. 33. Gillberg C, Lundström S, Fernell E, et al. Febrile
Cochrane Database Syst Rev 2017; (2): CD003031. doi:
seizures and epilepsy: association with autism and
10.1002/14651858.CD003031.pub3.
other neurodevelopmental disorders in the Child and
29. Murata S, Okasora K, Tanabe T, et al. Acetaminophen Adolescent Twin Study in Sweden. Pediatr Neurol 2017;
and Febrile Seizure Recurrences During the Same Fever 74: 80-6.e2. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2017.05.027.
Episode. Pediatrics 2018; 142. pii: e20181009. doi:
34. Bertelsen EN, Larsen JT, Petersen L, et al. Childhood
10.1542/peds.2018-1009.
epilepsy, febrile seizures, and subsequent risk of ADHD.
30. Shinnar RC, Shinnar S, Hesdorffer DC, et al. Parental stress,
Pediatrics 2016; 138. pii: e20154654. doi: 10.1542/
pediatric quality of life, and behavior at baseline and one-
peds.2015-4654.
year follow-up: Results from the FEBSTAT study. Epilepsy
35. Hesdorffer DC, Crandall LA, Friedman D. Sudden
Behav 2017; 69: 95-9. doi 10.1016/j.yebeh.2017.01.024.
unexplained death in childhood: A comparison of cases
31. Capovilla G, Mastrangelo M, Romeo A, et al.
>
> Recommendations for the management of “febrile
with and without a febrile seizure history. Epilepsia 2015;
56: 1294-300. doi: 10.1111/epi.13066.
seizures”: Ad Hoc Task Force of LICE Guidelines
ÍNDICE PREGUNTAS
232
Tratamiento etiológico
CUARTA SECCIÓN
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
17
Tratamiento etiológico
Tratamiento etiológico
de las crisis epilépticas y epilepsias
AUTORES: REVISORES:
>
> etiología autoinmune [1]. Las CE de causa inmunomediada pueden no responder a tratamiento con FAE y sí
suelen responder a tratamiento inmunomodulador. Por tanto, si existe sospecha clínica de etiología autoinmune
se recomienda realizar un ensayo terapéutico [2]; este tratamiento debe iniciarse de forma precoz porque
podría prevenir secuelas a largo plazo y facilitar la respuesta [3]. Un tratamiento inmunomodulador más
agresivo, incluyendo un agente de segunda línea (rituximab o ciclofosfamida), puede además reducir el riesgo
de presentar recidivas [4]. En la actualidad se propone iniciar tratamiento con corticoides e inmunoglobulinas
intravenosas (IG iv) simultáneamente en situaciones clínicas graves, como pacientes en coma. En la figura 17.1
se esquematiza el algoritmo terapéutico propuesto en la actualidad y más aceptado [5].
Figura 17.1.- Algoritmo de tratamiento propuesto para las crisis epilépticas autoinmunes
(Modificado de [5]).
Diagnóstico de crisis de origen autoimune
• Clínico + anticuerpos en sangre y/o LCR
• Clínico + neuroimagen sugestiva (RM, PET)
• Clínico + EEG (extreme delta brush)
ÍNDICE PREGUNTAS
235
GUÍA SAdE_2020
Evidencias Nivel
>
>
Pregunta 17.2.- ¿Existen tratamientos dirigidos eficaces para las epilepsias de origen
genético?
La genética de la epilepsia ha vivido avances importantes en la última década, en parte gracias
a la aparición de nuevas técnicas de secuenciación de genes que permiten escanear todo el exoma o
incluso el genoma de una manera rápida [7].
El primer gen descubierto en epilepsia data de 1995, en lo que se denominó como epilepsia
frontal nocturna autosómica dominante [8]. Este gen dio luz a una época de descubrimiento de genes
con herencia mendeliana en familias con síndromes epilépticos monogénicos. Con las nuevas técnicas
de secuenciación [7] esta situación ha cambiado; en la actualidad se están describiendo gran número
de genes, especialmente en pacientes con epilepsia y alteraciones del neurodesarrollo. Diferentes
estudios han arrojado distintos porcentajes de diagnóstico genético mediante secuenciación exómica.
En series de pacientes con discapacidad intelectual moderada o severa que asocian otros síntomas
neurológicos, se han alcanzado diagnósticos mediante exoma entre el 16 y el 50% de los casos,
frecuentemente detectando mutaciones de novo [9]. En pacientes con epilepsia, los estudios más
extensos han comunicado porcentajes de diagnóstico entre el 24 y el 30% de los casos, estando la
mayoría de los pacientes afectos también de alteraciones del neurodesarrollo, en mayor o menor
medida [10]. Las mutaciones más frecuentes implican genes que codifican receptores GABA, NMDA,
canales de potasio, receptores ligados a proteína G, la vía mTOR y el mecanismo de remodelación de
la cromatina [11]. Un estudio epidemiológico reciente, en pacientes con epilepsia focal de debut en la
infancia (antes de los 36 meses de edad), observa que hasta un 25% de los pacientes presentan una
epilepsia genética debida a un único gen, y que las mutaciones genéticas más frecuentes se hallan en
PRRT2, SCN1A, KCNQ2, SLC2A1, CDKLS, PCDH19, DEPDC5 y SLCGA1 [12]. Existe mayor probabilidad
de encontrar mutaciones genéticas en pacientes con edad de inicio de la epilepsia antes de los 6
meses y debut con CE focales afebriles.
ÍNDICE PREGUNTAS
236
Tratamiento etiológico
Este aumento en el diagnóstico de las mutaciones en diversos genes como causantes de epilepsia se
acompaña de un mayor conocimiento de los mecanismos que causan diversas manifestaciones clínicas.
Además, este conocimiento es importante para la selección del tratamiento más adecuado (Tabla 17.1).
En ocasiones, diferentes variantes patogénicas del mismo gen pueden provocar efectos funcionales
opuestos, lo que implicaría que el mismo tratamiento pueda producir efecto beneficioso o perjudicial
en la misma enfermedad, pero con patogenia distinta. Se considera que la identificación precisa del gen
causante puede ayudar a [13]:
a) Prescribir un tratamiento para corregir un defecto metabólico específico.
b) Evitar FAE que pueden agravar el defecto patogénico.
c) Seleccionar FAE u otros fármacos que pueden modular la alteración funcional causada por la
mutación genética. El uso de un fármaco ya comercializado para otras indicaciones con una nueva
indicación se denomina reposicionamiento terapéutico.
En la tabla 17.1 quedan reflejados los fármacos disponibles y otras medidas terapéuticas usadas
en la actualidad para el tratamiento de enfermedades o síndromes epilépticos de etiología genética
(monogénica) [8,12,14-21].
Por último, mencionar nuevas vías terapéuticas que están actualmente en investigación [22]:
1) Terapia génica utilizando vectores virales como adenovirus y lentivirus. Otros vectores en estudio
son las nanopartículas, los liposomas y los exosomas.
2) Oligonucleótidos antisense (ASO): ácidos nucleicos cortos sintetizados y químicamente modificados
para aumentar su estabilidad en fluidos biológicos y su potencia de unión con el RNAm deseado.
>
> 3) RNA de interferencia (RNAi). Son RNA cortos sintetizados de forma artificial para bloquear un
RNAm específico o target y conseguir así su degradación. En ocasiones puede ser necesaria su
liberación directamente en el SNC para conseguir su distribución y efecto.
4) Ingeniería génica. La biotecnología reciente como el Sistema CRISPR-Cas9 puede ser capaz en el
futuro de modificar y sintetizar genes.
Evidencias Nivel
ÍNDICE PREGUNTAS
237
GUÍA SAdE_2020
EPM2A Laforin --
Enfermedad de Lafora Metformina
NHLRC1 Malin
Aumento de
CHRN4A α4 del nAChR CBZ
función
Aumento de
función
CHRNA2 α2 del nAChR ZNS
Pérdida de
función
Epilepsia frontal nocturna CHRNB2 β2 del nAChR CBZ
autosómica dominante
(ADNFLE) Aumento de
KCNT1 Sub. 1 Na+/K+
función
Dieta cetogénica
Pérdida de
DEPDC5 Everolimus,
GATOR1 inhibición via
Rapamicina o
mTOR
análogos
ÍNDICE PREGUNTAS
238
Tratamiento etiológico
Tabla 17.1.-(cont.)
Receptor,
Enfermedad GEN proteína Mecanismo Tratamiento
(siglas en inglés) codificante
Bloqueantes de
Epilepsia de la niñez con crisis Aumento de
KCNT1 Sub. 1 Na+/K+ canales de K+,
focales migratorias (EIMFS) función
quinina, PB
KCNQ2 Q2 canal de K+ -- PB, PHT, CBZ
Epilepsia neonatal benigna
familiar (BFNE) KCNQ3 Q3 canal de K+ -- PB, PH, CBZ
GAT1
Epilepsia mioclónico- atónica SLC6A1 recaptador Pérdida de VPA
(MAE) Otros del GABA en la función Dieta cetogénica
sinapsis
NMDAR: receptor the N-methyl-D-aspartate, GABA: γ‐aminobutyric acid, nAChR: receptor nicotínico
de la acetilcolina, Mutations of the sodium-activated potassium channel subunit 1 Na+/K+, GATOR1:
subunit of the GTPase-activating proteins towards Rags 1 complex, CRH: corticotrophin releasing
hormone, PRRT2: Proline-rich transmembrane protein 2, POLG: DNA polymerase gamma, CDKL5:
cyclin dependent kinase like 5, DEPDC5: Egl-10 and Pleckstrin (DEP) domain-containing protein 5,
NPRL2: forma parte complejo GATOR1 junto con DEPDC5 y NPRL3.
ÍNDICE PREGUNTAS
239
GUÍA SAdE_2020
Pregunta 17.3.- ¿Hay algún fármaco de elección en las epilepsias de origen tumoral?
Hasta un 50% de los pacientes con tumores cerebrales debutarán con epilepsia y un 30% más
desarrrollará epilepsia posteriormente; sin embargo, no se recomienda el uso de FAE de forma profiláctica
en pacientes con tumores cerebrales que no hayan tenido CE. Debutar con CE es un factor de buen
pronóstico en cuanto a supervivencia tanto en gliomas de bajo como de alto grado.
Por otra parte, debe iniciarse tratamiento en pacientes que hayan sufrido una sola CE. No existe
evidencia suficiente para recomendar un FAE u otro. Se recomienda el uso de fármacos no inductores
enzimáticos en pacientes que requieran tratamiento quimioterápico. De los FAE de nueva generación
se han utilizado LCM, LEV, LTG, OXC, PER y ZNS. LEV y LCM tienen una serie de ventajas por su perfil
farmacocinético y su presentación endovenosa. Junto con VPA son actualmente los fármacos de elección.
Los efectos adversos más frecuentes de los FAE en pacientes neurooncológicos son cognitivos, tóxicidad
hematológica e hipersensibilidad cutánea. Dado que los FAE suelen combinarse con otros tratamientos
como corticoides, quimioterápicos o inhibidores de la tirosinquinasa, la posibilidad de interacciones
fármacológicas es alta. La determinación de niveles plasmáticos de FAE en esta situación puede ser de
utilidad [23-25].
Tanto la cirugia, como la radioterapia y la quimioterapia pueden mejorar el control de CE. En
pacientes tratados, libres de CE y de enfermedad y con buen pronóstico a largo plazo, puede plantearse
la supresión gradual del tratamiento antiepiléptico.
Algunos estudios retrospectivos en pacientes con glioblastomas tratados con quimioterapia han
mostrado un aumento de supervivencia con el uso de VPA, posiblemente por su efecto de inhibición
>
> sobre la desacetilasa de las histonas. También se ha sugerido que el LEV podría tener un efecto
antitumoral a través de O-6 methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) y actualmente está en
estudio si PER a través de su inhibición AMPA podría también tener un efecto antitumoral.
Evidencias Nivel
ÍNDICE PREGUNTAS
240
Tratamiento etiológico
en el grupo placebo. En cuanto a seguridad, el porcentaje de pacientes que presentó algún efecto
adverso fue del 77% en grupo placebo, 92% en el grupo baja exposición y 95% en el grupo alta
exposición. Efectos adversos graves ocurrieron en el 14% de los pacientes en ambos grupos expuestos
a everolimus vs en el 3% en el grupo placebo; no obstante, el porcentaje de pacientes que abandonaron
por algún efecto adverso fue del 5% en grupo alta exposición, 3% en el de baja exposición y 2% en el
grupo placebo.
En 2018 fue publicada la fase de extensión no controlada del estudio EXIST-3 [27]. Los resultados
en eficacia para una concentración de 3-15 ng/mL, definida como porcentaje de pacientes con una
reducción de de CE ≥ 50%, mostraron una respuesta sostenida en el tiempo a dos años y además, esta
respuesta aumentó a lo largo del tiempo (30,2% [IC 95%: 25,5–35,2; n=361] semana 18, 38.8% [IC
95%: 33,7–44,1; n=358] al año, y 41% [IC 95%: 34,6–47,7; n=29] a los 2 años). No hubo diferencias
en efectos adversos respecto al ensayo original.
En 2018 fue publicado un trabajo en el que se realizó un análisis farmacocinético y exposición-
respuesta utilizando los datos del ensayo EXIST-3 [28]. Dicho análisis estimó una concentración
mínima eficaz de 5,3 ng/mL.
Evidencias Nivel
Pregunta 17.5.- ¿Existen tratamientos de precisión eficaces para algunos tipos de epilepsia
de origen metabólico?
En un estudio de cohorte retrospectivo que incluía a 78 pacientes con síndrome por deficiencia del
transportador de glucosa de tipo 1 (GLUT1) y epilepsia [29], 73 enfermos habían recibido
tratamiento con FAE y solo 7 de ellos (9,5%) quedaron sin CE. Los FAE con los que habían sido
tratados estos 7 pacientes fueron LTG, TPM, VPA y ZNS. Hubo 61 pacientes con epilepsia activa que
comenzaron tratamiento con dieta cetogénica (ratio de grasa-carbohidratos hasta 4:1 para alcanzar
concentraciones en sangre de B-hydroxibutirato de 4-5 mM). De ellos, 41(67,2%) quedaron sin CE y
31 (50,8%) sin necesidad de FAE.
En una RS Cochrane realizada en 2012 sobre los tratamientos empleados en enfermedades
mitocondriales [30], se incluyeron estudios con los siguientes tratamientos: coenzima Q10, creatina,
combinaciones de las previas con ácido lipoico, dicloroacetato, dimetilglicina y suplementos de
cisteína. Uno de los end points considerados en la revisión fue la reducción de CE. Las conclusiones de
la RS fueron que no había evidencia suficiente que apoyase este tipo de tratamientos en enfermedades
mitocondriales. No hubo problemas de seguridad con estos tratamientos salvo con dicloroacetato,
que provocó toxicidad de nervio periférico.
ÍNDICE PREGUNTAS
241
GUÍA SAdE_2020
No existen actualmente ECA que ayuden a determinar los FAE más eficaces en epilepsias
mitocondriales. Un estudio no controlado [31] incluyó a 17 pacientes con MERRF y CE mioclónicas
en monoterapia [CZP (n=8), LEV (n=5), TPM (n=2), VPA (n=2)]. Aquellos que no mejoraron o
empeoraron en la frecuencia de las CE mioclónicas, salvo uno tratado con TPM (n=12; 6 con CZP,
3 con LEV, 2 con VPA y 1 con TPM), fueron tratados con la combinación de LEV y CZP; dos de los
pacientes consiguieron respuesta completa y los otros 10 una respuesta parcial. Los dos pacientes
tratados durante la fase de monoterapia con VPA tuvieron un empeoramiento, así como uno con
TPM. Se han publicado varias series de casos [32,33] con pacientes en su mayoría en edad pediátrica
con mutación en POLG1 en forma de síndrome de Alpers-Huttenlocher tratados con VPA por estado
epiléptico (incluida epilepsia parcial continua), en las que varios de estos pacientes sufrieron fallo
hepático fulminante.
Evidencias Nivel
El tratamiento con FAE sin dieta cetogénica en pacientes con síndrome por
IV
deficiencia GLUT1 consigue alcanzar la libertad de CE solo en el 9,5% de los pacientes
El tratamiento con VPA en pacientes con mutación POLG1 puede provocar fallo
IV
hepático fulminante y en pacientes con MERRF puede empeorar las CE mioclónicas
Evidencias Nivel
ÍNDICE PREGUNTAS
242
Tratamiento etiológico
Recomendaciones Grado
>
> largo plazo
ÍNDICE PREGUNTAS
243
GUÍA SAdE_2020
Bibliografía
1. Dubey D, Singh J, Britton JW, et al. Predictive models in 12. Symonds JD, Zuberi SM, Stewart K, et al. Incidence and
the diagnosis and treatment of autoimmune epilepsy. phenotypes of childhood-onset genetic epilepsies: a
Epilepsia 2017; 58: 1181-9. doi: 10.1111/epi.13797. prospective population-based national cohort. Brain
2. Toledano M, Britton JW, McKeon A, et al. Utility of 2019; 142: 2303-18. doi: 10.1093/brain/awz195.
an immunotherapy trial in evaluating patients with 13. Perucca P, Perucca E. Identifying mutations in epilepsy
presumed autoimmune epilepsy. Neurology 2014; 82: genes: Impact on treatment selection. Epilepsy Res 2019;
1578-86. doi: 10.1212/wnl.0000000000000383. 152: 18-30. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2019.03.001.
3. Quek AM, Britton JW, McKeon A, et al. Autoimmune 14. Li D, Yuan H, Ortiz-Gonzalez XR, et al. GRIN2D recurrent
epilepsy: clinical characteristics and response to de novo dominant mutation causes a severe epileptic
immunotherapy. Arch Neurol 2012; 69: 582-93. doi: encephalopathy treatable with NMDA receptor channel
10.1001/archneurol.2011.2985. blockers. Am J Hum Genet 2016; 99: 802-16. doi:
and prognostic factors for long-term outcome in 15. Devinsky O, Cross JH, Laux L, et al. Trial of Cannabidiol
patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome.
observational cohort study. Lancet Neurol 2013; 12: N Engl J Med 2017; 376: 2011-20. doi: 10.1056/
157-65. doi: 10.1016/s1474-4422(12)70310-1. NEJMoa1611618.
5. Bakpa OD, Reuber M, Irani SR. Antibody-associated 16. Tinuper P, Bisulli F. From nocturnal frontal lobe
epilepsies: Clinical features, evidence for epilepsy to Sleep-Related Hypermotor Epilepsy: A 35-
immunotherapies and future research questions. Seizure year diagnostic challenge. Seizure 2017; 44: 87-92.
>
> 2016; 41: 26-41. doi: 10.1016/j.seizure.2016.07.002. Epub 2016/12/29. doi: 10.1016/j.seizure.2016.11.023.
refractory status epilepticus: Etiology, clinical features, 17. Datta AN, Michoulas A, Guella I, et al. Two patients with
and outcome. Neurology 2015; 85: 1604-13. doi: KCNT1-related epilepsy responding to phenobarbital
10.1212/wnl.0000000000001940. and potassium bromide. J Child Neurol 2019; 34: 728-
7. Helbig I, Heinzen EL, Mefford HC. Primer Part 1-The 34. doi: 10.1177/0883073819854853.
building blocks of epilepsy genetics. Epilepsia 2016; 57: 18. Dilena R, DiFrancesco JC, Soldovieri MV, et al. Early
861-8. doi: 10.1111/epi.13381. treatment with quinidine in 2 patients with epilepsy
8. Kurahashi H, Hirose S. Autosomal Dominant Nocturnal of infancy with migrating focal seizures (EIMFS) due to
Frontal Lobe Epilepsy. In: Adam MP, Ardinger HH, gain-of-function KCNT1 mutations: functional studies,
Pagon RA, et al., editors. GeneReviewsâ. Seattle (WA): clinical responses, and critical issues for personalized
University of Washington, Seattle. Gene Reviews is a therapy. Neurotherapeutics 2018; 15: 1112-26. doi:
Seattle. All rights reserved; 1993-2020. 19. Sands TT, Balestri M, Bellini G, et al. Rapid and safe
9. de Ligt J, Willemsen MH, van Bon BW, et al. Diagnostic response to low-dose carbamazepine in neonatal
exome sequencing in persons with severe intellectual epilepsy. Epilepsia 2016; 57: 2019-30. doi: 10.1111/
10. Retterer K, Juusola J, Cho MT, et al. Clinical application of epilepsy-related GATOR1 variants. Genet Med 2019;
Genet Med 2016; 18: 696-704. doi: 10.1038/ 21. Steel D, Symonds JD, Zuberi SM, et al. Dravet syndrome
gim.2015.148. and its mimics: Beyond SCN1A. Epilepsia 2017; 58:
11. Symonds JD, Zuberi SM, Johnson MR. Advances in 1807-16. doi: 10.1111/epi.13889.
epilepsy gene discovery and implications for epilepsy 22. Perucca E. Optimizing antiepileptic drug treatment in
diagnosis and treatment. Curr Opin Neurol 2017; 30: tumoral epilepsy. Epilepsia 2013; 54 (Suppl 9): 97-104.
193-9. doi: 10.1097/wco.0000000000000433. doi: 10.1111/epi.12452.
ÍNDICE PREGUNTAS
244
Tratamiento etiológico
23. Nitschke F, Ahonen SJ, Nitschke S, et al. Lafora disease - 31. Su LJ, Wang YL, Han T, et al. Antimyoclonic effect of
from pathogenesis to treatment strategies. Nat Rev Neurol levetiracetam and clonazepam combined treatment on
2018; 14: 606-17. doi: 10.1038/s41582-018-0057-0. myoclonic epilepsy with ragged-red fiber syndrome
with m.8344A>G Mutation. Chin Med J (Engl) 2018; 131:
24. Vecht Ch, Royer-Perron L, Houillier C, et al. Seizures and
2433-8. doi: 10.4103/0366-6999.243568.
anticonvulsants in brain tumours: frequency, mechanisms
and anti-epileptic management. Curr Pharm Des 2017; 23: 32. Saneto RP, Lee IC, Koenig MK, et al. POLG DNA testing as
6464-87. doi: 10.2174/1381612823666171027130003. an emerging standard of care before instituting valproic
acid therapy for pediatric seizure disorders. Seizure
25. Erturk Cetin O, Isler C, Uzan M, et al. Epilepsy-related
2010; 19: 140-6. doi: 10.1016/j.seizure.2010.01.002.
brain tumors. Seizure 2017; 44: 93-7. doi: 10.1016/j.
seizure.2016.12.012. 33. Wolf NI, Rahman S, Schmitt B, et al. Status epilepticus
in children with Alpers’ disease caused by POLG1
26. French JA, Lawson JA, Yapici Z, et al. Adjunctive everolimus
mutations: EEG and MRI features. Epilepsia 2009; 50:
therapy for treatment-resistant focal-onset seizures
1596-607. doi: 10.1111/j.1528-1167.2008.01877.x.
associated with tuberous sclerosis (EXIST-3): a phase
3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. 34. Pandey S, Rathore C, Michael BD. Antiepileptic drugs
Lancet 2016; 388: 2153-63. doi: 10.1016/s0140- for the primary and secondary prevention of seizures
6736(16)31419-2. in viral encephalitis. Cochrane Database Syst Rev 2016;
5: CD010247. doi: 10.1002/14651858.CD010247.pub3.
27. Franz DN, Lawson JA, Yapici Z, et al. Everolimus for
627.
treatment-refractory seizures in TSC: Extension of a
35. Singh TD, Fugate JE, Hocker S, Wijdicks EFM, Aksamit
>
> randomized controlled trial. Neurol Clin Pract 2018; 8:
412-20. doi: 10.1212/cpj.0000000000000514. AJ, Jr., Rabinstein AA. Predictors of outcome in HSV
encephalitis. J Neurol 2016; 263: 277-89. doi: 10.1007/
28. Franz DN, Lawson JA, Yapici Z, et al. Everolimus dosing
s00415-015-7960-8.
recommendations for tuberous sclerosis complex-
associated refractory seizures. Epilepsia 2018; 59: 1188- 36. Kamei S, Sekizawa T, Shiota H, et al. Evaluation of
97. doi: 10.1111/epi.14085. combination therapy using aciclovir and corticosteroid
in adult patients with herpes simplex virus encephalitis.
29. Pong AW, Geary BR, Engelstad KM, et al. Glucose
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: 1544-9. doi:
transporter type I deficiency syndrome: epilepsy
10.1136/jnnp.2004.049676.
phenotypes and outcomes. Epilepsia 2012; 53: 1503-10.
doi: 10.1111/j.1528-1167.2012.03592.x. 37. Dexamethasone in Herpes Simplex Virus Encephalitis. En:
https://ClinicalTrials.gov/show/NCT03084783 [Último
30. Pfeffer G, Majamaa K, Turnbull DM, et al. Treatment for
acceso: 31-enero-2020].
mitochondrial disorders. Cochrane Database Syst Rev 2012;
4: CD004426. doi: 10.1002/14651858.CD004426.pub3.
ÍNDICE PREGUNTAS
245
GUÍA SAdE_2020
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
18
Bases del tratamiento crónico
Clasificaciones
con FAE
Bases farmacológicas
del tratamiento antiepiléptico crónico.
Dosificación. Titulación. Niveles séricos.
Genéricos y equivalentes terapéuticos.
AUTORES: REVISORES:
Introducción
La elección de la dosis inicial de un fármaco antiepiléptico (FAE), su escalado en el tiempo, la
monitorización de sus niveles plasmáticos, o la sustitución por otro bioequivalente por el prescriptor o
por un tercero, son conceptos a tener presentes en la atención a la persona con epilepsia. En este capítulo
repasamos las evidencias en cada uno de estos aspectos.
>
>
Pregunta 18.1.- ¿Es tan necesaria la titulación de dosis al inicio de un tratamiento con fármaco
antiepiléptico?
Aproximadamente, la mitad de las pacientes con epilepsia que inician tratamiento con FAE se
controlan en monoterapia y en dosis bajas [1]. Una dosificación baja inicial permite reevaluar y
evitar el “sobre tratamiento”, facilitando una mejor tolerabilidad y adherencia al tratamiento. La
titulación recomendada para cada FAE (Tabla 18.1) [2], minimiza los efectos adversos (EA) dosis-
dependientes (tipo A), los más frecuentes y que en la mayoría de las ocasiones surgen en la fase
inicial de tratamiento.
Ácido valproico (VPA) 2-3 tomas al día, 1-2 tomas al día con la forma crono
ÍNDICE PREGUNTAS
247
GUÍA SAdE_2020
>
> Niños > 6 años (mg/Kg/día) 10 10 10-30
Estiripentol (STP) 2-3 tomas al día en comidas asociado a VPA + CLB en Sdme. Dravet
ÍNDICE PREGUNTAS
248
Bases del tratamiento crónico con FAE
Asociada a VPA: 0,15 Con VPA: 0,15 / 1-2 Con VPA: 1-5
sem en el 1º mes, Con inductores:
luego: 0.3 / 1 -2 sem 5-15
ÍNDICE PREGUNTAS
249
GUÍA SAdE_2020
< 30 kg: 200 mg/día < 30 kg: 200 / 3 días < 30 Kg + VPA: 600
Niños (mg/día)
>30 kg: 400 mg/día > 30 kg: 400 / 3 días <30 Kg - VPA: 1.000
ÍNDICE PREGUNTAS
250
Bases del tratamiento crónico con FAE
>
>
Evidencias Nivel
La dosis final efectiva en ancianos es más baja que en pacientes adultos III
La dosis de inicio en niños debe ser calculada por peso o superficie corporal,
I
y el ritmo de escalado debe ajustarse a las recomendaciones establecidas
Pregunta 18.2.- ¿Qué utilidad tienen los niveles plasmáticos de fármacos antiepilépticos y su rango
terapéutico?
El rango farmacológico de referencia es la ventana de concentración plasmática de la sustancia que
se relaciona estadísticamente con un mayor control de las CE y un menor riesgo de toxicidad. Por debajo
de este rango de referencia es menos probable la respuesta clínica, y por encima es posible la toxicidad.
Es definido por el laboratorio de una institución en base a estudios poblaciones o ensayos clínicos y a
sus propios datos, por lo que puede diferir ligeramente entre centros. El neurólogo debe interpretar su
valor en el contexto determinado de un paciente. Como ejemplos no se requieren los mismos niveles
plasmáticos de un FAE para monoterapia, politerapia, epilepsia focal, epilepsia generalizada idiopática
o un estado epiléptico. En la Tabla 18.3 se detallan los rangos farmacológicos de referencia de los
diferentes FAE [6].
ÍNDICE PREGUNTAS
251
GUÍA SAdE_2020
Tabla 18.3. Rangos farmacológicos de referencia de los diferentes FAE comercializados [6]
>
> Gabapentina (GBP) 2-20 12-117
ÍNDICE PREGUNTAS
252
Bases del tratamiento crónico con FAE
Existen situaciones habituales en las que está indicado la determinación de niveles plasmáticos totales
(Tabla 18.4) y situaciones especiales en las interesa conocer la fracción libre de fármaco (Tabla 18.5).
2. Sospecha de toxicidad, en especial en politerapia donde los efectos adversos pueden ser
por uno o varios fármacos
>
> con hipoalbuminemia, hemodiálisis, etc
9. Cuando persisten las CE a pesar de la dosis adecuada y cumplimiento. Los niveles pueden
ayudar a valorar si el paciente es un metabolizador rápido y puede necesitar mayor dosis
Tabla 18.5. Situaciones en las que es aconsejable realizar determinación de fracción libre
Tratamiento con FAE de alta unión a proteínas (CBZ, CLB, CZP, PER, PHT, VPA) y una de las
siguientes situaciones:
- Pacientesen tratamiento concomitante con fármacos que presentan también alta unión a
proteínas plasmáticas y que por tanto pueden competir en su unión
ÍNDICE PREGUNTAS
253
GUÍA SAdE_2020
Pregunta 18.3.- ¿Qué importancia tiene determinar los niveles plasmáticos en el embarazo?
En el embarazo existe un aumento del metabolismo mediante CYP o glucuronidación y un aumento
del filtrado glomerular, siendo el descenso en los niveles plasmáticos el principal factor teórico de
empeoramiento de las CE [8]. Se dispone de más información acerca de LTG, que puede sufrir una reducción
de su nivel plasmático en más del 50%, pero cifras similares se encontraron para OXC y LEV [9]. En el caso
de estos FAE es idóneo conocer antes del embarazo el nivel terapéutico individual de la paciente [8].
Evidencias Nivel
Pregunta 18.4.- ¿Cuándo debe extraerse el análisis para determinar niveles plasmáticos?
El rango farmacológico hace referencia a los niveles plasmáticos mínimos o “valle” de un fármaco, que
se alcanza justo antes de la toma siguiente, una vez alcanzado el período estacionario (tras al menos 4-5
>
> semividas del fármaco desde el último cambio de dosis). En los pacientes que toman dos o más dosis al
día, es adecuada la medición justo antes de la toma de la dosis matutina. Sin embargo, en el caso concreto
de FAE con tiempos de vida media largos, que habitualmente suele tomarse en una sola toma por la noche
(ESL, PB, PER, ZNS) las oscilaciones son pequeñas y no es tan determinante el momento de extracción [6].
Pregunta 18.5.- ¿Qué requisitos debe cumplir un FAE genérico? ¿Puede utilizarse FAE
genéricos en el tratamiento de pacientes con CE?
La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) autoriza el uso de
fármacos genéricos (FG) o equivalentes farmacológicos genéricos (EFG), sin licencia de la compañía
innovadora una vez extinguido el tiempo de patente (Ley 29/2006, de 26 de Julio, BOE n.º 178) [10].
En la Tabla 18.6 se resumen la aprobación de FG y los conceptos de bioequivalencia, biodisponibilidad
y equivalencia terapéutica [10-12]. Los FAE genéricos (FAEG) aprobados por la AEMPS son: CBZ, ESM,
GBP, LCM, LEV, LTG, OXC, PGB, TPM, ZNS, para uso oral y VPA en solución inyectable.
Al tratarse de los mismos principios activos y ser bioequivalentes, a pesar de no estar testados
mediante ensayos clínicos pivotales, los FAEG se les considera que tienen la misma capacidad que los
FAE innovadores o de marca (FAEI).
Pregunta 18.6.- ¿Existen evidencias de seguridad al sustituir un FAE innovador por un FAE genérico,
o dos FAE genéricos entre sí?
La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) autoriza la
intercambiabilidad entre FG y FI o entre dos FG [10]. No se pueden intercambiar sin conocimiento
expreso del médico prescriptor (Orden Ministerial SCO/2874/2007 actualizada en BOE de 9 de Mayo
de 2014) los “principios de precaución adicional”, aquellos con rango terapéutico estrecho (la diferencia
entre la concentración mínima tóxica y la mínima efectiva es menor de 2 veces) [12], como CBZ y PHT
en el caso de los FAE.
ÍNDICE PREGUNTAS
254
Bases del tratamiento crónico con FAE
ÍNDICE PREGUNTAS
255
GUÍA SAdE_2020
Para minimizar este problema, la AES solicita que los FAEG se fabriquen con una apariencia uniforme,
como ya ocurre con otros preparados (inhaladores para el asma), y mientras no exista esa uniformidad,
el médico prescriptor debe explicar al paciente que a pesar del cambio de apariencia es el mismo
medicamento [15].
Evidencias Nivel
El riesgo tras intercambiar entre FAEI y FAEG, o entre FAEG, si existe, es bajo, puesto
que las fluctuaciones plasmáticas son similares a las encontradas en un mismo FAE
II
en estado estacionario con dosis estables, sin que se haya observado repercusión en
el curso clínico
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
256
Bases del tratamiento crónico con FAE
Recomendaciones Grado
La dosis y titulación de FAE en el niño debe ser calculada por peso o superficie
A
corporal
En el anciano se precisa menos dosis final de FAE para alcanzar el mismo control
C
de CE
ÍNDICE PREGUNTAS
257
GUÍA SAdE_2020
Bibliografía
1. Chen Z, Brodie MJ, Liew D, et al. Treatment Outcomes in 11. Committee for Medical Products for Human Use C.
Patients With Newly Diagnosed Epilepsy Treated With Guideline on the Investigation of Bioequivalence. European
Established and New Antiepileptic Drugs: A 30-Year Medicines Agency (EMA). London, 2010. Report CPMP/
Longitudinal Cohort Study. JAMA Neurol 2018; 75: 279-86. EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr **. http://www.emea.
doi: 10.1001/jamaneurol.2017.3949. europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_
2. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios guideline/2010/01/WC500070039.pdf [Último acceso:
(AMPS). Centro de Información online de Medicamentos de 2-Marzo-2020].
la AMPS (CIMA). Medicamentos autorizados en España de 12. Greenberg RG, Melloni C, Wu H, et al. Therapeutic Index
uso humano. URL: https://cima.aemps.es/cima/publico/ Estimation of Antiepileptic Drugs: A Systematic Literature
home.html [Último acceso: 2-Marzo-2020]. Review Approach. Clin Neuropharmacol 2016; 39: 232-40.
3. Guerrini R, Parmeggiani L. Practitioner review: use of doi: 10.1097/wnf.0000000000000172.
antiepileptic drugs in children. J Child Psychol Psychiatry 13. Karalis V, Macheras P, Bialer M. Generic products of
2006; 47: 115-26. doi: 10.1111/j.1469-7610.2005.01458.x. antiepileptic drugs: a perspective on bioequivalence,
4. Besocke AG, Rosso B, Cristiano E, et al. Outcome of newly- bioavailability, and formulation switches using Monte Carlo
diagnosed epilepsy in older patients. Epilepsy Behav 2013; simulations. CNS Drugs 2014; 28: 69-77. doi: 10.1007/
27: 29-35. doi: 10.1016/j.yebeh.2012.11.041. s40263-013-0112-8.
5. Verrotti A, Iapadre G, Di Donato G, et al. Pharmacokinetic 14. Contin M, Alberghini L, Candela C, et al. Intrapatient
considerations for anti-epileptic drugs in children. variation in antiepileptic drug plasma concentration
Expert Opin Drug Metab Toxicol 2019; 15: 199-211. doi: after generic substitution vs stable brand-name drug
>
> 10.1080/17425255.2019.1575361. regimens. Epilepsy Res 2016; 122: 79-83. doi: 10.1016/j.
eplepsyres.2016.02.012.
6. Patsalos PN, Spencer EP, Berry DJ. Therapeutic Drug
Monitoring of Antiepileptic Drugs in Epilepsy: A 2018 15. Vossler DG, Anderson GD, Bainbridge J. AES Position
Update. Ther Drug Monit 2018; 40: 526-48. pmcid/doi: Statement on Generic Substitution of Antiepileptic Drugs.
10.1097/ftd.0000000000000546. Epilepsy Curr 2016; 16: 209-11. doi: 10.5698/1535-7511-
16.3.209.
7. Tomson T, Dahl ML, Kimland E. Therapeutic monitoring
of antiepileptic drugs for epilepsy. Cochrane Database 16. Kwan P, Palmini A. Association between switching
Syst Rev 2007; (1): Cd002216. doi: 10.1002/14651858. antiepileptic drug products and healthcare utilization: A
CD002216.pub2. systematic review. Epilepsy Behav 2017; 73: 166-72. doi:
10.1016/j.yebeh.2017.05.010.
8. Voinescu PE, Park S, Chen LQ, et al. Antiepileptic drug
clearances during pregnancy and clinical implications for 17. Ting TY, Jiang W, Lionberger R, et al. Generic lamotrigine
women with epilepsy. Neurology 2018; 91: e1228-36. doi: versus brand-name Lamictal bioequivalence in patients with
10.1212/wnl.0000000000006240. epilepsy: A field test of the FDA bioequivalence standard.
Epilepsia 2015; 56: 1415-24. doi: 10.1111/epi.13095.
9. Harden CL, Pennell PB, Koppel BS, et al. Management
issues for women with epilepsy--focus on pregnancy 18. Privitera MD, Welty TE, Gidal BE, et al. Generic-to-
(an evidence-based review): III. Vitamin K, folic acid, generic lamotrigine switches in people with epilepsy: the
blood levels, and breast-feeding: Report of the Quality randomised controlled EQUIGEN trial. Lancet Neurol 2016;
Standards Subcommittee and Therapeutics and 15: 365-72. doi: 10.1016/s1474-4422(16)00014-4.
Technology Assessment Subcommittee of the American 19. Berg M, Welty TE, Gidal BE, et al. Bioequivalence Between
Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Generic and Branded Lamotrigine in People With Epilepsy:
Epilepsia 2009; 50: 1247-55. doi: 10.1111/j.1528- The EQUIGEN Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol 2017;
1167.2009.02130.x. 74: 919-26. doi: 10.1001/jamaneurol.2017.0497.
10. Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de 20. Reimers A, Olsson P, Nilsson J, et al. Impact of generic
los medicamentos y productos sanitarios. 2006; https:// substitution on levetiracetam serum concentration-A
www.boe.es/eli/es/l/2006/07/26/29 [Último acceso: prospective study in an outpatient setting. Epilepsy Res
2-Marzo-2020]. 2017; 134: 54-61. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2017.04.017.
ÍNDICE PREGUNTAS
258
Bases del tratamiento crónico con FAE
21. Markoula S, Chatzistefanidis D, Gatzonis S, et al. Brand- 23. Holtkamp M, Theodore WH. Generic antiepileptic drugs-
to-generic levetiracetam switch in patients with epilepsy Safe or harmful in patients with epilepsy? Epilepsia 2018;
in a routine clinical setting. Seizure 2017; 48: 1-6. doi: 59: 1273-81. doi: 10.1111/epi.14439.
10.1016/j.seizure.2017.03.012. 24. Sarpatwari A, Gagne JJ, Lu Z, et al. A Survey of Patients’
22. Bosak M, Slowik A, Dziedzic T. Brand-to-generic Perceptions of Pill Appearance and Responses to Changes
oxcarbazepine switch - A prospective observational in Appearance for Four Chronic Disease Medications. J
study. Epilepsy Res 2019; 151: 75-7. doi: 10.1016/j. Gen Intern Med 2019; 34: 420-8. doi: 10.1007/s11606-
eplepsyres.2019.02.017. 018-4791-1.
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
259
GUÍA SAdE_2020
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
19
Inicio tratamiento
Clasificaciones
con FAE
AUTORES: REVISORES:
Pregunta 19.1.- ¿En niños y adultos con CE, qué daños pueden derivarse de la recurrencia de
las CE?
Mortalidad
La mortalidad prematura en PcE es 2-3 veces mayor que en la población general, pero solo una parte
de estas muertes es directamente atribuible a las CE en sí mismas (accidentes, EE y SUDEP), ya que la
mayoría de las defunciones están ligadas a la etiología [7, 8]. Son factores de riesgo, el inicio en la infancia,
ÍNDICE PREGUNTAS
261
GUÍA SAdE_2020
la alta frecuencia de las CE, el déficit neurológico, la falta de adherencia a FAE y los antecedentes de EE [9]. La
mortalidad es mayor por debajo de los 50 años, en la epilepsia estructural o metabólica, en ERF y en la que
cursa con CEGTC [10].
En personas con epilepsia muy refractarias con politerapia, es sensiblemente superior. Así con un
seguimiento a 3 años (19% en niños y adolescentes y una edad media de 42 años) se observa una mayor
morbilidad, mayor frecuencia de ingresos hospitalarios y una tasa de mortalidad siete veces superior a la
población general [11].
Estado Epiléptico
En un estudio prospectivo con 407 niños menores de 18 años con una primera CE no provocada,
el riesgo de tener una recurrencia y que ésta fuese un EE fue del 1,7%. En el caso de que la primera CE
fuese un EE, el riesgo de recurrencia no aumentaba, pero en los que tuvieron nuevas CE el riesgo de que
la recurrencia fuese otro EE era del 21% [12].
Un estudio de seguimiento de cohortes a 20 años confirma que la ocurrencia al diagnóstico de un
EE tiene una débil incidencia en la probabilidad de remisión de la epilepsia con RR de 0.62 (IC al 95%:
0.40–0.96, p= 0.03) [13].
>
> persistieron las CE o tuvieron recaídas, sugiriendo una susceptibilidad neurobiológica subyacente que
predispone a síntomas depresivos y nuevas CE [14].
En un estudio de casos y controles con 300 niños con CE de nueva aparición y desarrollo previo
normal, se demostró que presentaban mayores problemas de conducta que sus hermanos sanos, pero
que estos trastornos disminuían en los tres primeros años y estaban relacionados principalmente, con
variables familiares [15].
Evidencias Nivel
Los riesgos de lesión física, muerte prematura o EE atribuibles a una CE son bajos I
Pregunta 19.2.- ¿En niños y adultos con una o varias CE no provocadas de reciente diagnóstico,
cuál es el riesgo de recurrencia en caso de no iniciar un tratamiento antiepiléptico?
Una única CE
En el estudio MESS (Multicenter Epilepsy and Single Seizures), un ECA multicéntrico en el que se
incluyeron niños y adultos con todo tipo de CE, el riesgo de recurrencia tras una primera CE no tratada
fue del 39% y 51% a los 2 y 5 años, respectivamente. Ocurriendo la mayor parte de las recurrencias en los
dos primeros años (alrededor del 50% dentro de los 6 meses siguientes a la CE inicial) [16].
Una RS con MA reciente, que incluye seis estudios, estima en el 45% (IC al 95%: 37-60%) el riesgo de
recurrencia a 3 años tras una primera CE no provocada y no tratada en niños (entre 1 mes y 15,5 años)
con exploración neurológica y neurodesarrollo normal [17].
Un ECA basado en el estudio MESS en adultos, para valorar el riesgo de recurrencia y sus implicaciones
en el permiso de conducir, mostró que tras una primera CE y un periodo libre de CE de 6 meses, el riesgo
de recurrencia al año era del 18% en pacientes no tratados (IC 95%:13-23%) y del 14% en pacientes
tratados (IC 95%: 10-18% %) El análisis multivariado muestra subgrupos con riesgo superior al 20%
ÍNDICE PREGUNTAS
262
Inicio tratamiento con FAE
(EEG alterado, CE durante el sueño o si la CE era sintomática remota) [18]. En caso de CE tras 12 meses
asintomático con tratamiento la probabilidad al año de recaída es del 17% (95% IC 15%-19 [19].
En un ensayo clínico simulado (modelo de decisión de Markov) para comparar el inicio de tratamiento
con FAE inmediato versus diferido tras una primera CE no provocada en adultos, se determina que el
tratamiento inmediato es preferible en numerosos pacientes ya desde la primera CE teniendo en cuenta
un rango amplio de variables clínicamente relevantes. En el estudio se detecta que incluso algunos
pacientes con bajo riesgo de recurrencia también se benefician del inicio de tratamiento inmediato en
cuanto a una ganancia en años de vida ajustados por calidad de vida y que la tasa de recurrencia a 10
años que justifica el tratamiento con FAE (38.0%) es más baja que la tasa umbral del 60% establecida en
la definición actual de epilepsia [20].
Dos o más CE
Varios estudios muestran que el riesgo de recurrencia es significativamente más elevado cuando se
repiten las CE sin instaurar tratamiento. En el estudio MESS con niños y adultos, el riesgo de recurrencia
tras dos o más CE no tratadas fue del 61 y 69% a los 2 y 5 años (más elevado que en los pacientes con
una única CE). El riesgo de recurrencia aumentó en correlación con el aumento en el número de CE [16].
No obstante, en un estudio de seguimiento a 3 años de niños con epilepsia no tratados con FAE a
pesar de haber sufrido entre 2-5 CE no provocada se concluye que la epilepsia de reciente diagnóstico y
con datos de buen pronóstico, puede no precisar de tratamiento inmediato, puesto que el 66% siguieron
sin tratamiento al final del periodo de seguimiento, entrando en remisión la mayoría de ellos. Además, no
>
> hubo diferencias en la incidencia de accidentes y lesiones entre tratados o no, y las medidas de calidad de
vida fueron mejores en aquellos sin tratamiento [21].
En un estudio de cohortes con 90% de adultos, el riesgo de recurrencia tras dos CE fue del 57% y
73% a los 1 y 4 años, y el riesgo de recurrencia tras tres CE, del 61% y 76% a los 1 y 3 años [22]. Otro
estudio de cohortes en niños mostró resultados similares [23].
Evidencias Nivel
El riesgo de recurrencia tras dos o más CE en niños y adultos es, al menos, del 60% a
I
los dos años
Pregunta 19.3.- ¿En niños y adultos con una o varias CE no provocadas de reciente diagnóstico
no tratadas, qué factores aumentan o disminuyen el riesgo de recurrencia?
Varios estudios observacionales [12,24,25] en niños y un ECA en niños y adultos [26], muestran
como factores más consistentes para recurrencia padecer CE sintomáticas remotas y un EEG anormal
(DEI u ondas lentas), siendo ambos factores aditivos. El riesgo también aumenta con el número de CE
ocurridas antes de la primera consulta y en relación inversa con el tiempo transcurrido desde la primera
CE hasta la recurrencia [26].
En el estudio MESS, en niños y adultos, el riesgo de recurrencia a los tres años fue del 28% para
los pacientes con CE idiopáticas o criptogénicas y un EEG normal, del 67% para los pacientes con CE
sintomáticas remotas y un EEG anormal y del 50% para aquellos con uno solo de estos factores de
riesgo [26]. Estos factores también determinaron un mayor riesgo de recurrencia tras dos o más CE no
provocadas.
ÍNDICE PREGUNTAS
263
GUÍA SAdE_2020
>
> febriles o de epilepsia y patología neurológica preexistente y factores significativamente asociados con
un diagnóstico de epilepsia son, además de una primera CE no provocada y de la patología neurológica
preexistente, la edad mayor de 6 años y el inicio focal de la primera CE [31].
En la Tabla 19.1 se muestra el sistema de puntuación para la estimación del riesgo de recurrencia
tras una o varias CE en adultos, propuesto en el estudio MESS [26]. En la Tabla 19.2 la probabilidad de
recurrencia tras inicio o no de tratamiento en adultos [26]. Y en la Tabla 19.3 los riesgos observados en
estudios de cohortes en niños [12,24,25].
Tabla 19.1.- Sistema de puntuación para la estimación de riesgo de recurrencia tras una o
varias CE con o sin tratamiento en adultos [26]
Índice
Ítem
pronóstico
Una CE antes de la primera consulta 0
Puntuación de inicio 2-3 CE antes de la primera consulta 1
> 4 CE antes de la primera consulta 2
Trastorno o déficit neurológico, del aprendizaje o retraso
Sumar si está 1
del desarrollo
presente
EEG anormal (alteraciones epileptiformes u ondas lentas) 1
Puntuación
Categorías
Clasificación por final
grupos de riesgo de Bajo riesgo 0
recurrencia de CE Riesgo medio 1
Riesgo alto 2-4
ÍNDICE PREGUNTAS
264
Inicio tratamiento con FAE
Tabla 19.3.- Riesgo de recurrencia tras una o varias CE no tratadas en niños. Probabilidades
observadas en los principales estudios de cohortes (ND: Ausencia de diferencias)
Probabilidad de recurrencia a 2 años
>
> Idiopática
Una CE Anormal Medio 52-65%
CE sintomática remota ND Elevado 52-96%
Evidencias Nivel
Pregunta 19.4.- ¿En niños y adultos con una o varias CE no provocadas de reciente diagnóstico,
son eficaces los FAE para reducir el riesgo de recurrencia?
Esta cuestión se estudió en dos grandes ECA de buena calidad, realizados en adultos y niños. Se
demostró que en pacientes con una primera CE focal o generalizada no tratados, el riesgo de recurrencia
a los dos años es del 40-50%, frente al 25-32% en los tratados [16,32]. En uno de los estudios se encontró
ÍNDICE PREGUNTAS
265
GUÍA SAdE_2020
además que no se obtiene ningún beneficio con el tratamiento en los pacientes con una primera CE,
un EEG normal y ausencia de déficits neurológicos previos [16]. Para los pacientes con más de una CE
antes del tratamiento, el riesgo de recurrencia en los pacientes no tratados a los dos años fue del 61%
frente al 43% de los que fueron tratados [16].
En un MA, basado en 6 ensayos quasi- o controlados y aleatorizados que incluían pacientes con
cualquier edad y tipo de CE (1634 pacientes), se concluyó que en comparación con los controles,
los pacientes aleatorizados al grupo de tratamiento inmediato tuvieron una menor probabilidad de
recaída a 1 año (RR 0.49, 95% CI 0.42 a 0.58), a 5 años (RR 0.78; 95% CI 0.68 a 0.89) y una mayor
posibilidad de remisión inicial a 5 años (RR 1.25; 95% CI 1.02 a 1.54), en los tres conjuntos con una
alta calidad de evidencia. Sin embargo, no hubo diferencia entre el tratamiento inmediato y el grupo
control a largo plazo, en términos de remisión final a los cinco años (RR 1,02, IC del 95%: 0,87 a 1,21),
con evidencia de alta calidad [33].
A su vez, la Guía de Práctica Clínica de la AAN recoge que el tratamiento inmediato de la primera
CE no provocada en el adulto, reduce el riesgo absoluto de recurrencia un 35% en los primeros 2 años
(nivel B) pero no afecta a la proporción de pacientes en remisión a largo plazo (>3 años) [29].
.
Evidencias Nivel
No se obtiene ningún beneficio con el tratamiento precoz con FAE en los pacientes
I
>
> con bajo riesgo de recurrencia
En pacientes sin factores de alto riesgo de recurrencia, el tratamiento precoz con FAE
tras una primera CE no provocada no aumenta la tasa de remisión a largo plazo (>3 I
años)
Pregunta 19.5.- ¿En niños y adultos con una o varias CE no provocadas de reciente diagnóstico,
son eficaces los FAE para reducir el riesgo de lesión física o mejorar la calidad de vida?
En el estudio MESS se encontró que el tratamiento antiepiléptico no disminuyó el riesgo de
lesiones físicas [16] y aunque inicialmente se demostró que tanto la prevención de las CE y el inicio del
tratamiento antiepiléptico tienen un claro impacto sobre la calidad de vida, a los 2 años los beneficios
de la mejora en el control de las CE con el tratamiento inmediato parecen equilibrarse con los efectos
no deseados del tratamiento farmacológico y no hay mejoría en las medidas de calidad de vida a largo
plazo [14, 16].
En el ensayo simulado (modelo de decisión de Markov) que representa 3 casos base con diferentes
grados de riesgo de recurrencia junto a su efectos en la calidad de vida, se evidencia que el tratamiento
con FAE inmediato favorece en todos los casos la ganancia de calidad de vida medida por años de vida
ajustados por calidad, excepto en PcE con alto riesgo de CE recurrentes (> 60% a 10 años) y de efectos
adversos de FAE [20].
Evidencias Nivel
ÍNDICE PREGUNTAS
266
Inicio tratamiento con FAE
Pregunta 19.6.- ¿En niños y adultos con una o varias CE no provocadas de reciente diagnóstico,
son eficaces los FAE para reducir la mortalidad a largo plazo?
En un estudio de cohortes prospectivo con 407 niños se concluye que tras una primera CE, el inicio
de tratamiento no influye en el riesgo posterior de fallecimiento [34]. En un MA se pone de manifiesto
con alto grado de evidencia, que los FAE no contribuyen ni a un aumento ni a una disminución de la
mortalidad después de la primera CE. La tasa de mortalidad entre los participantes tratados después
de la primera CE era similar a la tasa de individuos no tratados (RR 1.16, IC 95% 0,69 a 1,95) [33].
En una revisión de estudios de cohortes longitudinales para valorar el pronóstico de la epilepsia
a largo plazo, se evidencia que el retraso en el inicio de tratamiento (incluso años), no empeora el
pronóstico ni modifica la mortalidad a largo plazo (ajustado por etiología y factores de riesgo) [35].
Evidencias Nivel
Pregunta 19.7.- ¿En niños y adultos tratados con FAE, cuál es el riesgo de aparición de efectos
adversos?
En el estudio prospectivo multicéntrico SANAD, realizado con niños y adultos, que constaba de dos
>
> grupos de pacientes tratados de novo, uno de epilepsia generalizada o no clasificada subsidiaria de ser
tratada con VPA (n = 716) y otro de epilepsia focal subsidiaria de ser tratada con CBZ (n = 1721), en los que
se comparaban entre sí varios FAE de uso común, mostraron efecto adverso (EA) con alguno de los FAE un
39% y 48% de media para el grupo de epilepsia generalizada y focal respectivamente. Éstos EA incluyeron
desde síntomas leves a reacciones graves que amenazaban la vida, siendo los EA motivo de discontinuación
del FAE el 16,4% y 21,5% de media para el grupo de epilepsia generalizada y focal respectivamente [36,37].
En un estudio realizado con 470 pacientes tratados de novo en un solo centro, entre el 10% y 27%,
dependiendo del FAE, necesitaron cambiar de tratamiento por EA intolerables, siendo tan importante la
tolerabilidad como la eficacia en determinar la efectividad global de los FAE utilizados [38]. No obstante,
en un estudio que incluía datos de otros estudios prospectivos, se comparó el perfil de EA total entre 212
pacientes tratados de novo, la mayoría con dosis bajas de los FAE utilizados (94.2%) y monoterapia (92%),
frente a 206 casos control con CE de inicio no tratadas, no existiendo diferencia significativa entre los dos
grupos en cuanto al perfil de tolerabilidad [39].
En un estudio retrospectivo en el que se analizaron específicamente los EA de tipo conductual y
psiquiátrico en 4085 adultos con tratamiento inicial, estos ocurrieron en el 17.2% de los pacientes; y
provocaron intolerancia en el 13.8%. Los FAE significativamente asociados a estos EA, fueron LEV y ZNS [40].
En el MA, en comparación con el tratamiento diferido (RR 1.49, IC 95% 1.23 a 1.79, calidad moderada),
el tratamiento precoz se asoció con un riesgo significativamente mayor de EA [33].
Un estudio de cohortes en niños encontró una asociación entre EA y peores resultados en escalas de
calidad de vida [41]. Otro estudio de cohortes en niños no encontró diferencias en este aspecto, pero sí una
asociación entre calidad de vida y número de FAE prescritos y especialmente con la presencia de comorbilidad
conductual o cognitiva [42].
Por lo tanto, el beneficio de un tratamiento inmediato tras la primera o primeras CE de reducir el riesgo
de recurrencia de las CE en los primeros 1-2 años, se ve disminuido por un aumento de la proporción de EA
con respecto a un tratamiento diferido. Una proporción sustancial de los pacientes asignados al azar a un
tratamiento inmediato, habría preferido diferirlo [16].
ÍNDICE PREGUNTAS
267
GUÍA SAdE_2020
Evidencias Nivel
Hasta un 50% de los pacientes tratados con FAE pueden sufrir efectos adversos
I
relacionados con la medicación y alrededor del 15% se ve obligado a suspenderlo
Pregunta 19.8.- ¿En niños y adultos con una o varias CE no provocadas de reciente diagnóstico,
puede la demora en el tratamiento, en comparación con el tratamiento inmediato, disminuir
la probabilidad de entrar en remisión?
Los ECA de que disponemos, en los que se compara una actitud expectante frente al inicio inmediato
de tratamiento, muestran que un tratamiento inmediato reduce las recurrencias a corto plazo pero
que las tasas de remisión tras varios años de seguimiento son idénticas en los grupos de tratamiento
inmediato y diferido [16,43]. En una revisión de estudios longitudinales de cohortes analizando el
pronóstico en epilepsia se ha demostrado que la demora del tratamiento incluso durante varios años, no
empeora el pronóstico a largo plazo de la epilepsia y que hay otros factores asociados con la evolución
que predicen un mal pronóstico como son, entre otros, la presencia de una déficit neurológico, alta
frecuencia o densidad de CE antes del inicio del tratamiento, pobre respuesta al tratamiento inicial y la
relación con determinados síndromes epilépticos [35].
Evidencias Nivel
>
> La probabilidad de remisión a largo plazo no se altera por el retraso del tratamiento
I
antiepiléptico después de una o varias CE
Pregunta 19.9.- ¿Qué otros factores deben ser tenidos en cuenta en la decisión de iniciar un
tratamiento con FAE?
ÍNDICE PREGUNTAS
268
Inicio tratamiento con FAE
Estado epiléptico
En torno al 10% de los niños y adultos con una primera CE no provocada la presentarán en forma de
EE [47]. Dos estudios prospectivos en niños [48,49] y uno retrospectivo poblacional en niños y adultos
[50], han mostrado que en pacientes con un episodio de EE de inicio, el riesgo de recurrencia como
EE es del 21 al 32%. En el retrospectivo no se encontró ninguna diferencia en el riesgo de recurrencia
entre los pacientes con EE idiopáticos / criptogénicos y aquellos con EE sintomáticos remotos [50]. En
cambio en los prospectivos el riesgo fue mayor en el grupo de etiología sintomática remota [48,49].
El EE se asocia a un mejor pronóstico cuando ocurre en la edad pediátrica y hay una historia previa
de epilepsia; el pronóstico a largo plazo tiene una fuerte correlación con la etiología, y se asocia a
mortalidad hasta un 20% de los niños y 55% de los adultos, con mayores tasas de recurrencia de EE, de
epilepsia posterior y de empeoramiento de la epilepsia previa [51].
CE múltiples
En adultos, un primer episodio con CE múltiples en 24 h, con recuperación de conciencia entre ellas,
no se relaciona con riesgo incrementado de nuevas CE y, por tanto, debe ser considerado a efectos de
futuras recurrencias como un evento único [52]. Sin embargo en niños, presentar múltiples CE en las
primeras 24 horas, sí se asocia a un mayor porcentaje de recurrencia (HR 3.03; IC 95%: 1.47-6.24) [31]
y de hecho haber sufrido más de una CE en las primeras 24 horas se vinculó de modo independiente con
un mayor riesgo de recurrencia en 48 horas [53].
>
> Tiempo transcurrido desde la CE
Las tasas de recurrencia dependen del tiempo transcurrido después de la primera CE. La mayoría de
las recurrencias se producen poco después de la primera CE y cuanto más tiempo permanece el paciente
libre de CE, menos probable es una recurrencia. En un estudio de cohortes prospectivo se observó que
el porcentaje de riesgo de tener una recurrencia es de 0,033 por semana en los 6 meses después de la
primera CE, 0,007 por cada semana de 6-12 meses y 0,004 por semana en los siguientes 24 meses. La
tasa de recurrencia global a los 3 años después de la primera CE fue de 78% pero esta se redujo al 44% si
un paciente no tuvo una recaída en los primeros 6 meses, al 32% si el paciente no tuvo ninguna recaída
después de 12 meses y al 17% si no había recaídas en los primeros 18 meses [54].
En niños el 6.6% tiene recurrencias dentro de las 48 horas de la primera CE, 15.8% en los primeros
14 días (con más probabilidad a menor edad) y el 31,5%, en el intervalo de 4 meses [53].
Evidencias Nivel
El riesgo de que un niño o adulto con una primera CE en forma de EE sufra un nuevo
EE es del 20-30%. Todos los estudios indican que los pacientes con CE sintomáticas I
remotas afrontan este riesgo
ÍNDICE PREGUNTAS
269
GUÍA SAdE_2020
Recomendaciones Grado
El tratamiento crónico con FAE únicamente debe iniciarse una vez que el
R - SAdE
diagnóstico de epilepsia se ha confirmado de forma adecuada y apropiada
El inicio del tratamiento crónico con FAE debe ser una decisión consensuada entre
médico y paciente y/o familiares, después de proporcionarles toda la información R - SAdE
sobre los riesgos y beneficios del mismo
Los adultos y niños (y/o familiares) deben ser informados del riesgo de recurrencia
de las CE, que es máximo en los dos primeros años tras la primera CE (alrededor A
del 50% dentro de los 6 meses iniciales)
Los pacientes deben ser informados del riesgo de efectos adversos de los FAE, que
B
generalmente son leves y reversibles
En adultos se recomienda emplear el modelo del estudio MESS para informar sobre
B
los riesgos de recurrencia estimados sin y con tratamiento (Tablas 19.1 y 19.2)
>
>
En niños, se recomienda emplear los riesgos de recurrencia observados en los
B
estudios de cohortes disponibles (Tabla 19.3)
El inicio de tratamiento crónico con FAE tras una primera CE no provocada puede
C
no mejorar la calidad de vida
No se aconseja tratar a los pacientes con bajo riesgo de recurrencia (CE idiopáticas
o de origen no conocido, con EEG normal) ya que no se ha demostrado su eficacia R - SAdE
ni mejora en calidad de vida
Además del riesgo de recurrencia, deben tenerse en cuenta otros factores: efectos
adversos de los FAE, riesgo de lesión física o muerte, calidad de vida, problemas R - SAdE
socio-laborales y psicológicos
ÍNDICE PREGUNTAS
270
Inicio tratamiento con FAE
Bibliografía
1. Beghi E. Addressing the burden of epilepsy: Many unmet 12. Shinnar S, Berg AT, Moshe SL, et al. The risk of seizure
needs. Pharmacol Res 2016; 107: 79-84. doi: 10.1016/j. recurrence after a first unprovoked afebrile seizure in
phrs.2016.03.003. childhood: an extended follow-up. Pediatrics 1996; 98:
2. Tellez-Zenteno JF, Nguyen R, Hernadez-Ronquillo L. Lesiones, 216-25. PMID: 8692621
accidentes y mortalidad en pacientes con epilepsia: revisión 13. Berg AT, Rychlik K, Levy SR, et al. Complete remission of
de la incidencia de factores de riesgo y su prevención. Rev childhood-onset epilepsy: stability and prediction over
Invest Clin 2010; 62: 466-79. PMID: 21416735. two decades. Brain 2014; 137: 3213-22. doi: 10.1093/
3. Ting YW, Kwong KL. Seizure-related injuries in newly brain/awu294.
diagnosed childhood epilepsy. Pediatr Neurol 2010; 42: 14. Jacoby A, Lane S, Marson A, et al. Relationship of clinical and
417-21. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2010.02.010. quality of life trajectories following the onset of seizures:
4. Wilson DA, Selassie AW. Risk of severe and repetitive findings from the UK MESS Study. Epilepsia 2011; 52: 965-
traumatic brain injury in persons with epilepsy: a 74. doi: 10.1111/j.1528-1167.2010.02973.x.
population-based case-control study. Epilepsy Behav 2014; 15. Austin JK, Perkins SM, Johnson CS, et al. Behavior problems
32: 42-8. doi: 10.1016/j.yebeh.2013.12.035. in children at time of first recognized seizure and changes
5. Mahler B, Carlsson S, Andersson T, et al. Risk for injuries over the following 3 years. Epilepsy Behav 2011; 21: 373-
and accidents in epilepsy: A prospective population-based 81. doi: 10.1016/j.yebeh.2011.05.028.
cohort study. Neurology 2018; 90: e779-e789. doi: 10.1212/ 16. Marson A, Jacoby A, Johnson A, et al. Immediate versus
wnl.0000000000005035. deferred antiepileptic drug treatment for early epilepsy
6. Willems LM, Watermann N, Richter S, et al. Incidence, Risk and single seizures: a randomised controlled trial.
>
> Lancet 2005; 365: 2007-13. doi: 10.1016/s0140-
Factors and Consequences of Epilepsy-Related Injuries
and Accidents: A Retrospective, Single Center Study. Front 6736(05)66694-9.
Neurol 2018; 9: 414. doi: 10.3389/fneur.2018.00414. 17. Garcia Pierce J, Aronoff S, Del Vecchio M. Systematic
7. Murray CJ, Vos T, Lozano R, et al. Disability-adjusted life Review and Meta-analysis of Seizure Recurrence After
years (DALYs) for 291 diseases and injuries in 21 regions, a First Unprovoked Seizure in 815 Neurologically and
1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden Developmentally Normal Children. J Child Neurol 2017;
of Disease Study 2010. Lancet 2012; 380: 2197-223. doi: 32: 1035-9. doi: 10.1177/0883073817726461.
10.1016/s0140-6736(12)61689-4. 18. Bonnett LJ, Tudur-Smith C, Williamson PR, et al. Risk of
8. Levira F, Thurman DJ, Sander JW, et al. Premature mortality recurrence after a first seizure and implications for driving:
of epilepsy in low- and middle-income countries: A further analysis of the Multicentre study of early Epilepsy
systematic review from the Mortality Task Force of the and Single Seizures. BMJ 2010; 341: c6477. doi: 10.1136/
International League Against Epilepsy. Epilepsia 2017; 58: bmj.c6477.
6-16. doi: 10.1111/epi.13603. 19. Bonnett LJ, Powell GA, Tudur Smith C, et al. Risk of a
9. Sillanpaa M, Shinnar S. Long-term mortality in childhood- seizure recurrence after a breakthrough seizure and the
onset epilepsy. N Engl J Med 2010; 363: 2522-9. doi: implications for driving: further analysis of the standard
10.1056/NEJMoa0911610. versus new antiepileptic drugs (SANAD) randomised
controlled trial. BMJ Open 2017; 7: e015868. doi: 10.1136/
10. Thurman DJ, Logroscino G, Beghi E, et al. The burden of
bmjopen-2017-015868.
premature mortality of epilepsy in high-income countries:
A systematic review from the Mortality Task Force of the 20. Bao EL, Chao LY, Ni P, et al. Antiepileptic drug treatment
International League Against Epilepsy. Epilepsia 2017; 58: after an unprovoked first seizure: A decision analysis.
17-26. doi: 10.1111/epi.13604. Neurology 2018; 91: e1429-e1439. doi: 10.1212/
wnl.0000000000006319.
11. Strzelczyk A, Griebel C, Lux W, et al. The Burden of Severely
Drug-Refractory Epilepsy: A Comparative Longitudinal 21. Arts WF, Geerts AT, Brouwer OF, et al. Childhood epilepsy
Evaluation of Mortality, Morbidity, Resource Use, and Cost with a small number of seizures may be left untreated: an
Using German Health Insurance Data. Front Neurol 2017; 8: international prospective study. Epileptic Disord 2019; 21:
712. doi: 10.3389/fneur.2017.00712. 141-53. doi: 10.1684/epd.2019.1040.
ÍNDICE PREGUNTAS
271
GUÍA SAdE_2020
22. Hauser WA, Rich SS, Lee JR, et al. Risk of recurrent seizures 32. Group FIR.S.T. Randomized clinical trial on the efficacy of
after two unprovoked seizures. N Engl J Med 1998; 338: antiepileptic drugs in reducing the risk of relapse after a first
429-34. doi: 10.1056/nejm199802123380704. unprovoked tonic-clonic seizure. First Seizure Trial Group
23. Shinnar S, Berg AT, O’Dell C, et al. Predictors of multiple (FIR.S.T. Group). Neurology 1993; 43: 478-83. doi: 10.1212/
seizures in a cohort of children prospectively followed wnl.43.3_part_1.478.
from the time of their first unprovoked seizure. Ann 33. Leone MA, Giussani G, Nolan SJ, et al Immediate antiepileptic
Neurol 2000; 48: 140-7. PMID: 10939563. drug treatment, versus placebo, deferred, or no treatment
24. Stroink H, Brouwer OF, Arts WF, et al. The first for first unprovoked seizure. Cochrane Database Syst
unprovoked, untreated seizure in childhood: a hospital Rev 2016; (5): Cd007144. doi: 10.1002/14651858.
based study of the accuracy of the diagnosis, rate of CD007144.pub2.
recurrence, and long term outcome after recurrence. 34. Shinnar S, O’Dell C, Berg AT. Mortality following a
Dutch study of epilepsy in childhood. J Neurol first unprovoked seizure in children: a prospective
Neurosurg Psychiatry 1998; 64: 595-600. doi: 10.1136/ study. Neurology 2005; 64: 880-2. doi: 10.1212/01.
jnnp.64.5.595. Wnl.0000152893.72146.92.
25. Ramos Lizana J, Cassinello Garcia E, Carrasco Marina LL, 35. Shorvon SD, Goodridge DM. Longitudinal cohort studies
et al. Seizure recurrence after a first unprovoked seizure of the prognosis of epilepsy: contribution of the National
in childhood: a prospective study. Epilepsia 2000; 41: General Practice Study of Epilepsy and other studies. Brain
1005-13. doi: 10.1111/j.1528-1157.2000.tb00286.x. 2013; 136: 3497-510. doi: 10.1093/brain/awt223.
26. Kim LG, Johnson TL, Marson AG, et al. Prediction of 36. Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M, et al. The SANAD
risk of seizure recurrence after a single seizure and study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or
early epilepsy: further results from the MESS trial. topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy: an
>
> Lancet Neurol 2006; 5: 317-22. doi: 10.1016/s1474- unblinded randomised controlled trial. Lancet 2007; 369:
4422(06)70383-0. 1016-26. doi: 10.1016/s0140-6736(07)60461-9.
27. Ramos-Lizana J, Aguirre-Rodriguez J, Aguilera-Lopez P, 37. Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M, et al. The SANAD
et al. Recurrence risk after a first remote symptomatic study of effectiveness of carbamazepine, gabapentin,
unprovoked seizure in childhood: a prospective lamotrigine, oxcarbazepine, or topiramate for treatment
study. Dev Med Child Neurol 2009; 51: 68-73. doi: of partial epilepsy: an unblinded randomised controlled
10.1111/j.1469-8749.2008.03124.x. trial. Lancet 2007; 369: 1000-15. doi: 10.1016/s0140-
28. Bouma HK, Labos C, Gore GC, et al The diagnostic 6736(07)60460-7.
accuracy of routine electroencephalography after a first 38. Kwan P, Brodie MJ. Effectiveness of first antiepileptic
unprovoked seizure. Eur J Neurol 2016; 23: 455-63. doi: drug. Epilepsia 2001; 42: 1255-60. doi: 10.1046/j.1528-
10.1111/ene.12739. 1157.2001.04501.x.
29. Krumholz A, Wiebe S, Gronseth GS, et al. Evidence- 39. Perucca P, Jacoby A, Marson AG, et al. Adverse antiepileptic
based guideline: Management of an unprovoked first drug effects in new-onset seizures: a case-control
seizure in adults: Report of the Guideline Development study. Neurology 2011; 76: 273-9. doi: 10.1212/
Subcommittee of the American Academy of Neurology WNL.0b013e318207b073.
and the American Epilepsy Society. Neurology 2015; 84: 40. Chen B, Choi H, Hirsch LJ, et al. Psychiatric and behavioral side
1705-13. doi: 10.1212/wnl.0000000000001487. effects of antiepileptic drugs in adults with epilepsy. Epilepsy
30. Rizvi S, Ladino LD, Hernandez-Ronquillo L, et al. Behav 2017; 76: 24-31. doi: 10.1016/j.yebeh.2017.08.039.
Epidemiology of early stages of epilepsy: Risk of seizure 41. Modi AC, Ingerski LM, Rausch JR, et al. Treatment factors
recurrence after a first seizure. Seizure 2017; 49: 46-53. affecting longitudinal quality of life in new onset pediatric
doi: 10.1016/j.seizure.2017.02.006. epilepsy. J Pediatr Psychol 2011; 36: 466-75. doi: 10.1093/
31. Sartori S, Nosadini M, Tessarin G, et al. First-ever jpepsy/jsq114.
convulsive seizures in children presenting to the 42. Ferro MA, Camfield CS, Levin SD, et al. Trajectories of
emergency department: risk factors for seizure health-related quality of life in children with epilepsy: a
recurrence and diagnosis of epilepsy. Dev Med Child cohort study. Epilepsia 2013; 54: 1889-97. doi: 10.1111/
Neurol 2019; 61: 82-90. doi: 10.1111/dmcn.14015. epi.12388.
ÍNDICE PREGUNTAS
272
Inicio tratamiento con FAE
43. Leone MA, Solari A, Beghi E. Treatment of the first tonic- 49. Stroink H, Geerts AT, Van Donselaar CA, et al. Status
clonic seizure does not affect long-term remission of epilepticus in children with epilepsy: Dutch study of
epilepsy. Neurology 2006; 67: 2227-9. doi: 10.1212/01. epilepsy in childhood. Epilepsia 2007; 48: 1708-15. doi:
wnl.0000249309.80510.63. 10.1111/j.1528-1167.2007.01177.x.
44. Muayqil TA, Alanazy MH, Almalak HM, et al. Accuracy 50. Hesdorffer DC, Logroscino G, Cascino GD, et al. Recurrence
of seizure semiology obtained from first-time seizure of afebrile status epilepticus in a population-based study
witnesses. BMC Neurol 2018; 18: 135. doi: 10.1186/ in Rochester, Minnesota. Neurology 2007; 69: 73-8. doi:
s12883-018-1137-x. 10.1212/01.wnl.0000265056.31752.ff.
45. Fonseca Hernández E, Olivé Gadea M, Requena Ruiz M, et 51. Sculier C, Gaínza-Lein M, Sánchez Fernández I, et al.
al. Reliability of the early syndromic diagnosis in adults Long-term outcomes of status epilepticus: A critical
with new-onset epileptic seizures: A retrospective study assessment. Epilepsia 2018; 59: 155-69. doi: 10.1111/
of 116 patients attended in the emergency room. Seizure epi.14515.
2018; 61: 158-63. doi: 10.1016/j.seizure.2018.08.016. 52. Kho LK, Lawn ND, Dunne JW, et al. First seizure
46. Amin U, Benbadis SR. The Role of EEG in the Erroneous presentation: do multiple seizures within 24 hours
Diagnosis of Epilepsy. J Clin Neurophysiol 2019; 36: 294- predict recurrence? Neurology 2006; 67: 1047-9. doi:
7. doi: 10.1097/wnp.0000000000000572. 10.1212/01.wnl.0000237555.12146.66.
47. Shinnar S, Berg AT, Moshe SL, et al How long do new- 53. Goldberg LR, Kernie CG, Lillis K, et al. Early Recurrence of
onset seizures in children last? Ann Neurol 2001; 49: First Unprovoked Seizures in Children. Acad Emerg Med
659-64. PMID: 11357957. 2018; 25: 275-82. doi: 10.1111/acem.13341.
48. Berg AT, Shinnar S, Testa FM, et al. Status epilepticus 54. Hart YM, Sander JW, Johnson AL, et al. National General
>
> after the initial diagnosis of epilepsy in children. Practice Study of Epilepsy: recurrence after a first
Neurology 2004; 63: 1027-34. doi: 10.1212/01. seizure. Lancet 1990; 336: 1271-4. doi: 10.1016/0140-
wnl.0000138425.54223.dc. 6736(90)92960-p.
ÍNDICE PREGUNTAS
273
GUÍA SAdE_2020
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
20
TratamientoClasificaciones
crónico de CE
Introducción
Los fármacos antiepilépticos (FAE) son el pilar terapéutico esencial de la epilepsia, pero aún se está
lejos de conseguir el objetivo ideal de lograr el control de todas las crisis epilépticas (CE) sin la aparición
de efectos adversos. Hoy día, tanto en adultos como en niños, la terapia con FAE consigue el control de las
CE en más del 50% de los casos, siendo la monoterapia la mejor opción terapéutica en pacientes recién
diagnosticados. Los FAE recientes, introducidos de forma progresiva en los últimos 25 años, globalmente
>
>
tienen menos efectos secundarios y menor riesgo de interacciones, aunque ninguno es claramente más
efectivo y/o mejor tolerado que otro [1].
Los FAE recientes, han mostrado en ECA enmascarados y controlados con placebo en terapia añadida
en pacientes con epilepsia refractaria a FAE (ERF) focal, que son efectivos para las CE de inicio focal y
con evolución a bilateral tónico-clónica. Sin embargo, los ECA enmascarados en monoterapia son escasos
tanto en epilepsia focal como generalizada primaria, lo que dificulta su aprobación como monoterapia
de inicio al ser comercializados. En EEUU se han comenzado a utilizar desde hace años, ensayos de
conversión a monoterapia comparados con controles históricos de pacientes con ERF. Esto ha permitido
que en algunos de los nuevos FAE hayan incluido la indicación de monoterapia desde su introducción.
Además, con las nuevas recomendaciones que permiten extrapolar la eficacia entre poblaciones, se ha
conseguido que dicha aprobación incluya pacientes pediátricos [2].
En este capítulo se revisan las evidencias acerca de los FAE más efectivos para el tratamiento de los
distintos tipos de CE, teniendo en cuenta la eficacia en ese tipo de CE y la tolerabilidad global del FAE [3].
Pregunta 20.1.- ¿Cuáles son los FAE indicados para el tratamiento de las CE de inicio focal?
ÍNDICE PREGUNTAS
275
GUÍA SAdE_2020
>
> monoterapia de inicio [14].
• VGB versus CBZ: Tras la revisión de 5 ECA, se concluyó que los datos eran insuficientes para definir
la relación riesgo-beneficio de VGB frente a CBZ [15]. Sin embargo, por la alta prevalencia de
alteraciones del campo visual como efecto secundario de la VGB, ésta no se debe prescribir como
primera línea de tratamiento y solo se debe considerar en casos seleccionados, en los que no exista
otra alternativa y con la realización de controles periódicos del campo visual [16].
• La Guía de Práctica Clínica Británica (NICE 2012, actualizadas en 2019) recomiendan CBZ, LEV,
LTG u OXC como primera línea en niños y adultos con CE de nuevo diagnóstico de inicio focal. VPA
también es recomendado en primera línea, a excepción de niñas y mujeres, salvo que no exista otra
opción y se cumplan determinados criterios para la prevención de embarazo [17].
Evidencias Nivel
CBZ, ESL, LCM, LEV, LTG, OXC, PHT, TPM, VPA y ZNS son eficaces y efectivos
I
para el tratamiento inicial en monoterapia de las CE de inicio focal
CBZ puede ser más eficaz que LTG pero es peor tolerado en CE de inicio focal I
ÍNDICE PREGUNTAS
276
Tratamiento crónico de CE
>
> del control de CE a largo plazo, especialmente de las CE focales que evolucionan a bilaterales
tónico-clónicas [23].
• RFM: En una RS de 6 ensayos clínicos, se concluye que RFM es efectiva reduciendo la frecuencia de
CE, si bien provoca a menudo efectos adversos a corto plazo [24].
• Otros fármacos:
- Cannabidiol (CBD): un ensayo abierto demostró su eficacia en ERF en crisis focales y generaliza-
das, sobre todo en las CE asociadas a los síndromes de Lennox-Gastaut y Dravet y en otras ERF
de diferentes causas. El 79% de estos pacientes presentaron efectos adversos, que fueron serios
en el 30% [25]. Su uso como terapia asociada en epilepsia focal está aún en estudio.
- Everolimus: disminuye significativamente la frecuencia de CE refractarias asociadas en pacien-
tes con esclerosis tuberosa con un aceptable perfil de tolerabilidad [26].
- Fenfluramina: en un ECA enmascarado se ha demostrado su seguridad y eficacia en distintos
tipos de CE en pacientes con síndromes de Dravet [27].
Pregunta 20.2.- ¿Cuáles son los FAE indicados para las CEGTC?
Existen evidencias de baja calidad sobre la efectividad en CEGTC de CBZ, LTG, OXC, PHT, TPM y VPA
[3]. Hay pocos estudios que comparen un medicamento con otro, aunque en general el FAE a elegir para
este tipo de CE se recomienda que sea de amplio espectro, ya que CBZ, OXC y PHT pueden empeorar otro
tipo de CE generalizadas que a menudo se asocian a las CEGTC.
• VPA: Recomendado como tratamiento de primera línea al ser efectivo tanto en las CEGTC, como
en todos los tipos de CE generalizadas primarias, que en numerosas ocasiones van asociadas. El
estudio SANAD demostró que VPA fue más eficaz que LTG y mejor tolerado que TPM [28]. Sin
embargo, presenta efectos adversos (aumento de peso, alopecia, trastornos endocrinológicos…etc)
y sobre todo, efectos teratogénicos, que hacen que no deba plantearse como primera opción en
mujeres en edad fértil, existiendo un amplio consenso del uso de otros FAE de amplio espectro
como LEV y LTG [17].
ÍNDICE PREGUNTAS
277
GUÍA SAdE_2020
• LEV: En el estudio KOMET [29], un ECA sin enmascaramiento de clase III que comparaba LEV
con VPA o CBZ, se demostró una ligera ventaja no significativa de VPA en las CE generalizadas
primarias. Posteriormente se han publicados numerosos estudios observacionales en los que
se demuestra la eficacia de LEV en pacientes con CEGTC. Estos datos, junto con su excelente
farmacocinética, lo hacen candidato a ser usado como monoterapia de inicio cuando VPA no esté
indicado.
• LTG: Es inferior en eficacia a VPA, si bien puede ser una opción en caso de su contraindicación,
aunque debe considerarse que puede incrementar las CE mioclónicas [17].
• PER: Aprobado para CE de inicio focal que evolucionan o no a bilateral tónico-clónica y para el
tratamiento adyuvante de CEGTC. Esta última indicación se basa en un ECA enmascarado, en el que
se demostró su elevada eficacia y efectividad en CEGTC [30]. En estudios abiertos multicéntricos
que abordan su eficacia, seguridad y tolerabilidad, se ha demostrado su efectividad a largo plazo
en niños y adultos con EGI incluyendo CEGTC, CE mioclónicas y CE de ausencia [31,32].
• TPM: Aprobado también como monoterapia para CEGTC, presenta efectos adversos que hace que
sea peor tolerado que LTG y VPA [28].
• BRV: Tras su comercialización se han publicado estudios observacionales que apoyan su efectividad
en adultos con EGI [33].
• Existen otros fármacos que han demostrado eficacia en estudios observacionales, como las BZD
(CLB, CZP) o ZNS, que pueden considerarse como terapia adyuvante.
• Además se han aprobado para las CE generalizadas de síndromes altamente refractarios, otros
>
> FAE alternativos como:
- RFM: Es eficaz en las CE generalizadas del síndrome de Lennox-Gastaut con relativa buena to-
lerabilidad [34].
- STP: En un estudio retrospectivo multicéntrico de niños con síndrome de Dravet, se observó
que la eficacia fue superior en el grupo tratado con STP asociado a CLB y VPA, sobre todo con
CLB [35]. No obstante, no hay evidencias que respalden su uso como FAE de primera línea [36].
- CBD: En ECA enmascarados en pacientes con síndromes de Dravet [37] y de Lennox-Gastaut
[38] y otros estudios abiertos para otros tipos de ERF [24], se ha demostrado que su uso aso-
ciado a otros FAE reduce la frecuencia de CE, sobre todo generalizadas. No obstante no hay
evidencias que apoyen su uso como FAE de primera línea en estas indicaciones.
- Fenfluramina: Ha sido demostrada su eficacia en ECA enmascarados en pacientes con síndrome
de Dravet [27] y en estudios abiertos en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut [39], con
buena tolerabilidad y sin evidencia de hipertensión pulmonar o valvulopatía cardíaca.
Evidencias Nivel
VPA es más eficaz que LTG y mejor tolerado que TPM en EGI III
Otros FAE como BRV, BZD, TPM y ZNS han mostrado eficacia como
III
tratamiento adyuvante en las CEGTC
ÍNDICE PREGUNTAS
278
Tratamiento crónico de CE
Evidencias Nivel
VPA y LEV son efectivos para monoterapia en CE mioclónicas III
>
>
BRV y PER pueden ser eficaces en CE mioclónicas III / IV
Evidencias Nivel
ESM y VPA presentan eficacia similar y son superiores a LTG en CE de ausencias I
ESM tiene menos efectos adversos cognitivos y es mejor tolerado que VPA por lo que
I
es de elección en epilepsia con ausencias exclusivamente
ÍNDICE PREGUNTAS
279
GUÍA SAdE_2020
Pregunta 20.5.- ¿Cuál es el tratamiento indicado para los drop attacks de origen epiléptico?
Las CE que producen drop attack (“CE de caída”) pueden ser atónicas, tónicas axiales o menos
frecuentemente de tipo mioclónico bilateral masivo o atónico-mioclónico, con semiología y EEG
crítico variado. Aparecen a menudo en diferentes síndromes epilépticos graves de la infancia, como el
síndrome de Lennox-Gastaut, el de Doose y otras encefalopatías de la infancia. Cuando se presentan,
pueden ocasionar caídas bruscas, a menudo traumáticas e invalidantes. En una RS del tratamiento
farmacológico del síndrome de Lennox-Gastaut, se concluyó que, aunque ningún FAE parece ser más
efectivo que otro, podría ser útil en el tratamiento de las CE “de caída” CLB, FBM, LTG, RFM, TPM y VPA
[46]. VPA es el FAE más usado para la terapia inicial, por su amplio espectro y por ser muy improbable
que agrave las CE de todo tipo, que a menudo se asocian en estos pacientes. LTG y RFM son los FAE
más usados cuando VPA no es del todo efectivo [47]. CLB es efectivo en asociación, tanto en el niño
como en el adulto, para todo tipo de CE, pero especialmente en las CE “de caída”, con una relación
dosis-repuesta estable, tanto a corto como a largo plazo [48]. Otros FAE que han demostrado eficacia
en estudios de observación, son LEV y ZNS. CBD ha demostrado su eficacia y efectividad en un ECA
enmascarado como FAE asociado en las CE “de caída” en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut
[38]. Fenfluramina ha sido eficaz en un estudio abierto con pocos pacientes en las crisis “de caída” en
pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut [39].
Evidencias Nivel
>
> VPA es efectivo en los drop attacks de origen epiléptico IV
CLB, LEV, LTG, RFM, TPM, ZNS han demostrado eficacia en los
IV
drop attacks epilépticos
ÍNDICE PREGUNTAS
280
Tratamiento crónico de CE
Inmersión en agua caliente CLB antes del baño CBZ, ESL, LEV, LTG, OXC, VPA
Pregunta 20.7.- ¿Hay FAE que pueden empeorar algún tipo de CE?
Se considera que un FAE agrava las CE, cuando éstas aumentan su frecuencia o intensidad, tras la ad-
ministración de ese FAE, persiste el empeoramiento durante el tratamiento y disminuye al suspenderlo.
>
> Paradójicamente, algunos FAE que son eficaces sobre uno o varios tipos de CE, facilitan o agravan otras e
incluso, de forma rara, aquellas en las que están indicados. Las evidencias que existen son de clase IV, es
decir casos clínicos aislados, series de casos y opinión de expertos. Las EGI son especialmente propensas
a este efecto, causado sobre todo por los FAE eficaces en CE focales. La guía NICE recomienda que no se
use Carboxamidas (CBZ, ESL, OXC), GBP, PHT, PGB, si existen CE de ausencias, CE mioclónicas o se sos-
pecha epilepsia mioclónica juvenil. LTG es una opción terapéutica en EGI pero en algunos casos puede
agravar las mioclonías. Se han descrito casos aislados de empeoramiento de las CE de ausencia con LEV.
También se han descrito casos aislados de agravamiento de CE de ausencia y mioclónicas por LCM. Las
BZD por vía intravenosa pueden inducir la aparición de CE tónicas en pacientes con determinados tipos
de encefalopatía epiléptica [3,17].
Evidencias Nivel
Carboxamidas (CBZ, ESL, OXC), GBP, LCM, LEV, PHT pueden facilitar la aparición de
CE de ausencia en pacientes con EGI
Carboxamidas (CBZ, ESL, OXC), GBP, LCM, LTG, PGB, PHT, pueden facilitar la aparición
IV
de CE mioclónicas en pacientes con EGI
ÍNDICE PREGUNTAS
281
GUÍA SAdE_2020
Carboxamidas (CBZ, ESL, OXC), LCM, LEV, LTG, TPM y ZNS pueden ser utilizados
como monoterapia de novo en CE de inicio focal. La elección del FAE dependerá de A
las características del paciente y sus comorbilidades
BRV, CLB, GBP, PGB y PER además de los recomendados en monoterapia de inicio,
pueden ser utilizados en asociación en CE de inicio focal. La elección del FAE A
dependerá de las características del paciente y sus comorbilidades
VPA puede ser utilizado como monoterapia de novo en CEGTC en niños y adultos. Si
se usara VPA en mujer en edad fértil se debe pautar una anticoncepción efectiva e R - SAdE
informar sobre los riesgos de la toma de VPA durante el embarazo
BRV, BZD (CLB, CZP), LEV, LTG, PER, TPM, VPA y ZNS pueden ser utilizados en el
C
tratamiento de las CEGTC
BRV, BZD (CLB,CZP), LEV, LTG, PER, TPM, VPA y ZNS pueden ser utilizados en el
R - SAdE
tratamiento de CE mioclónicas
LTG puede ser utilizado como monoterapia de inicio en CE de ausencia con otras CE
R - SAdE
asociadas en mujeres en edad fértil
BZD (CLB, CZP), CBD, LEV, LTG, RFM, TPM, VPA y ZNS pueden usarse en pacientes
R - SAdE
con drop attacks de origen epiléptico
LEV y VPA son los FAE de elección en CE reflejas idiopáticas, dependiendo la elección
de las características del paciente. Si se usara VPA en mujer en edad fértil se debe
R - SAdE
pautar una anticoncepción efectiva e informar sobre los riesgos de la toma de VPA
durante el embarazo
ÍNDICE PREGUNTAS
282
Tratamiento crónico de CE
Bibliografía
1. Abou-Khalil BW. Update on Antiepileptic Drugs 2019. 11. Trinka E, Ben-Menachem E, Kowacs PA, et al. Efficacy
Continuum (Minneap Minn) 2019; 25: 508-36. doi: and safety of eslicarbazepine acetate versus controlled.-
10.1212/CON.0000000000000715. release carbamazepine monotherapy in newly diagnosed
epilepsy: A phase III double-blind, randomized, parallel-
2. Kanner AM, Ashman E, Gloss D, et al. Practice guideline
update summary: efficacy and tolerability of the new group, multicenter study. Epilepsia 2018; 59: 479-91. doi:
report of the Guideline Development, Dissemination, and 12. Brigo F, Lattanzi S. Comparing the dosages of lacosamide,
Implementation Subcommittee of the American Academy eslicarbazepine acetate, and controlled-release
of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology carbamazepine in noninferiority epilepsy monotherapy
2018; 91: 74–81. doi: 10.1212/WNL.0000000000005755. trials: How much “fair” is “fair”? Epilepsia 2018; 59: 899-
3. Galán Barranco J, Nieto Barrera M, Machado Casas I, et 900. doi: 10.1111/epi.14035.
al. Tratamiento farmacológico crónico de las CE focales y 13. Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M, et al. The SANAD
generalizadas. Diagnóstico y tratamiento de la epilepsia en study of effectiveness of carbamazepine, gabapentin,
niños y adultos. Pgs: 193-205. Guía de la Sociedad Andaluza lamotrigine, oxcarbazepine, or topiramate for treatment of
de Epilepsia 2015. En: www.sade.org.es [Último acceso: 23 partial epilepsy: an unblinded randomised controlled trial.
de enero de 2020]. Lancet 2007; 369 (9566): 1000-15. doi: 10.1016/S0140-
4. Nevitt SJ, Marson AG, Weston J, et al. Sodium valproate 6736(07)60460-7.
versus phenytoin monotherapy for epilepsy: an individual 14. Arya R, Giridharan N, Anand V, et al. Clobazam monotherapy
participant data review. Cochrane Database Syst Rev 2018; for focal or generalized seizures. Cochrane Database
>
> (8): CD001769. doi: 10.1002/14651858.CD001769.pub4. Syst Rev 2018; (7): CD009258. doi: 10.1002/14651858.
5. Nevitt SJ, Marson AG, Tudur Smith C. Carbamazepine CD009258.pub3.
versus phenytoin monotherapy for epilepsy: an individual 15. Xiao Y, Gan L, Wang J, et al. Vigabatrin versus carbamazepine
participant data review. Cochrane Database Syst Rev 2019; monotherapy for epilepsy. Cochrane Database Syst Rev
(7): CD001911. doi: 10.1002/14651858.CD001911.pub4. 2015; (11): CD008781. doi: 10.1002/14651858.CD008781.
6. Nevitt SJ, Tudur Smith C, Weston J, et al. Lamotrigine versus pub3.
carbamazepine monotherapy for epilepsy: an individual
16. Maguire MJ, Hemming K, Wild JM, et al. Prevalence of
participant data review. Cochrane Database Syst Rev 2018;
visual field loss following exposure to vigabatrin therapy:
(6): CD001031. doi: 10.1002/14651858.CD001031.pub4.
A systematic review. Epilepsia 2010; 51: 2423-31. doi:
7. Nevitt SJ, Sudell M, Tudur Smith C, et al. Topiramate versus 10.1111/j.1528-1167.2010.02772.x.
carbamazepine monotherapy for epilepsy: an individual
17. National Institute for Health and Care Excellence. Epilepsies:
participant data review. Cochrane Database Syst Rev 2019;
diagnosis and management. Clinical guideline [CG137].
(6): CD012065. doi: 10.1002/14651858.CD012065.pub3.
En: www.nice.org.uk/guidance/cg137 (Published date:
8. Baulac M, Rosenow F, Toledo M, et al. Efficacy, safety, January 2012. Last updated: October 2019). [Último acceso:
and tolerability of lacosamide monotherapy versus 23 de enero de 2020].
controlled-release carbamazepine in patients with newly
18. Yates SL, Fakhoury T, Liang W, et al. An open-label,
diagnosed epilepsy: a phase 3, randomised, double-blind,
prospective, exploratory study of patients with epilepsy
non-inferiority trial. Lancet Neurol 2017; 16: 43-54. doi:
switching from levetiracetam to brivaracetam. Epilepsy
10.1016/S1474-4422(16)30292-7.
Behav 2015; 52: 165-8. doi: 10.1016/j.yebeh.2015.09.005.
9. Nevitt SJ, Tudur Smith C, Marson AG. Oxcarbazepine
19. Riss J, Cloyd J, Gates J, et al. Benzodiazepines in epilepsy:
versus phenytoin monotherapy for epilepsy: An individual
Pharmacology and pharmacokinetics. Acta Neurol Scand
participant data review. Cochrane Database Syst Rev 2018;
2008; 118: 69-86. doi: 10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x.
(10): CD003615. doi: 10.1002/14651858.CD003615.pub4.
20. Farkas V, Steinborn B, Flamini JR, et al. Efficacy and
10. Koch MW, Polman SK. Oxcarbazepine versus carbamazepine
tolerability of adjunctive lacosamide in pediatric patients
monotherapy for partial onset seizures. Cochrane Database
with focal seizures. Neurology 2019; 93: e1212-e1226. doi:
Syst Rev 2009; (4): CD006453. doi: 10.1002/14651858.
10.1212/WNL.0000000000008126.
CD006453.pub2.
ÍNDICE PREGUNTAS
283
GUÍA SAdE_2020
21. Martínez-Lizana E, Gil-López F, Donaire A, et al. 30. French JA, Krauss GL, Wechsler RT, et al. Perampanel for
Outcome of treatment changes in patients with drug- tonic-clonic seizures in idiopathic generalized epilepsy
resistant chronic epilepsy: A tertiary center experience. A randomized trial. Neurology 2015; 85: 950-7. doi:
Epilepsy Res 2017; 136: 97-102. doi: 10.1016/j. 10.1212/WNL.0000000000001930.
eplepsyres.2017.07.011. 31. Rohracher A, Zimmermann G, Villanueva V, et al.
22. Panebianco M, Bresnahan R, Hemming K, et al. Perampanel in routine clinical use across Europe: pooled,
Pregabalin add-on for drug-resistant focal epilepsy. multicenter, observational data. Epilepsia 2018; 59:
Cochrane Database Syst Rev 2019; (7): CD005612. doi: 1727-39. doi: 10.1111/epi.14520.
10.1002/14651858.CD005612.pub4. 32. Villanueva V, Montoya J, Castillo A, et al. Perampanel in
23. Krauss GL, Perucca E, Kwan P, et al. Final safety, routine clinical use in idiopathic generalized epilepsy:
tolerability, and seizure outcomes in patients with focal The 12-month GENERAL study. Epilepsia 2018; 59:
epilepsy treated with adjunctive perampanel for up to 4 1740-52. doi: 10.1111/epi.14522.
years in an open-label extension of phase III randomized 33. Strzelczyk A, Kay L, Bauer S, et al. Use of brivaracetam in
trials: Study 307. Epilepsia 2018; 59: 866-76. doi: genetic generalized epilepsies and for acute, intravenous
10.1111/epi.14044. treatment of absence status epilepticus. Epilepsia 2018;
24. Panebianco M, Prabhakar H, Marson AG. Rufinamide add- 59: 1549-56. doi: 10.1111/epi.14476.
on therapy for refractory epilepsy. Cochrane Database 34. Glauser T, Kluger G, Sachdeo R, et al. Rufinamide for
Syst Rev 2018; (4): CD011772. doi: 10.1002/14651858. generalized seizures associated with Lennox-Gastaut
CD011772.pub2. syndrome. Neurology 2008; 70: 1950-8. doi: 10.1212/01.
25. Devinsky O, Marsh E, Friedman D, et al. Cannabidiol in wnl.0000303813.95800.0d.
patients with treatment-resistant epilepsy: an open-label
>
> 35. Wirrell EC, Laux L, Franz DN, et al. Stiripentol in Dravet
interventional trial. Lancet Neurol 2016; 15: 270-8. doi: syndrome: results of a retrospective U.S. study. Epilepsia
10.1016/S1474-4422(15)00379-8. 2013; 54: 1595-604. doi: 10.1111/epi.12303.
26. French JA, Lawson JA, Yapici Z, et al. Adjunctive 36. Brigo F, Igwe SC, Bragazzi NL. Antiepileptic drugs for
everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset the treatment of infants with severe myoclonic epilepsy.
seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST-3): a Cochrane Database Syst Rev 2017; (5): CD010483. doi:
phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled 10.1002/14651858.CD010483.pub4.
study. Lancet 2016; 388 (10056): 2153-63. doi: 10.1016/
37. Devinsky O, Cross JH, Laux L, et al. Trial of Cannabidiol for
S0140-6736(16)31419-2. Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome. N Engl J
27. Lagae L, Sullivan J, Knupp K, et al; FAiRE DS Study Group. Med 2017; 377: 699-700. doi: 10.1056/NEJMc1708349.
Fenfluramine hydrochloride for the treatment of seizures 38. Thiele EA, Marsh ED, French JA, et al. Cannabidiol
in Dravet syndrome: a randomised, double-blind, in patients with seizures associated with Lennox-
placebo-controlled trial. Lancet 2020; 394 (10216): Gastaut syndrome (GWPCARE4): a randomised,
2243-54. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32500-0. double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet
28. Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M, et al; SANAD 2018; 391 (10125): 1085-96. doi: 10.1016/S0140-
Study group. The SANAD study of effectiveness of 6736(18)30136-3.
valproate, lamotrigine, or topiramate for generalised 39. Lagae L, Schoonjans AS, Gammaitoni AR, et al. A pilot,
and unclassifiable epilepsy: an unblinded randomised open-label study of the effectiveness and tolerability of
controlled trial. Lancet 2007; 369 (9566): 1016-26. doi: low-dose ZX008 (fenfluramine HCl) in Lennox-Gastaut
10.1016/S0140-6736(07)60461-9. syndrome. Epilepsia 2018; 59: 1881-8. doi: 10.1111/
29. Trinka E, Marson AG, Van Paesschen W, et al. KOMET: an epi.14540.
unblinded, randomised, two parallel-group, stratified 40. Rosenfeld WE, Benbadis S, Edrich P, et al. Levetiracetam
trial comparing the effectiveness of levetiracetam with as add-on therapy for idiopathic generalized epilepsy
controlled-release carbamazepine and extended-release syndromes with onset during adolescence: analysis
sodium valproate as monotherapy in patients with newly of two randomized, double-blind, placebo-controlled
diagnosed epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; studies. Epilepsy Res 2009; 85: 72-80. doi: 10.1016/j.
84: 1138-47. doi: 10.1136/jnnp-2011-300376. eplepsyres.2009.02.016.
ÍNDICE PREGUNTAS
284
Tratamiento crónico de CE
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
285
GUÍA SAdE_2020
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
21
Tratamiento de síndromes y Clasificaciones
encefalopatías
síndromes y
de los
encefalopatías epilépticas
AUTORES: REVISORES:
Pregunta 21.1.- ¿Debe basarse la elección del tratamiento en el diagnóstico del Síndrome
Epiléptico?
La ILAE ha actualizado su Clasificación de las Epilepsias en 2017 y define tres niveles diagnósticos:
el tipo de crisis epiléptica (CE), el tipo de epilepsia (focal, generalizada, ambos tipos o desconocida) y, en
los casos posibles, el tipo de síndrome epiléptico (SE) [1]. Además, establece que es necesario considerar
la etiología en cada paso diagnóstico y establecer si existen comorbilidades.
>
>
El diagnóstico del SE puede condicionar la actitud terapéutica: el diagnóstico de una epilepsia focal
indicaría la necesidad de Fármacos Antiepilépticos (FAE), pero es posible que los pacientes con epilepsia
rolándica no lo necesiten. Una dificultad para el tratamiento basado en SE es el poder realizar su diag-
nóstico de forma simultánea al diagnóstico de epilepsia, ya que si no es así, el tratamiento deberá basarse
en el tipo de CE. Hoy por hoy, la mayoría de los FAE empleados para el tratamiento de la epilepsia son
fármacos “anticrisis” que no modifican la fisiopatología de la enfermedad. También hay que considerar
que diferentes tipos de CE pueden coexistir, y no necesariamente responder igual de bien a los mismos
FAE, por lo que sería necesario recurrir a tratamientos de amplio espectro. Sin embargo, en la mayoría de
las ocasiones, en el momento de la toma de decisión de iniciar un tratamiento con FAE solo se conoce el
tipo de CE y no el del SE y, por otro lado, la mayoría de los ECA con FAE están basados en el tipo de CE y
son escasos los basados en el tipo de SE, por lo que la información de las evidencias sobre el tratamiento
de determinados SE es reducida.
ÍNDICE PREGUNTAS
287
GUÍA SAdE_2020
a FAE que actúan sobre los canales de sodio, como CBZ u OXC (evidencias de nivel IV) [6]. Estas mutaciones
en KCNQ2 tienen distintas expresiones fenotípicas, desde SE benignos a encefalopatías severas. En las
crisis neonatales benignas los FAE iniciales a menudo se pueden suspender en pocos días, una vez que
se descartan etiologías sintomáticas. La epilepsia neonatal familiar benigna es de herencia autosómica
dominante, causada en la mayoría de los casos por mutaciones en los genes del canal de potasio dependientes
de voltaje KCNQ2 y KCNQ3. Los FAE que actúan sobre los canales de sodio, como CBZ, OXC y PHT son de
elección [7]. El pronóstico suele ser excelente. En la Encefalopatía epiléptica infantil precoz de Ohtahara
el tratamiento consiste en ensayos con los FAE habituales (LEV, PB, PHT) y otros como TPM, VPA y ZNS. En
algunos casos hay respuesta parcial a ACTH o corticoides [2].
La mutación en KCNQ2 es la causa genética más frecuente asociada al síndrome de Ohtahara, seguida
de STXBP1 y SCN2A. El síndrome de Ohtahara asociado con malformaciones del desarrollo cortical puede
responder a VGB. Estudios recientes que implican en este cuadro a la ruta mTOR la convierten en una nueva
diana terapéutica [8]. La encefalopatía mioclónica precoz es causada clásicamente por errores innatos del
metabolismo, aunque comparte con el síndrome de Ohtahara las causas genéticas. Se debe tratar la etiología
metabólica subyacente si se identifica. Informes anecdóticos apoyan el uso de diversos FAE, aunque las CE
suelen ser refractarias [9].
>
>
LEV es tan efectivo como PB para las CE neonatales IV
Los FAE que actúan sobre el canal del Na+ son de elección en la mutación KCNQ2 y KCNQ3 IV
ÍNDICE PREGUNTAS
288
Tratamiento de síndromes y encefalopatías
El documento de consenso de 2015 de la ILAE concluye que los esteroides orales son probablemente
efectivos para el control de los espasmos infantiles (evidencia clase III) y que los datos disponibles
son insuficientes para establecer la preparación farmacológica, las dosis y la duración del tratamiento
óptimas, aunque apunta que dosis bajas pueden considerarse una alternativa a dosis altas (evidencia de
clase II) [10,16]. La duración tampoco está bien establecida, con una tendencia actual a pautas menos
prolongadas. El consenso de 2010 [17] sugiere iniciar el descenso de ACTH tras dos semanas de mantener
la dosis máxima. VGB ha demostrado eficacia en varios ECA. Sin embargo, en comparación con las terapias
hormonales, las tasas de respuesta a corto plazo son considerablemente más bajas [16]. El ensayo UKISS
encontró un efecto superior de la terapia hormonal sobre la VGB a corto plazo, pero no a los 12 a 14 meses
de edad. Cuando la causa es la esclerosis tuberosa la VGB a 100 mg/kg /d (rango 50-150 mg/kg/d) es el
tratamiento de primera línea (evidencia de clase III) y tiene especial eficacia en la displasia cortical focal
[10]. En otras etiologías puede sustituir a la ACTH si existen contraindicaciones para su uso [18]. VGB se
ha asociado a defectos permanentes en el campo visual periférico bilateral [19]. Limitar la duración del
tratamiento a 6 o 12 meses minimiza este riesgo. También se han notificado anomalías reversibles de la
señal en la sustancia blanca, ganglios basales, tálamo y tronco encefálico en hasta un 30% de lactantes
tratados [20]. Un ECA del Estudio Internacional Colaborativo de Espasmos Infantiles (ICISS) apoya el
uso de biterapia como tratamiento inicial [21]. Los investigadores asignaron al azar a pacientes de inicio
reciente para recibir terapia hormonal (prednisolona o ACTH sintético) sola o en combinación con VGB.
El grupo con biterapia mostró tasas de respuesta superiores (clínica y EEG). Sin embargo, con esta
estrategia, el riesgo de efectos adversos se incrementa. Otros FAE de segunda línea están respaldados por
>
> informes de eficacia limitados, y con frecuencia contradictorios. Incluyen CLB, CZP, FBM, LEV, LTG, TPM,
VPA y ZNS [22]. Algunos estudios muestran una respuesta moderada a cannabidiol (CBD) [23].
Pueden ser útiles como FAE adyuvantes CLB, CZP, FBM, LEV, LTG, TPM, VPA y ZNS III
ÍNDICE PREGUNTAS
289
GUÍA SAdE_2020
el VPA no es efectivo. Las evidencias son limitadas. Una RS [25] incluyó nueve ECA de siete FAE utilizados
como terapia añadida. FBM, LTG, RFM y TPM (evidencia clase I/II) y CLB (clase III/IV) pueden ser útiles,
LTG y TPM son especialmente útiles en las CE tónicas. RFM es más efectiva en CE atónicas “de caída”.
FBM es eficaz principalmente en CE atónicas y tónicas y está aprobado para uso limitado en algunos
países europeos, cuando fracasan el resto de FAE, por el elevado riesgo de anemia aplásica e insuficiencia
hepática [26]. CLB es un tratamiento adyuvante que a dosis altas es particularmente efectivo para
reducir las CE de caída [27]. Igualmente puede ser útil en el tratamiento de “fases difíciles” como la
aparición de CE en racimo, ausencias prolongadas y EE no convulsivo. La tolerancia es menos frecuente
de lo que se estimaba [28]. CBD ha mostrado eficacia en el SLG, especialmente para “CE de caída”, en
dos ECA multicéntricos con evidencia de clase I [29]. El primero involucró a 171 pacientes que fueron
asignados aleatoriamente para recibir 20 mg/kg de CBD oral diariamente o placebo durante 14 semanas.
Se encontró una reducción porcentual media en la frecuencia de CE de caída mensual desde el inicio del
43,9% en el grupo de CBD, en comparación con 21.8% en el grupo placebo. El segundo ECA incluyó 225
pacientes aleatorizados para recibir CBD oral 20 mg/kg, 10 mg/kg por día o placebo 14 semanas. Los
resultados confirmaron la eficacia de la adición de CBD en ambas dosis a un tratamiento antiepiléptico
convencional para reducir significativamente la frecuencia de las CE de caída. Datos procedentes de
estudios prospectivos y observacionales apoyan la eficacia potencial de VGB y FAE de amplio espectro,
como LEV, PER y ZNS (evidencia clase IV) [30]. ESM puede ser efectiva para controlar las CE de ausencia
atípicas, las CE mioclónicas y atónicas. GBP, LCM, OXC, PHT pueden agravar algunos tipos de CE asociadas
con SLG. Un estudio europeo reciente [31] examinó los efectos de la fenfluramina en el SLG. El estudio
>
> piloto incluyó a 13 pacientes, que recibieron una solución de fenfluramina oral adyuvante. Hubo una
reducción mediana del 53% en las CE. Algunos pacientes con SLG pueden mostrar alguna respuesta a
la gammaglobulina intravenosa y otros pueden responder, aunque a menudo de forma transitoria, a los
corticoides orales o intravenosos [30].
CBD es eficaz en terapia añadida para las CE del SLG, especialmente atónicas
I
“de caídas”
FBM, LTG, RFM y TPM son eficaces como terapia añadida para el tratamiento de las
I/II
CE del SLG
CLB es eficaz como terapia añadida para el tratamiento de las CE del SLG III/IV
ÍNDICE PREGUNTAS
290
Tratamiento de síndromes y encefalopatías
tasas libres de CE a corto plazo del 10-17%. STP es el único FAE autorizado como terapia complementaria
para el tratamiento del SD cuando los de primera línea son ineficaces [35]. Su eficacia y tolerabilidad se ha
evaluado formalmente en dos ECA (Clase tipo I) utilizado como terapia complementaria con CLB y VPA.
Esta triple terapia es muy efectiva, con 60 a 90% de niños con reducción de las CE. Un MA de estos dos
ensayos mostró que STP multiplica significativamente por 32 las probabilidades de responder y reduce
la tasa general de CE en un 70%. En adultos los datos de STP son limitados; un pequeño estudio muestra
una tasa de respuesta del 23% [36]. En algunos casos LEV (Clase III) y ZNS (clase IV) también pueden ser
útiles, al igual que ESM, ACTH, corticoides e inmunoglobulinas a altas dosis. Deben evitarse los agentes
bloqueadores de los canales de sodio, que incluyen CBZ, OXC, LTG y PHT pues exacerban las CE mioclónicas
[37]. CBD en un reciente ECA enmascarado ha demostrado eficacia y buena tolerabilidad como tratamiento
adyuvante en el SD [38]. Se asignó aleatoriamente a 120 niños y adultos jóvenes con SD y ERF para
recibir una solución oral de CBD 20 mg/Kg/d o placebo además del tratamiento antiepiléptico estándar.
La frecuencia media de CE motoras por mes disminuyó de 12.4 a 5.9 con CBD, en comparación con una
disminución de 14.9 a 14.1 con placebo. El porcentaje de pacientes que tuvieron al menos una reducción
del 50% en la frecuencia de CE fue del 43% con CBD y del 27% con placebo. No hubo una reducción
significativa en las CE no motoras. En un posterior ensayo de extensión abierto a largo plazo, con una
exposición media de 36 semanas, que incluyó a 264 pacientes las CE motoras mensuales disminuyeron en
un 37-57%, con reducciones sostenidas en el tiempo [39]. Fenfluramina es un FAE serotoninérgico que en
un ECA enmascarado ha demostrado su seguridad y eficacia en distintos tipos de CE en pacientes con SD
[40]. Se aleatorizó 119 pacientes, con una reducción media en la frecuencia de las CE de 74.9% en el grupo
>
> de fenfluramina y 19,2% en el grupo placebo. Actualmente se están investigando otros moduladores de la
serotonina, como trazodona, clemizol o lorcaserina [41].
VPA en monoterapia y CLB en biterapia son los FAE de primera línea en el SD III
Pregunta 21.6.- ¿Cuál es la evidencia sobre el tratamiento de las epilepsias focales autolimitadas
o benignas de la infancia?
La epilepsia rolándica o epilepsia focal benigna o autolimitada de la infancia con puntas
centrotemporales es el SE más común en la edad pediátrica (8% al 25% de todas las epilepsias infantiles).
Menos frecuentes son la epilepsia occipital autolimitada o benigna infantil precoz o síndrome de
Panayiotopoulos, y la epilepsia occipital infantil tardía de Gastaut.
Existen escasas evidencias en estos SE sobre la conveniencia de tratar o no tratar, el FAE óptimo
para el control de las CE y los posibles efectos en la cognición [42]. Por ello se podrían aplicar las
recomendaciones generales derivadas de la extrapolación de los ECA para el tratamiento de las epilepsias
focales en la infancia. Un reciente MA de 42 estudios en pacientes pediátricos (n = 5652) con 22 FAE
diferentes, mostró que CBZ y LTG fueron superiores en las epilepsias focales de nueva aparición y LEV y
PER en las epilepsias focales refractarias [43].
ÍNDICE PREGUNTAS
291
GUÍA SAdE_2020
En la epilepsia rolándica varios ensayos clínicos pequeños de Clase III sugieren que GBP y sultiamo
son efectivos [44]. Numerosos estudios observacionales (Clase IV) apoyan el uso de CBZ, LEV, OXC y VPA,
como monoterapia inicial [45]. Se pueden utilizar diversos FAE como monoterapia de primera línea. Según
el consenso de expertos pediátricos son de primera elección CBZ y OXC. La ILAE recomienda CBZ y VPA y
la guía NICE, CBZ, LEV, LTG, OXC y VPA. Dado su perfil farmacocinético favorable y su buena tolerabilidad
y seguridad muchos clínicos usan LEV como primera opción [46-48]. Es posible no tratar con FAE, dado
que el curso de la enfermedad es a menudo benigno y remite espontáneamente [49] (evidencia de clase
IV), especialmente cuando las CE son infrecuentes, leves o nocturnas. En una encuesta realizada en Reino
Unido [46] a diferentes profesionales informaron que no recibieron tratamiento un 40% de los pacientes,
principalmente por la baja frecuencia de CE. CBZ y LEV fueron los FAE más utilizados. En raras ocasiones,
los FAE parecen agravar el SE, provocando un aumento de CE, un empeoramiento del EEG y alteraciones
neuropsicológicas. Esta complicación se ha informado con CBZ, LTG y OXC (evidencia clase IV).
En el síndrome de Panayiotopoulos las CE son poco frecuentes, pero pueden ser prolongadas,
con síntomas autonómicos y conductuales. El pronóstico es excelente, con remisión en uno a tres años. El
tratamiento profiláctico puede no ser necesario si las CE son infrecuentes y no hay ansiedad familiar. No
hay ECA y ningún FAE en particular ha demostrado ser superior. Si se inicia el tratamiento, CBZ, LEV y OXC
son elecciones frecuentes [46]. El VPA a menudo se considera en primera instancia si hay fotosensibilidad.
La epilepsia occipital benigna infantil tardía de Gastaut es un SE raro, con CE focales,
manifestaciones visuales y cefalea post-ictal, que pueden ser frecuentes. Los FAE más utilizados son CBZ y
VPA entre los clásicos y LEV y TPM entre los nuevos, habitualmente en monoterapia, aunque hasta un 25%
>
> requerirán politerapia [50]. Tiene un pronóstico general favorable y una buena respuesta al tratamiento,
con resolución completa de las CE antes de la edad adulta en dos tercios de los pacientes.
CBZ, LEV, LTG y OXC pueden ser útiles en el tratamiento de la epilepsia rolándica IV
ÍNDICE PREGUNTAS
292
Tratamiento de síndromes y encefalopatías
El grupo de CE generalizadas mostró una ligera ventaja sin significación estadística de VPA (en el índice
de retirada a 12 meses e índice de libertad de CE a 12 meses, que fue del 64.5% con VPA y del 58.7% con
LEV), concluyéndose que LEV no es inferior a VPA para el tratamiento de este tipo de CE [53]. También se
ha establecido la eficacia y seguridad de PER en CEGTC en terapia añadida, mediante un ECA doble ciego
multicéntrico y controlado con placebo, que redujo de forma significativa la aparición de este tipo de CE
(64.1% de respondedores frente al 39.5% del grupo placebo) [54]. CBZ, ESL, LCM, OXC y PHT son eficaces
en CEGTC pero pueden empeorar otras CE de las EGI con evidencia de tipo IV.
VPA es más eficaz que LTG y TPM para el tratamiento de la EGI con CEGTC en niños
III
y adultos
LEV y PER son útiles como tratamiento coadyuvante para CEGTC en EGI II
CBZ, ESL, LCM, OXC y PHT son eficaces en CEGTC pero pueden empeorar otras CE
IV
de las EGI
>
>
Pregunta 21.8.- ¿Cuál es la evidencia sobre el tratamiento de una epilepsia de ausencia?
La ILAE en 2013, en una RS, estableció que el tratamiento de este SE debe realizarse con ESM (evi-
dencia I), VPA (evidencia I) y LTG (evidencia III) [44]. Un ECA no mostró la eficacia de LEV frente a placebo
para CE de ausencias [55]. TPM y ZNS pueden ser eficaces en CE de ausencia, con una evidencia de nivel
IV. CBZ, ESL, LCM, GBP, LEV, OXC, PB, PHT y VGB pueden agravar las CE de ausencia, con una evidencia de
nivel IV.
ÍNDICE PREGUNTAS
293
GUÍA SAdE_2020
una entidad infra-diagnosticada ya que en esta franja de edad se suele asumir el diagnóstico de una epilepsia
focal. Podría darse tanto por la reactivación de una EGI de la juventud como de novo, especialmente coinci-
diendo con descenso brusco de BZD, inicio de medicación antipsicótica o abuso de alcohol [58]. El tratamien-
to debe realizarse con FAE de amplio espectro, como LEV, LTG o VPA (aunque VPA en pacientes ancianos se
tolera peor). En caso de factores precipitantes, la neutralización de esos factores contribuirá a su mejoría.
ESM y VPA son igual de eficaces y superiores a LTG como tratamiento de la epilepsia
I
de ausencia infantil
VPA tiene más efectos adversos que ESM como tratamiento de la epilepsia de ausen-
I
cia infantil
CBZ, ESL, GBP, LCM, LEV, OXC, PB, PHT y VGB pueden agravar las CE de ausencia IV
LTG, TPM, VPA son tratamientos efectivos en la epilepsia mioclónica juvenil III
CBZ, ESL, GBP, LCM, OXC, PHT, PGB y VGB pueden agravar CE de ausencia,
IV
mioclónicas y, ocasionalmente, las CEGTC
ÍNDICE PREGUNTAS
294
Tratamiento de síndromes y encefalopatías
Pregunta 21.10.- ¿Cuáles son las evidencias sobre el tratamiento de otros síndromes epilépticos?
ÍNDICE PREGUNTAS
295
GUÍA SAdE_2020
Recomendaciones Grado
La elección del tratamiento con FAE debe basarse en el diagnóstico del SE y, en su
R - SAdE
defecto, en el tipo/s de CE
CBD, CLB, LTG, RFM y TPM son los FAE de elección en terapia añadida en el
tratamiento del Síndrome de Lennox-Gastaut. A/B
RFM es muy eficaz en las CE tónicas y atónicas asociadas a este síndrome
LEV y VPA son los FAE de elección en monoterapia de novo en EGI con CEGTC
solo, en niños y adultos. Si se usara VPA en mujer en edad fértil se debe pautar
R - SAdE
una anticoncepción eficaz e informar sobre los riesgos de la toma de VPA durante
el embarazo
En las EGI con CEGTC solo, LTG, PER, TPM y ZNS pueden ser alternativas eficaces R - SAdE
ESM (1º) y VPA son los FAE de elección para el tratamiento de la epilepsia de au-
A
sencia infantil
LTG puede ser eficaz en la epilepsia de ausencia juvenil en la mujer en edad fértil R - SAdE
LTG, PER, TPM y ZNS pueden ser alternativas eficaces en la epilepsia mioclónica
R - SAdE
juvenil
ÍNDICE PREGUNTAS
296
Tratamiento de síndromes y encefalopatías
Bibliografía
1. Scheffer IE, Berkovic S, Capovilla G, et al. ILAE classification 13. Go CY, Mackay MT, Weiss SK, et al. Evidence-based guideline
of the epilepsies: position paper of the ILAE Commission update: medical treatment of infantile spasms. Report of
for Classification and Terminology. Epilepsia 2017; 58: the Guideline Development Subcommittee of the American
512-21. doi: 10.1111/epi.13709. Academy of Neurology and the Practice Committee of the
2. Vigevano F, Arzimanoglou A, Plouin P, et al. Therapeutic Child Neurology Society. Neurology 2012; 78: 1974-80. doi:
approach to epileptic encephalopathies. Epilepsia 2013; 10.1212/WNL.0b013e318259e2cf.
54: 45-50. doi: 10.1111/epi.12423. 14. Hancock EC, Osborne JP, Edwards SW. Treatment of infantile
3. Hellström-Westas L, Boylan G, Ågren J. Systematic review spasms. Cochrane Database Syst Rev 2013; (5): CD001770.
guidance on anti-epileptic treatment. Acta Paediatr 2015; 15. Knupp KG, Coryell J, Nickels KC, el al. Response to treatment
104: 123-9. doi: 10.1111/apa.12812 in a prospective national infantile spasms cohort. Ann Neurol
2016; 79: 475. doi: 10.1002/ana.24594.
4. Donovan MD, Griffin BT, Kharoshankaya L, et al.
Pharmacotherapy for Neonatal Seizures: Current 16. Hussain SA. Treatment of infantile spasms. Epilepsia Open
Knowledge and Future Perspectives. Drugs 2016; 76: 647- 2018; 3(s2): 143-54, doi: 10.1002/epi4.12264.
61. doi: 10.1007/s40265-016-0554-7. 17. Pellock JM, Hrachovy R, Shinnar S, et al. Infantile spasms:
5. McHugh DC, Lancaster S, Manganas LN. A Systematic a U.S. consensus report. Epilepsia 2010; 51: 2175-89. doi:
Seizures. Neuropediatrics 2018; 49: 12-7. doi: 10.1055/s- 18. Jones K, Go C, Boyd J, et al. Vigabatrin as first‐line treatment
0037-1608653. for infantile spasms not related to tuberous sclerosis
>
> 6. Kuersten M, Tacke M, Gerstl L, et al. Antiepileptic therapy
complex. Pediatr Neurol 2015; 53: 141-45. doi: 10.1016/j.
pediatrneurol.2015.04.012.
approaches in KCNQ2 related epilepsy: A systematic
review. Eur J Med Genet 2019. pii: S1769-7212(18)30663- 19. Riikonen R, Rener‐Primec Z, Carmant L, et al. Does vigabatrin
3. doi: 10.1016/j.ejmg.2019.02.001. treatment for infantile spasms cause visual field defects? An
international multicentre study. Dev Med Child Neurol 2015;
7. Sands TT, Balestri M, Bellini G. et al. Rapid and safe response
57: 60-7. doi: 10.1111/dmcn.12573.
to low-dose carbamazepine in neonatal epilepsy. Epilepsia
2016; 57: 2019. doi: 10.1111/epi.13596. 20. Hussain SA, Tsao J, Li M, et al. Risk of vigabatrin‐associated
brain abnormalities on MRI in the treatment of infantile
8. Jeong A, Wong M. Targeting the Mammalian Target of
spasms is dose‐dependent. Epilepsia 2017; 58: 674-82. doi:
Rapamycin for Epileptic Encephalopathies. J Child Neurol
10.1111/epi.13712.
2018; 33: 55-63. doi: 10.1177/0883073817696814.
21. O’Callaghan FJ, Edwards SW, Alber FD, et al. Safety and
9. Hani AJ, Mikati MA. Current and Emerging Therapies of
effectiveness of hormonal treatment versus hormonal
Severe Epileptic Encephalopathies. Semin Pediatr Neurol
treatment with vigabatrin for infantile spasm (ICISS): a
2016; 23: 180-6. doi: 10.1016/j.spen.2016.06.001.
randomized, milticentre, open-label trial. Lancet Neurol
10. Wilmshurst JM, Gaillard WD, Vinayan KP, et al. Summary 2017; 16: 33-42. doi: 10.1016/S1474-4422(16)30294-0.
of recommendations for the management of infantile
22. Iver A, Appleton R. Improving Outcomes in Infantile Spasms:
seizures: task force report for the ILAE Commission of
Role of Pharmacotherapy. Paediatr Drugs 2016; 18: 357-66.
Pediatrics. Epilepsia 2015; 56: 1185-97. doi: 10.1111/
doi: 10.1007/s40272-016-0188-y.
epi.13057.
23. Hussain SA, Zhou R, Jacobson C, et al. Perceived efficacy of
11. Widjaja E, Go C, McCoy B, et al. Neurodevelopmental cannabidiol‐enriched cannabis extracts for treatment of
outcome of infantile spasms: a systematic review and pediatric epilepsy: a potential role for infantile spasms and
meta‐analysis. Epilepsy Res 2015; 109: 155-62. doi: Lennox‐Gastaut syndrome. Epilepsy Behav 2015; 47: 138-
10.1016/j.eplepsyres.2014.11.012. 41. doi: 10.1016/j.yebeh.2015.04.009.
12. Song JM, Hahn J, Kim SH et al. Efficacy of Treatments 24. Cross JH, Auvin S, Falip M, et al. Expert Opinion on the
for Infantile Spasms: A Systematic Review. Clin Management of Lennox-Gastaut Syndrome: Treatment
Neuropharmacol 2017; 40: 63-84. doi: 10.1097/ Algorithms and Practical Considerations. Front Neurol 2017;
WNF.0000000000000200. 29: 505. doi: 10.3389/fneur.2017.00505.
ÍNDICE PREGUNTAS
297
GUÍA SAdE_2020
25. Hancock EC, Cross JH. Treatment of Lennox- Gastaut 37. Wallace A, Wirrell E, Kenney-Jung DL. Pharmacotherapy
syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2013; (2): for Dravet Syndrome. Paediatr Drugs 2016; 18: 197-208.
CD003277. doi: 10.1002/14651858.CD003277.pub3. doi: 10.1007/s40272-016-0171-7.
26. Borrelli S, El Tahry R. Therapeutic approach to Lennox- 38. Devinsky O, Cross JH, Laux L, et al. Trial of Cannabidiol
Gastaut syndrome: a systematic review. Acta Neurol Belg for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome.
2019; 119: 315-24. doi: 10.1007/s13760-019-01185-5. N Engl J Med 2017; 376: 2011-20. doi: 10.1056 /
27. Ng YT, Conry J, Mitchell WG, et al. Clobazam is equally safe NEJMoa1611618.
and efficacious for seizures associated with Lennox-Gastaut 39. Devinsky O, Nabbout R, Miller I, et al: Long-term
syndrome across different age groups: Post hoc analyses of cannabidiol treatment in patients with Dravet síndrome:
short- and long-term clinical trial results. Epilepsy Behav An open-label extension trial. Epilepsia 2019; 60: 294-
2015; 46: 221-6. doi: 10.1016/j.yebeh.2015.01.037. 302. doi: 10.1111/epi.14628.
28. Conry JA, Ng YT, Kernitsky L, et al. Stable dosages of clobazam 40. Lagae L, Sullivan J, Knupp K, et al; FAiRE DS Study Group.
for Lennox-Gastaut syndrome are associated with sustained Fenfluramine hydrochloride for the treatment of seizures
drop-seizure and total-seizure improvements over 3 years. in Dravet syndrome: a randomised, double-blind,
Epilepsia 2014; 55: 558-67. doi:10.1111/epi.12561. placebo-controlled trial. Lancet 2020; 394 (10216):
29. Lattanzi S, Brigo F, Cagnetti C, et al. Efficacy and Safety of 2243-54. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32500-0.
Adjunctive Cannabidiol in Patients with Lennox-Gastaut 41. Griffin A, Hamling KR, Knupp K, et al. Clemizole and
Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis. CNS modulators of serotonin signalling suppress seizures in
Drugs 2018; 32: 905-16. doi: 10.1007/s40263-018-0558-9. Dravet syndrome. Brain 2017; 140: 669-83. doi 10.1093/
30. Verrotti A, Striano P, Iapadre G, et al. The pharmacological brain/aww342.
management of Lennox-Gastaut syndrome and critical 42. Tan HJ, Singh J, Gupta R, et al. Comparison of antiepileptic
>
> literature review. Seizure 2018; 63: 17-25. doi 10.1016/j. drugs, no treatment, or placebo for children with benign
seizure.2018.10.016. epilepsy with centro temporal spikes. Cochrane Database
31. Lagae L Schoonjans AS, Gammaitoni AR, et al. A pilot, open- Syst Rev 2014; (9): CD006779. doi: 10.1002/14651858.
label study of the effectiveness and tolerability of low-dose CD006779.pub2.
ZX008 (fenfluramine HCl) in Lennox–Gastaut syndrome. 43. Rosati A, Ilvento L, Lucenteforte E, et al. Comparative
Epilepsia 2018; 59: 1881-8. doi: 10.1111/epi.14540. efficacy of antiepileptic drugs in children and
32. Wirrell EC, Laux L, Donner E, et al. Optimizing the adolescents: a network meta-analysis. Epilepsia 2018;
diagnosis and management of Dravet syndrome: 59: 297-314. doi: 10.1111/epi.13981.
recommendations from a North American Consensus 44. Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, et al. Updated
Panel. Pediatr Neurol 2017; 68 (18–34): e13. doi: 10.1016/j. ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy
pediatrneurol.2017.01.025. and effectiveness as initial monotherapy for epileptic
33. Aras LM, Isla J, Mingorance-Le Meur A. The European seizures and syndromes. Epilepsia 2013; 54: 551-63.
patient with Dravet syndrome: results from a parent- doi: 10.1111/epi.12074.
reported survey on antiepileptic drug use in the European 45. Arzimanoglou A, D’Cruz O, Nordli D, et al. A review of
population with Dravet syndrome. Epilepsy Behav 2015; the new antiepileptic drugs for focal-onset seizures in
44: 104. doi: 10.1016/j.yebeh.2014.12.028. pediatrics: role of extrapolation. Paediatr Drugs 2018;
34. Knupp KG, Wirrell EC. Treatment Strategies for Dravet 20: 249-64. doi: 10.1007/s40272-018-0286-0.
Syndrome. CNS Drugs 2018; 32: 335-50. doi: 10.1007/ 46. Mellish LC, Dunkley C, Ferrie CD, et al. Antiepileptic drug
s40263-018-0511-y. treatment of rolandic epilepsy and Panayiotopoulos
35. Brigo F, Igwe SC, Bragazzi NL. Antiepileptic drugs for syndrome: clinical practice survey and clinical trial
the treatment of infants with severe myoclonic epilepsy. feasibility. Arch Dis Child 2015; 100: 62-7. doi: 10.1136/
Cochrane Database Syst Rev 2017; (5): CD010483. doi: archdischild-2013-304211.
10.1002/14651858.CD010483.pub4. 47. Zhang L, Wang C, Li W. A meta-analysis of randomized
36. Balestrini S, Sisodiya SM. Audit of use of stiripentol in adults controlled trials on levetiracetam in the treatment of
with Dravet syndrome. Acta Neurol Scand 2017; 135: 73-9. pediatric patients with epilepsy. Neuropsychiatr Dis
doi: 10.1111/ane.12611. Treat 2018; 14: 769-79. doi: 10.2147/NDT.S151413.
ÍNDICE PREGUNTAS
298
Tratamiento de síndromes y encefalopatías
48. Asadi-Pooya AA, Forouzesh M, Eidi H, et al. Levetiracetam 58. Brigo F, Tavernelli V, Nardone R, et al. De novo late-onset
versus carbamazepine in treatment of rolandic status epilepticus or late-onset idiopathic generalized
epilepsy. Epilepsy Behav 2019; 94: 1-8. doi: 10.1016/j. epilepsy? A case report and systematic review of the
yebeh.2019.02.009. literature. Epileptic Disord 2018; 20: 123-31. doi:
49. Hughes JR. Benign epilepsy of childhood with 10.1684/epd.2018.0961.
centrotemporal spikes (BECTS): to treat or not to treat, 59. Noachtar S, Andermann E, Meyvisch P, et al. N166
that is the question. Epilepsy Behav 2010; 19: 197. doi: Levetiracetam Study Group. Levetiracetam for the
10.1016/j.yebeh.2010.07.018. treatment of idiopathic generalized epilepsy with
50. Verrotti A, Laino D, Rinaldi E, et al. Clinical dissection of myoclonic seizures. Neurology 2008; 70: 607-16. doi:
childhood occipital epilepsy of Gastaut and prognostic 10.1212/01.wnl.0000297512.18364.40.
implication. Eur J Neurol 2016; 23: 241-6. doi: 10.1111/ 60. Silvennoinen K, De Lange N, Zagaglia S, et al. Comparative
ene.12840. effectiveness of antiepileptic drugs in juvenile myoclonic
51. Marson AG, Al Kharusi AM, Alwaidh M, et al. The SANAD epilepsy. Epilepsia Open 2019; 4: 420-30. doi: 10.1002/
study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or epi4.12349.
topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy: an
61. Howell KB, McMahon JM, Carvill GL, et al. SCN2A
unblinded randomized controlled trial. Lancet 2007; 369:
encephalopathy: a major cause of epilepsy of infancy
1016-26. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60461-9.
with migrating focal seizures. Neurology 2015; 85: 958-
52. Berkovic SF, Knowlton RC, Leroy RF, et al. Placebo- 66. doi: 10.1212/WNL.0000000000001926.
controlled study of levetiracetam in idiopathic generalized
62. Bearden D, Strong A, Ehnot J, et al. Targeted treatment
epilepsy. Neurology 2007; 69: 1751-60. doi: 10.1212/01.
of migrating partial seizures of infancy with quinidine.
wnl.0000268699.34614.d3.
Ann Neurol 2014; 76: 457-61. doi: 10.1002/ana.24229.
>
> 53. Trinka E, Marson AG, Van Paesschen W, et al. KOMET: an
63. Kilaru S, Bergqvist AG. Current treatment of myoclonic
unblinded, randomised, two parallel-group, stratified
astatic epilepsy: clinical experience at the Children’s
trial comparing the effectiveness of levetiracetam with
Hospital of Philadelphia. Epilepsia 2007; 48: 1703-7.
controlled-release carbamazepine and extended-release
doi: 10.1111/j.1528-1167.2007.01186.x.
sodium valproate as monotherapy in patients with newly
diagnosed epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 64. Wiemer-Kruel A, Haberlandt H, Wohlrab G, Bast T.
84: 1138-47. doi:10.1136/jnnp-2011-300376. Modified Atkins diet is an effective treatment for
54. French JA, Krauss GL, Wechsler RT, et al. Perampanel for children with Doose syndrome. Epilepsia 2017; 58: 657-
ÍNDICE PREGUNTAS
299
GUÍA SAdE_2020
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
Combinación de FAE
QUINTA SECCIÓN
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
301
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
22
Combinación de FAE
Tratamiento
combinado con FAE
AUTORES: REVISORES:
Pregunta 22.1.- ¿El tratamiento antiepiléptico debe iniciarse con un solo FAE o con una
combinación de FAE?
El objetivo del tratamiento farmacológico en el paciente con epilepsia es triple:
1. Controlar las crisis epilépticas (CE).
2. Evitar los efectos secundarios de los FAE.
3. Restablecer o mantener la calidad de vida del paciente y su familia.
Como norma general, las CE se deben intentar controlar con un solo FAE ya que se busca una mayor
>
> adhesión terapéutica y una disminución de los efectos adversos e interacciones. En estos últimos 25 años se
han aprobado numerosos FAE, casi uno por año. Sin embargo, el porcentaje de pacientes libres de CE no se ha
visto modificado y alrededor de un tercio de los pacientes en tratamiento con FAE continúan con CE [1,2]. Es
en estos casos en los que se puede recomendar el uso de terapia combinada [3]. Sin embargo, en ocasiones,
una terapia combinada inicial con dos FAE a dosis bajas podría tener menos efectos adversos y ser igual de
eficaz. En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con tratamiento activo para valorar
la seguridad y la eficacia de la monoterapia de CBZ 400 mg/día y de la terapia combinada de CBZ 200 mg
asociado a VPA 300 mg al día, se observó que el número de abandonos en el tratamiento por efectos adversos
fue menor en el grupo de pacientes en biterapia, aunque este hecho no fue estadísticamente significativo (14%
frente a 22%) y tampoco se encontraron diferencias en eficacia o calidad de vida [4].
Por consenso, se intenta iniciar tratamiento con un FAE a una dosis mínima eficaz que se alcanza de forma
progresiva siguiendo las recomendaciones establecidas para cada FAE, tanto en adultos como en niños [5,6]. Si
persisten las CE, se aumenta la dosis hasta conseguir el control siempre que sea tolerado. Una vez controladas
las CE, se mantiene la dosis alcanzada [5,6].
Aunque no hay una recomendación establecida, algunos grupos de trabajo aconsejan tratar con biterapia
desde el inicio las CE refractarias de algunos síndromes epilépticos muy resistentes al tratamiento, como en
el síndrome de West, ya que un buen control precoz de las CE mejora el desarrollo neurológico del niño [7].
Evidencias Nivel
La monoterapia favorece la adhesión al tratamiento y disminuye la probabilidad de
IV
efectos adversos e interacciones farmacológicas
La mayoría de los pacientes con epilepsia se controlan con dosis bajas de un solo FAE I
ÍNDICE PREGUNTAS
303
GUÍA SAdE_2020
Pregunta 22.2.- ¿Qué se debe hacer si el tratamiento con el FAE inicial no es efectivo?
Alrededor de las dos terceras partes de los pacientes con epilepsia consigue un buen control con un
solo FAE [8]. En el resto de los casos, no se controlan las CE o aparecen efectos adversos del FAE. Si no
se controlan las CE con un FAE a dosis apropiadas, existe la opción de cambiar de tratamiento o asociar
un segundo FAE al inicial. Se ha visto que si el cambio a una monoterapia alternativa se realiza por falta
de eficacia, solo alrededor de un 10-20% de pacientes, se controlarán con la segunda monoterapia [8].
Existen estudios prospectivos no cegados en los que se demuestra que no hay diferencias significativas
de eficacia y tolerabilidad entre tratar con un FAE alternativo o con biterapia en pacientes con fracaso
del primer FAE [9,10]. También se ha comprobado que la asociación de dos FAE no difiere en efectos
adversos con respecto al uso de un solo FAE, no solo en función de la dosis, sino en función de su
titulación y del tipo de FAE asociado [11].
Dado el gran número de FAE disponibles en la actualidad, con diversos mecanismos de acción
y mejor perfil farmacocinético y de tolerabilidad de muchos de ellos, con posibilidad de dosis única
diaria, con un consumo más cómodo y seguro, es factible el uso combinado precoz cuando falle la
monoterapia inicial. Por lo tanto, si falla el primer FAE, puede recomendarse una actitud intermedia.
Si es mal tolerado incluso a dosis bajas, tiene efectos adversos graves, o bien no se ha obtenido eficacia
alguna, debe intentarse una monoterapia alternativa con otro FAE. Si por el contrario, el primer FAE
es bien tolerado y no consigue el control total de las CE, puede optarse por cambiar a otro FAE o por
asociar un segundo FAE. En el caso de fallar dos monoterapias, es recomendable una asociación de dos
FAE [8-12].
>
> Si se elige el cambio a una segunda monoterapia, es conveniente antes de empezar a retirar el
primer FAE, introducir gradualmente el FAE alternativo hasta alcanzar una dosis mínima terapéutica,
reduciendo entonces el primero gradualmente; de esta forma se evita un empeoramiento en cuanto a
las CE y se mejora la tolerabilidad del segundo FAE. Cuando se decida combinar dos FAE, para mejorar
la tolerabilidad es aconsejable disminuir ligeramente la dosis del primer FAE, al ir introduciendo
gradualmente el FAE asociado hasta una dosis terapéutica y valorar la respuesta con incremento
posterior de las dosis de los FAE en caso de necesidad [12].
Evidencias Nivel
El tratamiento combinado con dos FAE cuando ha fallado un primer FAE es similar en
III
eficacia y tolerabilidad a una monoterapia alternativa
ÍNDICE PREGUNTAS
304
Combinación de FAE
gran medida tras probar con dos FAE distintos. En un estudio multicéntrico, observacional y prospectivo
que incluía a 1053 pacientes diagnosticados de ERF, se observó que solo el 11,8% de los pacientes
quedaron libres de CE con nuevos ensayos terapéuticos, tras haber tomado sin éxito con anterioridad
dos FAE [14]. No obstante, en los pacientes con ERF, es aconsejable modificar el tratamiento, asociando
FAE con mecanismo de acción diferente, tal y como ha sido demostrado en un estudio con 8615 pacientes
tratados con asociación de FAE en los que la toma de FAE con diferentes mecanismos de acción tuvo
mayor efectividad, en función del mantenimiento del tratamiento a largo plazo y disminución de
servicios sanitarios, que cuando se tomaron FAE con similar mecanismo [15].
Si con este cambio no se consigue el control, se deberían realizar sustituciones secuenciales y,
en pacientes seleccionados, podría combinarse un tercer FAE complementario con lo anteriores. Se
ha comprobado que la respuesta a sucesivos regímenes de tratamiento va disminuyendo y que la
probabilidad de control de CE es mínima cuando se han consumido seis o más FAE [14], si bien en
otros estudios los resultados son más halagüeños, consiguiéndose hasta un 52,2% de control de CE en
pacientes con ERF demostrada con los sucesivos cambios de nuevos FAE [16].
De todas formas, el número total de pacientes tratados con combinación de FAE, en los que se
alcance éxito terapéutico es bajo, como lo demuestra un estudio observacional de seguimiento de 30
años con 1795 pacientes con epilepsia en tratamiento farmacológico en un único centro de epilepsia,
seguidos cada uno de ellos durante un mínimo de dos años: se consiguió una tasa de remisión de CE
durante el último año o más, al final del seguimiento en el 63,7% de los pacientes y de éstos, el 86,8%
estaban en monoterapia y el 89,9% habían alcanzado la remisión de CE con el primer o segundo régimen
>
> de FAE [17].
Evidencias Nivel
Pregunta 22.4.- ¿Qué factores deben tenerse en cuenta al combinar FAE en función de su
efectividad?
Es difícil decidir que FAE se debe elegir para combinar con otro cuando no se acaban de controlar
las CE de un paciente. Sin embargo, a pesar de no haber conseguido incrementar sustancialmente la
eficacia de los FAE más antiguos, los FAE introducidos más recientemente tienen un mejor perfil de
tolerabilidad y farmacocinética, lo que facilita su combinación.
En una RS con MA de 76 ECA con 17 FAE y 20.711 pacientes con ERF focal, recogidos hasta febrero
de 2017, BRV, LEV, OXC, TPM, VGB y VPA, tuvieron la mayor tasa de pacientes libres de CE, tras ser
asociados a un tratamiento previo. LEV tuvo menor tasa de retiradas por efectos adversos que ESL,
LCM, OXC, PGB y RTG y finalmente, BRV, LEV, VGB y VPA fueron los FAE con las mejores propiedades
de combinación al considerar la eficacia y tolerabilidad juntas, o sea la efectividad, basándose en
los resultados obtenidos en los períodos completos del tratamiento enmascarado [18]. No obstante,
es necesario puntualizar que todos los MA existentes de FAE en ECA enmascarados, se basan en
comparaciones indirectas de estudios en los que el tipo de paciente, las dosis utilizadas de los FAE y la
metodología fueron muy heterogéneos, por lo que sus resultados solo indican el potencial beneficio de
un FAE, pero no son adecuados para hacer una valoración comparativa de efectividad [18].
ÍNDICE PREGUNTAS
305
GUÍA SAdE_2020
Respecto a los pacientes con epilepsia generalizada, no existen ECA comparativos y enmascarados
en terapia asociada con los distintos FAE y los datos disponibles se basan en estudios abiertos y opiniones
de expertos. Se ha demostrado eficacia en los distintos síndromes epilépticos generalizados en terapia
asociada con BRV, CBD, CLB, CZP, ESM, LEV, LTG, PER, RFM, STP, TPM, VPA y ZNS (ver capítulos 20 y 21).
Por tanto, la combinación de FAE para tratar epilepsias focales o generalizadas se realiza de forma
individualizada basándonos en la politerapia racional, que es aquella que multiplica la eficacia sin
empeorar la tolerabilidad de los FAE asociados, teniendo en cuenta por un lado, el tipo de CE y síndrome
epiléptico así como las peculiaridades del paciente, y por otro, las propiedades intrínsecas de los FAE
que se van a combinar [12,19]. En un futuro próximo, la farmacogenómica probablemente permitirá la
personalización de los tratamientos y la selección de FAE para realizar una combinación más adecuada,
anticipando una respuesta individual en el tratamiento farmacológico [1].
Evidencias Nivel
Pregunta 22.5.- ¿Qué factores relacionados con el tipo de epilepsia y características del
>
>
paciente deben tenerse en cuenta al combinar FAE?
Hay poca evidencia de cómo elegir el FAE apropiado y hacer un buen uso de la “terapia combinada
racional”. Se debe hacer un tratamiento individualizado teniendo en cuenta la eficacia relativa según
el tipo de CE y/o síndrome del paciente, así como su edad, sexo, historia médica, comorbilidades,
tratamientos previos y actuales.
ÍNDICE PREGUNTAS
306
Combinación de FAE
Tabla 22.1.- FAE que han demostrado eficacia en cada tipo de CE en terapia combinada
Tipo de CE FAE recomendados
Focal sin/con evolución a
Todos los FAE disponibles salvo ESM
bilateral
BRV, CBZ, CLB, CZP, LEV, LTG, OXC, PB, PER, PHT, TPM, VPA,
Generalizada tónico-clónica
ZNS
Mioclónica BRV, CLB, CZP, LEV, LTG, PER, TPM, VPA, ZNS
Ausencias ESM, LTG, TPM, VPA, ZNS
Atónica/tónica (“drop attack”) CBD, CLB, CZP, LEV, LTG, RFM, TPM, VPA, ZNS
Espasmo epiléptico ACTH/Corticoides, CLB, CZP, LEV, LTG, TPM, VGB, VPA, ZNS
>
> inicial del síndrome de Dravet [23].
ÍNDICE PREGUNTAS
307
GUÍA SAdE_2020
En la tabla 22.2 se especifican los FAE más eficaces y las combinaciones más apropiadas para los
distintos síndromes. Como novedades, recientemente ha sido probada la eficacia CBD como tratamiento
asociado, en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut [24] y síndrome de Dravet [25] y de fenfluramina
en pacientes con síndrome de Dravet [26].
>
> y sobre todo psiquiátricos que el resto de la población. En España se realizó un estudio con el
método Delphi con neurólogos expertos en epilepsia, sobre los criterios de prescripción de los FAE
en monoterapia, con el fin de alcanzar un consenso. Se llegó a la conclusión de que la elección del
tratamiento dependía mucho de las comorbilidades asociadas y los medicamentos prescritos para
las mismas; con esto se intentaba evitar interacciones farmacológicas y sus efectos adversos [31].
En general, los FAE con alta capacidad de inducción enzimática, son los más problemáticos a la
hora de asociar por las frecuentes interacciones farmacológicas, como CBZ, PB, PHT, PRM y menos
OXC y TPM.
Evidencias Nivel
Las características del paciente, a veces son muy importantes en el tipo de FAE a
III
asociar
Pregunta 22.6.- ¿Qué factores relacionados con las características de los FAE deben tenerse
en cuenta al ser asociados?
Al plantear la asociación de FAE debemos considerar su seguridad y tolerabilidad, sus espectros
y mecanismos de acción y sus interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas [12,19,27]. Es
importante recordar que los FAE recientes se caracterizan en general por su buen perfil farmacológico,
con mejor tolerabilidad, farmacocinética lineal, menor potencial de interacciones farmacológicas y
diversidad de mecanismos de acción, que a priori los hace mejores que los FAE antiguos para su uso
en terapia combinada. En un estudio multicéntrico italiano realizado en la era de los nuevos FAE,
una proporción significativa de los pacientes bajo politerapia toleraron bien tres y hasta cuatro FAE,
ÍNDICE PREGUNTAS
308
Combinación de FAE
sin efectos adversos relevantes, teniendo especial importancia el tipo de FAE, el manejo del FAE por
parte del médico y la susceptibilidad individual [11]. Por lo tanto, si las CE no se controlan mediante
biterapias adecuadas, a veces una triple terapia puede ser razonable [32].
Muchos de los FAE antiguos son inductores o inhibidores enzimáticos, con un alto potencial de
causar interacciones farmacocinéticas negativas entre ellos y con otros medicamentos, lo que puede
limitar su uso incluso en monoterapia al considerar las comorbilidades del paciente [33]. No existe
evidencia clínica sólida derivada de ECA adecuados que comparen las diferentes asociaciones, por lo que
recurrimos a la politerapia racional, o sea, al uso de FAE con mecanismos de acción complementarios
y teóricamente sinérgicos, en un intento de conseguir la máxima eficacia con el menor número de
efectos adversos potenciales [12,19].
>
> - VGB que produjo disminución de visión periférica irreversible tras su consumo prolongado.
En los pacientes que hayan tenido reacciones idiosincráticas, especialmente exantemáticas, se
deben evitar aquellos que puedan producir reacciones de este tipo. Otro aspecto a tener en cuenta con
los FAE son los efectos adversos dependientes de dosis, que habitualmente están relacionados con el
SNC. En muchas ocasiones, con un manejo adecuado de la titulación o de la dosis desaparecen, o bien
si son leves, suelen acabar desapareciendo, y no implican la retirada del FAE. Con la asociación de FAE,
los efectos adversos potencialmente aumentan en número e intensidad. Hay que evitar asociar FAE
con efectos adversos similares:
- Los inhibidores de los canales de sodio asociados, ya que se pueden potenciar efectos adversos
dosis dependientes, de mareo, somnolencia, vértigo ataxia, diplopía.
- Los que producen alteraciones cognitivas como BZD, PB, PHT y TPM, sobre todo en niños y
ancianos.
- Los que producen alteraciones conductuales como LEV, PB, PER, TPM y ZNS.
- En cuanto a las reacciones adversas de tipo crónico, también deben evitarse FAE con capacidad
inductora aditiva de dichas reacciones, como asociar PGB y VPA en pacientes obesos [34].
ÍNDICE PREGUNTAS
309
GUÍA SAdE_2020
CBZ, PB, PHT, y PRM son inductores enzimáticos de amplio espectro (estimulan muchas isoenzimas
hepáticos). ESL, OXC, PER, RFM y TPM son inductores débiles. Los efectos derivados de la inducción
enzimática se observan días después de iniciar la politerapia, cuando el aumento del metabolismo
del FAE afectado produce una reducción de sus niveles séricos y de su actividad. Para determinados
FAE cuyo efecto es mediado por su transformación en metabolitos activos, la inducción enzimática
puede ocasionar incrementos de niveles y mayor efecto clínico. STP y VPA son inhibidores enzimáticos
y la aparición de los efectos asociados a la inhibición enzimática ocurre rápidamente, motivando
una reducción del metabolismo del FAE afectado, con aumento de sus niveles séricos. Los FAE de
eliminación renal (BRV, GBP, LCM, LEV, PGB y VGB), en general tienen muy baja capacidad de interacción.
Los FAE con metabolismo hepático pero con escasa modificación de enzimas metabolizadoras, en
general tienen pocas interacciones. Cuando son dosificables los niveles plasmáticos del FAE, se puede
controlar la interacción y corregirla. Pero otras veces no es factible y, además, existen interacciones
no controlables con la simple monitorización del nivel plasmático, como las derivadas de la unión a
proteínas, con aumento o disminución de la fracción libre de algunos de ellos, siendo necesario su
conocimiento para predecir su aparición en lo posible [33,34].
>
> un segundo FAE.
Tanto en estudios isobolográficos con animales, como en estudios clínicos en humanos, se han
identificado combinaciones sinérgicas tanto en eficacia como en tolerabilidad. Las asociaciones más
descritas como de mayor valor son [12,15,19,36-39]:
1. - Asociación de dos FAE con mecanismo de acción múltiple.
2.- FAE bloqueantes de canales de sodio, junto con FAE con mecanismo de acción múltiple.
3.- FAE bloqueantes de canales del sodio, junto con FAE potenciadores del GABA.
4.- FAE modulador de la proteína 2A de la vesícula sináptica (SV2A) con FAE bloqueantes de
canales del sodio.
5.- FAE antagonistas del receptor AMPA del glutamato, junto con FAE con otro mecanismo de
acción.
Evidencias Nivel
Los FAE de toma única diaria o a lo sumo dos tomas diarias, facilitan la adherencia IV
ÍNDICE PREGUNTAS
310
Combinación de FAE
>
> • LEV + LCM: aumento de eficacia en epilepsia focal sin/con evolución a bilateral, en estudios
pivotales de LCM y en observaciones clínicas posteriores [19,38,39].
En la tabla 22.3 se reseñan las combinaciones de FAE más favorables. Se ha prescindido de PB, PHT y
PRM por ser FAE escasamente utilizados en nuestro medio en la actualidad, de los que hay descripciones
antiguas que recogen su utilidad en terapia combinada.
Evidencias Nivel
La eficacia de la asociación de LTG y VPA es mayor que la de cada FAE por separado,
IV
aunque también se aumenta la incidencia de efectos adversos
ÍNDICE PREGUNTAS
311
GUÍA SAdE_2020
- Amplio espectro
- Focales
>
> ZNS + CLB / LEV / LTG / PER - Mecanismos de acción diversos
- Generalizadas
- No interacciones
CBZ / ESL / OXC + - Focales con o
BRV / CLB / LEV / PER / TPM sin evolución a - Diversos mecanismos de acción
/ ZNS bilateral
- Focales con o - Sinergismo demostrado
LCM + LEV sin evolución a - Diversos mecanismos de acción
bilateral - No interacciones
- Amplio espectro
- Focales
PER + BRV / CLB / LEV / LTG - Diversos mecanismos de acción
- Generalizadas
- No interacciones
- Aumento efectos adversos
STP + CLB + VPA
- Dravet - Incremento niveles de CLB
VPA + CLB + CBD - Sinergismo demostrado
- Diversos mecanismos de acción
VPA/CLB+ RFM/CBD - Lennox-Gastaut - Aumento de RFM por VPA
- Aumento efectos adversos
ACTH + VGB - Diversos mecanismos de acción
- West
ACTH/VGB+VPA/ZNS - Sinergismo demostrado
ÍNDICE PREGUNTAS
312
Combinación de FAE
En terapia combinada de FAE se debe tener en cuenta, que por un lado, si la primera combinación
de FAE no es efectiva y no existe indicación de tratamiento quirúrgico, se debe intentar una secuencia de
combinaciones de FAE siguiendo los principios de la politerapia racional ya comentados. La terapia combinada
con tres FAE se debería plantear y mantener cuando se suponga que va a suponer un beneficio evidente con
respecto a la biterapia y a ser posible con FAE de última generación, que presentan mejor tolerabilidad. Por
otro lado, es conocido que la epilepsia y su respuesta al tratamiento farmacológico es un proceso dinámico,
con fluctuaciones espontáneas en el control de las CE, independientes del tratamiento farmacológico (ver
capítulo 32). Por lo tanto, se debe valorar siempre la necesidad de reducir de forma diferida regímenes
posológicos de varios FAE a dosis altas, en función de la evolución y pronóstico de la epilepsia del paciente,
para evitar la toxicidad crónica innecesaria.
En la práctica clínica un número variable de pacientes con epilepsia mal controlada no subsidiaria
de cirugía sigue tratamiento con tres o más FAE simultáneos, y es habitual, que además de seguir con CE
frecuentes, estén con efectos adversos mantenidos de forma crónica por los FAE. En estos pacientes, es
importante mantener un enfoque equilibrado, tratando de maximizar la mejoría en calidad de vida y
minimizar el impacto de las CE, buscando el equilibrio óptimo para intentar no exponer al paciente a una
politerapia innecesaria [12,36-39,43].
Evidencias Nivel
Recomendaciones Grado
El tratamiento antiepiléptico debe iniciarse con un solo FAE B
Cuando un FAE en monoterapia falla en el control de las CE, tiene efectos adversos
R - SAdE
graves o no es bien tolerado incluso a dosis bajas debe sustituirse por otro FAE
Cuando el primer FAE muestre eficacia incompleta se puede optar por segunda
R - SAdE
monoterapia o combinación de dos FAE
Al combinar dos FAE conviene usar dosis moderadas del FAE a asociar e introducirlo
R - SAdE
de forma lenta, para aumentar la tolerabilidad
Los pacientes que cumplan criterios de resistencia a FAE deben ser remitidos a
R - SAdE
centros de epilepsia de referencia para una valoración precisa
ÍNDICE PREGUNTAS
313
GUÍA SAdE_2020
Bibliografía
1. Golyala A, Kwan P. Drug development for refractory 12. Sánchez-Álvarez JC, Ramos-Lizana J, Machado-Casas IS, et
epilepsy: The past 25 years and beyond. Seizure 2017; 44: al. Tratamiento combinado con fármacos antiepilépticos.
147-56. doi: 10.1016/j.seizure.2016.11.022. Guía Andaluza de Epilepsia 2015. Combined treatment with
2. Chen Z, Brodie MJ, Liew D, et al. Treatment Outcomes in antiepileptic drugs. Andalusian Epilepsy Guide 2015. Rev
Patients with Newly Diagnosed Epilepsy Treated with Neurol 2015; 60: 365-79. PMID: 25857861.
Established and New Antiepileptic Drugs: A 30-Year 13. Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, et al. Definition of drug
Longitudinal Cohort Study. JAMA Neurol 2018; 75: 279- resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task
286. doi: 10.1001/jamaneurol.2017.3949. Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies.
3. National Institute for Health and Care Excellence. Epilepsia. 2010; 51: 1069–77 doi: 10.1111/j.1528-
Epilepsies: diagnosis and management. Clinical guideline 1167.2009.02397.x.
[CG137]. En: www.nice.org.uk/guidance/cg137 (Published 14. Mula M, Zaccara G, Galimberti CA, et al. Validated outcome
date: January 2012. Last updated: October 2019). [Último of treatment changes according to International League
acceso: 23 de enero de 2020]. Against Epilepsy criteria in adults with drug-resistant focal
4. Deckers CL, Hekster YA, Keyser A, et al. Monotherapy epilepsy. Epilepsia 2019; 60: 1114-1123. doi: 10.1111/
versus polytherapy for epilepsy: a multicenter double- epi.14685.
blind randomized study. Epilepsia 2001; 42: 1387-94. doi: 15. Margolis JM, Chu BC, Wang ZJ, et al. Effectiveness of
10.1046/j.1528-1157.2001.30800.x. antiepileptic drug combination therapy for partial-onset
5. French JA, Gazzola DM. Antiepileptic drug treatment: seizures based on mechanisms of action. JAMA Neurol 2014;
new drugs and new strategies. Continiuum 71: 985-93. doi: 10.1001/jamaneurol.2014.808.
>
> (Minneap Minn) 2013; 19: 643-55. doi: 10.1212/01. 16. Gilioli I, Vignoli A, Visani E, et al. Focal epilepsies in adult
CON.0000431380.21685.75. patients attending two epilepsy centers: classification of
6. Glauser TA, Loddenkemper T. Management of Childhood drug-resistance, assessment of risk factors, and usefulness
Epilepsy. Continuum (Minneap Minn) 2013; 19: 656–81. of “new” antiepileptic drugs. Epilepsia 2012; 53: 733-40.
doi:10.1212/01.CON.0000431381.29308.85. doi: 10.1111/j.1528-1167.2012.03416.x.
7. Kelley SA, Knupp KG. Infantile Spasms-Have We Made 17. Chen Z, Brodie MJ, Liew D, et al. Treatment Outcomes in
Progress? Curr Neurol Neurosci Rep 2018; 18: 27. doi: Patients With Newly Diagnosed Epilepsy Treated With
10.1007/s11910-018-0832-8.18:27. Established and New Antiepileptic Drugs: A 30-Year
8. Brodie MJ, Barry SJ, Bamagous GA, et al. Patterns of treatment Longitudinal Cohort Study. JAMA Neurol 2018; 75: 279-86.
response in newly diagnosed epilepsy. Neurology 2012; 78: doi: 10.1001/jamaneurol.2017.3949.
1548-54. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182563b19. 18. Hu Q, Zhang F, Teng W, et al. Efficacy and safety of antiepileptic
9. Millul A, Iudice A, Adami M, et al. Alternative monotherapy or drugs for refractory partial-onset epilepsy: a network meta-
add-on therapy in patients with epilepsy whose seizures do analysis. J Neurol 2018; 265: 1–11. doi: 10.1007/s00415-
not respond to the first monotherapy: an Italian multicenter 017-8621-x.
prospective observational study. Epilepsy Behav 2013; 28: 19. Verrotti A, Tambucci R, Di Francesco L, et al. The role of
494-500. doi: 10.1016/j.yebeh.2013.05.038. polytherapy in the management of epilepsy: suggestions for
10. Semah F, Thomas P, Coulbaut S, et al. Early add-on rational antiepileptic drug selection. Expert Rev Neurother
treatment vs alternative monotherapy in patients with 2020; 20: 167-73. doi: 10.1080/14737175.2020.1707668.
partial epilepsy. Epileptic Disord 2014; 16: 165-74. doi: 20. Ahsan N, Moosa V. Antiepileptic Drug Treatment of Epilepsy
10.1684/epd.2014.0650. in Children. Continuum (Minneap Minn) 2019; 25: 381-407.
11. Canevini MP, De Sarro G, Galimberti CA, et al. Relationship doi: 10.1212/CON.0000000000000712.
between adverse effects of antiepileptic drugs, number 21. Willems LM, Bauer S, Rosenow F, et al. Recent advances in the
of coprescribed drugs, and drug load in a large pharmacotherapy of epilepsy: brivaracetam and perampanel
cohort of consecutive patients with drug-refractory as broad-spectrum antiseizure drugs for the treatment of
epilepsy. Epilepsia 2010; 51: 797-804. doi: 10.1111/j.1528- epilepsies and status epilepticus. Expert Opin Pharmacother
1167.2010.02520.x. 2019; 2: 1-11. doi: 10.1080/14656566.2019.1637420.
ÍNDICE PREGUNTAS
314
Combinación de FAE
22. O’Callaghan FJ, Edwards SW, Alber FD, et al. Safety and 33. Zaccara G, Perucca E Interactions between antiepileptic
effectiveness of hormonal treatment versus hormonal drugs, and between antiepileptic drugs and other
treatment with vigabatrin for infantile spasms (ICISS): a drugs. Epileptic Disord 2014; 16: 409-31. doi: 10.1684/
randomised, multicentre, open-label trial. Lancet Neurol epd.2014.0714.
2017; 16: 33-42. doi: 10.1016/S1474-4422(16)30294-0.
34. Abou-Khalil B. Selecting Rational Drug Combinations
23. Knupp KG, Wirrell EC. Treatment Strategies for Dravet in Epilepsy. CNS Drugs 2017; 31: 835-44. doi: 10.1007/
Syndrome CNS Drugs 2018; 32: 335-50. doi: 10.1007/ s40263-017-0471-7.
s40263-018-0511-y.
35. O’ Rourke G, O’ Brien JJ. Identifying the barriers to
24. Thiele E, Marsh E, French J, et al. Cannabidiol in patients antiepileptic drug adherence among adults with
with seizures associated with Lennox- Gastaut syndrome epilepsy. Seizure 2017; 45: 160-8. doi: 10.1016/j.
(GWPCARE4): a randomised, double-blind, placebo- seizure.2016.12.006.
controlled phase 3 trial. Lancet 2018; 391: 1085-96. doi:
36. Giussani G, Beghi E. Does mechanism of drug action
10.1016/S0140-6736(18)30136-3.
matter to inform rational polytherapy in epilepsy?
25. Devinsky O, Cross JH, Laux L, et al. Trial of Cannabidiol for CNS Neurol Disord Drug Targets 2013; 12: 426-35. doi:
Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome. N Engl J 10.2174/1871527311312030015.
Med 2017; 376: 2011-20. doi: 10.1056 / NEJMoa1611618.
37. Park KM, Kim SE, Lee BI. Antiepileptic Drug Therapy in
26. Lagae L, Sullivan J, Knupp K, et al; FAiRE DS Study Group. Patients with Drug-Resistant Epilepsy. J Epilepsy Res
Fenfluramine hydrochloride for the treatment of seizures 2019; 9:14-26. doi: 10.14581/jer.19002.
in Dravet syndrome: a randomised, double-blind, placebo-
38. Brigo F, Ausserer H, Tezzon F, et al. When one plus
>
> controlled trial. Lancet 2020; 394 (10216): 2243-54. doi:
one makes three: the quest for rational antiepileptic
10.1016/S0140-6736(19)32500-0.
polytherapy with supraadditive anticonvulsant efficacy.
27. Abou-Khalil BW. Update on Antiepileptic Drugs Epilepsy Behav 2013; 27: 439-42. doi: 10.1016/j.
2019. Continuum (Minneap Minn) 2019; 25: 508-36. doi: yebeh.2013.03.010.
10.1212/CON.0000000000000715.
39. Ruffolo G, Di Bonaventura C, Cifelli P, et al. A novel action
28. Tomson T, Marson A, Boo P, et al. Valproate in the treatment of lacosamide on GABAAcurrents sets the ground for a
of epilepsy in girls and women of childbearing potential. synergic interaction with levetiracetam in treatment of
Epilepsia 2015; 56: 1006-19. doi: 10.1111/epi.13021. epilepsy. Neurobiol Dis 2018; 115: 59-68. doi: 10.1016/j.
29. Christensen J, Pedersen LH, Sun Y, et al. Association of nbd.2018.03.015.
prenatal exposure to valproate and other antiepileptic 40. Thome-Souza S, Valente KD. Valproate and lamotrigine in
drugs with risk of attention-deficit/hyperactivity disorder pediatric patients with refractory epilepsy: after the first
in offdpring. JAMA New Open 2019; 2: e186606. doi: year. Pediatr Neurol 2013; 48: 436-42. doi: 10.1016/j.
10.1001/jamanetworkopen.2018.6606. pediatrneurol.2013.01.005.
30. Scheuerle AE, Holmes LB, Albano JD et al. Levetiracetam 41. Moeller JJ, Rahey SR, Sadler RM. Lamotrigine-valproic
Pregnancy Registry: Final results and a review of the acid combination therapy for medically refractory
impact of registry methodology and definitions on the epilepsy. Epilepsia 2009; 50: 475-9. doi: 10.1111/j.1528-
prevalence of major congenital malformations. Birth 1167.2008.01866.x.
Defects Res 2019; 111: 872-87. doi: 10.1002/bdr2.1526.
42. Kim HR, Kim GH, Eun SH, et al. Therapeutic Outcomes and
31. Villanueva V, Sánchez-Álvarez JC, Peña P, et al. Treatment Prognostic Factors in Childhood Absence Epilepsy. J Clin
initiation in epilepsy: an expert consensus in Spain. Neurol 2016; 12: 160-5. doi: 10.3988/jcn.2016.12.2.160.
Epilepsy Behav 2010; 19: 332-42. doi: 10.1016/j.
43. Poolos NP, Castagna CE, Williams S, et al. Association
yebeh.2010.07.016.
between antiepileptic drug dose and long-term response
32. Lee BI, Park KM, Kim SE, et al. Clinical opinion: in patients with refractory epilepsy. Epilepsy Behav 2017;
Earlier employment of polytherapy in sequential 69: 59-68. doi: 10.1016/j.yebeh.2016.10.010.
pharmacotherapy of epilepsy. Epilepsy Res 2019; 156:
161-5. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2019.106165.
ÍNDICE PREGUNTAS
315
GUÍA SAdE_2020
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
23
Edad
Clasificaciones
pediátrica
Tratamiento farmacológico
de la epilepsia
en la edad pediátrica
AUTORES: REVISORES:
Pregunta 23.1.- ¿Cuáles son las características farmacocinéticas diferenciales del niño respecto
del adulto y cómo repercuten en la dosificación y titulación del fármaco antiepiléptico?
La cinética de los fármacos antiepilépticos (FAE) varía en los niños debido a factores relacionados con
la edad, que pueden influir en la absorción, distribución, metabolismo y eliminación del FAE. Además, los
factores individuales, como el tipo de CE, las comorbilidades asociadas, la farmacocinética individual y las
posibles interacciones farmacológicas, pueden contribuir a grandes fluctuaciones en el nivel plasmático de
>
>
los FAE y, por lo tanto, afectar a su respuesta clínica [1].
La absorción oral varía en los neonatos y lactantes con respecto a los niños y adultos, debido a pH
gástrico diferente, tiempo de vaciado gastrointestinal, actividad enzimática y flora bacteriana del tracto
gastrointestinal [1-3]. También, los neonatos y lactantes tienen una mayor proporción de agua corporal
total / grasa corporal, disminución de la unión a proteínas plasmáticas y diferencias en la unión a tejidos,
que influyen en el volumen de distribución de los FAE. Estas variaciones afectan a la vida media de los
distintos FAE [2,3].
El proceso de metabolismo y eliminación de los FAE está condicionado por los cambios en el organismo
durante las primeras etapas de la vida [1-3]. La función renal es menor en el recién nacido, representando el
25-30% de la del adulto, aumenta rápidamente en los primeros seis meses de vida y se completa entre los dos
y tres años de edad. Al mismo tiempo, la capacidad de metabolizar los FAE, mediante actividad enzimática,
parece ser mínima al nacer, sobre todo para los recién nacidos prematuros, y crece exponencialmente,
hasta alcanzar valores más altos que los del adulto, entre el segundo y tercer año de vida. Por tanto, los
niños de este último grupo de edad pueden requerir ajustes terapéuticos importantes, ya que tienden a
presentar niveles plasmáticos de FAE más bajos para la misma dosis por kilogramo (Kg) de peso [2]. La
dosis pediátrica de los FAE ha de ser calculada respecto al peso (Kg) o superficie corporal (m²).
Además, existe una gran variabilidad inter- e intra-individual en la capacidad de metabolizar los FAE,
condicionada genéticamente. Recientemente, se ha reconocido el papel de los numerosos polimorfismos
genéticos, capaces de explicar en parte el desarrollo de resistencia a los FAE [2,4].
Evidencias Nivel
La dosis de FAE en los niños debe ser calculada respecto al peso o superficie corporal I
La velocidad de eliminación de los FAE en los niños es más rápida que en los adultos I
ÍNDICE PREGUNTAS
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>
> Por otro lado, hay pacientes que tienen distintos tipos de CE (EGI y encefalopatías epilépticas) y debemos
conocer además la patocronia evolutiva de las CE (se desarrollan distintas CE con el transcurro del tiempo
en un mismo paciente). Esto último es especialmente importante en determinados síndromes epilépticos
como el síndrome de Dravet y el síndrome de Lennox-Gastaut. Así mismo, es fundamental el usar FAE
de amplio espectro en el desarrollo de las pautas de politerapia racional, dado que así conseguimos una
mejor cobertura de tipos de CE (ver capítulo 22).
Evidencias Nivel
Pregunta 23.3.- ¿Qué otros tratamientos farmacológicos distintos de los fármacos antiepilépticos
son eficaces en la epilepsia infantil?
1) Terapia esteroidea.
En el síndrome de West (SW), la corticoterapia (ACTH o tetracosactida intramuscular, o bien
prednisolona oral) parece resolver más rápido los espasmos que la VGB, pero no está claro que el
pronóstico a largo plazo sea mejor [10]. El tratamiento esteroideo sería de elección para el SW, salvo en
los espasmos causados por el Complejo Esclerosis Tuberosa, donde es más eficaz VGB [10-12].
Excluyendo los espasmos infantiles, no existe evidencia de ECA para apoyar el uso de esteroides en
la epilepsia infantil [13]. Sin embargo, a pesar de que la calidad de la evidencia disponible es baja, los
corticoides orales se usan como tratamiento potencialmente eficaz de las encefalopatías epilépticas con
punta-onda continua en sueño (POCS) [13].
ÍNDICE PREGUNTAS
318
Edad pediátrica
2) Inmunoglobulinas intravenosas.
La escasa calidad de la evidencia hace que sea imposible llegar a conclusiones firmes sobre la
eficacia y seguridad de las inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) como tratamiento coadyuvante en la
ERF infantil [14]. Solo existe un estudio con nivel de evidencia clase I, con un total de 61 pacientes, en el
que se comparó la eficacia de las IGIV como tratamiento coadyuvante frente a placebo en ERF, sin que se
objetivaran diferencias significativas en la tasa de respondedores con reducción de las CE superior al 50%
[14]. Sin embargo, a pesar de no disponer de una evidencia claramente definida, las IGIV se usan como
una terapia potencialmente eficaz en el tratamiento de las epilepsias autoinmunes, principalmente en el
grupo de las encefalitis límbicas, y en los pacientes con síndrome de Rasmussen [14].
Por otra parte, en el síndrome epiléptico FIRES (Febrile Infection-Related Epilepsy Syndrome), se
han descrito respuestas positivas al tratamiento coadyuvante con IGIV [15,16], pero no existe evidencia
suficiente para su recomendación [17].
3) Everolimus.
En un ECA doble ciego (EXIST-3), que incluyó un total de 366 pacientes con complejo esclerosis
tuberosa, se demostró una tasa de respuesta de reducción de CE, de al menos un 50%, en un 28% de
los pacientes tratados con everolimus a dosis bajas, frente a un 40% a dosis altas, y un 15% tan solo de
respuesta a placebo [18,19].
4) Fenfluramina.
Existen dos estudios retrospectivos y uno prospectivo en los que se demuestra su eficacia como
tratamiento coadyuvante de las CE del síndrome de Dravet [20,21]. En un ECA enmascarado se aleatorizaron
>
>
119 pacientes con síndrome de Dravet a placebo o a fenfluramina, demostrándose su seguridad y eficacia
en distintos tipos de CE, con una reducción media en la frecuencia de las CE de 74.9% en el grupo de
fenfluramina y 19,2% en el grupo placebo [21].
5) Vitaminas y cofactores.
Aunque los errores congénitos del metabolismo (ECM) son una patología poco frecuente, una de sus
formas de presentación son las CE refractarias, especialmente en el período neonatal y en los lactantes
[22]. Es por ello que deben hacerse ensayos terapéuticos con cofactores y vitaminas, incluyendo piridoxina,
piridoxal fosfato, biotina, y/o ácido folínico en pacientes con epilepsia menores de 3 años de edad [22]. En
la tabla 23.1 se reflejan las dosis de las vitaminas y cofactores que se usan en la epilepsia infantil.
ÍNDICE PREGUNTAS
319
GUÍA SAdE_2020
>
>
Evidencias Nivel
Los esteroides, ACTH y corticoides orales, son eficaces para el tratamiento del
I
síndrome de West
ÍNDICE PREGUNTAS
320
Edad pediátrica
tono y/o ataxia), cambios en la textura de la piel, cabello y uñas, dismorfias craneofaciales, problemas
oftalmológicos (cataratas, retinitis pigmentosa, atrofia óptica), retraso pondero-estatural y cualquier
visceromegalia sistémica (hepato-esplenomegalia, cardiomegalia, nefromegalia).
En algunas enfermedades metabólicas [27,28], la epilepsia responde a tratamientos específicos
basados en la dieta (por ejemplo, dieta cetogénica en la deficiencia del transportador de glucosa
GLUT1) o la suplementación de determinados cofactores (epilepsia dependiente de piridoxina); pero,
para la mayoría de ellos, el tratamiento específico no está disponible aún y deben usarse los FAE para
el control de las CE.
En el caso del déficit de GLUT1, la dieta cetogénica (DC) es el tratamiento de elección, ya que
proporciona fuentes alternativas de sustrato energético, en forma de cuerpos cetónicos. Desde el
inicio de la DC en estos pacientes, se reduce la frecuencia de las CE, la severidad de los trastornos
del movimiento y mejora la calidad de vida del niño y sus familiares [29]. Deben evitarse algunos
fármacos que pueden deteriorar la función del transportador GLUT1, incluyendo DZP, PB, cafeína,
hidrato de cloral y antidepresivos tricíclicos [28].
Algunos ECM pueden causar epilepsia mioclónica progresiva (EMP) [27,28], incluyendo aquí
las ceroidolipofuscinosis, sialidosis tipo I, enfermedad de Gaucher tipo III, citopatías mitocondriales
y enfermedad de Lafora. Determinados FAE pueden empeorar las mioclonías epilépticas y las
polimioclonías de las EMP, incluyendo CBZ, GBP, LTG, OXC, PHT y VGB. Por otra parte, el uso de VPA
puede causar la muerte por hepatotoxicidad en pacientes con síndrome de Alpers (mutación en el gen
POLG1) [30].
>
> El empleo de VPA está contraindicado en las disfunciones mitocondriales, debido al riesgo de
exacerbar los síntomas de este grupo de enfermedades, y tampoco se debe emplear VPA en los defectos
del ciclo de la urea y en las acidurias orgánicas (riesgo de hiperamoniemia) [27,28,30].
Evidencias Nivel
Los FAE que actúan bloqueando canales de sodio pueden empeorar las CE en la
IV
epilepsia mioclónica progresiva
Pregunta 23.5.- ¿Cuáles son los efectos adversos de los fármacos antiepilépticos en la edad
pediátrica?
Los efectos adversos (EA) de los FAE contribuyen al fracaso terapéutico hasta en un 40-45% de
los casos [8,9,31-35], condicionando una alta tasa de falta de efectividad y de eficacia. Los EA de
los FAE son más frecuentes en los pacientes pediátricos [9,31-35]. Se estima que el 60-70% de los
pacientes experimentan EA con los FAE clásicos [8,9,32,34]. Para algunos pacientes, los EA de los FAE
son la mayor preocupación de su enfermedad [32]. La mayor inquietud de los padres del niño con
epilepsia incide en los aspectos cognitivos y conductuales de los FAE [34]. A largo plazo, los EA pueden
comprometer gravemente la calidad de vida del niño epiléptico (EA cognitivos y EA psicosociales)
[8,9,31-34]. Algunos EA pueden conducir a la muerte del paciente (hepatitis, pancreatitis, aplasia
medular, síndrome de Stevens-Johnson y síndrome de Lyell) [31-35]. Muchos de los EA graves,
principalmente los idiosincrásicos, son más frecuentes en el niño con respecto al adulto, y ocurren al
inicio de la terapia (durante las primeras 4-6 semanas de tratamiento) [34,35].
Atendiendo a la etiopatogenia y a la patocronia de los EA de los FAE, podemos clasificar estos en
5 categorías distintas (A, B, C, D, E) [8,9,31-35] (Ver tabla 23.2).
ÍNDICE PREGUNTAS
321
GUÍA SAdE_2020
Clase E
- Agravamiento predecible
Agravamiento de CE
- Agravamiento paradójico
por acción de los FAE
Los de tipo A (dosis-dependientes) se presentan frecuentemente como EA neurológicos / neurotóxicos
(somnolencia, mareo, visión borrosa, diplopía, ataxia) y/o digestivos (anorexia, nauseas, vómitos, dolor
abdominal, diarrea).
Los de tipo B (por susceptibilidad individual o hipersensibilidad) se presentan como EA cutáneos
(exantemas, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, y síndrome de Lyell, por FAE como CBZ, LTG, PB
y PHT, entre otros), hematológicos (leucopenia y agranulocitosis por CBZ, anemia aplásica por FBM, trombopenia
por VPA, reducción del factor VIII por VPA), y/o digestivos (hepatitis por VPA y FBM, pancreatitis por VPA).
Los de tipo C (crónicos) incluyen problemas diversos como trastornos neurocognitivos y conductuales
(sobre todo BZD, PB, PHT y TPM), hiperplasia gingival (PB, PHT, VPA), osteomalacia (PB, PHT), alteraciones
endocrinológicas (aumento de TSH, amenorrea y síndrome de ovario poliquístico por VPA) y pérdida de peso
(TPM, ZNS) o ganancia excesiva de peso (GBP, VPA).
Los de tipo D incluyen diversas malformaciones congénitas por exposición prenatal a FAE
(teratogenicidad), principalmente por VPA, PB y PHT, y el potencial retraso madurativo global y el
desarrollo de semiología autista que pueden experimentar los hijos de madres con epilepsia tratadas con
VPA durante la gestación.
ÍNDICE PREGUNTAS
322
Edad pediátrica
Los de tipo E se relacionan con el agravamiento de las CE preexistentes o con la aparición de nuevos
tipos de CE en relación con la introducción de un FAE (ver tabla 23.3). Algunos son EA predecibles (por
ejemplo, agravamiento de ausencias y mioclonías por CBZ), mientras que otros constituyen auténticas
reacciones paradójicas o idiosincrásicas.
PB Ausencias. Mioclonías
Evidencias Nivel
Los efectos adversos de los FAE contribuyen al fracaso del tratamiento de la epilepsia I
Los efectos adversos idiosincrásicos de los FAE son más frecuentes en el niño y ocurren
I
entre las primeras 4-6 semanas de tratamiento
ÍNDICE PREGUNTAS
323
GUÍA SAdE_2020
Los EA cognitivos y conductuales de los FAE se pueden presentar desde las primeras semanas del
tratamiento, como expresión de un efecto neurotóxico agudo directo que incide principalmente sobre
nivel de alerta, capacidad de concentración y velocidad de pensamiento, o bien aparecen de forma diferida
e insidiosa con alteraciones cognitivas y conductuales con repercusión negativa sobre aprendizaje y
adaptación psicosocial [8,36-39].
Los FAE producen generalmente un trastorno global del aprendizaje, aunque algunos de ellos, como
TPM y ZNS, alteran funciones específicas como pueden ser la fluencia verbal, la memoria operativa, la
atención sostenida y/o la velocidad de procesamiento [36-39]. Es importante reseñar que muchos de
estos problemas cognitivos pueden presentarse incluso en presencia de niveles séricos normales o
infraterapéuticos de los distintos FAE [39].
Evidencias Nivel
Los FAE de primera generación como PB, PHT, CZP o CLB producen frecuentes
I
alteraciones cognitivas y conductuales de forma crónica
Los efectos adversos cognitivos son más frecuentes con pautas de politerapia, titulación
II
rápida de dosis del FAE y presencia de nivel plasmático elevado de los FAE.
>
> En la práctica clínica diaria es fundamental monitorizar que las CE se controlen satisfactoriamente, pero
es aún más importante investigar que la calidad de vida sea adecuada y que exista un buen balance entre la
eficacia y la tolerabilidad de los FAE.
1) Controles clínicos. En cada visita se controlará la aparición o no de nuevas CE, la posibilidad de EA por los
FAE, la calidad de vida, la repercusión psicosocial de la epilepsia, y la escolaridad [8,9,40,41]. Se debe realizar
un control periódico de peso para realizar los ajustes de dosis, principalmente en los niños menores de 3 años
de edad [8,41]. En casos con CE frecuentes, es muy útil que los padres lleven un diario de CE (“crisisgrama”)
reflejando el tipo de CE, su duración y los posibles precipitantes o desencadenantes [41]. Es recomendable
que la primera visita de control de tratamiento se realice a las 4-6 semanas de iniciar la terapia para poder
monitorizar ya la eficacia y la tolerabilidad de los FAE [8].
2) Controles de EEG. Se discute sobre la conveniencia o no de realizar controles periódicos de EEG, dado
que la evolución del EEG no siempre se relaciona con la evolución clínica de la epilepsia [8]. Los controles
de EEG pueden ser útiles [8,9,40,41] en pacientes en los que no se acaban de controlar las CE con los FAE
adecuados para un determinado síndrome epiléptico, cuando cambia el patrón de CE, cuando existe un
deterioro neurocognitivo y/o conductual inexplicables, en la monitorización de la respuesta al tratamiento
de las encefalopatías epilépticas, y para valorar el riesgo de recurrencia de CE previo a la retirada de un FAE.
3) Controles analíticos. No existe evidencia de que los controles analíticos repetidos puedan reducir el riesgo
de reacciones idiosincrásicas por FAE [8]. Por otra parte, alteraciones analíticas inespecíficas, no siempre
atribuibles a los FAE, pueden originar ajustes innecesarios de dosis [8,41]. Por todo esto, se recomienda
realizar controles analíticos solo cuando aparecen signos de toxicidad o cuando se sospecha la presencia de
éstos [8,9,40,41]. Se recomienda realizar analíticas seriadas de sangre con el empleo de determinados FAE
[41] incluyendo, controles exhaustivos de hemograma y bioquímica durante el tratamiento con FBM (por el
riesgo de aplasia medular y hepatotoxicidad); considerar realizar controles periódicos de hemograma en los
tratados con CBZ (riesgo de leucopenia y neutropenia), y de hemograma y función hepática, y opcionalmente
ÍNDICE PREGUNTAS
324
Edad pediátrica
de coagulación y amonio, en los tratados con VPA, principalmente en niños menores de 2 años de edad (riesgo
de trombopenia, hiperamoniemia y hepatopatía).
4) Control de nivel plasmático de FAE. La mayoría de las epilepsias se pueden controlar mediante
valoraciones clínicas periódicas del tratamiento con FAE, analizando la respuesta terapéutica y la presencia
o no de efectos tóxicos de los distintos FAE [8,41]. Sin embargo, la monitorización de nivel plasmático de
los FAE es la prueba complementaria que se realiza más frecuentemente en el seguimiento ambulatorio
del paciente epiléptico [8]. Para la mayoría de los FAE, existe una correlación clara entre el nivel sanguíneo
y el efecto terapéutico, y entre el nivel sanguíneo y la toxicidad [41-43]. Esto no es así en fármacos que no
siguen una cinética lineal (por ejemplo, PHT). La gran mayoría de los FAE clásicos (CBZ, ESM, PB, PHT, VPA)
son susceptibles de monitorizar el nivel plasmático [41-43]. Sin embargo, es mucho más discutible cuál
es la utilidad real de la determinación de nivel sérico de FAE de segunda y tercera generación [42,43]. La
extracción de la analítica se realizará siempre antes de la primera dosis de la mañana (esto implica unas 12
horas después de la última dosis). Aunque, como queda dicho, la evidencia que avala esta práctica es muy
limitada, se puede considerar realizar nivel de FAE en las siguientes situaciones [41-43]: niños menores
de 2 años (por su peculiar farmacocinética), al inicio del tratamiento con FAE (al mes de estar con la dosis
completa del FAE), ante la aparición o sospecha de efectos tóxicos, ante la aparición de CE en un paciente
previamente bien controlado, ante la sospecha de incumplimiento del tratamiento, ante la modificación
de dosis de un FAE o sustitución de un FAE por otro, ante un posible cambio del metabolismo del fármaco
(patología sistémica, enfermedad aguda grave, adolescencia y embarazo), en los tratamientos de politerapia
(principalmente, si se usan FAE inductores enzimáticos), en sujetos que no pueden expresar la vivencia de
>
>
EA (encefalopatías profundas), ante una sustitución del FAE habitual por un genérico y previo a la retirada
del tratamiento antiepiléptico.
5) Escalas de calidad de vida. Es muy recomendable realizar escalas de calidad de vida al diagnóstico, en
cada visita de revisión y, sobre todo, antes y después de cada cambio de medicación [41]. Existen pocas escalas
de calidad de vida en epilepsia infantil que revelen realmente la repercusión de las CE y los FAE sobre el niño.
La gran mayoría de ellas solo analizan factores muy generales de salud global, son realmente instrumentos
predictores de calidad de vida más que escalas de calidad de vida por sí mismas [8]. La escala más usada en
nuestro medio es la denominada CAVE (“calidad de vida en epilepsia”) [44] (ver tabla 23.4).
Conducta 1 2 3 4 5
Asistencia escolar 1 2 3 4 5
Autonomía 1 2 3 4 5
Aprendizaje 1 2 3 4 5
Relación social 1 2 3 4 5
Frecuencia de CE 1 2 3 4 5
Intensidad de CE 1 2 3 4 5
ÍNDICE PREGUNTAS
325
GUÍA SAdE_2020
6) Monitorización de efectos adversos (EA). Lo habitual es que los padres o el propio niño refieran en
cada visita los EA del tratamiento y que el neuropediatra pueda realizar un interrogatorio dirigido sobre
éstos [8,33]. Sin embargo, esta pauta tiene un alto riesgo de sesgo, da una menor prevalencia que la real,
y además no se recogen bien la intensidad ni la gravedad de los EA [33]. Por ello, es importante realizar
encuestas dirigidas de EA, dado que esta práctica nos permite anticiparnos al desarrollo de potenciales
EA graves [8]. Una escala que se muestra útil es la AEP (“adverse events profile”) [45] que es sencilla de
adaptar al paciente pediátrico (ver tabla 23.5). En esta escala, las puntuaciones más bajas se relacionan
con un mejor balance entre eficacia y tolerabilidad de los FAE.
Inestabilidad 1 2 3 4 0
Cansancio 1 2 3 4 0
Impulsividad 1 2 3 4 0
Agresividad 1 2 3 4 0
Nerviosismo 1 2 3 4 0
>
>
Dolor de cabeza 1 2 3 4 0
Problemas de atención 1 2 3 4 0
Temblores 1 2 3 4 0
Mareos o vértigo 1 2 3 4 0
Somnolencia 1 2 3 4 0
Apatía 1 2 3 4 0
Problemas de memoria 1 2 3 4 0
Problemas digestivos 1 2 3 4 0
Aumento de peso 1 2 3 4 0
Problemas de la piel 1 2 3 4 0
ÍNDICE PREGUNTAS
326
Edad pediátrica
Evidencias Nivel
Los controles de EEG no son necesarios de forma rutinaria para el seguimiento del
IV
tratamiento de la epilepsia en el niño
Recomendaciones Grado
La dosis total y la titulación de dosis de los FAE deben ajustarse al peso o superficie
A
corporal del niño
En cada revisión programada del niño con epilepsia se deben investigar posibles
R - SAdE
problemas de aprendizaje, cognición y conducta
En cada revisión programada del niño con epilepsia se deben monitorizar los efectos
>
> R - SAdE
adversos de los FAE
ÍNDICE PREGUNTAS
327
GUÍA SAdE_2020
Bibliografía
1. Iapadre G, Balagura G, Zagaroli L, et al. Pharmacokinetics 13. Mehta V, Ferrie CD, Cross JH, et al. Corticosteroids
and Drug Interaction of Antiepileptic Drugs in Children including ACTH for childhood epilepsy other than
and Adolescents. Paediatr Drugs 2018; 20: 429-53. doi: epileptic spasms. Cochrane Database Syst Rev 2015; (6):
10.1007/s40272-018-0302-4. CD005222. doi: 10.1002/14651858.CD005222.pub3.
2. Verrotti A, Iapadre G, Di Donato G, et al. Pharmacokinetic 14. Geng J, Dong J, Li Y, et al. Intravenous immunoglobulins
considerations for anti-epileptic drugs in children. for epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 2017; (7):
Expert Opin Drug Metab Toxicol 2019; 15: 199-211. doi: CD008557. doi: 10.1002/14651858.CD008557.pub3.
10.1080/17425255.2019.1575361. 15. Kramer U, Chi CS, Lin KL, et al. Febrile Infection-Related
3. Italiano D, Perucca E. Clinical Pharmacokinetics of New- epilepsy syndrome (FIRES): pathogenesis, treatment,
Generation Antiepileptic Drugs at the Extremes of Age: and outcome: a multicenter study on 77 children.
An Update. Clin Pharmacokinet 2013; 52: 627-45. doi: Epilepsia 2011; 52: 1956-65. doi: 10.1111/j.1528-
10.1007/s40262-013-0067-4. 1167.2011.03250.x.
4. Kim SC, Kim MG. A meta-analysis of the influence 16. Caraballo RH, Reyes G, Avaria MF, et al. Febrile Infection-
of UGT1A6 genetic polymorphisms on valproic acid Related epilepsy syndrome: a study of 12 patients. Seizure
pharmacokinetics. Int J Clin Pharmacol Ther 2019; 57: 2013; 22: 553-9. doi: 10.1016/j.seizure.2013.04.005.
144-51. doi: 10.5414/CP203357. 17. Hon KL, Leung AKC, Torres AR. Febrile Infection-Related
5. Van Dijkman SC, Alvarez-Jimenez R, Danhof M, et al. Epilepsy Syndrome (FIRES): An Overview of Treatment
Pharmacotherapy in pediatric epilepsy: from trial and and Recent Patents. Recent Pat Inflamm Allergy Drug
error to rational drug and dose selection-a long way to go. Discov 2018; 12: 128-35. doi: 10.2174/1872213X1266
>
> Expert Opin Drug Metab Toxicol 2016; 12: 1143-56. doi: 6180508122450.
10.1080/17425255.2016.1203900. 18. Krueger DA, Wilfong AA, Mays M, et al. Long-term
6. Trinka E. Ideal characteristics of an antiepileptic drug: treatment of epilepsy with everolimus in tuberous
how do these impact treatment decisions for individual sclerosis. Neurology 2016; 87: 2408-15. doi: 10.1212/
patients? Acta Neurol Scand Suppl 2012; 194: 10-8. doi: WNL.0000000000003400.
10.1111/ane.12015. 19. Min Li, Ying Zhou, Chaoyang Chen, et al. Efficacy and
7. Santulli L, Coppola A, Balestrini S, et al. The challenges of safety of mTOR inhibitors (rapamycin and its analogues)
treating epilepsy with 25 antiepileptic drugs. Pharmacol for tuberous sclerosis complex: a meta-analysis.
Res 2016; 107: 211-9. doi: 10.1016/j.phrs.2016.03.016. Orphanet J Rare Dis 2019; 14: 39. doi: 10.1186/s13023-
8. Raspall-Chaure M, Neville BG, Scott RC. The medical 019-1012-x.
management of the epilepsies in children: conceptual and 20. Brigo F, Striano P, Balagura G, et al. Emerging drugs for the
practical considerations. Lancet Neurol 2008; 7: 57-69. treatment of Dravet syndrome. Expert Opin Emerg Drugs
doi: 10.1016/S1474-4422(07)70324-1. 2018; 23: 261-9. doi: 10.1080/14728214.2018.1552937.
9. Perucca P, Scheffer IE, Kiley M. The management of 21. Lagae L, Sullivan J, Knupp K, et al; FAiRE DS Study Group.
epilepsy in children and adults. Med J Aust 2018; 208: Fenfluramine hydrochloride for the treatment of seizures
226-33. PMID: 29540143. in Dravet syndrome: a randomised, double-blind,
10. Hancock EC, Osborne JP, Edwards SW. Treatment of placebo-controlled trial. Lancet 2020; 394 (10216):
infantile spasms. Cochrane Database Syst Rev 2013; (6): 2243-54. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32500-0.
CD001770. doi: 10.1002/14651858.CD001770.pub3. 22. Cornet MC, Sands TT, Cilio MR. Neonatal epilepsies:
11. Moosa ANV. Antiepileptic Drug Treatment of Epilepsy in Clinical management. Semin Fetal Neonatal Med 2018;
Children. Continuum (Minneap Minn) 2019; 25: 381-407. 23: 204-12. doi: 10.1016/j.siny.2018.01.004.
doi: 10.1212/CON.0000000000000712. 23. Stockler S, Plecko B, Gospe SM Jr, et al. Pyridoxine
12. Knupp KG, Coryell J, Nickels KC, et al. Response to dependent epilepsy and antiquitin deficiency: clinical
treatment in a prospective national infantile spasms and molecular characteristics and recommendations for
cohort. Ann Neurol 2016; 79: 475-84. doi: 10.1002/ diagnosis, treatment and follow-up. Mol Genet Metab
ana.24594. 2011; 104: 48-60. doi: 10.1016/j.ymgme.2011.05.014.
ÍNDICE PREGUNTAS
328
Edad pediátrica
24. Thiele EA, Marsh ED, French JA, et al. Cannabidiol in 34. Sarco DP, Bourgeois BF. The safety and tolerability of
patients with seizures associated with Lennox-Gastaut newer antiepileptic drugs in children and adolescents.
syndrome (GWPCARE4): a randomised, double blind, CNS Drugs 2010; 24: 399-430. doi: 10.2165/11310980-
placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2018; 391: 000000000-00000.
1085-96. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30136-3. 35. Zaccara G, Franciotta D, Perucca E. Idiosyncratic adverse
25. Devinsky O, Cross JH, Laux L, et al. Trial of cannabidiol for reactions to antiepileptic drugs. Epilepsia 2007; 48:
drug-resistant seizures in the Dravet syndrome. N Engl J 1223-44. doi: 10.1111/j.1528-1167.2007.01041.x.
Med 2017; 376: 2011-20. doi: 10.1056/NEJMoa1611618. 36. Ulate-Campos A, Fernández IS. Cognitive and Behavioral
26. Mitelpunkt A, Kramer U, Hausman Kedem M, et al. The Comorbidities: An Unwanted Effect of Antiepileptic
safety, tolerability, and effectiveness of PTL-101, an Drugs in Children. Semin Pediatr Neurol 2017; 24: 320-
oral cannabidiol formulation, in pediatric intractable 30. doi: 10.1016/j.spen.2017.10.011.
epilepsy: A phase II, open-label, single-center study. 37. Moavero R, Santarone ME, Galasso C, et al. Cognitive
Epilepsy Behav 2019; 98: 233-7. doi: 10.1016/j. and behavioral effects of new antiepileptic drugs in
yebeh.2019.07.007. pediatric epilepsy. Brain Dev 2017; 39: 464-9. doi:
27. Papetti L, Parisi P, Leuzzi V, et al. Metabolic epilepsy: 10.1016/j.braindev.2017.01.006.
an update. Brain Dev 2013; 35: 827-41. doi: 10.1016/j. 38. Sánchez-Carpintero R. Variabilidad de la evolución
braindev.2012.11.010. cognitiva en los distintos tipos de epilepsia del niño.
28. Sharma S, Prasad AN. Inborn errors of metabolism Rev Neurol 2010; 50 (Suppl 3): S31-6. PMID: 20200846.
and epilepsy: current understanding, diagnosis, and 39. García Peñas JJ, Fournier del Castillo MC, Domínguez
>
> treatment approaches. Int J Mol Sci 2017; 18: E1384. doi: Carral J. Epilepsia y cognición. El papel de los fármacos
10.3390/ijms18071384. antiepilépticos. Rev Neurol 2014; 58 (Suppl 1): S37-42.
29. Soto-Insuga V, López RG, Losada-Del Pozo R, et al. PMID: 25252666.
Glut1 deficiency is a rare but treatable cause of 40. Privitera M. Current challenges in the management of
childhood absence epilepsy with atypical features. epilepsy. Am J Manag Care 2011; 17 (Suppl 7): S195-
Epilepsy Res 2019; 154: 39-41. doi: 10.1016/j. 203. PMID: 21761951.
eplepsyres.2019.04.003.
41. Camfield P, Camfield C. The office management of
30. Li S, Guo J, Ying Z, et al. Valproic acid-induced epilepsy. Semin Pediatr Neurol 2006; 13: 201-7. doi:
hepatotoxicity in Alpers syndrome is associated with 10.1016/j.spen.2006.09.001.
mitochondrial permeability transition pore opening-
42. Patsalos PN, Berry DJ, Bourgeois BF, et al. Antiepileptic
dependent apoptotic sensitivity in an induced
drugs-best practice guidelines for therapeutic drug
pluripotent stem cell model. Hepatology 2015; 61: 1730-
monitoring: a position paper by the subcommission
9. doi: 10.1002/hep.27712.
on therapeutic drug monitoring. ILAE Commission on
31. Cramer JA, Mintzer S, Wheless J, et al. Adverse effects of Therapeutic Strategies. Epilepsia 2008; 49: 1239-76.
antiepileptic drugs: a brief overview of important issues. doi: 10.1111/j.1528-1167.2008.01561.x.
Expert Rev Neurother 2010; 10: 885-91. doi: 10.1586/
43. Jacob S, Nair AB. An Updated Overview on Therapeutic
ern.10.71.
Drug Monitoring of Recent Antiepileptic Drugs. Drugs R
32. Perucca P, Gilliam FG. Adverse effects of antiepileptic D 2016; 16: 303-16. doi: 10.1007/s40268-016-0148-6.
drugs. Lancet Neurol 2012; 11: 792-802. doi: 10.1016/
44. Herranz JL, Casas C. Calidad de vida en la epilepsia
S1474-4422(12)70153-9.
infantil. Rev Neurol 1996; 24: 28-30. PMID: 8851997.
33. Anderson M, Choonara I. A systematic review of safety
45. Gilliam FG, Fessler AJ, Baker G, et al. Systematic
monitoring and drug toxicity in published randomised
screening allows reduction of adverse antiepileptic
controlled trials of antiepileptic drugs in children over
drug effects: a randomized trial. Neurology 2004; 62:
a 10-year period. Arch Dis Child 2010; 95: 731-8. doi:
23-7. doi: 10.1212/wnl.62.1.23.
10.1136/adc.2009.165902.
ÍNDICE PREGUNTAS
329
GUÍA SAdE_2020
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
24
Género. Embarazo
Epilepsia y género.
Epilepsia y embarazo
AUTORES: REVISORES:
Pregunta 24.1.- ¿Qué modificaciones se producen por la epilepsia y los FAE en la función
hormonal, sexual y reproductiva en la mujer?
La epilepsia lleva aparejadas alteraciones sexuales, reproductivas y hormonales, provocadas por
trastornos del control central y/o periférico del eje hipotalámico-hipofisario-gonadal, alteración de
neurotransmisores a nivel central (GABA, glutamato y serotonina) por las descargas epilépticas o los FAE,
alteraciones en la producción de neuroesteroides endógenos, toxicidad gonadal directa por FAE y factores
>
>
psicosociales y psiquiátricos [1,2].
Un estudio de cohortes realizado en Noruega con un grupo de pacientes epilépticos bien controlados
(78 pacientes), otro con epilepsia refractaria (237 pacientes) y un grupo control de 1.671 personas de
la población general, que respondieron a diversos cuestionarios, concluyó que las mujeres con epilepsia
(MCE) tienen una frecuencia de problemas sexuales (anorgasmia, dispareunia, retraso en el clímax,
sentimientos de desviación sexual) significativamente mayor que la población general [3]. No encontraron
asociación entre el control de las CE o el uso de FAE (incluidos los inductores). Aunque este estudio no
evidenció disminución del deseo sexual entre las MCE, otros estudios sí informan de este problema [1,2].
Las MCE tienen índices de fertilidad más bajos que las mujeres sanas. Un estudio de cohortes
retrospectivo con 1000 MCE, reflejó un riesgo de infertilidad del 9,2%, con un 20,7% de riesgo de
disminución de la fecundidad, mayor en pacientes en politerapia con FAE que en pacientes que no tomaban
FAE [4]. LTG tuvo el índice más alto de nacidos vivos/embarazos (89.1%) y VPA tuvo el más bajo (63,3%;
RR = 1,42, 95% CI = 1,05-1,88, p = 0,02). Sin embargo, en un estudio prospectivo con un grupo control y
poblaciones comparables muestra que en pacientes sin patología previa el índice de embarazos al año
es similar en las tratadas con FAE y en las que no [5] si bien en este estudio el uso de FAE inductores fue
comparativamente bajo respecto a otros FAE. Un estudio realizado en India con el índice de registro de
embarazo de Kerala mostró que las pacientes con tres o más FAE y el PB asociaban un mayor riesgo de
infertilidad [6].
Las MCE tienen con más frecuencia hiperandrogenemia, ciclos anovulatorios, menstruaciones
irregulares, oligoamenorrea, síndrome del ovario poliquístico (SOP) y menopausia precoz [3,4]. Las
descargas epilépticas focales del lóbulo temporal pueden tener una influencia directa en la función del eje
hipotálamo-hipofisario, alterando la liberación de esteroides sexuales. Sin embargo, también hay estudios
que han encontrado mayor incidencia de hiperandrogenemia y SOP en MCE generalizada [2,7].
Un ECA doble ciego, mostró que los FAE inductores enzimáticos, especialmente CBZ, tienen efectos
potencialmente negativos en la función endocrina reproductiva, tanto en hombres como en mujeres, al
ÍNDICE PREGUNTAS
331
GUÍA SAdE_2020
incrementar el índice de hormonas sexuales unidas a globulinas, e inducir el metabolismo de los esteroides
sexuales, reduciendo su concentración sérica total, de forma reversible [8]. El inhibidor enzimático VPA,
también se ha relacionado con la aparición de trastornos endocrinos reproductivos, por alteración de los
niveles de testosterona y concentración total de andrógenos libres, así como con la incidencia de SOP y
alteraciones menstruales, sobre todo en menores de 20 años, aunque suelen ser reversibles en este caso
[9,10]. En la mujer adolescente es importante una elección adecuada del FAE, puesto que en esta etapa
de transición se producen cambios endocrinológicos que pueden ser alterados por varios FAE, sobre todo
inductores e inhibidores enzimáticos.
Las MCE tiene mayor riesgo de menopausia precoz, especialmente si han sufrido epilepsia catamenial
y si tienen CE frecuentes [2]. En un estudio se determinó que las pacientes con CE frecuentes tienen
niveles de hormona antimüleriana (biomarcador de la reserva ovárica) más bajos que las que están libres
de CE [11]. Respecto a la terapia hormonal sustitutiva en MCE menopáusicas, un ECA enmascarado,
controlado con placebo, demostró un aumento del número de CE, con un combinado de un estrógeno
equino y medroxiprogesterona, como terapia sustitutiva [12]. Por otro lado, la menopausia parece tener
un efecto limitado sobre el control de las CE, con la posible excepción de las MCE catamenial, que podrían
experimentar un aumento de las CE durante la perimenopausia y una reducción después.
Evidencias Nivel
La incidencia de disfunción sexual es mayor en las MCE II-III
El SOP inducido por VPA en mujeres jóvenes suele ser reversible III
ÍNDICE PREGUNTAS
332
Género. Embarazo
Amenorrea
Aumento de peso
Sedación
Fatiga
ÍNDICE PREGUNTAS
333
GUÍA SAdE_2020
Evidencias Nivel
>
> Existen tratamientos cíclicos hormonales y no hormonales para la epilepsia
III / IV
catamenial con eficacia moderada, que pueden ser útiles
Pregunta 24.3.- ¿Qué métodos anticonceptivos son aconsejables en la mujer con epilepsia y
qué interacciones tienen los anticonceptivos hormonales con los FAE?
Un estudio prospectivo observacional, de 750 MCE, encontró que el uso de anticonceptivos
hormonales se asociaba a un aumento en el riesgo relativo (RR) tanto para el aumento como para la
reducción de CE, respecto a los métodos anticonceptivos no hormonales, aumento de CE, siendo éste
mayor con los parches hormonales que con los anticonceptivos orales. Todos los FAE se asociaron con
un aumento en la frecuencia de CE significativamente mayor cuando se combinaron con anticonceptivos
hormonales respecto a su uso con métodos no hormonales. Globalmente, los FAE no inductores
enzimáticos tuvieron el perfil más favorable cuando se usaban con anticonceptivos hormonales [19].
Sin embargo, un análisis caso-control de 2201 MCE emparejadas con 10143 controles, no encontró un
aumento del riesgo global de CE ni usando anticonceptivos orales combinados ni con progesterona
solamente [20]. Por tanto, no se puede concluir de forma definitiva respecto al agravamiento o no de la
epilepsia por anticonceptivos hormonales.
El uso simultaneo de LTG y cualquier contraceptivo basado en estrógenos puede resultar en una
disminución significativa de los niveles de LTG, mayor al 60%, al aumentar su metabolización, y conducir
a una pérdida del control de las CE. Esto se ha demostrado con estrógenos usados en preparados orales y
en anillos vaginales con liberación hormonal [21]. Cuando una MCE abandona o comienza a tomar estos
anticonceptivos puede ser necesario ajustar la dosis de LTG. Este mismo efecto de los estrógenos sobre
el metabolismo de la LTG se ha demostrado para VPA, aunque en menor medida y menos documentado
[22]. Otros FAE sujetos a glucuronoconjugación, como ESL y OXC, podrían sufrir también un aumento
ÍNDICE PREGUNTAS
334
Género. Embarazo
de su metabolismo por los estrógenos, aún no estudiado. No hay datos que sugieran un efecto relevante
de los gestágenos sobre el metabolismo de los FAE.
Todos los FAE antiguos y algunos de los recientes pueden inducir al citocromo P450, a la uridin-
glucuroniltransferasa o a ambos, acelerando el metabolismo del etinilestradiol y progestágenos, y
provocar la disminución en los niveles de los anticonceptivos hormonales, como se resume en la tabla
24.2; esto puede causar fallos en la contracepción [23,24].
Disminuyen el nivel sérico de los ACH NO afectan nivel sérico de los ACH
CLB ESM
PB / PRM LCM
>
> PER (solo reduce progestágenos a dosis > 8 mg/día) LEV
PHT PGB
RFM VPA
ÍNDICE PREGUNTAS
335
GUÍA SAdE_2020
Evidencias Nivel
En MCE tratadas con FAE inductores enzimáticos, PER (en dosis de > 8 mg) o
TPM (a dosis ≥ a 200 mg/día) existe la posibilidad de fallo de los anticonceptivos II
hormonales
>
> mortalidad en la MCE en edad fértil está aumentada tanto si está embarazada como si no.
Respecto a las complicaciones obstétricas y su relación con las CE, un MA de 38 estudios [29]
concluye que la MCE embarazada en tratamiento con FAE tiene un pequeño aumento de riesgo de
parto inducido, cesárea, parto pretérmino, hemorragias postpartum y de neonatos pequeños para la
edad gestacional (PEG). Ninguno de estos 38 estudios especifica la contribución de las CE en estos
resultados obstétricos y perinatales. Más recientemente un estudio poblacional sueco que analiza
este aspecto concluye que las MCE tiene más complicaciones obstétricas y perinatales pero que no
existen diferencias entre las tratadas con FAE y aquellas MCE sin tratamiento, excepto en un mayor
índice de partos inducidos en las tratadas [30]. A pesar de que en este estudio no se valoran las CE
ni el tipo de FAE y dosis, los resultados revelan que el riesgo de complicaciones obstétricas se debe
más a factores relacionados con la epilepsia y sus comorbilidades.
Un estudio reciente del registro norteamericano de embarazo y epilepsia [31] que compara
mujeres que toman FAE por epilepsia (n=6777) o por otros motivos (n= 696) con población no
expuesta a FAE y comparable (n=486) concluye que las mujeres expuestas a FAE tiene más riesgo
de parto prematuro y de PEG. En este estudio y en la subpoblación de MCE, tener CE y politerapia
se correlacionó con peores resultados con un RR de PEG de 1,4 (95% CI=1.1-1.7) respecto a
monoterapia sin CE.
El estudio EURAP (registro europeo e internacional de FAE y embarazo) con 7055 embarazos,
muestra un riesgo aumentado de muerte fetal en las pacientes en politerapia, con antecedentes
familiares de malformación congénita mayor, y en aquellas con epilepsia indeterminada pero no
con algún tipo específico de FAE o dosis, ni tampoco con la presencia de CEGTC durante el primer
trimestre del embarazo [32].
Por todo ello y siempre que sea posible las MCE embarazadas deben ser controladas en unidades
de embarazo de alto riesgo en centros con especialistas en epilepsia, medicina materno-fetal y
cuidados intensivos [33].
ÍNDICE PREGUNTAS
336
Género. Embarazo
La mayoría de MCE permanece libres de CE durante todo el embarazo. Solo entre un 15-37%
sufren un incremento de la frecuencia de CE que se relaciona con incumplimiento terapéutico,
cambios farmacocinéticos de los FAE y privación de sueño. La variabilidad en el porcentaje
entre los diferentes estudios se debe en parte al comparador, primer trimestre, preconcepción o
postconcepción, la definición de empeoramiento (cualquier cambio, o un 50%) y el tiempo analizado
(por trimestres o durante todo el embarazo) [34-38]. También influye el tipo de epilepsia las focales
evolucionan peor, las CE catameniales mejoran [34] por último, depende del FAE utilizado LEV, LTG,
OXC, y la politerapia asocian un mayor riesgo de empeorar [35-41]. La probabilidad de permanecer
libre de CE durante el embarazo viene determinada por el hecho de haberlo estado los 9-12 meses
previos al mismo [36].
La incidencia de estado epiléptico (EE) en MCE embarazadas no difiere del de la población
general: 1.8% anual. En el estudio EURAP no se pudieron identificar factores predisponentes
estando libres de CE hasta el momento del EE el 53% de los 36 casos reportados [35]. Las CE durante
el parto ocurren en aproximadamente el 2-3% de las MCE, siendo el predictor más importante el
haber presentado CE en los meses previos al parto [35].
Durante el embarazo y con gran variabilidad interindividual aumenta el aclaramiento de LEV,
LTG, OXC, TPM y ZNS por lo que se aconseja monitorizar sus niveles con frecuencia [38-42]. Con
los FAE clásicos CBZ, PB, PTH, VPA (altamente unidos a proteínas) es cuestionable la necesidad
de monitorizar niveles o adecuar dosis y dependerá de cada caso en particular [33]. Dos estudios
[39,40], con LEV (18 pacientes) y LTG (22 pacientes) muestran un incremento del aclaramiento
>
> de estos FAE ya desde el primer trimestre y con OXC (4 pacientes) y TPM (10 pacientes) a partir
de segundo o tercer trimestre. Una reducción mayor del 35% respecto a la pregestacional se ha
asociado a un empeoramiento en el control de las CE [38-41]. Esto es particularmente importante
con LTG en el que se ha demostrado una reducción de las CE con el ajuste de la dosis [42]. Se
aconseja mantener un nivel plasmático por encima del 65% del basal desde el primer trimestre con
LTG y probablemente también con LEV y OXC. Si durante el embarazo hemos aumentado la dosis de
FAE hay riesgo de toxicidad en el postparto por lo que se aconseja adecuar la dosis lo antes posible
(1-12 semanas dependiendo del FAE y dosis).
Durante el parto y en el puerperio hay riesgo de empeoramiento de las CE debido sobre todo a
fallos en las tomas, privación de sueño, dolor o estrés. Se aconseja tener precauciones especiales en
estas circunstancias asegurar medicación i.v. si la medicación oral no se tolera durante el parto, y
durante el puerperio usar arnés para las mioclonías, carritos si caídas, cambiar al niño en un lugar
seguro y evitar bañarlo sola o dormir con él en la cama [33].
Evidencias Nivel
La concentración de LTG puede reducirse durante la gestación por lo que hay que
monitorizar niveles e intentar mantenerlos un 65% de los pre-gestacionales para II
prevenir CE. Lo mismo podría ocurrir con LEV y OXC
Las MCE deben ser controladas siempre que sea posible en unidades de embarazo
II
de alto riesgo con seguimientos obstétricos y neurológicos frecuentes
ÍNDICE PREGUNTAS
337
GUÍA SAdE_2020
Pregunta 24.5.- ¿Qué riesgo de teratogénesis y otras consecuencias para la mujer y el feto
existen con el consumo de FAE durante el embarazo?
El uso de FAE durante el embarazo se asocia a un aumento del riesgo de malformaciones fetales
(MF) pasando del 1-3% al 4-9%. Las más comunes son las cardiacas (defectos septales), las hendiduras
faciales (labio leporino), las genitourinarias (hipospadias, agenesias renales), las esqueléticas
(agenesias, hipoplasias, pies equinos) y los defectos del tubo neural (espina bífida) [41,43]. La mayoría
se producen los primeros 28-70 días post-concepción siendo factores de riesgo el antecedente familiar
de primer grado de MF [44,45].
En los diferentes registros [45,46] VPA es el que comporta un mayor riesgo de MF y LTG y LEV el
menor [41,45-47]. En el estudio reciente de EURAP [45] con los 8 FAE más frecuentes en monoterapia
el porcentaje de MF fue: de 1381 pacientes con VPA un 10,3%, de 294 pacientes con PB 6,5%, de 125
pacientes con PTH 6,4%, de 1957 con CBZ 5,5%, de 152 con TPM 3,9%, de 333 con OXC con 3%, de
2514 con LTG 2,9%, y de 599 con LEV 2,8%. El riesgo es dosis dependiente para la mayoría de los
FAE [45,48]. LTG a dosis de ≤ 325 mg /día tiene un riesgo inferior a cualquier dosis de CBZ o VPA,
o a una dosis > 80 mg de PB. LEV, OXC o TPM, no mostraron dosis dependencia en EURAP [45]. Sin
embargo, en un estudio TPM (2425 casos) mostró dosis dependencia en el desarrollo de hendiduras
faciales tanto en las pacientes que lo utilizan para tratar la epilepsia como para otras patologías como
la migraña o los trastornos mentales con un RR de 5,2 a la dosis superior a 100 mg/día [48]. Respecto
a LEV, en un registro amplio con 491 gestaciones a término, no se constató aumento del riesgo de
MF [47]. Respecto a la especificidad de las MF, con VPA son diversas (espina bífida, defectos septales,
>
> hipospadias y faciales), con PB son sobre todo cardiacas y de hendidura facial y con TPM, hendiduras
faciales [31].
En un análisis reciente del EURAP, se muestra un descenso significativo en el porcentaje de MF a
lo largo de los años. Se comparan tres periodos: 4.760 pacientes (5,9% MC) del año 2000-2005, 3.599
pacientes (4,8% MC) del año 2006-2009 y 2.949 pacientes (4,4% MC) del año 2010-2013. Después
de ajustar para otros factores posibles, los cambios en la prescripción con un decremento del uso de
CBZ, PB y VPA, y un aumento del uso de LEV y LTG son los causantes del descenso lineal significativo
del riesgo de MF [49]. Se debe reseñar que las MCE de EURAP, es posible que no reflejen la población
general, al ser registradas por neurólogos con especial interés en epilepsia [50].
La politerapia parece aumentar el riesgo de MF fundamentalmente si incluye PB, TPM, VPA, y
posiblemente CBZ, siendo el efecto dosis dependiente. Estas conclusiones, aunque con un número
reducido de pacientes provienen de los registros del Reino Unido con CBZ-LEV: 9,8% [51], de Australia
con VPA y TPM: 24,4%, o TPM con otros FAE: 14,9% [52], o en el registro indio de Kerala PRM-CBZ:
12,7% [53] y de EURAP, VPA a dosis de 1500mg con LTG: hasta un 31% [54]. La asociación de LEV y
LTG parece bastante segura, aunque las aportaciones al respecto son escasas.
Los datos de FAE más nuevos BRV, ESL, LCM y PER son muy escasos, la mayoría en forma de
comunicaciones a congresos. Los estudios con animales de experimentación muestran MF con la
mayoría de ellos, pero ni las dosis ni los efectos son comparables a humanos. ESL, de 71 embarazos, 3
con MF (2 en politerapia). LCM, de 101 casos, 6 con MF (1 en monoterapia). PER, de 111 embarazos,
26 abortos y 2 con MF. En resumen, los datos son insuficientes y estos FAE solo deben utilizarse
durante el embarazo después de haber probado con anterioridad alternativas y cuando el beneficio
para la madre se considere superior a los posibles riesgos para el feto.
Los estudios iniciales alertaban del riesgo de déficits cognitivos en hijos de madres epilépticas
tratadas con FAE si las madres habían presentado más de 5 CEGTC durante el embarazo, si recibían
tratamiento con VPA, politerapia o tratamiento con PB. Sin embargo, estos estudios tenían limitaciones
al ser la mayoría retrospectivos y sin control del coeficiente intelectual (CI) materno u otras
ÍNDICE PREGUNTAS
338
Género. Embarazo
variables. Entre los estudios recientes, el estudio NEAD, prospectivo y observacional, tuvo como
principal objetivo el analizar el CI de los niños a los 6 años, y demostró que los niños expuestos
a VPA durante la gestación tienen CI más bajos (hasta 10 puntos), con habilidades verbales y no
verbales, memoria y funciones ejecutivas más pobres que las esperadas y en comparación con niños
expuestos a otros FAE (CBZ, LTG, PTH).
El efecto es dosis dependiente y las pacientes que recibían tratamiento con ácido fólico en el
momento de la concepción presentaron mejores resultados en el CI, si bien este último dato debe
tomarse con precaución por haberse obtenido de forma retrospectiva [55]. En la misma línea y ya
con un grupo control sin FAE, se demuestra este mismo efecto de VPA en el CI a dosis superiores
a 800 mg/día y además los niños tratados con dosis inferiores de VPA tuvieron también menos
habilidades verbales y precisaron más ayuda escolar que los controles [56]. Un estudio similar ha
mostrado este efecto de VPA (n=47) sobre el CI, en comparación con controles (n=55) o expuestos a
LEV (n=42) y TPM (n=27) [57].
Los trastornos conductuales de los niños cuyas madres habían sido tratadas con VPA también
se hicieron patentes en el estudio NEAD y más recientemente en otro estudio, los niños expuestos
a VPA tienen más riesgo de síndrome de déficit de atención/hiperactividad y peores resultados en
las escalas adaptativas que los expuestos a otros FAE [58]. Paralelamente un estudio poblacional
danés en el 2013 alertó de la presencia de un riesgo 3 veces superior (4,4%) de presentar trastorno
del espectro autista si los niños habían sido expuestos a VPA y 5 veces superior de autismo (2,5%)
[59]. Un estudio con 105 niños del registro australiano de embarazadas con epilepsia, utilizando
>
> escalas específicas de autismo, muestran un mayor riesgo en hijos de madres tratadas con VPA en
politerapia o a dosis altas [60].
Basado en el alto índice de MF y de los trastornos del neurodesarrollo de fetos expuestos a VPA
durante el embarazo, la Academia Europea de Neurología (EAN) y el capítulo europeo de la Liga
Internacional contra la Epilepsia (LAE), ha recomendado evitar el uso de VPA en MCE en edad fértil
salvo que no existan otras alternativas terapéuticas, no usar VPA en epilepsia focal en MCE en edad
fértil, en caso de uso suministrar una información muy detallada a la paciente y/o familiares de los
riesgos y beneficios, y en aquellos síndromes en los que es altamente eficaz puede ofertarse la toma
de VPA tras una anticoncepción eficaz y seguimiento apropiado de la MCE [61].
Un estudio poblacional noruego que analiza MCE en tratamiento con FAE (n=335), muestra
un riesgo relativo de trastorno del espectro autista de 5.9 a los 18 meses y de 7,9 a los 36 meses
comparativamente a las MCE en tratamiento que no recibieron ácido fólico peri-concepción. Las
MCE sin tratamiento (n=389) presentaron un riesgo similar a los controles [62]. En esta línea, otro
estudio en relación a las habilidades verbales de los niños muestra resultados muy similares en
cuanto a suplementos y niveles de ácido fólico [63]. Ante el potencial beneficio del ácido fólico a nivel
cognitivo conductual, la seguridad de la toma del ácido fólico durante el embarazo y la ausencia de
evidencias de ineficacia para prevenir MF, se aconseja prescribir dosis altas de ácido fólico (5 mg/
día) al menos tres meses pre-concepción y como mínimo hasta el final del primer trimestre [33].
No hay evidencias del aumento de complicaciones hemorrágicas de la MCE durante el parto,
ni en el recién nacido de MCE, tratadas con FAE inductores. Un estudio reciente poblacional de
prescripciones al final del embarazo, con FAE inductores (n=5.109) o no inductores (n=6.460), no
demostró diferencias significativas para hemorragias postparto o para hemorragias neonatales
entre ambos grupos [64]. Por este motivo y ante la falta de evidencias no se recomienda la vitamina
K oral a la madre previa al parto de forma rutinaria si toma FAE inductores. Sí existe indicación de
administrar 1 mg de vitamina K i.m. al recién nacido como es práctica habitual.
ÍNDICE PREGUNTAS
339
GUÍA SAdE_2020
Evidencias Nivel
El consumo de FAE durante el embarazo está asociado con aumento de riesgo de
II
malformaciones fetales, que pasa de un riesgo basal del 1-3% a un 4-9%
Pregunta 24.6.- ¿Qué medidas deben tomarse y que controles deben realizarse en la mujer con
epilepsia en la preconcepción, durante el embarazo, parto y puerperio?
La mayoría de las MCE dan a luz hijos completamente sanos después de embarazos sin incidencias.
>
> El principal objetivo en el manejo de la epilepsia durante el embarazo es conseguir el tratamiento más
adecuado para cada paciente individual, de modo que se consigan minimizar los riesgos maternales y
fetales asociados a la ocurrencia de CE durante el embarazo y a la exposición a los FAE [25,29,33,41,65].
ÍNDICE PREGUNTAS
340
Género. Embarazo
D. Puerperio:
• Determinar los niveles séricos de FAE y reajuste de la dosis si se modificó, entre 2 y 12 semanas (en
los primeros días en el caso de LTG).
Pregunta 24.7.- ¿Es aconsejable la lactancia en la mujer con epilepsia tratada con FAE?
La lactancia materna tiene múltiples beneficios para la madre y el hijo. El consumo de FAE no debe
ser una razón para desaconsejar la lactancia materna. Cuanto menos ligado a proteínas y más liposoluble
sea un FAE, más posibilidades de concentración elevada en la leche. Algunos FAE como BZD, ESM, PB,
PRM y ZNS, pasan de forma considerable a la leche materna o tienen el potencial de acumularse en el
neonato con el riesgo potencial de afectar clínicamente al niño. GBP, LEV, LTG, y TPM pasan en menor
grado [66,67]. Por otra parte, CBZ, PTH o VPA que están ligados a proteínas en alto grado, tienen menor
riesgo de alcanzar dosis altas en el niño. Algunas medidas disminuyen el riesgo como son: dar de mamar
unas horas después de tomar la medicación para evitar los picos de dosis, utilizar varias dosis de FAE al
día y cambiar por biberón alguna toma nocturna.
No se puede olvidar el riesgo de aparición de síntomas por privación de FAE en recién nacidos de
madres tratadas durante el embarazo en las que se ha desaconsejado la lactancia materna. Hay que
estar atentos ante síntomas como somnolencia excesiva, dificultad para mamar, letargia, inquietud
o lloro inconsolable del niño, ya que pueden ser síntomas de intoxicación o abstinencia según el caso.
También hay que estar alerta sobre otros posibles efectos adversos sobre el niño como son erupciones,
trombocitopenia o pérdida de peso, de los que se han descrito casos aislados.
>
> Un estudio con hijos de madres tratadas con FAE (CBZ, LTG, PTH, VPA) durante el embarazo
muestra que los niños amamantados (mínimo 3 meses) tienen a los 6 años un CI y unas habilidades
verbales superiores a los no amantados una vez controlado el nivel intelectual de la madre, el estatus
socioeconómico, el tipo de FAE y el uso de ácido fólico peri-concepcional [68].
Evidencias Nivel
Todos los FAE pasan a la leche materna, aunque en distinta medida. La decisión de
II
amamantar debe ser individualizada
Los efectos adversos son raros, aunque podrían producirse en niños cuyas madres
II
toman BZD, PB, PRM por sedación o por privación si se retiran bruscamente
Pregunta 24.8.- ¿Qué modificaciones se producen por la epilepsia y los FAE en la función
hormonal, sexual y reproductiva en el hombre?
En varones con epilepsia son frecuentes las alteraciones sexuales, la hipoandrogenemia, el
hipogonadismo y la infertilidad [1,2,69,70]. En el estudio de cohortes realizado en Noruega, con 2
grupos de pacientes con epilepsia y un grupo sin epilepsia, concluyó que los hombres con epilepsia
tienen una frecuencia de problemas sexuales (orgasmo, alteraciones en la eyaculación, disfunción
eréctil, sentimientos de desviación sexual) significativamente mayor que la población general [3].
Es difícil establecer qué efectos son debidos a la epilepsia y su influencia sobre el eje hipotálamo-
hipofisario-gonadal, a trastornos psicológicos o a alteraciones inducidas por los FAE.
En los hombres con epilepsia es frecuente la disminución en el nivel de testosterona libre,
dehidroepiandrosterona e índice de andrógenos libre con un aumento de las hormonas sexuales unidas
a globulinas [1]. Estas alteraciones hormonales son más frecuentes con los FAE inductores enzimáticos
(CBZ, OXC, PB y PHT) y con VPA, aunque hay datos de que también podría producirlo TPM [69].
ÍNDICE PREGUNTAS
341
GUÍA SAdE_2020
Algún estudio ha establecido que estas alteraciones pueden ser reversibles, como las producidas por CBZ
[8]. No se han encontrado alteraciones en la función hormonal y reproductiva en varones tratados con
LTG y los datos con LEV son contradictorios [10]. Las alteraciones en la espermatogénesis (morfología,
motilidad y concentración de espermatozoides) parece está incrementada en los hombres con epilepsia
temporal o que consumen CBZ, OXC o VPA [3,71].
Respecto a la disfunción eréctil en los hombres con epilepsia, un estudio poblacional realizado
en Taiwán comparó 6.427 pacientes con disfunción eréctil con 32.135 controles ajustados por edad,
comorbilidades, ingesta de alcohol y nivel socioeconómico, y demostró que la disfunción es 3 veces más
frecuente en hombres con epilepsia entre 30 y 39 años de edad [72]. Los pacientes pueden beneficiarse
de una evaluación multidisciplinar, control estricto de las CE, cambio de FAE, terapia androgénica,
vasodilatadores genitales (sildenafilo), suplementos de L-carnitina y psicoterapia.
Evidencias Nivel
La incidencia de disfunción sexual es mayor en varones con epilepsia que en la
II-III
población general
ÍNDICE PREGUNTAS
342
Género. Embarazo
Recomendaciones Grado
En la MCE se debe investigar sistemáticamente la presencia de disfunción sexual
y reproductiva, y si se sospecha se deben descartar causas médicas y psicológicas B
y valorar el uso de FAE no inductores
Siempre que sea posible las MCE embarazadas deben ser controladas en unidades
de embarazo de alto riesgo en centros con especialistas en epilepsia, medicina R - SAdE
materno-fetal y cuidados intensivos
VPA debe ser evitado en la MCE en edad fértil si existen alternativas eficaces y no
usar en epilepsia focal. Se aconseja consentimiento informado en caso de requerir R. SAdE
tratamiento con este FAE
Se debe informar a las MCE que el riesgo de malformaciones fetales depende del
tipo de FAE y en la mayoría, de la dosis del FAE. LTG ≤ 300 mg en el momento de B
la concepción, LEV y OXC son los FAE que tienen menor riesgo
ÍNDICE PREGUNTAS
343
GUÍA SAdE_2020
Bibliografía
1. Hamed SA. The effect of epilepsy and antiepileptic drugs 12. Harden CL, Herzog AG, Nikolov BG, et al. Hormone
on sexual, reproductive and gonadal health of adults with replacement therapy in women with epilepsy:
epilepsy. Expert Rev Clin Pharmacol 2016; 9: 807–19. doi a randomized, double-blind, placebo-controlled
:10.1586/17512433.2016.1160777. study. Epilepsia. 2006; 47: 1447-51. doi: 10.1111/j.1528-
2. Harden CL, Pennell PB. Neuroendocrine considerations 1167.2006.00507.x.
in the treatment of men and women with epilepsy. 13. Verrotti A, D’Egidio C, Agostinelli S, et al. Diagnosis and
Lancet Neurol 2013; 12: 72–83. doi: 10.1016/S1474- management of catamenial seizures: a review. Int J Womens
4422(12)70239-9. Health 2012; 4: 535–41. doi:10.2147/IJWH.S28872.
3. Henning O, Johannessen Landmark C, Traeen B, et al. 14. Reddy DS. Neurosteroids and their role in sex-specific
Sexual function in people with epilepsy: Similarities and
epilepsies. Neurobiol Dis 2014; 72 Pt B: 198–209.
differences with the general population. Epilepsia 2019;
doi:10.1016/j.nbd.2014.06.010.
60:1984–92. doi: 10.1111/epi.16311.
15. Reddy DS. Neuroendocrine aspects of catamenial
4. MacEachern DB, Mandle HB, Herzog AG. Infertility,
epilepsy. Horm Behav 2013; 63: 254–66. doi:10.1016/j.
impaired fecundity, and live birth/pregnancy ratio in
yhbeh.2012.04.016.
women with epilepsy in the USA: Findings of the Epilepsy
16. Herzog AG, Fowler KM, Sperling MR, et al; Progesterone
Birth Control Registry. Epilepsia 2019; 60: 1993–8.
Trial Study Group. Distribution of seizures across the
doi:10.1111/epi.16312.
menstrual cycle in women with epilepsy. Epilepsia 2015;
5. Pennell PB, French JA, Harden CL, et al. Fertility and
56: e58–e62. doi:10.1111/epi.12969.
Birth Outcomes in Women With Epilepsy Seeking
>
> Pregnancy. JAMA Neurol 2018; 75: 962–9. doi:10.1001/
17. Herzog AG, Fowler KM, Smithson SD, et al. Progesterone vs
placebo therapy for women with epilepsy: A randomized
jamaneurol.2018.0646.
clinical trial. Neurology 2012; 78: 1959–66. doi: 10.1212/
6. Sukumaran SC, Sarma PS, Thomas SV. Polytherapy
WNL.0b013e318259e1f9.
increases the risk of infertility in women with
18. Reddy DS, Rogawski MA. Neurosteroid replacement
epilepsy. Neurology 2010; 75: 1351–5. doi:10.1212/
therapy for catamenial epilepsy. Neurotherapeutics 2009;
WNL.0b013e3181f73673.
6: 392–401. doi:10.1016/j.nurt.2009.01.006.
7. Verrotti A, D’Egidio C, Mohn A, et al. Antiepileptic drugs,
19. Herzog AG. Differential impact of antiepileptic drugs on
sex hormones, and PCOS. Epilepsia 2011; 52: 199–211.
the effects of contraceptive methods on seizures: Interim
doi:10.1111/j.1528-1167.2010.02897.x.
findings of the epilepsy birth control registry. Seizure
8. Lossius MI, Tauboll E, Mowinckel P, et al. Reversible
2015; 28: 71–5. doi: 10.1016/j.seizure.2015.02.011.
effects of antiepileptic drugs on reproductive endocrine
20. Beier CP, García Rodríguez LA, Sáez ME, et al. Hormonal
function in men and women with epilepsy – a
contraception is not associated with increased risk for
prospective randomized double-blind withdrawal study.
seizures in the general population: results from a cohort
Epilepsia 2007; 48: 1875–82. doi: 10.1111/j.1528-
1167.2007.01147.x. study using The Health Improvement Network. Eur J Clin
Pharmacol 2018; 74: 1175–80. doi:10.1007/s00228-018-
9. Morrell MJ, Hayes FJ, Sluss PM, et al. Hyperandrogenism,
2494-5.
ovulatory dysfunction, and polycystic ovary syndrome
with valproate versus lamotrigine. Ann Neurol 2008; 64: 21. Sidhu J, Job S, Singh S, et al. The pharmacokinetic and
200–11. doi:10.1002/ana.21411. pharmacodynamics consequences of the co-administration
of lamotrigine and a combined oral contraceptive in
10. Svalheim S, Sveberg L, Mochol M, et al. Interactions
healthy female subjects. Br J Clin Pharmacol 2006; 61: 191-
between antiepileptic drugs and hormones. Seizure
9. doi:10.1111/j.1365-2125.2005.02539.x.
2015; 28: 12–7. doi:10.1016/j.seizure.2015.02.022.
22. Herzog AG, Blum AS, Farina EL, et al. Valproate and
11. Harden CL, Pennell PB, French JA, et al. Anti-mullerian
lamotrigine level variation with menstrual cycle phase and
hormone is higher in seizure-free women with epilepsy
oral contraceptive use. Neurology 2009; 72: 911–4. doi:
compared to those with ongoing seizures. Epilepsy Res
10.1212/01.wnl.0000344167.78102.f0.
2016; 127: 66–71. doi:10.1016/j.eplepsyres.2016.08.003.
ÍNDICE PREGUNTAS
344
Género. Embarazo
23. Wang H, Bos JH, de Jong-van den Berg LT. Co-prescription of 34. Cagnetti C, Lattanzi S, Foschi N, et al. Seizure course during
antiepileptic drugs and contraceptives. Contraception 2012; pregnancy in catamenial epilepsy. Neurology 2014; 83:
85: 28–31. doi: 10.1016/j.contraception.2011.04.017. 339–44. doi:10.1212/WNL.0000000000000619.
24. Reimers A, Brodtkorb E, Sabers A. Interactions between 35. EURAP Study Group. Seizure control and treatment
hormonal contraception and antiepileptic drugs: Clinical in pregnancy: observations from the EURAP epilepsy
and mechanistic considerations. Seizure 2015; 28: 66–70. pregnancy registry. Neurology 2006; 66: 354-60.
doi: 10.1016/j.seizure.2015.03.006. doi:10.1212/01.wnl.0000195888.51845.80.
25. National Institute for Health and Care Excellence. 36. Vajda FJ, Hitchcock A, Graham J, et al. Seizure control in
Epilepsies: diagnosis and management. Clinical guideline antiepileptic drug- treated pregnancy. Epilepsia 2008;
[CG137]. En: www.nice.org.uk/guidance/cg137 (Published 49:172–6. doi:10.1111/j.1528-1167.2007.01412.x.
date: January 2012. Last updated: October 2019). [Último 37. Battino D, Tomson T, Bonizzoni E, et al; EURAP Study Group.
acceso: 31 de enero de 2020]. Seizure control and treatment changes in pregnancy:
26. MacDonald SC, Bateman BT, McElrath TF, et al. Mortality and observations from the EURAP epilepsy pregnancy registry.
morbidity during delivery hospitalization among pregnant Epilepsia 2013; 54:1621-7. doi: 10.1111/epi.12302.
women with epilepsy in the United States. JAMA Neurol 38. Reisinger TL, Newman M, Loring DW, et al. Antiepileptic
2015; 72: 981–88. doi: 10.1001/jamaneurol.2015.1017. drug clearance and seizure frequency during pregnancy
in women with epilepsy. Epilepsy Behav 2013; 29: 13–8.
27. Edey S, Moran N, Nashef L. SUDEP and epilepsy-related
doi:10.1016/j.yebeh.2013.06.026.
mortality in pregnancy. Epilepsia 2014; 55: e72-4. doi:
39. Karanam A, Pennell PB, French JA, et al. Lamotrigine
>
> 10.1111/epi.12621.
clerance increases by 5 weeks gestacional age: relationship
28. Christensen J, Vestergaard C, Hammer Bech B.
to estradiol concentrations and gestational age. Ann Neurol
Maternal death in women with epilepsy: Smaller scope
2018; 84: 556-63. doi:10.1002/ana.25321.
studies. Neurology 2018; 91: e1716–20. doi:10.1212/
WNL.0000000000006426. 40. Voinescu PE, Park S, Chen LQ, et al. Antiepileptic drug
clerances during pregnancy and clinical implications for
29. Viale L., Allotey J, Cheong-See F, et al. Epilepsy in pregnancy
women with epilepsy. Neurology 2018; 91: e1228-36. doi:
and reproductive outcomes: a systematic review and meta-
10.1212/WNL.0000000000006240.
analysis. Lancet 2015; 386 (10006):1845-52. doi: 10.1016/
S0140-6736(15)00045-8. 41. Harden C, Lus C. Epilepsy in Pregnancy. Neurol Clin 2019;
37: 53-62. doi: 10.1016/j.ncl.2018.09.008.
30. Razaz N, Tomson T, Wilkstron A, et al. Association between
42. Sabers A, PetrenaiteV. Seizure frequency in pregnant
pregnancy and perinatal outcomes among women with
women treated with lamotrigine monotherapy. Epilepsia
epilepsy. JAMA Neurol 2017; 74: 983-91. doi:10.1001/
2009; 50: 2163-6. doi: 10.1111/j.1528-1167.2009.02166.x.
jamaneurol.2017.1310.
43. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, et al. Dose-dependent
31. Hernandez-Diaz S, McElrath T, Pennell P, et al. for NAREP.
risk of malformation with antiepileptic drugs: an analysis
Fetal growth and premature delivery in pregnant women
of data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry.
on antiepileptic drugs. Ann Neurol 2017; 82: 457-65.
Lancet Neurol 2011; 10: 609-17. doi: 10.1016/S1474-
doi:10.1002/ana.25031.
4422(11)70107-7.
32. Tomson T, Battino D, Boizzoni E, et al, for the EURAP
44. Vajda FJE, O’Brien TJ, Lander CM, et al. Teratogenesis
Study Group. Antiepileptic drugs and Intrauterine death A
in repeated pregnancies in antiepileptic drug-treated
prospective observacional study from EURAP. Neurology
women. Epilepsia 2013; 54: 181-6. doi: 10.1111/j.1528-
2015; 85: 580-8. doi: 10.1212/WNL.0000000000001840.
1167.2012.03625.x.
33. Royal College of Obstetrians and Gynaecologist. Epilepsy in
45. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, et al; EURAP study group.
pregnancy (Green-top Guideline Nº 68). En: https://www.
Comparative risk of major congenital malformations with
rcog.org.uk/en/guidelines-research-services/guidelines/
eight different antiepileptic drugs: a prospective cohort
gtg68/. Published: 20/06/2016. [Último acceso: 31 de
study of the EURAP registry. Lancet Neurol 2018; 17: 530-
enero de 2020].
8. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30107-8.
ÍNDICE PREGUNTAS
345
GUÍA SAdE_2020
46. Hernandez-Diaz S, Smith CR, Shen A, et al. Comparative 58. Christensen J, Pedersen LH, Sun Y, et al. Association of
safety of antiepileptic drugs during pregnancy. Neurology prenatal exposure to valproate and other antiepileptic
2012; 78: 1692-99. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182574f39. drugs with risk of attention-deficit/hyperactivity disorder in
47. Scheuerle AE, Holmes LB, Albano JD, et al. Levetiracetam offdpring. JAMA New Open 2019; 2: e186606. doi: 10.1001/
Pregnancy Registry: Final results and a review of the impact jamanetworkopen.2018.6606.
of registry methodology and definitions on the prevalence 59. Christensen J, Koops Gronborg T, Sorensen J, et al. Prenatal
of major congenital malformations. Birth Defects Res 2019; Valproate exposure and risk of Autism spectrum disorders
111: 872-87. doi: 10.1002/bdr2.1526. and childhood Autism. JAMA 2013; 309: 1696-1703. doi:
Topiramate use early in pregnancy and the risk of oral 60. Wood AG, Nadebaun C, Anderson V, et al. Prospective
clefts: A pregnancy cohort study. Neurology 2018; 90: assessment of autism traits in children exposed to antiepiptic
e342–51. doi: 10.1212/WNL.0000000000004857. drugs during pregnancy. Epilepsia 2015 56: 1047-55. doi:
malformation rates with changed antiepileptic drug 61. Tomson T, Marson A, Boon P, et al. Valproate in the treatment
prescribing: An observational study. Neurology 2019; 93: of epilepsy in girls and women of childbearing potential.
e831-40. doi: 10.1212/WNL.0000000000008001. Epilepsia 2015; 56: 1006-19. doi: 10.1111/epi.13021.
50. Kim H, Faught E, Thurman DJ, et al. Antiepileptic drug 62. Bjork M, Riedel B, Spigset O, et al . Association o folic
treatment patterns in women of childbearing age with acid suplementation during pregnancy with the risk of
epilepsy. JAMA Neurol 2019 76: 783-90. doi: 10.1001/ autistic traits in children exposed to antiepileptic drugs
jamaneurol.2019.0447. in utero. JAMA Neurol 2018; 75: 160-8. doi: 10.1001/
jamaneurol.2017.3897.
51. Mawhinney E, Craig J, Morrow, J et al. Levetiracetam in
>
> pregnancy. Results from the UK and Ireland epilepsy and 63. Husebye ESN, Gilhus NE, Riedel B, et al. Verbal abilities in
pregnancy registers. Neurology 2013; 80: 400-5. doi: children of mothers with epilepsy: association to maternal
10.1212/WNL.0b013e31827f0874. folate status. Neurology 2018; 91: e811-21. doi: 10.1212/
WNL.0000000000006073.
52. Vajda F, O’Brien TJ, Grahan JE et al. Antiepileptic drug
polytherapy in pregnant woment with epilepsy. Acta Neurol 64. Panchaud A, Choen JM, Patorno E. Anticonvulsants and
Scand 2018: 138: 115-121. doi: 10.1111/ane.12965. the risk of perinatal bleeding complicatios:A pregnancy
cohort study. Neurology 2018; 91: e533-42. doi: 10.1212/
53. Keni RR, Jose M, Sarma PS, et al. Thomas SV. Teratogenicity
WNL.0000000000005944.
of antiepileptic dual therapy. Dose-dependent, drug-
specific, or both? Neurology 2018; 90. e790-6. doi: 65. Tomson T, Battino D, Bromley R, et al. Management of epilepsy
10.1212/WNL.0000000000005031. in pregnancy: a report from the International League Against
Epilepsy Task Force on Women and Pregnancy. Epileptic
54. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, et al. Dose-dependent
Disord 2019; 21: 497–517. doi: 10.1684/epd.2019.1105.
teratogenicity of valproate in mono-and polytherapy:An
observational study. Neurology 2015; 85: 866-72. doi: 66. NIH. National Library of Medicine. Drugs and Lactation
study): a prospective observational study. Lancet Neurol materna: del mito a la realidad. Rev Neurol 2019; 69: 68-76.
56. Baker G, Bromley R, Briggs M, et al. IQ at 6 years after 68. Meador KJ, Baker GA, Browning N, et al. Breastfeeding in
in utero exposure to antiepileptic drugs. A controled chindren of women taking antiepileptic drugs: cognitive
cohort study. Neurology 2015; 84: 382-90. doi: 10.1212/ outcomes at age 6 years. JAMA Pediatr 2014; 168: 729-36.
WNL.0000000000001182. doi:10.1001/jamapediatrics.2014.118.
57. Bromley R, Calderbank R, Cheyne CP, et al. Cognition in 69. Verrotti A, Loiacono G, Laus M, et al. Hormonal and
school-age children exposed to levetirazetam, topiramate reproductive disturbances in epileptic male patients:
or sodium valproate. Neurology 2016; 87: 1943-53. doi: emerging issues. Reprod Toxicol 2011; 31: 519-27.
10.1212/WNL.0000000000003157. doi:10.1016/j.reprotox.2011.02.002.
ÍNDICE PREGUNTAS
346
Género. Embarazo
70. Atif M, Sarwar MR, Scahill S. The relationship between health. Neurology 2004; 62: 247-53. doi: 10.1212/01.
epilepsy and sexual dysfunction: a review of the literature. wnl.0000098936.46730.64.
Springerplus 2016; 5: 2070. doi: 10.1186/s40064-016- 72. Keller J, Chen YK, Lin HC. Association between epilepsy and
3753-5. erectile dysfunction: evidence from a population-based
71. Isojarvi JI, Lofgren E, Juntunen KS, et al. Effect of study. J Sex Med 2012; 9: 2248-55. doi: 10.1111/j.1743-
epilepsy and antiepileptic drugs on male reproductive 6109.2012.02670.x.
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
347
GUÍA SAdE_2020
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
25
Anciano
Diagnóstico y tratamiento de la
epilepsia en el anciano
AUTORES: REVISORES:
>
> b. Etiología: el acúmulo de las lesiones estructurales a lo largo de la vida constituye el factor causal
más importante para la epileptogénesis. La mayoría de los autores reconocen que la mitad de los
casos son criptogénicos y la otra mitad se lo repartirían en orden decreciente ictus, demencias,
tumores, traumatismos craneoencefálicos, diversos fármacos, infecciones del sistema nervioso
central y otras entidades menos frecuentes [1,2]. Es muy probable que muchos de las crisis
epilépticas (CE) inicialmente criptogénicas sean realmente de origen vascular. Las etiologías y
su frecuencia quedan recogidas en la tabla 25.1.
Vascular 36-50%
Criptogénico 25-45%
Demencia 9-17%
ÍNDICE PREGUNTAS
349
GUÍA SAdE_2020
significativamente superior a las epilepsias que comienzan antes de los 65 años [4,5]. Por sus
especiales características en el anciano el EE se describe más detalladamente en el apartado f.
de esta pregunta.
Las CE de inicio en el anciano suelen ser cortas y con síntomas sutiles. Frecuentemente
pueden pasar desapercibidas en un contexto de deterioro cognitivo y otros trastornos neurológicos
[2]. El paciente puede caer en un estado de confusión mental, desconectado, con la mirada perdida
o padecer una alteración transitoria de la memoria. Por otro lado, los síntomas postictales como el
periodo confusional, parálisis de Todd o la afasia pueden ser muy prolongados en el anciano, hasta
días o semanas [6]. En resumen, la epilepsia en el anciano se caracteriza por la confusión más que
por la convulsión [7] lo que dificulta su identificación y diagnóstico [8].
d. Diagnóstico: en general se considera que el EEG interictal tiene una utilidad limitada por su baja
sensibilidad y especificidad, aunque en algunas series se le reconoce una sensibilidad superior
al 70% en manos expertas [9]. La monitorización prolongada con vídeo-EEG incrementa la
sensibilidad y constituye el gold standard para el diagnóstico [10]. En cuanto a neuroimagen,
se recomienda la realización de Resonancia Magnética con contraste siempre que exista la
sospecha de una causa estructural. Es imprescindible una analítica que debe incluir hemograma,
bioquímica general con determinación de glucemia, electrolitos, marcadores de la función
hepática y renal y tóxicos en casos seleccionados, y ECG. Son procedimientos electivos el Holter-
ECG en caso de duda diagnóstica, el análisis del LCR, una polisomnografía, la neuropsicología y
>
> el estudio de los factores de riesgo vascular.
e. Pronóstico: la respuesta al tratamiento suele ser favorable (60-90% quedan libres de CE) aun
utilizando dosis bajas y monoterapia. Sin embargo, la aparición de epilepsia a esta edad es
un marcador de mal pronóstico; su tasa de hospitalización es el triple a la de los ancianos sin
epilepsia, muchos desarrollarán una enfermedad vascular cerebral o cardiaca, y casi la mitad
habrán fallecido a los 2 años del diagnóstico de epilepsia [8].
f. Estado epiléptico: los ancianos son más propensos al EE que los jóvenes, con una alta mortalidad
asociada [11]. Más de la mitad de los ancianos con EE no tienen antecedentes de epilepsia [12].
En este segmento de población es más frecuente el EE focal motor y no convulsivo, aunque
puede aparecer cualquier tipo de semiología. Presentan mayor tendencia a la refractariedad y
peor pronóstico [13].
Los EE no convulsivos merecen una consideración detallada. Se considera que son la causa
oculta de la sexta parte de los estados confusionales de origen desconocido en el anciano. Su
presentación clínica es una alteración inusual de la conciencia, la conducta o el estado mental.
Se debe sospechar siempre que esta situación ocurra tras una CE generalizada tónico-clónica,
ante un estado de estupor con signos motores sutiles (sacudidas musculares leves, parpadeo,
nistagmo), tras la retirada de BZD, ante una historia previa de epilepsia o en los casos atípicos
de ictus. La realización de un EEG nos permitirá su diagnostico por criterios electroclínicos. Al
tratarse de una entidad heterogénea su pronóstico es muy variable y depende en gran medida
de la etiología. La mortalidad en el anciano se puede elevar al 30%. En su tratamiento se
recomienda usar unas dosis menores de FAE, aproximadamente la mitad de las recomendadas
en las guías para el EE [14].
ÍNDICE PREGUNTAS
350
Anciano
Evidencias Nivel
Las CE más frecuentes son las focales con afectación del nivel de consciencia III
Pregunta 25.2.- ¿Qué factores hay que tener en cuenta a la hora de dosificar fármacos
antiepilépticos en el paciente anciano?
Existen múltiples factores a considerar en el tratamiento de la epilepsia del anciano [15]: (a) frecuente
polifarmacia (b) cambios metabólicos fisiológicos (c) influencia en la farmacocinética de los FAE y (d)
especial susceptibilidad a efectos adversos.
Los cambios del metabolismo en la edad avanzada pueden provocar una modificación en la
>
> farmacocinética que condicione la pérdida de eficacia de los FAE [16] o la aparición de efectos adversos.
Estos cambios se pueden sintetizar en:
1. Atrofia gástrica, cambio del pH gástrico y reducción de la motilidad intestinal, lo cual puede influir
en la absorción.
2. Reducción del metabolismo hepático, tanto del citocromo P450 como de la glucuronidación.
3. Disminución del aclaramiento renal (un 10% en cada década a partir de los 40 años), con la
consecuente prolongación de la semivida de los FAE.
4. Reducción del agua corporal total y, como consecuencia, reducción del volumen de distribución e
incremento de la vida media del fármaco.
5. Hipoproteinemia, con el consiguiente incremento de la fracción libre del FAE en aquellos con
alta unión a proteínas. Esto favorece la toxicidad dosis-dependiente a pesar de que los niveles
plasmáticos del FAE se encuentren en un rango normal.
Es necesario considerar también la presencia de deterioro cognitivo, osteoporosis, sobrepeso, factores
de riesgo vascular y otros tratamientos. Hay que valorar cuidadosamente todos estos factores para elegir
con rigor el FAE y determinar la titulación y dosis final para evitar la aparición de complicaciones en
una población intrínsecamente frágil. En resumen, en el anciano precisa de una menor dosis de inicio y
titulación más lenta.
Evidencias Nivel
En el anciano ocurren cambios metabólicos que modifican la fármacocinética de los FAE III
ÍNDICE PREGUNTAS
351
GUÍA SAdE_2020
Pregunta 25.3.- ¿Cuáles son los FAE de elección en función de su eficacia y tolerabilidad en
ancianos con CE de nuevo diagnóstico?
En una RS con MA se incluyen todos los estudios hasta 2017, publicados o no, y en cualquier idioma,
que incluyeran pacientes mayores de 60 años (2423 sujetos). Este corte de edad es el determinado por la
Organización Mundial de la Salud y por Naciones Unidas [17].
Los resultados significativos analizados en más de un ECA de clase I y II con resultados homogéneos
incluyen [17]:
• LTG vs CBZ: LTG es mejor tolerado que CBZ, con más probabilidad de discontinuación de CBZ
por efectos adversos (EA). No se ha podido demostrar mayor eficacia de ninguno de ellos por
heterogeneidad de los resultados.
• LEV vs CBZ: no se ha podido demostrar superioridad de LEV, ni mejor tolerabilidad.
• LEV vs LTG: LEV demostró mayor eficacia relativa, sin diferencias en cuanto a abandono de pacientes.
• GBP vs CBZ: un único ECA sugiere mejor tolerabilidad a GBP que a CBZ en base al mayor abandono
del estudio por quienes tomaban CBZ. No diferencias en eficacia.
• TPM: TPM vs placebo demuestra eficacia y buena tolerabilidad en ECA en un único centro. La
dosis de 200 mg versus 50 mg de TPM, en un ECA multicéntrico: no diferencias en eficacia ni
tolerabilidad en monoterapia, pero 200 mg más efectivo en terapia combinada.
• ZNS: en un ECA comparativo con placebo, ZNS es probablemente más eficaz - sin diferencias
significativas, pero con más EA.
• LCM vs CBZ: en un ECA multicéntrico sin diferencias en eficacia. Menos retiradas de tratamiento
>
>
por EA con LCM que con CBZ (11% vs 16%).
Los ECA que recogen específicamente las EA de tipo cognitivo y psiquiátrico muestran que:
• LEV vs PB vs LTG: no diferencias en eficacia en un único ECA en pacientes con enfermedad de
Alzheimer. Empeoramiento en escalas de depresión con LEV y PB y mejoría con LTG y mejor
rendimiento cognitivo con LEV en pacientes con enfermedad de Alzheimer.
• PTH vs VPA: EA cognitivos sin diferencias y menor ansiedad con PTH en un ECA en un único centro.
En cuanto a PER y BRV, no hay estudios de clase I: En análisis post-hoc de los ensayos en fase III
ambos fármacos consiguieron igual eficacia y tolerabilidad que en otros grupos de edad. Se detecta mayor
eficacia en BRV a mayor dosis y frente a placebo.
Otro estudio relevante post-hoc no incluido en el MA analizó el subgrupo de pacientes ancianos en
tratamiento con LCM para dolor neuropático de origen diabético [18]. Concluyó que no hay diferencias
significativas en la incidencia de EA entre mayores y menores de 65 años, aunque sí mayor riesgo de
discontinuación del FAE por EA en el grupo de mayores. Existen otros estudios observacionales que
analizan los nuevos FAES en grupos de pacientes ancianos. En general apuntan a la buena tolerabilidad y
seguridad con altas tasas de retención [19-23]. Algunos sin embargo destacan EA de la esfera cognitiva,
sugiriendo mejor tolerancia con titulación lenta [24].
Evidencias Nivel
GBP, LCM, LEV y LTG son igual de eficaces que CBZ, pero mejor tolerados en el paciente
I
anciano con epilepsia
BRV y PER son en general eficaces y bien tolerados en el paciente anciano con epilepsia III
ÍNDICE PREGUNTAS
352
Anciano
Pregunta 25.4.- ¿Cuándo y como iniciar tratamiento en crisis epilépticas que se producen
después de un ictus y cuáles son los factores predisponentes para epilepsia de origen vascular?
La causa más frecuente de epilepsia en la senectud es la vascular [1,2,4-6,23,24]. Según la definición
actual de epilepsia [25] se considera epilepsia vascular a las CE de inicio diferido tras el ictus, incluso una
sola, cuando existe una lesión isquémica antigua. Por tanto hay que distinguir (ver tabla 25.2):
• Crisis sintomáticas agudas (CSA) (en fase temprana: primeros siete días tras un ictus) [26]:
a) Los factores de riesgo quedan recogidos en la tabla 25.3 [27-30]. Los estudios sobre la influencia
de las terapias de reperfusión en la incidencia de CE sintomáticas de momento arrojan resultados
contradictorios [31-34].
b) Pronóstico: en una RS con MA [35] que analizó 15 estudios observacionales hasta 2015 las CSA
tras un ictus son un factor de riesgo importante de mortalidad y discapacidad, así como un factor
de riesgo para desarrollar epilepsia vascular. Sin embargo, también podrían ser solo un indicador
de gravedad del ictus [36].
c) Cuándo tratar: no está indicada la profilaxis primaria de CSA ante ningún tipo de ictus. Una revisión
de la Cochrane [37] solo encuentra un ECA [38] que analiza el tratamiento con VPA frente a
placebo y que no encontró evidencias que sustentaran el tratamiento preventivo. Algunos estudios
observacionales sugieren peor recuperación funcional en pacientes tratados profilácticamente,
pero un reciente MA [39] no lo demuestra, ni tampoco que protejan frente a CSA/ epilepsia
vascular en pacientes con ictus hemorrágico. Otra revisión de la Cochrane sobre prevención
de CE en hemorragia subaracnoidea no encontró estudios de calidad que permitan emitir una
>
> recomendación en estos casos [40]. En la misma línea, tanto las guías americanas [41] como las
europeas [42] reflejan falta de evidencia para emitir recomendaciones de tratamiento profiláctico.
No existe consenso sobre el tratamiento tras una primera CE ni existen ECA al respecto. Solo
existen estudios observacionales que muestran un riesgo bajo de recurrencia, máximo 30% [43].
Sí suelen tratarse los pacientes después de dos CE. Si bien no hay ECA, se puede considerar que la
probabilidad de repetición tras dos CE es >60% dado que existe una lesión estructural. De nuevo
solo hay estudios observacionales que muestran un bajo riesgo de recurrencia, sobre todo de
desarrollar epilepsia de forma diferida [27, 43-45].
• Epilepsia de origen vascular (CE no provocadas tras siete días después del ictus) [26].
a) Factores predisponentes: afectación cortical y severidad del ictus, pero sin diferencias entre ictus
isquémicos o hemorrágicos, según una RS con MA que existe [31]. Parece que la aparición de CE
en fase temprana puede influir [27]. El riesgo de desarrollar epilepsia vascular oscila entre el 2 y el
20% [42]. Son necesarios más estudios para demostrar si las terapias de reperfusión suponen un
factor predisponente para la epilepsia vascular.
b) Pronóstico: en general es bueno, precisando menos FAE y existe mayor probabilidad de quedar
libre de CE que en otras etiologías, según estudios observacionales [4,6]. No está claro que el
pronóstico vital y la calidad de vida de los pacientes con epilepsia vascular sean peores que los de
los pacientes con ictus sin epilepsia [36,42]. Podría depender de la edad de los pacientes, siendo
peor en pacientes más jóvenes [45].
c) Tratamiento: tras la primera CE no provocada, en paciente con antecedente de ictus, se debe iniciar
tratamiento antiepiléptico por el alto riesgo de recurrencia [45]. Tratamiento de elección: sin
diferencias en eficacia entre CBZ, LEV y LTG, pareciendo que la tolerabilidad es mejor para LEV y
LTG frente a CBZ, y de LTG mejor que para LEV, según una RS con MA [46].
ÍNDICE PREGUNTAS
353
GUÍA SAdE_2020
Momento de aparición <7 días del ictus >7 días del ictus
Diagnóstico de epilepsia No Sí
Tratamiento y duración Solo si dos o más CE < 6 meses Indefinido salvo casos concretos
Afectación cortical --
>
>
Edad <65 años --
Terapias de reperfusión --
Evidencias Nivel
CBZ, LEV y LTG son igual de eficaces en el tratamiento de las CE de origen vascular,
I
siendo CBZ la peor tolerada
Pregunta 25.5.- ¿Es más frecuente la epilepsia en el anciano con demencia? ¿Qué diferencias
existen con otras etiologías y como debemos tratarla?
a) Epidemiología: en todos los estudios se confirma una incidencia en enfermedad de Alzheimer
entre dos y seis veces mayor que en sujetos no dementes de la misma edad [47]. La prevalencia
para epilepsia en demencia es del 5%, sin diferencias entre diferentes tipos de demencia, según
una RS con MA de 2017 [48], si bien existen pocos estudios poblacionales y más estudios de base
hospitalaria. Como factores de riesgo se consideran como probables la duración, severidad y la
edad de inicio de la demencia.
ÍNDICE PREGUNTAS
354
Anciano
Evidencias Nivel
>
>
LEV, LTG y PB tienen una eficacia similar en pacientes con EA pero LEV y LTG son
II
mejor tolerados
Recomendaciones Grado
En el anciano se precisarán titulaciones más lentas y menor dosis de FAE, para evitar
B
efectos adversos y toxicidad por acumulación
ÍNDICE PREGUNTAS
355
GUÍA SAdE_2020
Bibliografía
1. Mauri Llerda JA, Suller Marti A, de la Peña Mayor P, et al. Guía 14. Cheng S. Non-convulsive status epileptics in the elderly.
oficial de la Sociedad Española de Neurología de práctica Epileptic Disord 2014; 16: 385-94. doi: 10.1684/
clínica en epilepsia. Epilepsia en situaciones especiales: epd.2014.0709.
comorbilidades, mujer y anciano. Neurología 2015; 30: 510-
15. Lee SK. Epilepsy in the Elderly: Treatment and Consideration
517. doi: 10.1016/j.nrl.2014.08.002.
of Comorbid Diseases. J Epilepsy Res 2019; 9: 27-35. doi:
2. Liu S, Yu W, Lü Y. The causes of new-onset epilepsy and 10.14581/jer.19003.
seizures in the elderly. Neuropsychiatr Dis Treat 2016; 12:
16. Poza JJ. Management of epilepsy in the elderly.
1425-34. doi: 10.2147/NDT.S107905.
Neuropsychiatr Dis Treat 2007; 3: 723-8. doi:. 10.2147/ndt.
3. Fernandez-Baca Vaca G, Mayor CL, Losarcos NG, et al. s1026.
Epileptic seizure semiology in different age groups. Epileptic
17. Lezaic N, Gore G, Josephson CB, et al. The me-
Disord 2018; 20: 179-88. doi: 10.1684/epd.2018.0970.
dical treatment of epilepsy in the elderly: A systematic
4. Kim DW, Oh J. Comparison of new-onset and persistent review and meta-analysis. Epilepsia 2019; 60: 1325-40. doi:
epilepsy in the elderly. Acta Neurol Scand 2019; 139: 395-8. 10.1111/epi.16068.
doi: 10.1111/ane.13058.
18. Baimbridge J, Backer M, Eckhardt K, et al. Safety and
5. Suller Marti A, Bellosta Diago E, Vinueza Buitron P, et al. tolerability of lacosamide monotherapy in the elderly:
Epilepsia en el anciano: ¿la edad de inicio marca la diferencia? a subgroup analysis from lacosamide trials in diabetic
Neurología 2019; (In press). doi: 10.1016/j.nrl.2019.03.001. neuropathic pain. Epilepsia Open 2017; 2: 415-23. doi:
6. Stefan H, May TW, Pfäfflin M, et al. Epilepsy in the elderly: 10.1002/epi4.12079.
comparing clinical characteristics with younger patients.
>
> 19. Rainesalo S, Mäkinen J, Raitanen J, et al. Clinical
Acta Neurol Scand 2014; 129: 283-93. doi: 10.1111/ management of elderly patients with epilepsy; the use of
ane.12218. lacosamide in a single center setting. Epilepsy Behav 2017;
7. Silveira DC, Jehi L, Chapin J, et al. Seizure semiology and 75: 86-9. doi: 10.1016/j.yebeh.2017.07.045.
aging. Epilepsy Behav 2011; 20: 375-7. doi: 10.1016/j. 20. Dogan EA, Genc E, Genc BO, et al. Efficacy, tolerability
yebeh.2010.12.033. and retention rates of zonisamide in older adult patients
8. Vu CL, Piccenna L, Kwan P, et al. New-onset epilepsy in with focal onset epilepsy: experiences from two tertiary
the elderly. Br J Clin Pharmacol, 2018; 84: 2208-17. doi: epilepsy centers. Epilepsy Behav 2017; 76: 19-23. doi:
10.1111/bcp.13653. 10.1016/j.yebeh.2017.08.040.
9. Tanaka A, Akamatsu N, Shouzaki T, et al. Clinical 21. Sarkis RA, Nicolas J, Lee JW. Tolerability of lacosamide or
characteristics and treatment responses in new-onset zonisamide in elderly patients with seizures. Seizure 2017;
epilepsy in the elderly. Seizure 2013; 22: 772-5. doi: 49: 1-4. doi: 10.1016/j.seizure.2017.04.010.
10.1016/j.seizure.2013.06.005. 22. Del Bianco C, Placidi F, Liguori C, et al. Long term efficacy
10. Ghosh S, Jehi LE. New-onset epilepsy in the elderly: and safety of lacosamide and levetiracetam monotherapy
challenges for the internist. Cleve Clin J Med 2014; 81: 490- in elderly patients with focal epilepsy: a retrospective
8. doi: 10.3949/ccjm.81a.13148. study. Epilepsy Behav 2019; 94:178-82. doi: 10.1016/j.
11. Vilella L, González Cuevas M, Quintana Luque M, et al. yebeh.2019.02.022.
Prognosis of status epilepticus in elderly patients. Acta 23. Theitler J, Brik A, Shaniv D, et al. Antiepileptic drug
Neurol Scand 2018; 137: 321-8. doi: 10.1111/ane.12867. treatment in community-dwelling older patients with
12. Rohracher A, Reiter DP, Brigo F, et al. Status epilepticus in the epilepsy: a retrospective observational study of old versus
elderly-A retrospective study on 120 patients. Epilepsy Res new generation antiepileptic drugs. Drugs Aging 2017; 34:
2016; 127: 317-23. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2016.08.016. 479-89. doi: 10.1007/s40266-017-0465-7.
13. Yoshimura H, Matsumoto R, Ueda H, et al. Status epilepticus 24. Assis T, Bacellar A, Costa G, et al. Predictors of early seizure
in the elderly: Comparison with younger adults in a recurrence among elderly inpatients admitted to a tertiary
comprehensive community hospital. Seizure 2018; 61: 23-9. center: a prospective cohort study. Epilepsy Behav 2019;
doi: 10.1016/j.seizure.2018.07.013. 98: 145-52. doi: 10.1016/j.yebeh.2019.07.004.
ÍNDICE PREGUNTAS
356
Anciano
25. Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, et al. ILAE official 37. Sykes L, Wood E, Kwan J. Antiepileptic drugs for the
report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia primary and secondary prevention of seizures after stroke.
2014; 55: 475-82. doi: 10.1111/epi.12550. Cochrane Database Syst Rev 2014; (1): CD005398. doi:
definition of acute symptomatic seizure. Epilepsia 2010; 51: 38. Gilad R, Boaz M, Dabby R, et al. Are post intracerebral
671-5. doi: 10.1111/j.1528-1167.2009.02285.x. hemorrhage seizures prevented by anti-epileptic
27. Xu MY. Poststroke seizure: optimizing its management. Stroke treatment? Epilepsy Res 2011; 95: 227-31. doi: 10.1016/j.
28. Zhao Y, Li X, Zhang K, et al. The progress of epilepsy after 39. Angriman F, Tirupakuzhi Vijayaraghavan BK, Dragoi L et al.
stroke. Curr Neuropharmacol 2018; 16: 71-8. doi: 10.2174 Antiepileptic Vi drugs to prevent seizures after spontaneous
Epilepsy Behav 2020; 104 (Pt B):106476. doi: 10.1016/j. Rehabilitation and Recovery: A Guideline for Healthcare
ÍNDICE PREGUNTAS
357
GUÍA SAdE_2020
47. Nicastro N, Assal F, Seeck M. From here to epilepsy: the 49. Cumbo E, Ligori LD. Levetiracetam, lamotrigine, and
risk of seizure in patients with Alzheimer’s disease. phenobarbital in patients with epileptic seizures and
Epileptic Disord 2016; 18: 1-12. doi: 10.1684/ Alzehimer´s disease. Epilepsy Behav 2010; 17: 461-6.
epd.2016.0808, doi: 10.1016/j.yebeh.2010.01.015.
48. Subota A, Pham T, Jetté N, et al. The association between 50. Liu J, Wang LN, Wu LY, et al. Treatment of epilepsy for
dementia and epilepsy: A systematic review and meta- people with Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst
analysis. Epilepsia 2017; 58: 962-72. doi: 10.1111/ Rev 2018; (12): CD011922. doi: 10.1002/14651858.
epi.13744. CD011922.pub3.
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
358
26
Comorbilidades somáticas
Introducción
Los pacientes con epilepsia pueden sufrir otros problemas de salud. En estos casos, el tratamiento
de la epilepsia debe realizarse teniendo en cuenta el impacto que los FAE puedan tener en la enfermedad
concomitante y valorando también la influencia que la comorbilidad y su tratamiento pueden tener
en la eficacia y seguridad de los FAE y en la epilepsia. La mayor parte de la información disponible
>
> proviene de series de casos y análisis retrospectivos y no se han realizado ECA específicos. Por tanto,
las pautas recomendadas en este capítulo, se basan en la mejor evidencia científica disponible, en
criterios farmacocinéticos y de eficacia/tolerabilidad de los FAE. En la tabla 26.1 se resumen los
FAE considerados más apropiados para su uso en pacientes con epilepsia con una determinada
comorbilidad.
Tabla 26.1.- Recomendaciones para el uso de FAE en pacientes con otras enfermedades
Recomendados Eventualmente No
Uso con precaución
por la SAdE recomendables recomendables
Dolor
GBP, PGB -- -- --
Neuropático
Fibromialgia PGB -- -- --
Tumores LCM, LEV, VPA GBP, LTG, TPM, ZNS CBZ, OXC, PB, PHT
Neumopatías LEV, LTG, VPA GBP, PGB, TPM, ZNS CBZ, ESL, OXC BZD, PB, PHT
ÍNDICE PREGUNTAS
359
GUÍA SAdE_2020
Recomendados Eventualmente No
Uso con precaución
por la SAdE recomendables recomendables
Los de metabolismo
Trasplante hepático y los
LCM, LEV BRV, GBP, PGB, TPM VPA
hepático inductores
enzimáticos
>
> Hipotiroidismo LEV, LTG BZD, GBP, PGB, ZNS OXC, TPM, VPA CBZ, PB, PHT,
Osteoporosis LEV, LTG BRV, ESL, LCM, PGB, PER BZD, GBP, VPA, ZNS CBZ, PB, PHT,
Obesidad TPM, ZNS FBM CBZ, CLB, PER GBP, PGB, VPA
ÍNDICE PREGUNTAS
360
Comorbilidades somáticas
• En la neuralgia del trigémino tenemos: CBZ (grado de recomendación A), OXC (grado de
recomendación B) y LTG es posiblemente efectiva (un estudio de nivel II). PHT está indicada tanto
en fase aguda como preventiva. GBP sin evidencias en monoterapia, es más eficaz en dolor continuo
y se usa como terapia añadida a CBZ u OXC en formas atípicas [7].
Hay series y ensayos que sugieren que el VNS invasivo y no invasivo puede ser útil en distintos tipos
de cefaleas primarias tanto para tratamiento agudo como preventivo [8].
Se deben tener en cuenta las interacciones de FAE con fármacos usados en cefaleas, en el capítulo 13 se
indican las interacciones con los antidepresivos tricíclicos usados en la cefalea tensional [9]. Finalmente,
se debe recordar que casi todos los FAE pueden provocar la aparición de cefalea [10].
TIPO DE CEFALEA
>
>
HEMICRÁNEA PAROXÍSTICA TPM*
Evidencias Nivel
Como preventivos en la migraña episódica VPA y TPM (Nivel I) y CBZ (Nivel III)
El VPA y TPM son dos FAE con efectos teratogénicos graves y por lo tanto su uso
en mujeres en edad gestacional debe limitarse únicamente en la ausencia de otras I
opciones terapéuticas y asegurando la implementación de métodos anticonceptivos
ÍNDICE PREGUNTAS
361
GUÍA SAdE_2020
Los FAE más estudiados en fibromialgia son GBP y PGB. No hay evidencia para apoyar o no apoyar el
uso de GBP para reducir el dolor, según una reciente revisión Cochrane [15] y la European League Against
Rheumatism (EULAR) recomienda su uso solo en el ámbito investigador [16]. PGB se recomienda con
una evidencia débil (GRADE) por la EULAR y la guía alemana para fibromialgia, sin embargo, la guía
canadiense e israelí la recomiendan con una evidencia fuerte [16].
Evidencias Nivel
Pregunta 26.3.- ¿Cuál es el tratamiento óptimo de la epilepsia en pacientes con tumor del SNC?
No existe indicación de profilaxis primaria con FAE en pacientes con tumores del SNC sin CE,
refrendado por RS y MA. Sí hay indicación de profilaxis secundaria [17]. En el periodo perioperatorio,
especialmente en las primeras 48h se incrementa el riesgo de CE con una frecuencia menor de un 10%,
debido a este bajo riesgo la profilaxis primaria es muy discutida, un reciente MA demuestra que su uso
reduce el riesgo de CE precoces [18]. La recomendación de expertos, incluyendo la AAN es que si se inician
FAE peri operatoriamente se deben suspender una semana tras la intervención y para los pacientes con
>
> mayor riesgo de CE la decisión de tratamiento será individualizada.
No hay evidencia sobre que FAE usar según un MA de la Cochrane [19], recurriremos a FAE
adecuado para las CE focales y con evolución a tónico-clónica bilateral (ver capítulo 20), valorando
otras comorbilidades, interacciones con la quimioterapia, radioterapia y los esteroides y posible efecto
beneficioso de FAE sobre el desarrollo del tumor.
Se recomienda evitar FAE inductores enzimáticos, ya que afectan al metabolismo, eficacia y
tolerabilidad de la mayoría de las quimioterapias y esteroides, excepto a la temozolamida [17,20].
CBZ, OXC y VPA pueden empeorar la neutropenia y trombocitopenia causada por quimioterapia. La
dexametasona puede tanto aumentar el nivel de PHT por unión competitiva a proteínas, como disminuirlo
por incremento de su metabolismo hepático.
La radioterapia produce cambios cerebrales que pueden exacerbar CE existentes o provocarlas de
novo, por lo que no se deben retirar ni disminuir dosis de FAE en pacientes que ya los tomen, pero no hay
evidencias para indicar profilaxis primaria. El uso conjunto de radioterapia y FAE incrementa el riesgo
de exantema grave (eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica)
aunque existen pocos estudios, se sabe que ocurre entre la tercera y cuarta semana tras el inicio de la
radioterapia y no se ha encontrado relación de la dosis de radioterapia, de FAE o tipo de lesión subyacente
para su aparición. Se recomienda evitar el uso de FAE asociados hasta ahora con esta complicación: CBZ,
OXC, PB y PHT [17, 20].
Existe evidencia específica de uso con LEV y VPA y cada vez más con LCM como terapia añadida, siendo
LEV el recomendado como primera línea de tratamiento por sus ventajas farmacológicas (recomendación
de expertos).
VPA parece que combinado con radioterapia mejora la supervivencia de pacientes con glioblastoma
multiforme por un aumento de la radiosensibilidad probablemente por su acción inhibidora de la histona
deacetilasa desencadenando una cascada de procesos de transcripción que controlan los ciclos celulares y
además tiene un efecto protector sobre el tejido sano. El más reciente MA publicado en el 2018 demuestra
que VPA mejoró la supervivencia en 2.4 meses [21].
ÍNDICE PREGUNTAS
362
Comorbilidades somáticas
No hay evidencias para indicar cuando retirar FAE, generalmente se contempla de forma individual
tras un tumor completamente tratado uno o dos años después.
En cuanto a los pacientes con metástasis cerebrales, según las guías de neurocirugía 2019 [22]
no se recomienda profilaxis primaria independiente que precisen tratamiento quirúrgico o no [22], y
no existe evidencia que apoye su uso en los que van a precisar radioterapia holocraneal o radiocirugía
estereotáctica [17].
Evidencias Nivel
LEV, LCM y VPA son efectivos en el tratamiento de CE inducidas por tumor cerebral IV
>
> con ictus o hemorragia intracraneal. Tampoco existe evidencia que el tratamiento antiepiléptico mejore
la funcionalidad o la mortalidad tras un ictus. Tras una CE tardía sí se recomienda valorar de forma
individualizada el inicio de profilaxis secundaria [23].
Respecto a qué FAE usar también existe poca evidencia. Un MA solo encontró dos ECA en los que
ningún FAE era mejor que otro, siendo mejor tolerados LEV y LTG que CBZ [24]. Otro MA también concluyó
que ningún FAE era más efectivo que otro, aunque los nuevos FAE tienen menos efectos secundarios [25].
Se recomienda usar FAE para tratamiento de CE focales sin y con evolución a bilateral tónico-clónica
(ver capítulo 20), valorando interacciones con fármacos necesarios para controlar los factores de riesgo
vascular (Tabla 26.3) [9] y evitar FAE con efecto negativo en los niveles de lípidos plasmáticos. Una
revisión sistemática de FAE y dislipemia mostró que los que más se asocian a ella son CBZ, PHT y VPA [26].
Otro estudio retrospectivo de 5053 pacientes con epilepsia, dividiéndolos en un grupo sin FAE, otro con
FAE inductores y un último con FAE no inductores, excluyendo los pacientes que toman hipolipemiantes,
observan que niveles elevados de colesterol LDL se asocian a mayor edad e índice de masa corporal,
género masculino y uso de FAE inductores (especialmente CBZ y VPA) [27].
Podemos concluir que FAE con escaso efecto inductor deben tener una influencia menos dañina
sobre el riesgo vascular y los FAE de elección serían LCM, LEV y LTG, sin evidencias de alto nivel.
Las interacciones de FAE con los nuevos anticoagulantes orales se deducen de su farmacocinética
pues en la literatura solo encontramos descritos casos clínicos. Apixaban, edoxaban y rivaroxaban son
sustratos de la isoenzima CYP3A4, y los tres junto con dabigatran dependen de la glicoproteína P (P-
gp) para su absorción intestinal y eliminación renal. CBZ, OXC, PB, PHT y TPM pueden reducir el efecto
hipocoagulante por su acción sobre la isoenzima CYP3A4. LEV tiene un efecto inductor sobre la P-gp débil
in vitro, y este efecto no es bien conocido con LCM y ZNS; estos FAE no actúan sobre CYP y se deben usar
con precaución por la posibilidad de disminuir el efecto hipocoagulante hasta tener mayor información.
GBP, LTG y PGB no afectan a CYP ni a P-gp [28].
VPA favorece la trombopenia y puede aumentar el riesgo de sangrado si se usa conjuntamente con
anticoagulantes.
ÍNDICE PREGUNTAS
363
GUÍA SAdE_2020
Evidencias Nivel
Evitar VPA y FAE inductores enzimáticos en epilepsia vascular por posible incremento
III
del riesgo vascular
ÍNDICE PREGUNTAS
364
Comorbilidades somáticas
En el tratamiento crónico en pacientes con cardiopatía o tratado con medicamentos que afectan
la conducción cardíaca, deben usarse con extrema prudencia CBZ, ESL, LCM, OXC y PHT y descartarlos
en caso de alteraciones de la conducción aurículo-ventricular. Por otra parte, una RS de ECA demostró
que PGB incrementa el riesgo de desarrollar edemas periféricos 4 veces más respecto a placebo y
casos publicados sugieren que podría ser una causa infravalorada de fallo cardiaco, y un amplio
estudio poblacional comparando uso de PGB y GBP demostró que ambos FAE tienen un riesgo similar
para favorecer insuficiencia cardiaca [32]. En general no se recomiendan los FAE inductores por sus
interacciones con los fármacos que precisan los pacientes con cardiopatía y por sus efectos negativos
a largo plazo sobre el riesgo vascular, al igual que VPA [9].
Evidencias Nivel
Evidencias Nivel
ÍNDICE PREGUNTAS
365
GUÍA SAdE_2020
Pregunta 26.7.- ¿Cuál es el tratamiento idóneo de la epilepsia en los pacientes con insuficiencia
hepática?
Varios FAE con metabolismo hepático, pueden elevar su nivel plasmático en caso de disfunción
hepática, provocando toxicidad. Además, puede asociarse hipoalbuminemia con aumento de la fracción
libre de FAE con elevada unión a proteínas. Por este motivo, se debe tener en cuenta las propiedades
farmacocinéticas de los FAE (Tabla 26.4). En general, si el grado de insuficiencia hepática es leve, no
es necesario un ajuste de dosis. Debe evitarse el uso de BZD y PB que tienen metabolismo hepático y
pueden desencadenar o agravar una encefalopatía hepática [35]. Está contraindicado VPA por su
capacidad hepatotóxica, en especial si existe enfermedad hepática de base, en menores de 2 años y en
los tratados con politerapia [36]. La alternativa más recomendable para tratar las CE en fase aguda en
pacientes con hepatopatía es LEV [36]. Con LCM hay menos experiencia de uso, pero también presenta
unas características farmacocinéticas favorables para su uso en esta situación [37,38]
% unión a
Metabolismo Ajuste de dosis en Ajuste de dosis en
proteínas
hepático Insuficiencia Renal (IR) Hemodiálisis (HD)
plasmáticas
>
>
BZD ++ >80 = =
BRV + <20% ¿? ¿?
CBZ ++ 75 = =
- Crt>60: =
ESL + <40 - Crt 30-60: ↓50% dosis - ¿? Evitar en HD
- Crt<30: evitar
- Crt>80: =
- Crt 50-79: 200-600mg/8h - 200-300 mg tras HD en
dosis única o bien 100-150
GBP - 0 - Crt 30-49: 100-300 mg/8h
mg/d + DS de 125-250 tras
- Crt15-29: 300/48h a 600/24h HD
- Crt<15: 300/48h a 300/24h
ÍNDICE PREGUNTAS
366
Comorbilidades somáticas
Tabla 26.4.-(Cont.)
% unión a
Metabolismo Ajuste de dosis en Insuficiencia Ajuste de dosis en
proteínas
hepático Renal (IR) Hemodiálisis (HD)
plasmáticas
PB + 45 - ↓ la dosis habitual DS
PHT ++ 90 = =
PER ++ 95 ¿? ¿?
- Crt >60: =
- Crt 30-59: 25-100/8h - DS única tras HD
PGB - 0
- Crt 15-30: 25-50/8h de 25-100 mg
- ↓ 50% en IR moderada y
>
> RTG + 80 - DS tras HD
severa
TGB ++ 96 = =
VPA ++ 90 = =
En el tratamiento crónico los FAE más convenientes son aquellos con baja unión a proteínas y
con escaso metabolismo hepático: ESL, GBP, LCM, LEV, OXC, PGB y TPM. En un estudio prospectivo no
controlado, con 14 pacientes con hepatopatía, la adición de LEV al tratamiento no empeoró la función
hepática en ningún caso y fue eficaz para controlar las CE [39]. En un estudio controlado de 8 sujetos
con insuficiencia hepática y 8 controles sanos no se encontraron diferencias farmacocinéticas con el
uso de ESL [40]. No obstante, en caso de insuficiencia hepática severa puede ser necesario ajustar
también las dosis de estos FAE debido a la disfunción renal que suele acompañar a una insuficiencia
hepática severa. Se recomienda una disminución del 50% en la dosis habitual de LEV en caso de
hepatopatía severa por este motivo [41]. También se aconseja disminuir un 30% la dosis de TPM
en estos casos y no pasar de 150 mg/d en BRV. Se desaconseja el uso de ESL, LCM, PER y OXC por la
ausencia de datos. En caso de Insuficiencia hepática leve se pueden usar con estrecha vigilancia BRV,
BZD, CBZ, ESM, PB, PER, PHT, TGB y ZNS. No se recomienda el uso de LTG y VPA [35].
ÍNDICE PREGUNTAS
367
GUÍA SAdE_2020
Evidencias Nivel
En caso de insuficiencia hepática, los FAE más convenientes son aquellos con baja
IV
unión a proteínas y con escaso metabolismo hepático
Pregunta 26.8.- ¿Cuál es el tratamiento idóneo de la epilepsia en los pacientes con insuficiencia
renal?
En pacientes con insuficiencia renal, los FAE que se eliminan esencialmente por esta vía tienen
alargada su vida media. En base a esto, no es recomendable el uso de BRV, LCM ni LEV en situaciones
agudas o ha de hacerse con especial precaución. El tratamiento crónico debe realizarse con precaución
con BRV, ESL, GBP, LCM, LEV, OXC, PB, PGB, TPM y ZNS por ser FAE que se eliminan por vía renal. Su uso no
está estrictamente contraindicado pero van a requerir importantes ajustes de dosis y una vigilancia muy
estrecha por el riesgo de toxicidad. Además, tras las sesiones de hemodiálisis, estos FAE sufren cambios
significativos en su nivel plasmático y es necesaria la administración de dosis suplementarias [42,43].
Los FAE más afectados por la hemodiálisis son los más hidrosolubles, con menor unión a proteínas
plasmáticas y menor volumen de distribución (Tabla 26.4).
Por otra parte, TPM y ZNS deben evitarse en caso de nefrolitiasis o posibilidad de desarrollarla.
Los FAE más recomendables en caso de insuficiencia renal y en hemodiálisis son los que se eliminan
preferentemente por vía hepática como BZD, CBZ, ESM, LTG, PHT y VPA. No obstante, CBZ y PHT deben
>
> usarse también con precaución al estrecharse su margen terapéutico en esta situación [37, 38, 42, 43].
Así mismo, insuficiencia renal puede asociarse con hipoalbuminemia y / o disminución en la adherencia
de FAE como VPA, PHT y CLB a albumina sérica, causando aumento en las concentraciones libres de
estos fármacos. La monitorización de niveles libres de estos FAE es necesaria para evitar el desarrollo de
cuadros tóxicos.
Evidencias Nivel
En insuficiencia renal, los FAE más convenientes son los que se eliminan sobre todo
IV
por vía hepática
Pregunta 26.9.- ¿Cuál es el tratamiento idóneo de la epilepsia en los pacientes con trasplante
de órganos?
Para la optimización del tratamiento antiepiléptico en pacientes trasplantados hay que tener en
cuenta 3 factores fundamentales:
1.- La posible existencia de disfunción hepática o renal en trasplantados de estos órganos y el grado de
disfunción (ver recomendaciones del apartado de insuficiencia hepática y renal)
2.- Las interacciones farmacológicas entre FAE y fármacos inmunosupresores. Los FAE inductores
enzimáticos pueden reducir las concentraciones plasmáticas de ciclosporina, tacrolimus,
sirolimus y corticoides por lo que suele ser necesario incrementar las dosis de estos fármacos.
VPA produce solo una disminución insignificante de los niveles de ciclosporina y tacrolimus. La
ciclosporina se une de forma marcada a albumina plasmáticas por lo que puede aumentar de
forma significativa la fracción libre de FAE con alto porcentaje de unión a proteínas. Azatioprina,
micofenolato y muromonab-CD3 (OKT3) no se ven afectados de forma significativa por los FAE [44].
ÍNDICE PREGUNTAS
368
Comorbilidades somáticas
En este sentido las propiedades farmacocinéticas favorables de los nuevos FAE hacen que
puedan ser muy útiles en pacientes trasplantados como se ha observado en pequeñas series de
casos [45, 46]. No existen estudios específicos con los FAE más recientes, pero basándonos
exclusivamente en factores farmacocinéticos, es previsible que ESL, PER y especialmente LCM
y BRV no produzcan interacciones relevantes [47].
3.- Los efectos secundarios de los FAE pueden influir de forma negativa en el injerto. VPA debe
evitarse en el trasplante hepático y en la fase de prendimiento del trasplante de médula ósea
(primeras 2 a 6 semanas). CBZ, OXC, PB y VPA deben evitarse en el trasplante de médula ósea,
al ser los FAE que se han asociado con más frecuencia a alteraciones hematológicas graves
como anemia aplásica [48].
Evidencias Nivel
BRV, GBP, LCM, LEV, PGB y TPM son los FAE más apropiados para tratar la epilepsia
en pacientes con trasplante hepático. BZD, LTG y VPA para trasplante renal. GBP, LCM, IV
LEV, LTG, PGB y TPM para trasplante de médula ósea
FAE y metabolismo óseo.- Los FAE inductores enzimáticos y especialmente PHT aceleran el
catabolismo de la vitamina D y aumentan el recambio óseo. VPA interfiere con la función osteoblástica
[52]. Un estudio caso-control revela que tanto FAE inductores como no inductores son un factor
de riesgo independiente para osteoporosis [53]. No obstante, en un MA de estudios que evaluaron
los marcadores de metabolismo óseo, en pacientes tratados con LEV y LTG versus CBZ y VPA, se
comprobó que LEV tiene menos efectos deletéreos que CBZ y VPA sobre dichos marcadores, hecho
que no se pudo comprobar con LTG [54]. Sobre los nuevos FAE como BRV, ESL, LCM y PER no existen
datos concluyentes pero dado su perfil farmacocinético es previsible que tengan un comportamiento
más favorable que los FAE inductores.
FAE y obesidad.- Ciertos FAE se asocian a ganancia de peso (GBP, PGB, VPA) y otros a disminución de
peso (FBM, TPM, ZNS). PER se ha asociado a aumento de peso, mayor en pacientes con discapacidad
intelectual y con niveles plasmáticos más elevados [55]. LEV se considera, en general, un FAE neutro
pero estudios retrospectivos lo han asociado tanto a ganancia como a pérdida significativa de peso.
CBZ y CLB se ha asociado a aumento de peso o a efecto neutro. La mayoría tienen un efecto neutro en
este sentido [56].
ÍNDICE PREGUNTAS
369
GUÍA SAdE_2020
Evidencias Nivel
LEV tiene menos impacto negativo sobre el metabolismo óseo que PHT III
GBP, PGB, VPA pueden producir ganancia de peso. FBM, TPM, ZNS pueden producir
IV
pérdida de peso
Infecciones generales y neuromeníngeas.- En esos procesos pueden ser utilizados todos los FAE,
aunque son recomendables los que tengan poca capacidad de interacción. En la tabla 26.5 se resumen
las interacciones más significativas entre FAE y fármacos antiinfecciosos [9].
>
> se metabolizan por vía hepática y aumentar la fracción libre dando lugar a toxicidad por estos FAE.
A su vez, los FAE inductores enzimáticos inducen el metabolismo de INNTI e IP lo cual podría estar
relacionado con un índice mayor de fracasos del tratamiento antirretroviral en estos pacientes, como
se ha observado en dos estudios retrospectivos de cohortes [57, 58]. Por el contrario, los inhibidores
nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI) no presentan interacciones significativas con los FAE
(Tabla 26.5). Un grupo de trabajo formado por expertos de la AAN y la ILAE publicaron una guía
clínica para la selección de FAE en pacientes con VIH/SIDA [59]. En conclusión, es importante evitar
FAE inductores enzimáticos en pacientes en tratamiento con IP y INNTI. Si no se puede evitar esta
combinación, es recomendable realizar controles analíticos periódicos de los niveles de FAE y de
respuesta al tratamiento antirretroviral.
Evidencias Nivel
En los pacientes VIH tratados con FAE inductores se observan índices de fracaso del
III
tratamiento antirretroviral mayores que en los pacientes VIH tratados con no inductores
Los FAE más adecuados en infectados por VIH son BRV, GBP, LCM, LEV, PGB y TPM [47] IV
ÍNDICE PREGUNTAS
370
Comorbilidades somáticas
Albendazol ↓ = ↓ = ↓ =
Carbapenems ↓
Ciprofloxacino ↓↑
Claritromicina ↑
Doxiciclina ↓ ↓ ↓
>
>
Eritromicina* ↑
Fluconazol ↑ ↑
INTI = = = = = = = = =
INNTI ↓ ↑ = ↑ ↓ ↑ ↓ ↑ = ↑
IP ↓ ↑ = ↑ ↓ ↑ ↓ ↑ = ↑
Isoniacida ↑ ↑ ↑
Ketoconazol ↑
Metronidazol ↓ ↑ ↓ ↓
Praziquantel ↓ = ↓ = ↓ =
Rifampicina ↓ ↓ ↓ ↓ ↓
Sulfonamidas ↑
ÍNDICE PREGUNTAS
371
GUÍA SAdE_2020
>
> en estudios en sujetos sanos [65]. En un ECA enmascarado, controlado con placebo, en niños de entre 6 y 16
años con epilepsia refractaria focal, ESL no produjo efectos cognitivos negativos de forma significativa [66].
Un estudio con un diseño parecido en pacientes de entre 12 y 18 años aleatorizados a recibir PER o placebo
tampoco mostró diferencias a nivel cognitivo entre ambos grupos [67]. BRV también podría tener un perfil
cognitivo favorable aunque las evidencias aún son escasas [68]. En general, las dosis elevadas de todos los
FAE y la asociación de FAE son factores agravantes del potencial pernicioso en la esfera cognitiva.
Evidencias Nivel
LEV tiene un impacto positivo sobre la función cognitiva comparado con CBZ III
ESL, LCM, LTG y PER parecen tener un perfil cognitivo favorable III
Recomendaciones Grado
En pacientes con tumor del SNC sin CE no se recomienda iniciar profilaxis primaria.
A
El tratamiento con FAE debe comenzar tras la primera CE
ÍNDICE PREGUNTAS
372
Comorbilidades somáticas
En pacientes con insuficiencia hepática debe evitarse el uso de PB y VPA por vía
parenteral y ser prudentes con el uso de BZD y PHT
R - SAdE
La alternativas más recomendables son LCM y LEV por vía parenteral
>
>
En insuficiencia hepática, los FAE más indicados son ESL, GBP, LCM, LEV, OXC, PGB
y TPM. No obstante, si existe disfunción hepática severa puede ser necesario ajustar
C
bien las dosis de estos FAE, debido a la disfunción renal que suele asociarse. Usar de
forma prudente BZD, CBZ, ESM, PB, PHT y ZNS. No se recomienda usar LTG y VPA
GBP, LCM, LEV, PGB y TPM son los FAE más apropiados en el tratamiento de la
epilepsia en pacientes con trasplante hepático
R - SAdE
BZD, LTG y VPA son los más apropiados en pacientes con trasplante renal
GBP, LCM, LEV, LTG, PGB y TPM son los más apropiados en trasplante de medula ósea
En obesidad no es aconsejable CBZ, GBP, PGB, VPA. Los FAE más recomendables son
R - SAdE
TPM y ZNS
En infección VIH tratada con antiretrovirales de gran actividad no usar FAE inductores
C
enzimáticos
En pacientes con afectación cognitiva deben evitarse FAE con efectos negativos en la
esfera cognitiva como BDZ, PB y en menor grado, PHT y TPM C
Los FAE estimados más apropiados son ESL, LCM, LEV y LTG
ÍNDICE PREGUNTAS
373
GUÍA SAdE_2020
Bibliografía
1. Bagnato F, Good J. The use of antiepileptics in migraine 13. Wiffen PJ, Derry S, Bell RF, et al. Gabapentin for chronic
prophylaxis. Headache 2016; 56: 603-15. doi: 10.1111/ neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst
head.12781. Rev 2017; (6): CD007938. doi: 10.1002/14651858.
2. Silberstein SD. Topiramate in Migraine Prevention: A 2016 CD007938.pub4.
Perspective. Headache 2017; 57: 165-78. doi: 10.1111/ 14. Zhou M, Chen N, He L, et al. Oxcarbazepine for neuropathic
head.12997. pain. Cochrane Database Syst Rev 2017; (12): CD007963.
3. Yurekli VA, Akhan G, Kutluhan S, et al. The effect of sodium doi: 10.1002/14651858.CD007963.pub3.
valproate on chronic daily headache and its subgroups. J 15. Cooper TE, Derry S, Wiffen PJ, et al. Gabapentin for
Headache Pain 2008; 9: 37-41. doi: 10.1007/s10194-008- fibromyalgia pain in adults. Cochrane Database Syst Rev
0002-5. 2017; (1): CD012188. doi: 10.1002/14651858.CD012188.
4. Kashipazha D, Ghadikolaei HS, Siavashi M. Levetiracetam pub2.
in compare to sodium valproate for prophylaxis in chronic 16. Macfarlane GJ, Kronisch C, Dean LE, et al. EULAR revised
migraine headache: a randomized double-blind clinical recommendations for the management of fibromyalgia.
trial. Curr Clin Pharmacol 2017; 12: 55-9. doi: 10.2174/15 Ann Rheum Dis 2017; 76: 318-28. doi: 10.1136/
74884712666170329094419. annrheumdis-2016-209724.
5. Costa A, Antonaci F, Ramusino MC, et al. The 17. Julie DAR, Ahmed Z, Karceski SC, et al. An overview of
neuropharmacology of cluster headache and other antiepileptic therapy management of patients with
trigeminal autonomic cephalalgias. Curr Neuropharmacol malignant tumors of the brain radiation therapy. Seizure
2015; 13: 304-23. doi: 10.2174/1570159x13666150309 2019; 70: 30-7. doi: 10.1016/j.seizure.2019.06.019.
233556.
>
> 18. Joiner EF, Youngerman BE, Hudson TS, et al. Effectiveness of
6. Baraldi C, Pellesi L, Guerzoni S, et al. Therapheutical perioperative antiepileptic drug prophylaxis for early and
approaches to paroxismal hemicrania, hemicrania late seizures following oncologic neurosurgery: a meta-
continua and short lasting unilateral neuralgiform analysis. J Neurosurg 2018; 1: 1-9. doi: 10.3171/2017.10.
headache attacks: a critical appraisal. J Headache Pain JNS172236.
2017; 18: 71-89. doi: 10.1186/s10194-017-0777-3. 19. Kerrigan S, Grant R. Antiepileptic drugs for treating
7. Bendtsen L, Zakrzewska JM, Abbott J, et al. European seizures in adults with brain tumours. Cochrane Database
academy of Neurology guideline on trigeminal neuralgia. Syst Rev 2011; (8): CD008586. doi: 10.1002/14651858.
Eur J Neurol 2019; 26: 831-49. doi: 10.1111/ene.13950. CD008586.pub2.
8. Yuan H, Silberstein SD. Vagus Nerve Stimulation and 20. Perucca E. Optimizing antiepileptic drug treatment in
headache. Headache 2017; 57: 29-33. doi: 10.1111/ tumoral epilepsy. Epilepsia 2013; 54 (Suppl 9): S97-104.
head.12721. doi: 10.1111/epi.12452.
9. Patsalos PN, Perucca E. Clinically important drug 21. Lu VM, Texakalidis P, McDonald KL, et al. The survival
interactions in epilepsy: interactions between effect of valproic acid in glioblastoma and its current
antiepileptic drugs and other drugs. Lancet Neurol 2003; trend: a systematic review and meta-analysis. Clin
2: 473-81. doi: 10.1016/s1474-4422(03)00483-6. Neurol Neurosurg 2018; 174: 149-55. doi: 10.1016/j.
10. Zaccara G, Giovannelli F, Cincotta M, et al. Adverse clineuro.2018.09.019.
events of placebo-treated, drug resistant, focal epileptic 22. Chen CC, Renmert RC, Olson JJ. Congress of neurological
patientes in randomized contolled trials: a systematic surgeon systematic review and evidence-based
review. J Neurol 2015; 262: 501-15. doi: 10.1007/ guidelines on the role of prophylactic anticonvulsivants
s00415-014-7391-y. in the treatment of adults with metastatic brain tumors.
11. Gilron I, Baron R, Jensen T. Neuropathic pain: Principles Neurosurgery 2019; 84: E195-7. doi: 10.1093/neuros/
of diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc 2015; 90: nyy545.
532-45. doi: 10.1016/j.mayocp.2015.01.018. 23. Holtkamp M, Beghi E, Benninger F, et al. European stroke
12. Derry S, Bell RF, Straube S, et al. Pregabalin for neuropathic Organisation guidelines for the management of post-stroke
pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2019; (1): seizures and epilepsy. Eur Stroke J 2017; 2: 103-15. doi:
CD007076. doi: 10.1002/14651858.CD007076.pub3. 10.1177/2396987317705536.
ÍNDICE PREGUNTAS
374
Comorbilidades somáticas
24. Brigo F, Lattanzi S, Zelano J, et al. Randomized controlled 37. Anderson GD, Hakimian S. Pharmacokinetic of antiepileptic
trials of antiepileptic drugs for the treatment of post- drugs in patients with hepatic or renal impairment. Clin
stroke seizures: A systematic review with network Pharmacokinet. 2014; 53: 29-49. doi: 10.1007/s40262-
meta-analysis. Seizure 2018; 61:57-62. doi: 10.1016/j. 013-0107-0.
seizure.2018.08.001. 38. Asconapé JJ. Use of antiepileptic drugs in hepatic and
25. Wang JZ, Vyas MV, Saposnik G, et al. Incidence and renal disease. Handb Clin Neurol 2014; 119: 417-32. doi:
management of seizures after ischemic stroke: systematic 10.1016/B978-0-7020-4086-3.00027-8.
review and meta-analysis. Neurology 2017; 89: 1220-8. 39. Bilo L, Meo R, de Leva MF, et al. Levetiracetam in patients
doi: 10.1212/WNL.0000000000004407. with epilepsy and chronic liver disease: observations in
26. Vyas MV, Davidson BA, Escalaya L, et al. Antiepileptic drug a case series. Clin Neuropharmacol 2008; 31: 221-5. doi:
use for treatment of epilepsy and dislipemia: Systematic 10.1097/WNF.0b013e31815c1d92.
review. Epilepsy Res 2015; 113: 44-67. doi: 10.1016/j. 40. Almeida L, Potgieter JH, Maia J, et al. Pharmacokinetics of
eplepsyres.2015.03.002. eslicarbazepine acetate in patients with moderate hepatic
27. Yamamoto Y, Terada K, Takahashi Y, et al. Influence of impairment. Eur J Clin Pharmacol 2008; 64: 267-73. doi:
antiepileptic drugs on serum lipid levels in adult epilepsy 10.1007/s00228-007-0414-1.
patients. Epilepsy Res 2016; 127: 101-6. doi: 10.1016/j. 41. Brockmöller J, Thomsen T, Wittstock M, et al.
eplepsyres.2016.08.027. Pharmacokinetics of levetiracetam in patients with
28. Galgani A, Palleria C, Iannone LF, et al. Pharmacokinetic moderate to severe liver cirrhosis (Child-Pugh classes A,
interactions of clinical interest between direct oral B, and C): characterization by dynamic liver function tests.
anticoagulants and antiepileptic drugs. Front Neurol 2018; Clin Pharmacol Ther 2005; 77: 529-41. doi: 10.1016/j.
>
> 9: 1067. doi: 10.3389/fneur.2018.01067. clpt.2005.02.003.
29. Kapur J, Elm J, Chamberlain JM, et al. Randomized 42. Bansal AD, Hill CE, Berns JS. Use of Antiepileptic Drugs
Trial of Three Anticonvulsant Medications for Status in Patients with Chronic Kidney Disease and End Stage
Epilepticus. N Engl J Med 2019; 381: 2103–13. doi: Renal Disease. Semin Dial 2015; 28: 404-12. doi: 10.1111/
10.1056/NEJMoa1905795. sdi.12385.
30. Guldiken B, Rémi J, Noachtar S. Cardiovascular adverse 43. Mora Rodríguez KA, Benbadis SR. Managing antiepileptic
effects of phenytoin. J Neurol 2016; 263: 861-70. doi: medication in dialysis patients. Curr Treat Options Neurol
10.1007/s00415-015-7967-1. 2018; 20: 45. doi: 10.1007/s11940-018-0530-5.
31. Chinnasami S, Rathore C, Duncan JS. Sinus node 44. Johannessen SI, Landmark CJ. Antiepileptic drug interactions.
dysfunction: an adverse effect of lacosamide. Epilepsia Principles and Clinical Implications. Curr Neuropharmacol
2013; 54: 90-3. doi: 10.1111/epi.12108. 2010; 8: 254-67. doi: 10.2174/157015910792246254.
32. Ho J M-W, Macdonald EM, Luo J, et al. Pregabalin and heart 45. Soni S, Skeens M, Termuhlen AM, et al. Levetiracetam
failure: a population-based study. Pharmacoepidemiol for Busulfan-Induced Seizure Prophylaxis in Children
Drug Saf 2017; 26: 1087-92. doi: 10.1002/pds.4239. Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplantation.
33. Lin Z, Si Q, Xiaoyi Z. Obstructive sleep apnea in patients Pediatr Blood Cancer 2012; 59: 762–4. doi: 10.1002/
with epilepsy: a meta-analysis. Sleep Breath 2017; 21: pbc.24126.
263-70. doi: 10.1007/s11325-016-1391-3. 46. Shepard PW, St Louis EK. Seizure treatment in transplant
34. Wheless JW, Gienapp AJ, Ryvlin P. Vagus nerve stimulation patients. Curr Treat Options Neurol 2012; 14: 332–47. doi:
(VNS) therapy update. Epilepsy Behav 2018; 88: 2-10. doi: 10.1007/s11940-012-0180-y.
10.1016/j.yebeh.2018.06.032. 47. Asconapé JJ. Pharmacokinetic Considerations with the
35. Ahmed SN, Siddiqi ZA. Antiepileptic drugs and liver Use of Antiepileptic Drugs in Patients with HIV and Organ
disease. Seizure 2006; 15:156-64. doi: 10.1016/j. Transplants. Curr Neurol Neurosci Rep 2018; 18: 89. doi:
seizure.2005.12.009. 10.1007/s11910-018-0897-4.
36. Vidaurre J, Gedela S, Yarosz S. Antiepileptic Drugs and Liver 48. Verrotti A, Scaparrotta A, Grosso S, et al. Anticonvulsant
Disease. Pediatr Neurol 2017; 77: 23-36. doi: 10.1016/j. drugs and hematological disease. Neurol Sci 2014; 35: 983-
pediatrneurol.2017.09.013. 93. doi: 10.1007/s10072-014-1701-0.
ÍNDICE PREGUNTAS
375
GUÍA SAdE_2020
49. Zhang YX, Shen CH, Lai QL, et al. Effects of antiepileptic HIV/AIDS. Report of the Quality Standards Subcommittee
drug on thyroid hormones in patients with epilepsy: A of the American Academy of Neurology and the Ad Hoc
meta-analysis. Seizure 2016; 35: 72-9. doi: 10.1016/j. Task Force of the Commission on Therapeutic Strategies of
seizure.2016.01.010. the International League Against Epilepsy. Neurology 2012;
50. Garoufi A, Koemtzidou E, Katsarou E, et al. Lipid profile and 78;139-45. doi: 10.1212/WNL.0b013e31823efcf8.
thyroid hormone concentrations in children with epilepsy 60. Eddy CM, Rickards HE, Cavanna AE. The cognitive impact of
treated with oxcarbazepine monotherapy: a prospective antiepileptic drugs. Ther Adv Neurol Disord 2011; 4: 385-
long-term study. Eur J Neurol 2014; 21: 118-23. doi: 407. doi: 10.1177/1756285611417920.
10.1111/ene.12262. 61. Helmstaedter C, Witt JA. Cognitive outcome of antiepileptic
51. Svalheim S, Svebero L, Mochol M, et al. Interactions between treatment with levetiracetam versus carbamazepine
antiepileptic drugs and hormones. Seizure 2015; 28: 12-7. monotherapy: A non-interventional surveillance
doi: 10.1016/j.seizure.2015.02.022. trial. Epilepsy Behav 2010; 18: 74-80. doi: 10.1016/j.
52. Pack AM. Treatment of epilepsy to optimize bone health. yebeh.2010.02.011.
Curr Treat Options Neurol 2011; 13: 346-54. doi: 10.1007/ 62. Liu J, Wang LN, Wu LY, et al. Treatment of epilepsy for people
s11940-011-0133-x. with Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev
53. Ensrud KE, Walczak TS, Blackwell TL, et al. Osteoporotic 2018; 12: CD011922. doi: 10.1002/14651858.CD011922.
Fractures in Men (MrOS) Study Research Group. pub3.
Antiepileptic drug use and rates of hip bone loss in older 63. Helmstaedter C, Witt JA. The longer-term cognitive effects
men: a prospective study. Neurology 2008; 71: 723-30. doi: of adjunctive antiepileptic treatment with lacosamide
10.1212/01.wnl.0000324919.86696.a9. in comparision with lamotrigine and topiramate in a
54. Fu J, Peng L, Li J, et al. Effects of Second-Generation naturalistic outpatient setting. Epilepsy Behav 2013; 26:
>
> Antiepileptic Drugs Compared to First-Generation 182-7. doi: 10.1016/j.yebeh.2012.11.052.
Antiepileptic Drugs on Bone Metabolism in Patients with 64. Meschede C, Witt JA, Rademacher M, et al. Evaluating the
Epilepsy: A Meta-Analysis. Horm Metab Res 2019; 51: 511- longer-term cognitive effects of adjunctive perampanel
21. doi: 10.1055/a-0963-0054. compared to lacosamide in a naturalistic outpatient
55. Iwaki H, Jin K, Sugawara N, et al. Perampanel-induced setting. Seizure 2018; 58: 141-6. doi: 10.1016/j.
weight gain depends on level of intellectual disability and seizure.2018.04.015.
its serum concentration. Epilepsy Res 2019; 152: 1-6.doi: 65. Milovan D, Almeida L, Romach MK, et al. Effect of
10.1016/j.eplepsyres.2019.02.011. eslicarbazepine acetate and oxcarbazepine on cognition
56. Pickrell WO, Lacey AS, Thomas RH, et al. Weight change and psychomotor function in healthy volunteers. Epilepsy
associated with antiepileptic drugs. J Neurol Neurosurg Behav 2010; 18: 366-73. doi: 10.1016/j.yebeh.2010.04.022.
Psychiatry 2013; 84: 796-9. doi: 10.1136/jnnp-2012- 66. Józwiak S, Veggiotti P, Moreira J, et al. Effects of adjunctive
303688. eslicarbazepine acetate on neurocognitive functioning
57. Okulicz JF, Grandits GA, French JA, et al. Virologic outcomes in children with refractory focal-onset seizures. Epilepsy
of HAART with concurrent use of cytochrome P450 enzyme- Behav 2018; 81: 1-11. doi: 10.1016/j.yebeh.2018.01.029.
inducing antiepileptics: a retrospective case control study. 67. Meador KJ, Yang H, Piña-Garza JE, et al. Cognitive effects
AIDS Res Ther 2011; 8: 18. doi: 10.1186/1742-6405-8-18. of adjunctive perampanel for partial-onset seizures: A
58. Okulicz JF, Grandits GA, French JA, et al. The Impact of randomized trial. Epilepsia 2016; 57: 243-51. doi: 10.1111/
Enzyme-Inducing Antiepileptic Drugs on Antiretroviral epi.13279.
Drugs: A Case-Control Study. Epilepsy Res 2013; 103: 245- 68. Witt JA, Elger CE, Helmstaeder C. Short-term and longer-
53. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2012.07.009. term effects of brivaracetam on cognition and behavior in a
59. Birbeck GL, French JA, Perucca E, et al. Evidence-based naturalistic clinical setting-Preliminary data. Seizure 2018;
guideline: Antiepileptic drug selection for people with 62: 49-54. doi: 10.1016/j.seizure.2018.09.016.
ÍNDICE PREGUNTAS
376
27
Comorbilidades psiquiátricas
Comorbilidades psiquiátricas
en epilepsia.
Tratamientos psiquiátricos
en epilepsia
AUTORES: REVISORES:
ÍNDICE PREGUNTAS
377
GUÍA SAdE_2020
Se acepta que existe una relación bidireccional entre los procesos psiquiátricos mayores (trastornos de
ánimo, ansiedad, de atención y psicóticos) y epilepsia. Los pacientes con una historia de depresión mayor
tienen una probabilidad de desarrollar epilepsia 2 a 3 veces superior que la población general, y por otro lado,
las PcE, tienen una acusada tendencia a desarrollar evolutivamente trastornos relacionados con el humor [2].
En un estudio de cohortes poblacional, la incidencia de epilepsia fue seis veces superior en los pacientes con
esquizofrenia comparados con la población general, y por otro lado, la incidencia de esquizofrenia fue siete
veces superior en las PcE al compararlos con la población no epiléptica [3]. También, los niños con antecedentes
de trastorno de déficit de atención, tienen una probabilidad tres veces más elevada de desarrollar epilepsia; así
mismo, uno de cada cuatro niños con epilepsia tiene riesgo de desarrollar trastorno de atención [4]. Por tanto,
la relación entre los trastornos psiquiátricos y la epilepsia es compleja y los síntomas psiquiátricos no son
solo la consecuencia de la epilepsia. Esta reciprocidad puede ser explicada por mecanismos neurobiológicos
patogénicos comunes entre ambos procesos, especialmente entre epilepsia y depresión [5].
Durante mucho tiempo, los trastornos psiquiátricos se han asociado sobre todo a epilepsia focal; sin
embargo, estudios recientes han reconocido un riesgo incrementado de trastornos de depresión, ansiedad y
de atención, en epilepsias generalizadas idiopáticas [6]. Algunos síndromes epilépticos se relacionan más con
determinados procesos psiquiátricos, y así, la epilepsia del lóbulo temporal tiene más tendencia a asociarse
con depresión y ansiedad, la del lóbulo frontal y la epilepsia mioclónica juvenil se relaciona más con trastornos
de personalidad y la epilepsia de ausencias a trastornos de la atención [7].
Es conocido que las PcE asociada a comorbilidad psiquiátrica, a menudo desarrollan epilepsia resistente
a fármacos [8]. Así mismo, la existencia de depresión o ansiedad, se asocia a una mayor incidencia de efectos
>
> adversos motivados por los fármacos antiepilépticos (FAE) [9].
En la epilepsia se han descrito cuadros clínicos neuropsiquiátricos específicos que no están incluidos en los
actuales sistemas de clasificación de enfermedades psiquiátricas, por lo que un comité de expertos de la ILAE
propuso una clasificación clínica de los trastornos psiquiátricos en epilepsia (Tabla 27.2) [10]. Un fenómeno
específico y de etiología incierta en epilepsia lo constituye la denominada “normalización forzada”, que se
caracteriza por la aparición de trastornos psicóticos o afectivos agudos tras obtener control de la epilepsia y
del EEG, conseguido con FAE (sobre todo LEV) o con cirugía, en PcE no controlada previamente [11].
Psicopatología como manifestación de las CE: auras con síntomas psíquicos y trastornos de
conducta en las CE del lóbulo temporal o frontal o en los estados epilépticos no convulsivos
Trastornos psiquiátricos relacionados con cambios en el EEG o inducidos por los FAE
ÍNDICE PREGUNTAS
378
Comorbilidades psiquiátricas
Evidencias Nivel
Los trastornos psiquiátricos en niños y adultos con epilepsia son más prevalentes que
I
en controles de la comunidad sin epilepsia
Las personas con epilepsia tienen un riesgo mayor de padecer depresión, ansiedad,
I
psicosis y trastornos de atención, con respecto a la población general
Pregunta 27.2.- ¿Es frecuente la depresión mayor, suicidio y parasuicidio en las personas con
epilepsia?
Los trastornos del humor y de ansiedad constituyen la patología psiquiátrica más frecuente en
las PcE [1,2]. La prevalencia es mayor en PcE no controlada; en un estudio transversal multicéntrico,
realizado con 515 adultos, evaluados con escalas de depresión y de calidad de vida, se demostraron
síntomas depresivos en las dos terceras partes de las 248 PcE resistente a FAE, frente a solo una tercera
parte de las PcE controlada, estando los síntomas depresivos asociados con una peor calidad de vida
relacionada con la salud [12].
>
>
En cuanto a depresión mayor, en un MA de 35 estudios, que incluía 5.434 PcE, la prevalencia global de
depresión, fue del 21,9% (95% IC, 20.8-23.0), siendo mayor en mujeres que en hombres, 26.4% vs. 16.7%,
respectivamente (odds ratio of 1.805 -95% IC: 1.443-2.258; p < 0.01) [13]. Generalmente va asociado a
un trastorno de ansiedad en una proporción variable de pacientes y así, en otro MA de 27 estudios con
3.221 PcE, en los que se analizaron sistemáticamente ambos procesos, la prevalencia de ansiedad fue de
20,2% y de depresión del 22,9%, si bien la prevalencia de ansiedad basada en valoración no estructurada
fue del 8,1%, frente al 27,3% cuando estuvo basada en una entrevista clínica estructurada [14].
Respecto a las tasas de suicidio, en un reciente MA de estudios que analizaron ideación suicida,
intento y muerte por suicidio en PcE, se analizaron 821.594 participantes y se demostró un riesgo mayor
de intento de suicidio en las PcE con respecto a sujetos control, con una odds ratio de 3.25 (IC 95%: 2.69-
3.92, p<0.001); la prevalencia combinada en las PcE, para la ideación suicida e intento de suicidio fueron
del 23,2% y 7.4% y la tasa de mortalidad debida a suicidio fue 0,5% [15]. Este estudio corrobora otro MA
realizado diez años antes en el que se obtuvo una tasa de mortalidad estandarizada por suicidio 3.3 veces
superior a la población general, cifra que se elevó a 6,6 veces en PcE del lóbulo temporal y 13.9 veces
más tras cirugía de resección del lóbulo temporal, especialmente en caso de asociarse comorbilidad
psiquiátrica [16].
La asociación entre FAE y un aumento en el riesgo de ideación y conducta suicidas fue sugerida
en un MA realizado por la FDA de ECA enmascarados, controlados con placebo, de 11 FAE (CBZ, FBM,
GBP, LEV, LTG, OXC, PGB, TGB, TPM, VPA y ZNS). Este estudio concluyó que el riesgo de ideación o
conducta suicida casi se duplicaba entre los pacientes aleatorizados a FAE con respecto a placebo
(0,43 vs. 0,24%), existiendo una mayor frecuencia de suicidio [17]. Con posterioridad, un grupo de
expertos de la Sociedad Americana de Epilepsia, realizó un análisis crítico de este estudio, encontrando
importantes fallos metodológicos, matizando que, aunque la FDA achaca a los 11 FAE el riesgo de
suicidio, la significación estadística solo se constataba para TPM, con una odds ratio de 2,57, existiendo
una asociación no significativa con LEV y LTG y con el resto de FAE no la hubo [18].
ÍNDICE PREGUNTAS
379
GUÍA SAdE_2020
En otro estudio, con más de 90.000 personas mayores de 65 años, la posibilidad de conducta suicida
en periodos anteriores a la exposición al FAE era superior a períodos posteriores, después de ajustar
factores de confusión, y más aún, la tendencia suicida fue decayendo con el tiempo de exposición a FAE
[19]. Por tanto, la contribución de los FAE al riesgo de suicidio no parece ser trascendente y, en todo
caso, sería parcial, restringida a FAE concretos, como el TPM [18]. No obstante, en la actualidad en todos
los ECA pivotales con FAE, se realizan escalas de suicidio secuencialmente durante toda la exposición
experimental al FAE [20].
Cabe observar sin embargo, que varios FAE pueden causar síntomas de depresión y ansiedad o ideas
suicidas, los cuales pueden facilitar el desarrollo de conducta suicida. Estos FAE incluyen FBM, LEV, PB,
PER, PRM, TPM, VGB y ZNS, si bien varios estudios han demostrado que los síntomas psiquiátricos tienden a
ocurrir en PcE que han sufrido de historia psiquiátrica previa o tienen familiares con historia psiquiátrica.
Asimismo, la discontinuación de FAE con propiedades moduladores del ánimo pueden desencadenar
síntomas de depresión y ansiedad en PcE con historia previa de trastorno del ánimo que estaba bajo
control con estos FAE. Por lo tanto, se debe investigar la historia personal y familiar psiquiátrica cuando
se inicia o discontinúa un FAE [21].
Evidencias Nivel
Las tasas de ideación y conducta suicida en las personas con epilepsia es alrededor
I
de tres veces superior a la de la población general
Los FAE, considerados de forma global, no parecen relacionarse con un mayor riesgo
II
de parasuicidio o suicidio entre las personas con epilepsia
Pregunta 27.3.- ¿Debe ser evaluada de forma sistemática la depresión en las personas con
epilepsia?
Debido a la alerta de la FDA sobre el aumento de suicidabilidad con FAE, se comenzó a recomendar
que las PcE fueran evaluadas rutinariamente para depresión, ansiedad e ideación suicida en la práctica
habitual, además de la evaluación sistemática mediante escalas de suicidio en los ECA pivotales [20]. Esto
último ha sido llevado a la práctica, pero la búsqueda y evaluación de depresión comórbida es un hecho
realizado de forma poco habitual en PcE en la actualidad. Este hecho conlleva que muchos pacientes, no
reciban un tratamiento adecuado de dicha comorbilidad en el momento apropiado [21].
Se debe tener en cuenta que la depresión es muy habitual en epilepsia [1,2], sobre todo si se realiza
una rastreo sistemático con escalas validadas para depresión, mientras que por manifestación directa del
paciente, tan solo un 15.9% es diagnosticado de depresión [12]. De forma determinante, la depresión es
el mayor predictor de calidad de vida en las PcE [22], especialmente en epilepsia resistente a FAE [23],
en los que es más negativo en la calidad de vida que las propias CE e incluso que los efectos adversos
inducidos por los FAE. Finalmente, la conducta suicida en PcE es netamente superior a la de la población
general [15,16].
ÍNDICE PREGUNTAS
380
Comorbilidades psiquiátricas
Por todo ello, la Comisión de Neuropsiquiatría de la ILAE, basado en una encuesta sobre las
necesidades educativas de los profesionales involucrados en el control de PcE, ha identificado varias
áreas en las que se recomienda mejorar la capacitación y el manejo directo por dichos profesionales de las
patologías psiquiátricas básicas habituales [24]. Es conveniente identificar la comorbilidad psiquiátrica,
sobre todo depresión y ansiedad durante la evaluación inicial y en el seguimiento, para tratar de forma
precoz los procesos psiquiátricos leves por el clínico implicado y tener una comunicación directa y rápida
con psiquiatría, en caso de necesidad [25].
En una RS sobre valoración de escalas útiles en detección de depresión en epilepsia, la más utilizada
y validada fue la Neurological Disorders Depression Inventory for Epilepsy (NDDI-E), que mostró en los
estudios una mediana de sensibilidad de 80.5% (rango 64.0-100.0) y de especificidad de 86.2 (rango
81.0-95.6) para la detección de depresión mayor [26]. Dicha escala se realiza en dos a tres minutos, es
intuitiva, fácilmente reproducible y está validada al castellano (“Inventario de depresión en trastornos
neurológicos en pacientes con epilepsia”) [27].
Evidencias Nivel
Pregunta 27.4.- ¿Qué evidencias existen sobre los efectos neuropsiquiátricos de los FAE?
Los FAE suprimen las CE actuando sobre diversas funciones relacionadas con la excitabilidad
neuronal, que también están implicadas en la regulación del humor y la conducta, lo que explica que
varios FAE tengan efectos psicótropos positivos o negativos. La frecuencia de estos efectos colaterales
es difícil de precisar porque a menudo se solapan con otros efectos secundarios o son infravalorados.
La dosis alta y/o titulación rápida del FAE al inicio, y como ya se indicó, la existencia de antecedentes
personales y/o familiares de proceso psiquiátrico, entre otros, son factores de riesgo para el desarrollo
de complicaciones psiquiátricas en las PcE tratadas con FAE [28].
Diversos estudios, la mayoría no controlados, han cuantificado los efectos adversos psiquiátricos
para cada FAE. En un estudio con 4.085 PcE adultas tratadas con FAE [29], se constató una tasa de efectos
adversos conductuales y psiquiátricos en el 17,2% de los pacientes, que no fue tolerable en el 13,8%; el
FAE más involucrado en estos efectos adversos fue LEV, seguido de ZNS y los que menos efectos adversos
neuropsiquiátricos tuvieron fueron CBZ, CLB, GBP, LTG, OXC, PHT y VPA, estando el resto en rango
intermedio [29]. La irritabilidad y conducta agresiva ha sido relacionada sobre todo con LEV, PER y TPM
[30]. BRV ha demostrado en series de casos ser mejor tolerado que LEV en cuanto a efectos adversos
psiquiátricos [31]. Por otro lado hay FAE con efecto estabilizador del humor como CBZ, ESL, LTG, OXC, VPA
o efecto ansiolítico como BZD, GBP y PGB que pueden estar indicados en diversos trastornos psiquiátricos
asociados. Los posibles efectos psicotrópicos de los FAE se resumen en la Tabla 27.3 [28-31].
En el capítulo 13 se muestran las principales interacciones de los FAE con los fármacos psicotrópicos
de uso más habitual. Estas interacciones deben ser tenidas en cuenta al elegir los fármacos oportunos en
cada caso particular. Debido a los efectos adversos e interacciones con fármacos psicotrópicos hay FAE
más convenientes que otros en el tratamiento de PcE asociada a diversos trastornos psiquiátricos [32,33]
(Tabla 27.4).
ÍNDICE PREGUNTAS
381
GUÍA SAdE_2020
>
>
LEV Irritabilidad, agresividad, ansiedad, depresión, psicosis --
ÍNDICE PREGUNTAS
382
Comorbilidades psiquiátricas
Tabla 27.4. Elección del tratamiento en personas con epilepsia y comorbilidad psiquiátrica
Citalopram
Amitriptilina
CBZ LEV Escitalopram
Amoxapina
ESL PB / PRM Duloxetina
Bupropión
DEPRESION LTG PHT Desvenlafaxina
Clomipramina
OXC TPM Venlafaxina
Imipramina
VPA ZNS Sertralina
Maprotilina
Vortioxetina
>
>
ESM
LEV Clorpromacina
LTG
PB / PRM Aripiprazol Clozapina
PSICOSIS OXC
PER Risperidona Olanzapina
VPA
TPM Quetiapina
ZNS
Evidencias Nivel
Los FAE pueden inducir distintas alteraciones psíquicas en las personas con
epilepsia, particularmente en pacientes con historia psiquiátrica previa personal o III
familiar
ESM, LEV, PB-PRM, PER, PHT, TPM y ZNS son los FAE que con mayor frecuencia
III
tienen efectos negativos sobre el estado psíquico
CBZ, ESL, LTG, OXC y VPA puede tener efectos positivos estabilizadores del humor y
III
BZD, GBP y PGB poseen efecto ansiolítico
ÍNDICE PREGUNTAS
383
GUÍA SAdE_2020
Pregunta 27.5.- ¿Qué influencia ejercen los tratamientos psiquiátricos sobre la epilepsia?
En una RS de datos preclínicos y clínicos procedentes de la FDA para nuevos medicamentos o nuevas
indicaciones de diversos fármacos psicótropos, que incluyó 75.873 pacientes tratados para trastornos del
ánimo, de ansiedad y cuadros psicóticos, se observó un aumento significativo de CE en los tratados con
los neurolépticos clozapina, olanzapina y quetiapina, con los antidepresivos clomipramina y bupropion de
liberación inmediata y con el ansiolítico alprazolam. Por otra parte, la incidencia de CE fue significativamente
inferior en los pacientes aleatorizados a antidepresivos inhibidores selectivos de recaptación de serotonina
(ISRS) e inhibidores de recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) y antidepresivos tricíclicos (ATC),
con respecto a placebo. Estos hallazgos sugieren un efecto aparente anticonvulsivante de estos fármacos [34],
que han sido sugeridos también en estudios experimentales con ISRS y ATC. No se incluyeron amoxapina,
clorpromacina y maprotilina, que pueden inducir CE incluso a dosis terapéuticas, si bien, la gran mayoría de
CE asociadas a fármacos psicotrópicos ocurren en caso de sobredosis.
Evidencias Nivel
Los antidepresivos ISRS (citalopram, escitalopram, fluvosamina, fluoxetina,
paroxetina, sertralina), IRSN (desvenlafaxina, duloxetina, venlafaxina) y los ATC
II
(amitriptilina, desipramina, imipramina, nortriptilina) no aumentan el riesgo de CE
cuando se usan a dosis terapéuticas
Pregunta 27.6.- ¿Qué psicofármacos son los recomendables en las personas con epilepsia?
Las estrategias terapéuticas son obtenidas de recomendaciones de expertos [31,32], de datos
extraídos de estudios en personas sin epilepsia y de un estudio aleatorizado que comparó la eficacia de
sertralina y terapia conductual en el tratamiento de la depresión mayor en PcE [35].
• Depresión. En este estudio [35], más de la mitad de los pacientes consiguieron remisión de la
depresión mayor tanto con sertralina como con terapia conductual, de forma significativamente
superior con respecto a placebo, y además, esta tasa de remisión fue más alta que en pacientes sin
epilepsia con depresión mayor. No existen diferencias significativas de eficacia entre los grupos de
antidepresivos pero los ATC son más tóxicos, por sus posibles efectos cardiológicos negativos y son
peor tolerados a equivalencia de dosis [36]. Los antidepresivos de primera elección son los ISRS
(citalopram, escitalopram, fluvosamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina) o IRSN (desvenlafaxina,
duloxetina, venlafaxina). Debido a las interacciones farmacocinéticas de algunos de estos fármacos
y varios FAE, es preferible el uso de citalopram, escitalopram o sertralina (ver capítulo 13). También
se deben considerar las interacciones farmacodinámicas con varios FAE que pueden causar efectos
adversos, entre los que se incluyen empeoramiento de hiponatremia con el uso combinado de ISRS
y IRSN con FAE como CBZ, ESL y OXC. Así mismo, estos antidepresivos pueden causar osteoporosis
y osteopenia, que frecuentemente se asocia a FAE inductores de enzimas hepáticas (CBZ, PB, PHT,
PRM). Si el trastorno depresivo está asociado a ansiedad son de elección los ISRS. Son también
preferibles aquellos fármacos con protección cognitiva (duloxetina, sertralina, vortioxetina) [37].
Se debe tener especial precaución al tratar la depresión en el trastorno bipolar, por la posibilidad
de cuadro hipomaníaco, siendo conveniente una valoración y seguimiento psiquiátrico.
ÍNDICE PREGUNTAS
384
Comorbilidades psiquiátricas
Evidencias Nivel
Los ISRS e IRSN son los fármacos de primera elección en los trastornos depresivos y
II
de ansiedad asociados a epilepsia
Las BZD (salvo alprazolam), ISRS, GBP y PGB pueden estar indicados en los
III
trastornos de ansiedad asociados a epilepsia
ÍNDICE PREGUNTAS
385
GUÍA SAdE_2020
Pregunta 27.7.- ¿Qué son las crisis psicógenas no epilépticas y cómo se realiza su diagnóstico?
Las crisis psicógenas no epilépticas (CPNE) son episodios paroxísticos consistentes en fenómenos
motores, sensoriales, autonómicos y/o cognitivos, que asemejan a CE, pero que no son causados
por actividad epiléptica y tienen un origen psiquiátrico o psicológico [40]. Junto con la depresión,
ansiedad y procesos psicóticos, las CPNE constituyen las entidades psiquiátricas de mayor relevancia,
debido a que entran en el diagnóstico diferencial de la epilepsia [33]. Su epidemiología no es bien
conocida y es variable en diferentes estudios, dependiendo de los grupos de edad analizados, regiones
geográficas, desarrollo socio-económico y otros factores, aunque se estima que su incidencia está
comprendida entre 1.4 y 4.9 pacientes por cien mil habitantes y año y su prevalencia entre 2 a 33 por
cien mil habitantes [41].
Las CPNE pueden estar asociadas a CE, lo que supone un reto diagnóstico y terapéutico, a veces
de difícil manejo. En una RS de estudios, se constató una frecuencia media de epilepsia en series de
pacientes con CPNE del 22%, y de pacientes con CPNE en series de epilepsia del 12% [42]. Las CPNE
aparecen en un amplio rango de edad, predominando en la adolescencia y adultez precoz y tienen
un gran predominio femenino. Los pacientes con CPNE tienen más comorbilidades psiquiátricas
que las PcE, e incluyen depresión, ansiedad, síntomas somatomorfos, trastornos disociativos o de
personalidad, antecedentes de abuso u otros eventos de estrés post-traumático [43]. En un estudio
con 288 pacientes con CPNE, en el 75% existían antecedentes previos de estrés post-traumático, de
los que más del 50% lo fue por abuso sexual (32.5%) o físico (26%) y más de la mitad padecían otro
trastorno psiquiátrico solo o asociado [44].
>
> La presentación clínica de las CPNE es variada: actividad motora intensa que imita a las CEGTC;
atonía/hipotonía que imita síncope o CE “de caída”; desconexión del medio, imitando una CE de
ausencia o CE focal con alteración de conciencia; temblor generalizado con aparente alteración de
conciencia, etc. Ningún síntoma o signo aislado es patognomónico. Su semiología comparativa con
la de las CEGTC está ampliamente recogida y es orientadora, a veces limitada, por no visualizarse a
menudo los episodios; queda reflejada en el capítulo 5 (Tabla 5.7) [40].
En torno al 20-25% de pacientes diagnosticados de epilepsia refractaria que llegan a las
unidades de monitorización vídeo-EEG padecen de CPNE [45]. El diagnóstico de certeza de una CPNE
exige el registro electro-clínico de los episodios, en los que no se constate actividad epileptiforme,
asociado a datos clínicos sin semiología genuina de CE. Existen casos de CE focales del lóbulo frontal
o estructuras interhemisféricas con semiología diversa, que pueden suscitar dudas por la aparente
normalidad EEG con electrodos de superficie, y con rasgos clínicos atípicos [46]. No obstante, el
diagnostico de CE focales de origen mesio-frontal se puede sospechar si las CE ocurren en el sueño,
son de corta duración (menos de 30 segundos), con fenomenología estereotípica [47].
Por otro lado, no siempre existe acceso a monitorización video-EEG o no se pueden registrar
episodios paroxísticos por ser infrecuentes; en estos casos, la inducción de episodios mediante
técnicas de sugestión, hiperventilación y estimulación fótica, pueden ayudar al diagnóstico [48]. La
mayor parte de las veces, se requiere un alto grado de sospecha, y una combinación entre historia
clínica sospechosa, semiología obtenida de testigo presencial, EEG interictal normal, sin/con datos
clínicos asociados de psicopatología, pueden ser orientativos [40].
ÍNDICE PREGUNTAS
386
Comorbilidades psiquiátricas
Evidencias Nivel
Pregunta 27.8.- ¿Qué eficacia tienen las distintas formas de tratamiento de las crisis psicógenas
no epilépticas?
El tratamiento de las CPNE es complejo y a menudo con resultados pobres, persistiendo las CPNE en
el tiempo. La conducta a seguir tras el diagnóstico de CPNE, según la ILAE, incluye [33]:
- Comunicación cuidadosa y semiestructurada del diagnóstico. Se han realizado varios estudios
que han evaluado como se debe comunicar el diagnóstico, para evitar rechazo y facilitar el
tratamiento subsiguiente: comunicar el diagnóstico de forma positiva, como “buena noticia” de que
no padece epilepsia; no hacer juicios de valor ni banalizar sobre el padecimiento; enfatizar que las
CPNE son reales y que no se está “fingiendo”; no usar términos peyorativos como “pseudocrisis”,
“histeroepilepsia” o de otro tipo; explicar que los FAE no son necesarios y que el asesoramiento
>
> psicológico es una buena alternativa, ya que así, los factores psíquicos asociados con las CPNE
pueden ser mejor entendidos; aportar material escrito o en soporte digital sobre CPNE [45]. Sin
duda, este es el primer paso del tratamiento, para establecer una buena empatía con el paciente,
y con ello se consigue que queden asintomáticos hasta el 50%, aunque es frecuente la recidiva
tiempo después de la notificación.
- Evaluación psiquiátrica y tratamiento adecuado. A menudo, se produce un dilema diagnóstico
con el equipo de Salud Mental, bien por no estar familiarizado con el diagnóstico y su manejo o por
dudas diagnósticas ante la “normalidad” psíquica aparente, que causan perplejidad y desconfianza
del paciente ante el equipo médico implicado. Es necesario que el equipo de Salud Mental esté
convencido del diagnóstico y entrenado en el manejo, para conseguir éxito terapéutico. En una RS
reciente que incluyó 30 estudios en los que se contaba con la opinión de 3900 profesionales de la
salud (sobre todo salud mental), se obtuvo que existía incertidumbre diagnóstica y terapéutica
sobre las CPNE, se consideraban las CPNE como una patología menos grave asociada a un cierto
grado de volición, los pacientes con CPNE resultaban incómodos por ser desafiantes y frustrante su
manejo y existían opiniones dispares sobre quien debe ser el responsable de tratar estos pacientes.
Este estudio revela que existe una demanda de capacitación y que es necesario modificar las
actitudes de algunos profesionales hacia las CPNE [49].
- Intervención psicoterápica individual o familiar. Estudios no controlados de grupos o series
de casos sugieren que las intervenciones psicológicas de cualquier tipo reducen la frecuencia de
las CPNE [50]. La Terapia Cognitivo Conductual (TCC) ha mostrado ser eficaz en esta patología. En
un estudio multicéntrico con 38 pacientes aleatorizados a sertralina sola, TCC sola, TCC junto con
sertralina o cuidados médicos estándar, la TCC asociada a sertralina obtuvo el mejor resultado en
la reducción de CPNE (59.3%; p: 0.008) y otras variables como calidad de vida y funcionamiento
global, seguido de TCC sola (51.4%; p: 0.01), no obteniéndose resultados significativos en los otros
dos grupos [51]. En cuanto a la terapia psicodinámica, se ha comunicado que mejora la frecuencia,
severidad, estrés psicológico y calidad de vida a corto y largo plazo, siendo un método coste-
ÍNDICE PREGUNTAS
387
GUÍA SAdE_2020
>
> en el último año, con peor calidad de vida y peor evolución psíquica en los que persistían los episodios:
fueron factores pronósticos de buena evolución una mayor extroversión y una menor psicopatología, así
como la edad joven al diagnóstico, implicando esto último la búsqueda del diagnóstico precoz [56].
Evidencias Nivel
El tratamiento con antidepresivos del grupo de los ISRS / IRSN son eficaces en el
II / III
tratamiento de las CPNE
ÍNDICE PREGUNTAS
388
Comorbilidades psiquiátricas
Recomendaciones Grado
Es aconsejable evitar tratar la epilepsia con LEV, PB/PRM, TPM y ZNS en los
C
pacientes con o en riesgo de sufrir depresión
Es aconsejable evitar tratar la epilepsia con ESM, LEV, PER, PHT, TPM y ZNS en los
C
pacientes con o en riesgo de sufrir psicosis
Para el tratamiento antiepiléptico en los pacientes con trastornos del humor son
R - SAdE
preferibles CBZ, ESL, LTG, OXC y VPA
En las personas con epilepsia y ansiedad puede ser útil BZD, ISRS, GBP y PGB R - SAdE
La depresión en las personas con epilepsia es aconsejable tratarla con ISRS o IRSN B
Los pacientes con CPNE deben ser evaluados y tratados por profesionales sin
dudas diagnósticas y entrenadas en su tratamiento, siendo conveniente la relación R - SAdE
estrecha entre los distintos clínicos implicados
ÍNDICE PREGUNTAS
389
GUÍA SAdE_2020
Bibliografía
1. Tellez-Zenteno JF, Patten SB, Jetté N, et al. Psychiatric 12. Garcia ME, Garcia-Morales I, Gil-Nagel A. Prevalence of
comorbidity in epilepsy: A population-based analysis. depressive symptoms and their impact on quality of life
Epilepsia 2007; 48: 2336-44. doi: 10.1111/j.1528- in patients with drug-resistant focal epilepsy (IMDYVA
1167.2007.01222.x. study). Epilepsy Res 2015; 110: 157-65. doi: 10.1016/j.
2. Kanner AM, Schachter SC, Barry JJ, et al. Depression and eplepsyres.2014.11.003.
epilepsy: epidemiologic and neurobiologic perspectives 13. Kim M, Kim YS, Kim DH, et al. Major depressive disorder
that may explain their high comorbid occurrence. Epilepsy in epilepsy clinics: A meta-analysis. Epilepsy Behav 2018
Behav 2012; 24: 156-68. doi: 10.1016/j.yebeh.2012.01.007. ;84: 56-69. doi: 10.1016/j.yebeh.2018.04.015.
3. Chang YT, Chen PC, Tsai IJ, et al. Bidirectional relation 14. Scott AJ, Sharpe L, Hunt C, et al. Anxiety and depressive
between schizophrenia and epilepsy: a population-based disorders in people with epilepsy: A meta-analysis.
retrospective cohort study. Epilepsia 2011; 52: 2036-42. Epilepsia 2017; 58: 973-82. doi: 10.1111/epi.13769.
doi: 10.1111/j.1528-1167.2011.03268.x.
15. Abraham N, Buvanaswari P, Rathakrishnan R, et al. A
4. Auvin S, Wirrell E, Donald KA, et al. Systematic review Meta-Analysis of the Rates of Suicide Ideation, Attempts
of the screening, diagnosis, and management of ADHD and Deaths in People with Epilepsy. Int J Environ Res
in children with epilepsy. Consensus paper of the Task Public Health 2019; 16 (8). pii: E1451. doi: 10.3390/
Force on Comorbidities of the ILAE Pediatric Commission. ijerph16081451.
Epilepsia 2018; 59: 1867-80. doi: 10.1111/epi.14549.
16. Bell GS, Gaitatzis A, Bell CL, et al. Suicide in people with
5. Kanner AM. Can neurobiological pathogenic mechanisms of epilepsy: how great is the risk? Epilepsia 2009; 50: 1933-
depression facilitate the development of seizure disorders?
>
> 42. doi: 10.1111/j.1528-1167.2009.02106.x.
Lancet Neurol 2012; 11: 1093-102. doi: 10.1016/S1474-
17. Briefing Document for the July 10, 2008 Advisory
4422(12)70201-6.
Committee Meeting to Discuss Antiepileptic Drugs
6. Akanuma N, Hara E, Adachi N, et al. Psychiatric (AEDs) and Suicidality En: https://www.fda.gov/files/
comorbidity in adult patients with idiopathic generalized drugs/published/Statistical-Review-and-Evaluation--
epilepsy. Epilepsy Behav 2008; 13: 248-51. doi: 10.1016/j. Antiepileptic-Drugs-and-Suicidality.pdf [Último acceso:
yebeh.2008.01.006. 14-diciembre-2019].
7. Lin JJ, Mula M, Hermann BP. Uncovering the Lifespan 18. Mula M, Kanner AM, Schmitz B, et al. Antiepileptic drugs
Neurobehavioral Comorbidities of Epilepsy. Lancet 2012; and suicidality: An expert consensus statement from
380: 1-28. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61455-X. the Task Force on Therapeutic Strategies of the ILAE
8. Kalilani L, Sun X, Pelgrims B, et al. The epidemiology of Commission on Neuropsychobiology. Epilepsia 2013; 54:
drug-resistant epilepsy: A systematic review and meta- 199-203. doi: 10.1111/j.1528-1167.2012.03688.x.
analysis. Epilepsia 2018; 59: 2179-93. doi: 10.1111/ 19. Pugh MJ, Hesdorffer D, Wang CP, et al. Temporal trends
epi.14596. in new exposure to antiepileptic drug monotherapy and
9. Kanner AM, Barry JJ, Gilliam F, et al. Depressive and anxiety suicide-related behavior. Neurology 2013; 81: 1900-6.
disorders in epilepsy: do they differ in their potential doi: 10.1212/01.wnl.0000436614.51081.2e.
to worsen common antiepileptic drug-related adverse 20. Hesdorffer DC, Kanner AM. The FDA alert on suicidality and
events? Epilepsia 2012; 53: 1104-8. doi: 10.1111/j.1528- antiepileptic drugs: Fire or false alarm? Epilepsia 2009;
1167.2012.03488.x. 50: 978-86. doi: 10.1111/j.1528-1167.2009.02012.x.
10. Krishnamoorthy ES, Trimble MR, Blumer D. The 21. Kanner AM. Psychiatric comorbidities in new onset
classification of neuropsychiatric disorders in epilepsy: epilepsy: Should they be always investigated? Seizure
A proposal by the ILAE Commission on Psychobiology of 2017; 49: 79-82. doi: 10.1016/j.seizure.2017.04.007.
Epilepsy. Epilepsy Behav 2007; 10: 349-53. doi: 10-1016/j.
22. Tracy JI, Dechant V, Sperling MR, et al. The association
yebeh.2006.10.002.
of mood with quality of life ratings in epilepsy.
11. Calle-López Y, Ladino LD, Benjumea-Cuartas V, et al. Forced Neurology 2007; 68: 1101-7. doi: 10.1212/01.
normalization: A systematic review. Epilepsia 2019; 60: wnl.0000242582.83632.73.
1610-8. doi: 10.1111/epi.16276.
ÍNDICE PREGUNTAS
390
Comorbilidades psiquiátricas
23. Luoni C, Bisulli F, Canevini MP, et al; SOPHIE Study 33. Kerr MP, Mensah S, Besag F, et al; International League
Group. Determinants of health-related quality of life of Epilepsy (ILAE) Commission on the Neuropsychiatric
in pharmacoresistant epilepsy: results from a large Aspects of Epilepsy. International consensus clinical
multicenter study of consecutively enrolled patients using practice statements for the treatment of neuropsychiatric
validated quantitative assessments. Epilepsia 2011; 52: conditions associated with epilepsy. Epilepsia 2011; 52:
2181-91. doi: 10.1111/j.1528-1167.2011.03325.x. 2133–8. doi: 10.1111/j.1528-1167.2011.03276.x.
24. Mula M, Cavalheiro E, Guekht A, et al. Educational needs 34. Alper K, Schwartz KA, Kolts RL, et al. Seizure incidence
of epileptologists regarding psychiatric comorbidities of in psychopharmacological clinical trials: an analysis of
the epilepsies: a descriptive quantitative survey. Epileptic Food and Drug Administration (FDA) summary basis of
Disord 2017; 19: 178-85. doi: 10.1684/epd.2017.0915. approval reports. Biol Psychiatry 2007; 62: 345-54. doi:
psychiatric comorbidities in patients with epilepsy: What 35. Gilliam FG, Black KJ, Carter J, et al. A Trial of Sertraline or
is wrong with this picture? Epilepsy Behav 2019. pii: S1525 Cognitive Behavior Therapy for Depression in Epilepsy.
5050(19)30230-6. doi: 10.1016/j.yebeh.2019.03.013. Ann Neurol 2019; 86: 552-60. doi: 10.1002/ana.25561.
26. Gill SJ, Lukmanji S, Fiest KM, et al. Depression screening 36. Kanner AM. The treatment of depressive disorders in
tools in persons with epilepsy: A systematic review epilepsy: What all neurologists should know. Epilepsia
of validated tools. Epilepsia 2017; 58: 695-705. doi: 2013; 54 (Suppl.1): 3-12. doi: 10.1111/epi.12100.
10.1111/epi.13651. 37. Baune BT, Brignone M, Larsen KG. A Network Meta-
>
> 27. Di Capua D, Garcia-Garcia ME, Reig-Ferrer A, et al. Analysis Comparing Effects of Various Antidepressant
Validation of the Spanish version of the Neurological Classes on the Digit Symbol Substitution Test (DSST) as a
Disorders Depression Inventory for Epilepsy (NDDI-E). Measure of Cognitive Dysfunction in Patients with Major
Epilepsy Behav 2012; 24: 493-6. doi: 10.1016/j. Depressive Disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2018;
yebeh.2012.06.005. 21: 97-107. doi: 10.1093/ijnp/pyx070.
28. Perucca P, Mula M. Antiepileptic drug effects on mood and 38. Kanner AM, Rivas-Grajales AM. Psychosis of epilepsy: a
behavior: molecular targets. Epilepsy Behav 2013; 26: multifaceted neuropsychiatric disorder. CNS Spectr 2016;
440-9. doi: 10.1016/j.yebeh.2012.09.018. 21: 247-57. doi: 10.1017/S1092852916000250.
29. Chen B, Choi H, Hirsch LJ, et al. Psychiatric and behavioral 39. de Toffol B, Trimble M, Hesdorffer DC, et al.
side effects of antiepileptic drugs in adults with epilepsy. Pharmacotherapy in patients with epilepsy and psychosis.
Epilepsy Behav 2017; 76: 24-31. doi: 10.1016/j. Epilepsy Behav 2018; 88: 54-60. doi: 10.1016/j.
yebeh.2017.08.039. yebeh.2018.09.001.
30. Hansen CC, Ljung H, Brodtkorb E, et al. Mechanisms 40. LaFrance WC Jr., Baker GA, Duncan R, et al. Minimum
Underlying Aggressive Behavior Induced by Antiepileptic requirements for the diagnosis of psychogenic
Drugs: Focus on Topiramate, Levetiracetam, and nonepileptic seizures: A staged approach: A report from
Perampanel. Behav Neurol 2018: 2064027. doi: the International League Against Epilepsy Nonepileptic
10.1155/2018/2064027. Seizures Task Force. Epilepsia 2013; 54: 2005-18. doi:
in adults with drug-resistant epilepsy and psychiatric 41. Asadi-Pooya AA, Sperling MR. Epidemiology of psychogenic
comorbidities. Epilepsy Behav 2019; 90: 129-31. doi: nonepileptic seizures. Epilepsy Behav 2015; 46: 60-5. doi:
org/10.1016/j.yebeh.2018.11.032. 10.1016/j.yebeh.2015.03.015.
32. Ruiz-Gimenez J, Sanchez-Alvarez JC, Cañadillas-Hidalgo 42. Kutlubaev MA, Xu Y, Hackett ML, et al. Dual diagnosis
F, et al, on behalf of the Andalusian Epilepsy Society. of epilepsy and psychogenic nonepileptic seizures:
Antiepileptic treatment in patients with epilepsy and Systematic review and meta-analysis of frequency,
other comorbidities. Seizure 2010; 19: 375-82. doi: correlates, and outcomes. Epilepsy Behav 2018; 89: 70-8.
10.1016/j.seizure.2010.05.008. doi: 10.1016/j.yebeh.2018.10.010.
ÍNDICE PREGUNTAS
391
GUÍA SAdE_2020
43. Diprose W, Sundram F, Menkes DB. Psychiatric 50. Carlson P, Nicholson Perry K. Psychological interventions for
comorbidity in psychogenic nonepileptic seizures psychogenic non-epileptic seizures: A meta- analysis. Seizure
compared with epilepsy. Epilepsy Behav 2016; 56: 123- 2017; 45: 142-50. doi: 10.1016/j.seizure.2016.12.007.
30. doi: 10.1016/j.yebeh.2015.12.037. 51. LaFrance WC Jr, Baird GL, Barry JJ, et al; NES Treatment Trial
44. Duncan R, Oto M. Predictors of antecedent factors (NEST-T) Consortium. Multicenter pilot treatment trial for
in psychogenic nonepileptic attacks: multivariate psychogenic nonepileptic seizures: a randomized clinical
analysis. Neurology 2008; 71: 1000-5. doi: 10.1212/01. trial. JAMA Psychiatry 2014; 71: 997-1005. doi: 10.1001/
wnl.0000326593.50863.21. jamapsychiatry.2014.817.
45. Doss RC, LaFrance WC Jr. Psychogenic non-epileptic 52. LaFrance WC Jr, Keitner GI, Papandonatos GD, et al. Pilot
seizures. Epileptic Disord 2016; 18: 337-43. doi: pharmacologic randomized controlled trial for psychogenic
10.1684/epd.2016.0873. nonepileptic seizures. Neurology 2010; 75: 1166-73. doi:
46. Syed TU, LaFrance WC Jr., Kahriman ES, et al. Can 10.1212/WNL.0b013e3181f4d5a9.
semiology predict psychogenic nonepileptic seizures? A 53. Pintor L, Baillés E, Matrai S, et al. Efficiency of venlafaxine in
prospective study. Ann Neurol 2011; 69: 997-1004. doi: patients with psychogenic nonepileptic seizures and anxiety
10.1002/ana.22345. and/or depressive disorders. J Neuropsychiatry Clin Neurosci
47. Kanner AM, Parra J, Frey M, et al. Psychiatric and 2010 Fall; 22: 401-8. doi: 10.1176/appi.neuropsych.22.4.401.
neurologic predictors of psychogenic pseudoseizure 54. Oto M, Espie CA, Duncan R. An exploratory randomized
outcome. Neurology 1999; 53: 933-8. doi: 10.1212/ controlled trial of immediate versus delayed withdrawal
wnl.53.5.933. of antiepileptic drugs in patients with psychogenic
48. Popkirov S, Jungilligens J, Grönheit W, et al. Diagnosing nonepileptic attacks (PNEAs). Epilepsia 2010; 51: 1994-9.
doi: 10.1111/j.1528-1167.2010.02696.x.
>
> psychogenic nonepileptic seizures: Video-EEG
monitoring, suggestive seizure induction and diagnostic 55. McKenzie P, Oto M, Russell A, et al. Early outcomes and
certainty. Epilepsy Behav 2017: 54-8. doi: 10.1016/j. predictors in 260 patients with psychogenic nonepileptic
yebeh.2017.05.027. attacks. Neurology 2010; 74: 64-9. doi: 10.1212/
49. Rawlings GH, Reuber M. Health care practitioners’ WNL.0b013e3181c7da6a.
perceptions of psychogenic nonepileptic seizures: A 56. Walther K, Volbers B, Erdmann L, et al. Psychological long-
systematic review of qualitative and quantitative studies. term outcome in patients with psychogenic nonepileptic
Epilepsia 2018; 59: 1109-23. doi: 10.1111/epi.14189. seizures. Epilepsia 2019; 60: 669-78. doi: 10.1111/epi.14682.
ÍNDICE PREGUNTAS
392
Resistencia a FAE. Unidades de epilepsia
SEXTA SECCIÓN
>
>
Tratamientos alternativos
EN EPILEPSIA
ÍNDICE PREGUNTAS
393
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
28
Resistencia a FAE. Unidades de epilepsia
>
> como ineficaz y el resultado del ensayo con ese FAE será considerado como indeterminado.
- Ausencia mantenida de CE: ausencia total de CE incluidas las auras, durante un tiempo mínimo
superior a tres veces el tiempo entre CE más largo en el año previo a la instauración del tratamiento
con un FAE, o bien un año tras el inicio del tratamiento, eligiendo el periodo más largo entre los dos
(se requiere un periodo mínimo de un año). Es decir, si el intervalo mayor entre CE en el último año
antes de iniciar un nuevo FAE es de 3 meses, el tiempo necesario sin CE para considerar al paciente
libre de CE sería de un año, si el intervalo es de 5 meses el tiempo necesario sin CE para considerar
al paciente libre de CE sería de 15 meses [1].
Evidencias Nivel
ÍNDICE PREGUNTAS
395
GUÍA SAdE_2020
La concordancia entre la semiología inferida de la historia clínica versus el VEEG fue de 0.75, mientras que
entre el vídeo casero y el VEEG fue de 0.92. Un mayor número de pacientes fue clasificado correctamente
dentro del grupo de epilepsias focales cuando se utilizaron videos caseros en comparación con la
historia referida por el testigo [2]. En los pacientes con ERF se deben optimizar al máximo las pruebas
complementarias para realizar el diagnóstico correcto del tipo de CE, síndrome y etiología de la epilepsia.
La MVEEG con registro de los episodios es fundamental para el correcto diagnóstico de ERF, permitiendo
en muchos casos el diagnóstico correcto de episodios paroxísticos no epilépticos [3].
Otra causa de fallo terapéutico es que el tratamiento sea incorrecto, debido a dosis inadecuada del
>
> FAE o a causas negativas relacionadas con el estilo de vida del paciente. La causa más frecuente es la falta
de adherencia al tratamiento. Una RS en pacientes adultos mostró una prevalencia del 29-66%, y los
factores que más se asociaron con la falta de adherencia fueron los relacionados con el paciente (creencias
erróneas o estado de ánimo), factores relacionados con la medicación (olvidos o número de tomas), o
factores en relación con la epilepsia (número de CE recientes). La escasa relación médico-paciente fue la
única variable sanitaria identificada que influyó en la adherencia y se comprobó que la falta de adherencia
afectó de forma negativa a la calidad de vida como resultado de un control deficiente de las CE [4]. Otro
estudio determinó que el apoyo social percibido era un indicador significativo de la adherencia [5].
Evidencias Nivel
Entre un tercio y dos tercios de los pacientes adultos presentan falta de adherencia al
II
tratamiento farmacológico
Pregunta 28.3.- ¿Cuál es la prevalencia de la ERF? ¿Existen factores pronósticos del desarrollo
de ERF?
En un MA de estudios de cohortes que incluyó a 5689 pacientes (niños principalmente y adultos),
con todo tipo de CE y epilepsia de inicio (no tratada previamente), la prevalencia de ERF fue del 25% (en
10 estudios que utilizaron el concepto de la ILAE con fallo de dos FAE, la prevalencia fue del 27%, y los 3
estudios que utilizaban el fallo de 3 FAE mostraron una prevalencia del 11%) [6]. Un MA analizó 35 estudios
ÍNDICE PREGUNTAS
396
Resistencia a FAE. Unidades de epilepsia
(13080 pacientes con epilepsia, 3941 de ellos con ERF, adultos y niños), 20 de ellos de cohortes. Cuatro
estudios proporcionaron prevalencia de ERF en la población general, que osciló entre el 0.08% (95% CI
0.057-1.04) en un estudio egipcio y el 0.14% (95% CI 0.11-0.17) en un estudio francés. Ocho estudios
proporcionaron la prevalencia en la población con epilepsia, mostrando una prevalencia agrupada de
0.30 (95% CI 0.19-0.42). La incidencia agrupada fue del 0.15 (95% CI 0.11-0.19) en menores de 17 años
y 0.34 (95% CI 0.06-0.62) en adultos. En los estudios que incluían niños y adultos fue de 0.24 (95% CI
0.11-0.38). No se observaron diferencias en la incidencia según la localización geográfica del estudio [7].
En el primer MA [6] fueron factores predictores consistentes de ERF: EEG patológico (tanto ondas
lentas como anomalías epileptiformes), estado epiléptico previo, crisis febriles, CE de inicio focal,
presentar múltiples tipos de CE y etiología sintomática. No mostró resultados consistentes debido a la
alta heterogeneidad de los datos para: ineficacia del primer FAE prescrito, retraso psicomotor o alta
frecuencia inicial de CE. La edad de inicio no predijo la incidencia de ERF. Por el contrario, en el otro MA,
se determinó que la edad de inicio de la epilepsia fue un factor de riesgo para el desarrollo de ERF, siendo
máximo en las epilepsias que debutan por debajo de 1 año de edad [7].
Uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de ERF es la etiología de la epilepsia: los
pacientes con epilepsia idiopática tenían un riesgo disminuido de ERF (OR agrupada 0.33, 95% CI 0.19-
0.59), frente a los pacientes con epilepsia sintomática que presentaban un mayor riesgo (OR agrupada
3.42, 95% CI 2.21-5.27). El riesgo de ERF en pacientes con epilepsia sintomática fue casi 3 veces mayor
(OR 2.99, 95% CI 1.46 6.12) [7]. También se asoció con riesgo de desarrollar ERF, la presencia de
trastornos neuropsiquiátricos: OR agrupada 3.38 (95% CI 2.16-5.31) para pacientes con retraso mental,
>
> 1.93 (95% CI 1.60-2.33) para pacientes con comorbilidades psiquiátricas y 8.61 (95% CI 2.96-24.99) para
pacientes con anomalías neurológicas. Otros factores de riesgo incluyeron antecedentes de convulsiones
febriles OR 1.31 (95% CI 1.02-1.68), EEG anormal OR 2.08 (95% CI 1.16-3.74), neuroimagen anormal
OR 2.78 (95% CI 1.91-4.05), y estado epiléptico OR 3.30 (95% CI 2.36-4.63) [7]. Otro estudio apunta en
este mismo sentido; encontrando que el estado epiléptico de 24 horas o más de duración es un predictor
independiente para el desarrollo de ERF [8].
El sexo y los antecedentes familiares de epilepsia no se asocian con un mayor riesgo de desarrollar
ERF. En la tabla 28.2 se recogen los factores pronósticos más importantes para desarrollar ERF.
Crisis febriles
CE focales
Múltiples tipos de CE
Etiología sintomática
Trastorno neuropsiquiátrico
EEG patológico
Neuroimagen patológica
ÍNDICE PREGUNTAS
397
GUÍA SAdE_2020
INICIO DE CRISIS
>
> REMISIÓN A LARGO PATRÓN CONTINUO PATRÓN INTERMITENTE
PLAZO TRAS LOS SIN PERIODOS (EPILEPSIA ACTIVA
PRIMEROS 5 AÑOS DE REMISIÓN CON PERIODOS DE REMISIÓN)
(≈10%) (≈20%) (≈10%)
Un estudio prospectivo de cohortes con 246 pacientes con ERF encontró que aproximadamente un
5% de pacientes estuvo libre de CE al menos 1 año durante los 6 años de seguimiento, pero el riesgo
de recaída entre esos pacientes fue relativamente alto, con 71% después de 5 años. La remisión estaba
inversamente correlacionada con el número de FAE ineficaces en un paciente en particular, aunque la
recaída no podía explicarse por reducciones de dosis o por la interrupción de la medicación por sí sola
[11]. Un estudio prospectivo de cohortes en 139 pacientes con ERF con un seguimiento medio de 6.9
años mostró que el 19% de los pacientes estuvo libre de CE y el 29% de los pacientes experimentaron
50–99% de mejoría en la frecuencia de CE en el seguimiento. Sin embargo, una proporción sustancial de
los pacientes que experimentaron remisión posteriormente recayeron [12]. Otro estudio que siguió 290
pacientes con ERF [13] mostró que el patrón intermitente de CE (p.ej., teniendo uno o más períodos libres
de CE que duraron por lo menos 2 años) ocurrió en aproximadamente 30% de los pacientes con ERF.
Estos pacientes habían tomado previamente un número menor de FAE y habían tenido una frecuencia
menor de CE en el año previo, en comparación con el patrón continuo de ERF.
Estudios recientes han demostrado que los patrones temporales de refractariedad en la epilepsia son
complejos y hasta el 30% de los pacientes con ERF siguen un curso fluctuante con períodos de remisión y
recaídas. La libertad de CE sostenida puede ser el resultado tanto del curso de la epilepsia como del efecto
de tratamiento con FAE, pero no está claro cómo contribuye cada punto en la remisión a largo plazo [13].
Sería por ello más útil introducir medidas que integraran la variable tiempo en el cálculo de incidencia de
ERF (incidencia acumulada o densidad de incidencia). Pocos estudios utilizan estas variables [14].
ÍNDICE PREGUNTAS
398
Resistencia a FAE. Unidades de epilepsia
Evidencias Nivel
Los pacientes con ERF pueden tener un modelo continuo o fluctuante de CE, con
III
periodos de remisión, a veces, prolongados
Una proporción de pacientes con ERF según los criterios de la ILAE pueden entrar
III
posteriormente en remisión
Pregunta 28.5.- ¿Cuál debe ser el manejo del paciente con ERF?
Una vez confirmada la refractariedad se debe iniciar la valoración del paciente en una unidad de
epilepsia médico-quirúrgica (ver apartados siguientes), dado que la cirugía temprana ha demostrado un
mejor pronóstico frente al tratamiento médico en ERF, especialmente en epilepsia de lóbulo temporal
[15] y en niños [16]. En estos últimos la demora produce mayor deterioro psicomotor, sobre todo en las
epilepsias de inicio antes de los 2 años.
De forma paralela a la valoración de posibilidades quirúrgicas, está indicado tratar con FAE que no hayan
sido probados, así como la rotación de los ya probados, ya que puede mejorar el control de CE hasta en un
21% de los pacientes, como se ha demostrado en dos MA en adultos [17,18], y entre un 12 y 39% (en función
del número de FAE previos) como se ha demostrado en niños en un estudio observacional prospectivo [19].
Es importante mejorar la calidad de vida de los pacientes con ERF y considerar otros aspectos más
allá del control de CE. En un estudio llevado a cabo en 2017 en el Reino Unido [20] se detectaron como
factores relacionados con una pobre calidad de vida, en orden decreciente, síntomas de depresión, falta de
>
> sentido de autocontrol, ansiedad, sentido de estigma y falta de control de CE. En el mismo año otro estudio
asociaba los síntomas ansiosos y depresivos con la falta de control de CE [21]. Por tanto, se recomienda
el manejo de la comorbilidad neuropsiquiátrica, psicológica y social en los pacientes con ERF. También
hemos de ser cautos en cuanto a la adición de FAE y en cuanto a las dosis de los FAE, que puedan potenciar
los efectos adversos, intentando siempre minimizarlos, simplificando al máximo posible el tratamiento.
Evidencias Nivel
La modificación de FAE puede mejorar el control de CE en pacientes con ERF II
La calidad de vida en pacientes con ERF se relaciona sobre todo con la comorbilidad
III
y variables psicológicas que con la frecuencia de CE
Pregunta 28.6.- ¿Qué son las Unidades de Epilepsia y qué tipos existen?
Se define así al conjunto de equipamiento técnico y personal (médicos y otros profesionales con
especial entrenamiento y experiencia en epilepsia) destinados a proporcionar un manejo integral del
paciente con esta patología [22,23]. Estas unidades constituyen el segundo escalón y sucesivos en el manejo
de estos pacientes. En función del tipo de dotación, diferenciamos varios tipos que se corresponden con
los diferentes niveles de atención.
a) Unidad médica de epilepsia. Tienen posibilidad de realizar MVEEG prolongada y cuentan con un
neurólogo epileptólogo y/o neuropediatra que debe tener, al menos, 3 años de experiencia en el
manejo de la epilepsia.
b) Unidad médico-quirúrgica básica. A lo anterior se suma la posibilidad de ofrecer tratamiento
médico, quirúrgico, psicológico y apoyo social al paciente con ERF. Añade la presencia de
neurorradiólogos, neuropsicólogos y neurocirujanos expertos en epilepsia. Tienen capacidad de
ÍNDICE PREGUNTAS
399
GUÍA SAdE_2020
Evidencias Nivel
>
>
Las unidades clínicas de epilepsia constituyen una mejora asistencial al paciente con
IV
epilepsia y ayudan a gestionar los recursos disponibles
Las unidades clínicas de epilepsia tienen como objetivo principal el manejo integral
IV
de los pacientes con ERF
Pregunta 28.7.- ¿Qué estructura y equipamiento tienen las diferentes unidades de epilepsia?
En la tabla 28.3 se recoge la dotación mínima de las diferentes unidades de epilepsia según las
recomendaciones de la National Association of Epilepsy Centers de Estados Unidos [22] y el Consejo
Interterritorial del Sistema Nacional de Salud del Ministerio de Sanidad y Consumo de España [23].
Evidencias Nivel
ÍNDICE PREGUNTAS
400
Resistencia a FAE. Unidades de epilepsia
Unidad de hospitalización:
- Cama MVEEG 24h/día Al menos 1 Mínimo 2 Mínimo 2
- Control por personal cualificado Sí Sí Sí
Equipamiento neurofisiológico:
- Para registro vídeo-EEG prolongado (Nº de canales) 32 Mínimo 64 Mínimo 64
- Mapeo cortical intra y extraoperatorio NoNc NoNc Sí
- Electrocorticografía NoNc NoNc Sí
Equipamiento neuropsicológico:
- Batería test (evaluación cognitiva detallada) NoNc Sí Sí
Equipamiento quirúrgico:
- Instrumental estándar y microquirúrgico --- Sí Sí
- Neuronavegador (precisar resecciones e implantación --- NoNc Sí
de electrodos IC)
>
>
- Instrumental implantación electrodos IC --- NoNc Sí
- Instrumental ECo y mapeo cerebral IQx --- NoNc Sí
- Equipo implantación ENV --- Sí Sí
Equipamiento radiológico:
- TC. Angiografía cerebral. Sí Sí Sí
- RM alta resolución y protocolo adquisición adecuado Recom Sí Sí
- RM funcional (lenguaje y áreas cerebrales elocuentes) NoNc NoNc Sí
- PET interictal NoNc Recom Sí
- SPECT ictal NoNc NoNc Sí
Servicios/unidades interdisciplinares :
- Unidad de Rehabilitación NoNc Sí Sí
- Unidad de Anestesia y/o UCI NoNc Sí Sí
- Unidad de Medicina Nuclear NoNc NoNc Sí
- Unidad de PSQ y Psicología Clínica Recom Sí Sí
- Servicio de Farmacia (nivel de FAE 24 h.) Recom Sí Sí
UME: Unidad médica de epilepsia; UMQ-B: Unidad médico-quirúrgica básica; UMQ-R: Unidad médico-quirúrgica de referencia;
MVEEG: monitorización vídeo-EEG; NoNc: no necesario; Recom: recomendable IC: intracraneales; Eco: electrocorticografía;
IQx: intraoperatorio; ENV: estimulador del nervio vago; UCI: Unidad Cuidados Intensivos; PSQ: Psiquiatría.
ÍNDICE PREGUNTAS
401
GUÍA SAdE_2020
Pregunta 28.8.- ¿Qué tipo de pacientes deben ser atendidos en cada nivel asistencial y en qué
momento?
En España se ha realizado un consenso de expertos [25] en el que se recoge que la asistencia al
paciente epiléptico debe estar estratificada y que tanto la disponibilidad del VEEG como la figura del
epileptólogo no debe ser exclusiva de los centros en los que se realice cirugía. La organización actual
sigue las recomendaciones clásicas del Grupo Andaluz Interdisciplinario contra la Epilepsia (antecesor
de la actual SAdE) [26] y de la National Association of Epilepsy Centers estadounidense (NAEC) [22].
Dado que cada nivel de atención engloba al anterior, en algunos centros una misma unidad hace las
funciones de los niveles inferiores de especialización.
- Primer nivel de atención. La primera atención tras una CE o sospecha de ella se produce en Atención
Primaria o el Servicio de Urgencias. De aquí el paciente es derivado a la consulta de Neurología o
Neuropediatría general, donde se completa el estudio con una historia clínica detallada, EEG y RM
cerebral (cuando esté indicada). No existe consenso en España acerca del nivel y tipo de manejo
que puede realizarse en esta consulta [25]. En aquellos casos claros puede iniciarse el tratamiento
en esta consulta e, incluso, realizarse el seguimiento, aunque algunos centros abogan por una
derivación precoz a la llamada consulta específica de epilepsia. Esta consulta estará a cargo de un
neurólogo o neuropediatra con, al menos, dos años de experiencia en el manejo de la epilepsia.
Los casos de diagnóstico incierto, con comorbilidad o factores concomitantes deben valorarse en
esta consulta.
- Segundo nivel de atención. Corresponde a las unidades médicas de epilepsia ya comentadas
>
>
previamente. Al disponer de VEEG y técnicas de neuroimagen con protocolos específicos de
epilepsia, tienen capacidad de realizar un diagnóstico más preciso de CE (diferenciando episodios
paroxísticos no epilépticos y CE) y del tipo y etiología de la epilepsia. Todo paciente con datos de
refractariedad debe ser valorado a la mayor brevedad en estas unidades para detectar posible
pseudo-refractariedad, así como plantear derivación a una unidad con posibilidad de cirugía
cuando esto sea preciso. Estudios de farmacocinética y genéticos deben realizarse en este nivel
cuando estén indicados. También deben seguirse en estas unidades aquellos pacientes con ERF en
los que se ha descartado opción quirúrgica tras una evaluación en centros adecuados, optimizando
su manejo (incluyendo otros tratamientos como dieta cetogénica).
- Tercer nivel de atención. Corresponde a las unidades médico-quirúrgicas básicas, con capacidad
para ofrecer atención multidisciplinar integral a los pacientes con ERF. Aquéllos en los que se
haya descartado pseudo-refractariedad deben ser evaluados a la mayor brevedad en este tipo
de centros. Los casos que precisen evaluación mediante electrodos intracraneales o una cirugía
compleja (determinadas desconexiones o resección próxima a área elocuente) se derivarán al
siguiente nivel de atención.
- Cuarto nivel de atención. Corresponde a las unidades médico-quirúrgicas de referencia. En ellas
se realizan intervenciones complejas que requieran la colocación de electrodos intracraneales,
mapeo cortical por proximidad a zonas elocuentes o la realización de intervenciones complejas
como determinadas desconexiones cerebrales. Deben ser derivados a la mayor brevedad aquellos
pacientes que precisen este tipo de manejo.
ÍNDICE PREGUNTAS
402
Resistencia a FAE. Unidades de epilepsia
las distintas unidades, aunque existía una gran concordancia en determinados aspectos, sobre todo en
la seguridad del paciente [27]. También, las listas de espera para la atención en los diferentes niveles
suelen ser más prolongadas de lo recomendado.
En cuanto al automanejo de la epilepsia en una RS de la Cochrane [28], de los 7 tipos de intervención
analizados (orientados a mejorar la asistencia a las personas con epilepsia), solo la enfermería
especializada y la educación del paciente en el automanejo de su enfermedad tenían cierta evidencia
de aportar beneficio. Por el contrario, un MA posterior concluye que la evidencia sobre el beneficio de
las estrategias de automanejo es limitada [29]. Finalmente, un estudio de 2016 realizado en Canadá
encontró útil la puesta en funcionamiento de una consulta específica de primera CE para reducir listas
de espera, con impacto sobre la racionalización de los estudios diagnósticos y en el impacto sobre las
decisiones terapéuticas sobre los pacientes [30].
Evidencias Nivel
La estratificación de la asistencia al paciente epiléptico permite mejorar la
IV
eficiencia de recursos y asegurar un manejo especializado de aplicación universal
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
403
GUÍA SAdE_2020
Recomendaciones Grado
Se debe conocer que uno de cada cuatro pacientes puede evolucionar a ERF, aunque
C
el curso puede ser fluctuante, con remisiones prolongadas
Se debe añadir o sustituir FAE a los pacientes con ERF, ya que pueden alcanzar
B
remisión o disminuir la frecuencia de CE durante periodos prolongados
>
>
Se debe variar el tratamiento de los pacientes con ERF, ya que un porcentaje pueden B
mejorar la frecuencia de sus CE durante períodos prolongados
Los pacientes con ERF deben ser derivados a unidades clínicas de epilepsia para un
diagnóstico de certeza absoluto, y se les debe ofertar tratamiento quirúrgico si existe R - SAdE
indicación del mismo
ÍNDICE PREGUNTAS
404
Resistencia a FAE. Unidades de epilepsia
Bibliografía
1. Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, et al. Definition 12. Neligan A, Bell GS, Elsayed M, et al. Treatment changes in a
of drug resistant epilepsy: consensus proposal by cohort of people with apparently drug-resistant epilepsy:
the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on an extended follow-up. J Neurol Neurosurg Psychiatry
Therapeutic Strategies. Epilepsia 2010; 51: 1069-77. doi: 2012; 83: 810-3. doi: 10.1136/jnnp-2011-302085.
10.1111/j.1528-1167.2009.02397.x. 13. Neligan A, Bell GS, Sander JW, et al. How refractory is
2. Dash D, Sharma A, Yuvraj K, et al. Can home video refractory epilepsy? Patterns of relapse and remission in
facilitate diagnosis of epilepsy type in a developing people with refractory epilepsy. Epilepsy Res 2011; 96:
country?. Epilepsy Res 2016; 125: 19-23. doi: 10.1016/j. 225-30. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2011.06.004.
eplepsyres.2016.04.004. 14. Nickels KC, Grossardt BR, Wirrell EC. Epilepsy-related
3. Cho YW, Motamedi GK, Kim KT. The clinical utility of non- mortality is low in children: a 30-year population-based
invasive video-electroencephalographic monitoring has study in Olmsted County, MN. Epilepsia 2012; 53: 2164-71.
been diversifying. Neurol Sci 2019; 40: 2625-31. doi: doi: 10.1111/j.1528-1167.2012.03661.x.
10.1007/s10072-019-04022-y. 15. Engel J Jr, McDermott MP, Wiebe S, et al. Early surgical
4. O’ Rourke G, O’ Brien JJ. Identifying the barriers to therapy for drug-resistant temporal lobe epilepsy: a
antiepileptic drug adherence among adults with randomized trial. JAMA 2012; 307: 922-30. doi: 10.1001/
epilepsy. Seizure 2017; 45: 160-8. doi: 10.1016/j. jama.2012.220.
seizure.2016.12.006. 16. Cross JH, Jayakar P, Nordli D, et al. Proposed criteria for
5. Shallcross AJ, Becker DA, Singh A, et al. Psychosocial factors referral and evaluation of children for epilepsy surgery:
>
> associated with medication adherence in ethnically and recommendations of the Subcommission for Pediatric
socioeconomically diverse patients with epilepsy. Epilepsy Epilepsy Surgery. Epilepsia 2006; 47: 952-9. doi:
Behav 2015; 46: 242-5. doi: 10.1016/j.yebeh.2015.01.034. 10.1111/j.1528-1167.2006.00569.x.
6. Xue-Ping W, Hai-Jiao W, Li-Na Z, et al. Risk factors for 17. Beyenburg S, Stavem K, Schmidt D. Placebo-corrected
drug-resistant epilepsy: A systematic review and meta- efficacy of modern antiepileptic drugs for refractory
analysis. Medicine (Baltimore) 2019; 98: e16402. doi: epilepsy: Systematic review and meta-analysis. Epilepsia
10.1097/MD.0000000000016402. 2010; 51: 7-26. doi 10.1111/j.1528-1167.2009.02299.x.
7. Kalilani L, Sun X, Pelgrims B, et al. The epidemiology of 18. Beyenburg S, Stavem K, Schmidt D. Placebo-corrected
drug-resistant epilepsy: A systematic review and meta- efficacy of modern nonenzyme-inducing AEDs for
analysis. Epilepsia 2018; 59: 2179-93. doi: 10.1111/ refractory focal epilepsy: Systematic review and meta-
epi.14596. analysis. Epilepsia 2012; 53: 512-20. doi: 10.1111/j.1528-
8. Yuan F, Jia R, Gao Q, et al. Early predictors of drug- 1167.2011.03383.x.
resistant epilepsy development after convulsive 19. Ramos-Lizana J, Aguilera-López P, Aguirre-Rodríguez
status epilepticus. Eur Neurol 2018; 79: 325-32. doi: J. et al. Response to sequential treatment schedules in
10.1159/000490900. childhood epilepsy. Risk for development of refractory
9. Tang F, Hartz AMS, Bauer B. Drug-Resistant Epilepsy: epilepsy. Seizure 2009 18: 620-4. doi: 10.1016/j.
Multiple Hypotheses, Few Answers. Front Neurol 2017; 8: seizure.2009.07.001.
301. doi: 10.3389/fneur.2017.00301. 20. Ridsdale L, Wojewodka G, Robinson E, et al. Characteristics
10. Laxer KD, Trinka E, Hirsch LJ, et al. The consequences of associated with quality of life among people with drug-
refractory epilepsy and its treatment. Epilepsy Behav 2014; resistant epilepsy. J Neurol 2017; 264: 1174-84. doi:
37: 59-70. doi: 10.1016/j.yebeh.2014.05.031. 10.1007/s00415-017-8512-1.
11. Callaghan B, Schlesinger M, Rodemer W, et al. Remission 21. Dehn LB, Pfäfflin M, Brückner S, et al. Relationships of
and relapse in a drug-resistant epilepsy population depression and anxiety symptoms with seizure frequency:
followed prospectively. Epilepsia 2011; 52: 619-26. doi: Results from a multicenter follow-up study. Seizure 2017;
10.1111/j.1528-1167.2010.02929.x. 53: 103-9. doi: 10.1016/j.seizure.2017.11.008.
ÍNDICE PREGUNTAS
405
GUÍA SAdE_2020
22. Labiner DM, Bagic AI, Herman ST, et al; National 26. Sánchez-Alvarez JC; Grupo Andaluz Interdisciplinario contra
Association of Epilepsy Centers. Essential services, la Epilepsia. Epilepsy clinics. Rev Neurol 2003; 37: 790–6.
personnel, and facilities in specialized epilepsy centers-- PMID: 14593643.
revised 2010 guidelines. Epilepsia 2010; 51: 2322-33. doi: 27. Hamandi K, Beniczky S, Diehl B, et al. Current practice and
10.1111/j.1528-1167.2010.02648.x. recommendations in UK epilepsy monitoring units. Report
23. Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud. of a national survey and workshop. Seizure 2017; 50: 92-8.
Ministerio de Sanidad y Consumo. En: http://www.mscbs. doi: 10.1016/j.seizure.2017.06.015.
gob.es/profesionales/CentrosDeReferen-cia/docs/Fesp/ 28. Bradley PM, Lindsay B, Fleeman N. Care delivery and self
Fesp39.pdf [Último acceso: 20-septiembre-2019]. management strategies for adults with epilepsy. Cochrane
24. Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud. Database Syst Rev 2016; (2): CD006244. doi:
Ministerio de Sanidad y Consumo. En: http://www. 10.1002/14651858.CD006244.pub3.
mscbs.gob.es/profesionales/CentrosDeReferencia/ 29. Luedke MW, Blalock DV, Goldstein KM, et al. Self-
RedesEuropeas.htm [Último acceso: 20-septiembre-2019]. management of Epilepsy: A Systematic Review. Ann Intern
25. Sánchez-Álvarez JC, Mauri-Llerda JA, Gil-Nagel A, et al. Med 2019; 171: 117-26. doi: 10.7326/M19-0458.
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
406
29
Cirugía. Indicaciones. Técnicas. Resultados
Cirugía de la epilepsia.
Indicaciones. Técnicas.
Resultados
AUTORES: REVISORES:
Evidencias Nivel
La cirugía más tratamiento con FAE, es más efectiva que el tratamiento médico solo
con FAE, en pacientes adultos con ERF del lóbulo temporal medial, consiguiendo I
mayor control de las CE y mejor calidad de vida
La cirugía más tratamiento con FAE, es más efectiva que el tratamiento médico solo
con FAE en pacientes pediátricos con distintos tipos de epilepsia y sometidos a
I
diversas técnicas quirúrgicas, consiguiendo mayor control de las CE y mejoría en las
escalas de conducta y de calidad de vida
ÍNDICE PREGUNTAS
407
GUÍA SAdE_2020
Área cerebral no resecable, pero que se considere que la cirugía puede mejorar la epilepsia
>
>
con secuelas aceptables, considerando la situación basal y la gravedad de las crisis epilépticas
(procedimientos de desconexión o de estimulación)
La edad pediátrica es una época de rápida maduración cerebral y los pacientes con epilepsia
temprana pueden sufrir trastornos progresivos cognitivos, conductuales y/o psiquiátricos, lo que
puede influir en la decisión sobre el manejo quirúrgico. Debido a esto, una comisión ad hoc de la
ILAE propuso criterios para la derivación y evaluación de niños para cirugía de epilepsia, que incluían
como potencialmente quirúrgicos etiologías y síndromes comúnmente vistos en esta edad, tales
como la displasia cortical, la esclerosis tuberosa, la polimicrogiria, los hamartomas hipotalámicos,
los síndromes hemisféricos (hemimegalencefalias y displasias hemisféricas), el síndrome de Sturge-
Weber, el síndrome de Rasmussen y el síndrome de Landau-Kleffner [15].
En cuanto al momento de la intervención, no existe un consenso establecido, aunque el tiempo
debe ser el necesario para demostrar que se trata de una ERF (ver capítulo 28), individualizando en
cada paciente. La cirugía temprana en ERF, además del control de CE, puede prevenir una discapacidad
permanente y evitar el trastorno psicosocial asociado. Un ECA diseñado para evaluar si la cirugía
temprana es superior al tratamiento con FAE en pacientes con menos de dos años de evolución y con
ERF del lóbulo temporal medial, demostró la superioridad de la cirugía en cuanto al control de CE.
Se incluyeron 38 pacientes y se observó que ninguno de los 23 pacientes en el grupo de tratamiento
con FAE estaba sin CE mientras que 11 de los 15 pacientes intervenidos estaban sin CE durante el
seguimiento de dos años (p<0,001). Otros datos de este estudio sugieren que existe mejoría en la
ÍNDICE PREGUNTAS
408
Cirugía. Indicaciones. Técnicas. Resultados
calidad de vida en el grupo de pacientes intervenidos. Aunque tuvo que ser suspendido de forma
precoz por bajo reclutamiento y los resultados deben ser interpretados con precaución, refuerza el
concepto del beneficio quirúrgico sobre el tratamiento médico en ERF, ampliándolo también a casos
con menos de dos años de evolución [16].
A pesar de su demostrada eficacia y seguridad, la cirugía de epilepsia sigue siendo un procedimiento
infrautilizado. Se estima que menos del 1% de pacientes con ERF son remitidos para su evaluación a
centros especializados de epilepsia [17]. Entre los posibles motivos se ha señalado la existencia de
conceptos erróneos entre los facultativos no especializados y los propios pacientes.
Evidencias Nivel
Los pacientes con ERF del lóbulo temporal medial sometidos a cirugía precoz
(con menos de 2 años de evolución) quedan libres de CE con una frecuencia II
significativamente mayor que los pacientes que no son intervenidos
Evidencias Nivel
ÍNDICE PREGUNTAS
409
GUÍA SAdE_2020
Pregunta 29.4.- ¿Qué pacientes son los que más se benefician con la cirugía?
La efectividad de la cirugía de la epilepsia en cuanto a libertad de CE depende de la patología de
base, de la correcta localización y delimitación de la zona epileptógena y del procedimiento quirúrgico y
su adecuada realización [2]. Los pacientes que más se pueden beneficiar de la cirugía son aquellos que
padecen alguno de los síndromes epilépticos remediables quirúrgicamente (tabla 29.2). Estos presentan
una fisiopatología conocida y una historia natural predecible, que incluye la falta de respuesta al
tratamiento farmacológico. Habitualmente asocian características progresivas, retraso en el desarrollo
en el caso de la población pediátrica y alteraciones de conducta interictales, como la depresión. En la
mayoría de los casos la evaluación prequirúrgica puede realizarse sin estudios invasivos y existe una
probabilidad de eliminación de las CE entre un 70 y un 90% [26].
Epilepsia neocortical con lesión única circunscrita, sin afectación de áreas elocuentes
Síndrome de Sturge-Weber
Hemimegalencefalia
>
> Síndromes hemisféricos epilépticos
Encefalitis de Rasmussen
ÍNDICE PREGUNTAS
410
Cirugía. Indicaciones. Técnicas. Resultados
Pregunta 29.5.- ¿Cuáles son las principales técnicas quirúrgicas en cirugía de epilepsia y sus
resultados?
Las técnicas en cirugía en epilepsia se pueden dividir en dos categorías principales:
TÉCNICAS RESECTIVAS
• Técnicas de resección en la epilepsia del lóbulo temporal medial (ELTm): son los procedimientos
más practicados en cirugía de epilepsia. La resección temporal anterior o lobectomía temporal
anteromedial (LTA) consiste en la resección de estructuras temporales mediales (amígdala, hipocampo
y giro parahipocampal) y corteza temporal anterior (hasta 6 cm en el hemisferio no dominante y
hasta 4,5 cm en el dominante). Para evitar secuelas significativas, sobre todo neuropsicológicas
y cuadrantanopsia superior, en algunos casos se realizan técnicas más restringidas como la
amigdalohipocampectomía selectiva (AHS), a través del giro temporal medio (transcortical), con un
abordaje subtemporal o mediante disección del Valle de Silvio. Un MA mostró que la LTA tiene un 8%
más de probabilidad de dejar libre de CE al paciente que la AHS [32], aunque con mayor afectación
de la memoria [33]. Este punto de vista es discutido en un estudio de 80 pacientes que continuaron
con CE tras una AHS y que tras ser sometidos a una LTA experimentaron mejoría en los resultados
neuropsicológicos [34].
Existen 6 ECA que comparan las diferentes técnicas quirúrgicas:
- En relación a la extensión de la resección temporal, un ECA aleatorizó 104 pacientes en una
resección de 2,5 cm y 103 pacientes en una resección de 3,5 cm, con la intención de una resección
>
> mínima del hipocampo y parahipocampo de 25 y 35 mm, respectivamente. El estudio no mostró
diferencias significativas a los 12 meses en el control de las CE entre los participantes de los dos
grupos (Engel I del 74% en la resección de 2,5 cm frente a 73% en la resección de 3,5 cm, con
p=0,84), ni en las complicaciones neurológicas (p<0,605), el defecto del campo visual (p<0,856) o
las complicaciones quirúrgicas (p<0,875) [35].
- Un ECA aleatorizó 43 adultos con epilepsia del lóbulo temporal medial en tres grupos: LTA, AHS
y parahipocampectomía (PHC). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre las
diferentes técnicas en cuanto al resultado en el control de las CE a los 5 años (evolución de CE
grado Engel clase IA, PHC 28.6%, LTA 50%, AHS 53.3%, p=0,353). El grupo de la PHC no mostró
déficit visual postoperatorio, frente al 85,7% y 46,7% de la LTA y la AHS, respectivamente, pero
sus resultados a largo plazo fueron peores [36].
- Un ECA no mostró diferencias en el control de CE entre el abordaje a hipocampo transcortical y el
realizado a través del Valle de Silvio, aunque existía una discreta mayor afectación de la memoria
verbal en este último [37].
- Un ECA que comparaba el abordaje subtemporal o través del Silvio para la AHS, mostró resultados
similares en el control de las CE independientemente del abordaje (Engel IA al año del 62%,
p=0,73) [38].
- Finalmente, un ECA en el que participaban pacientes con epilepsia del lóbulo temporal y retraso
mental encontró mejores resultados a los 2 años del seguimiento en el control de las CE (Engel I-II
96,7% vs 80%, p>0,05) y en mejoría en el CI (p<0,001) en aquellos pacientes a los que a la LTA se
asociaba una callosotomía anterior [39].
• Lesionectomía: consiste en la resección selectiva de la lesión estructural epileptogénica (ciertos tipos
de displasia cortical focal, cavernomas, gliosis circunscritas y tumores del desarrollo como tumor
neuroepitelial disembrioplásico, gangliogliomas y algunos gliomas de bajo grado). En relación a los
cavernomas, un MA mostró resultados similares en el control de CE con extirpación del cavernoma y la
ÍNDICE PREGUNTAS
411
GUÍA SAdE_2020
hemosiderina que lo rodeaba frente a una resección más amplia (lesionectomía extendida) [40]. En otros
casos, el área epileptógena puede extenderse más allá de la lesión visible y se puede requerir de estudio
EEG invasivo para localizar y determinar su extensión y mejorar los resultados de la cirugía [41,42].
• Resecciones neocorticales: incluyen resecciones corticales únicas y multilobares. En estos casos
no es posible una lesionectomía, bien porque no existe una lesión visible en neuroimagen o bien
porque se trata de lesiones mal circunscritas, con límites difíciles de definir. Suele ser necesario el
estudio EEG invasivo para delimitar la extensión del área epileptógena. La extensión de la resección
se relaciona con el pronóstico en el control de las CE: una RS de la literatura, que analizó 40 estudios
con 3013 participantes, mostró que aquellos pacientes con resecciones completas tenían un mejor
pronóstico que aquellos otros con resecciones más limitadas (RR 1,41, IC 95%) [5].
• Hemisferectomía funcional: se realiza habitualmente en pacientes pediátricos, con lesiones
amplias de un hemisferio que no se benefician de una resección limitada, cuando existe un déficit
neurológico severo del hemisferio afectado y cierto grado de hemiparesia establecida. Las causas
pueden ser enfermedades del desarrollo (hemimegalencefalia y anomalías del desarrollo cortical
como displasia cortical extensa), enfermedades progresivas (encefalitis de Rasmussen), síndrome
de Sturge-Weber o causas adquiridas (secuelas de traumatismo, infartos vasculares congénitos,
encefalitis y hemiatrofia cerebral) [27]. En una RS de 29 estudios con un total de 1102 pacientes
sometidos a distintos tipos de hemisferectomía, el 73,4% estaban libres de CE en su última
valoración. Los resultados en cuanto al control de CE son significativamente mejores en etiologías
progresivas y adquiridas que en alteraciones del desarrollo cortical como la hemimegalencefalia
>
> (p<0,001). La cirugía no suele aumentar el déficit motor preexistente y no produce problemas
severos del lenguaje, aunque puede haber problemas de disfasia en resecciones izquierdas después
de los 4-5 años de edad [43]. En un MA que analizó los resultados de 1528 pacientes (56 estudios)
un 73% de ellos quedaron libres de CE. La probabilidad de quedar libre de CE es menor si se
trataba de una epilepsia relacionada con trastornos del desarrollo, si existían CE generalizadas, si
el EEG no lateralizaba o si concurrían anormalidades en las imágenes de resonancia magnética en
el lado contralateral [27]. Los resultados son similares en pacientes adolescentes o adultos [43,44].
TÉCNICAS NO RESECTIVAS
• Callosotomía: es un procedimiento paliativo que consiste en la sección del cuerpo calloso y que
tiene como objetivo evitar la propagación de las descargas epilépticas entre los dos hemisferios
cerebrales, previniendo la generalización de las CE. Está indicada en situaciones graves de epilepsia,
en pacientes que presentan CE incapacitantes con caída brusca (drop attacks), ya sean tónicas o
atónicas, secundaria a epilepsia multifocal o en el síndrome de Lennox-Gastaut, en los que las CE
tienden a la generalización rápida [45]. En un MA que evaluó 58 estudios (1742 pacientes), la
probabilidad para quedar libre de CE y de CE de caída fue del 18,8% y del 55,3%, respectivamente.
La presencia de espasmos infantiles (RR 3,86, 95% CI 1.13–13.23), una RM normal (RR 4,63, 95%
CI 1,75–12,25), y una corta duración de la epilepsia (RR 2,57, 95% CI 1,23–5,38) se relacionan con
mayor probabilidad para quedar libre de CE. En relación a las CE de caída, los mejores resultados
se obtienen con la callosotomía completa (RR 2,90, 95% CI 1,07–7,83) y la etiología idiopática
(RR 2,84, 95% CI 1,35–5,99) [46]. El síndrome de desconexión (apatía, incontinencia urinaria y
heminegligencia), con una duración de semanas, es frecuente en los pacientes intervenidos [47].
• Transección subpial múltiple: es un procedimiento que se reserva para casos en los que el foco
epileptógeno no puede ser resecado por su participación o proximidad con un área de corteza cerebral
elocuente. Esta técnica se ha considerado útil en el síndrome de Landau-Kleffner, en epilepsia parcial
ÍNDICE PREGUNTAS
412
Cirugía. Indicaciones. Técnicas. Resultados
Evidencias Nivel
Pregunta 29.6.- ¿Qué evidencias existen sobre los resultados en cuanto a control de CE, calidad
de vida y morbimortalidad en cirugía de la epilepsia?
Dos ECA ya mencionados establecieron la superioridad de la cirugía en ERF frente al uso de FAE
[3,4]. Un reciente MA evaluó 182 estudios que incluían 16.501 pacientes, de todas las edades, y un
amplio rango de técnicas quirúrgicas. En el 65% de los participantes se consiguió un buen resultado
con la cirugía (rango entre 13,5 y el 95%). En el análisis de datos univariante se encontró que las
siguientes variables independientes se relacionaban con un buen pronóstico para el control de CE:
RM preoperatoria anormal, no uso de monitorización invasiva intracraneal, resección quirúrgica
completa, presencia de ELTm, concordancia de la RM y EEG, historia de crisis febriles, ausencia de
displasia cortical o de malformación del desarrollo cortical, presencia de tumor, resecciones del lado
derecho y presencia de descargas epileptiformes unilaterales. En general, el análisis multivariante,
presente en 29 de los estudios, mostró una asociación pronóstica similar al análisis univariante entre
las diferentes variables estudiadas [5].
• Cirugía temporal versus extratemporal: la epilepsia temporal se asocia con un mejor pronóstico
en el control de las CE que la epilepsia extratemporal [12,51]. Un MA mostró que la proporción de
pacientes libres de CE a los 5 años del seguimiento era del 66% en las resecciones temporales, del
46% en las occipitales y del 27% en las frontales [12].
ÍNDICE PREGUNTAS
413
GUÍA SAdE_2020
• Lesional versus no lesional: la epilepsia lesional, definida como aquella en la que existe una anormalidad
inequívoca responsable de las CE en la RM, se asocia con un mejor pronóstico que la epilepsia no lesional
en una RS [8]. Un MA que analizó 697 pacientes con epilepsia no lesional y 2860 con epilepsia lesional,
mostró que la probabilidad de quedar libre de CE tras cirugía era 2,5 veces mayor en pacientes con lesiones
en la RM o en la anatomía patológica (95%, 2,0-3,0) [52]. Otro MA que analizó 21 estudios y 1199 pacientes
sometidos a cirugía frontal mostró que un 45,1% de los pacientes quedó libres de CE, siendo más frecuente
alanzar la libertad de CE en aquellos pacientes en los que existía una lesión reconocible en la RM [53].
• Anatomía patológica de las resecciones corticales efectuadas: Un MA que analizó los resultados de
16.855 pacientes intervenidos mostró una probabilidad de quedar libre de CE del 74% en pacientes
con esclerosis temporal mesial y en tumores, del 64% en malformaciones vasculares y del 36% en la
encefalomalacia [5].
Varias RS han evaluado el resultado cognitivo en la cirugía de la epilepsia [54,55]. La mayor parte de
los estudios se referían a resecciones temporales [55]. En una RS, el riesgo de afectación de la memoria con
cirugía del lóbulo temporal dominante fue del 44%, dos veces mayor que en el lóbulo temporal no dominante.
La nominación se redujo en el 34% de los pacientes con cirugía en el lóbulo temporal izquierdo, sin apenas
pacientes con ganancia (4%). Con todo, los resultados subjetivos de la memoria fueron mejores que cuando
la memoria era medida de forma objetiva [55]. Aunque la cirugía del lóbulo temporal puede conllevar cierto
deterioro cognitivo, este deterioro también puede ocurrir si el paciente continuara con CE no controladas. En
este sentido, a los 10 años el deterioro cognitivo parece ser el mismo en los pacientes tratados con FAE que
en los pacientes intervenidos [56]. Un ECA encontró una mejoría en la calidad de vida atribuible a la cirugía
>
> de la epilepsia, aunque los resultados no se sostuvieron en el tiempo [8]. Dos RS de la literatura mostraron
una mejoría en la calidad de vida de los pacientes sometidos a cirugía de la epilepsia, siendo la libertad de CE
el principal determinante de la mejoría [57,58]. Estos resultados deben ser valorados con precaución por el
escaso número de artículos analizados y la heterogeneidad en los test empleados.
En relación a las complicaciones, una RS de la literatura mostró una mortalidad media del 0,4% en la
epilepsia del lóbulo temporal y del 1,2% en la extratemporal. Las complicaciones quirúrgicas menores y
mayores ocurrieron en el 5,1% y el 1,5%, respectivamente. La complicación más frecuente fue la fístula de
LCR. Las complicaciones neurológicas menores ocurrieron en el 10,9% de los pacientes y fueron dos veces
más frecuentes en niños (11,2% vs 5,5%), siendo la afectación leve del campo visual la más frecuente (12,9%).
Las complicaciones neurológicas mayores ocurrieron en el 4,7%, siendo la más frecuente la afectación grave
del campo visual (2,1%) [59].
Un MA evaluó la evolución de las complicaciones de la cirugía de la epilepsia desde 1980 a 2012, mediante
el análisis de 61 artículos que incluían 5623 pacientes. El déficit neurológico disminuyó del 41,8% al 5,2% en
la lobectomía temporal y del 30,2% al 19,5% en la cirugía extratemporal. El déficit neurológico persistente
disminuyó en ambos grupos del 9,7% al 0,8% y del 9,0 al 3,2% y los problemas de infección de la herida y
meningitis cayeron del 2,5 al 1,1% y del 5,3% al 1,9%, respectivamente [60]. Es probable que la mortalidad y
las complicaciones sean mayores en centros dónde se trate un menor volumen de pacientes [61,62].
Evidencias Nivel
Las secuelas cognitivas de la cirugía en epilepsia del lóbulo temporal son leves y III
predecibles y similares a la evolución natural de la enfermedad a largo plazo
ÍNDICE PREGUNTAS
414
Cirugía. Indicaciones. Técnicas. Resultados
Recomendaciones Grado
Pacientes con ERF del lóbulo temporal medial con CE incapacitantes deben
remitirse a un centro de cirugía de epilepsia para valoración prequirúrgica de
A
forma precoz y proponer una resección temporal anteromedial si cumple criterios
de cirugía tras estudio prequirúrgico apropiado
A los pacientes con ERF neocortical con lesión única localizada con CE
incapacitantes, en los que esté indicada intervención quirúrgica, se les debe C
proponer cirugía
>
>
La edad, la discapacidad intelectual y la patología psiquiátrica no suponen
contraindicaciones absolutas para la cirugía de epilepsia, si bien debe valorarse R - SAdE
cada caso de forma individualizada
ÍNDICE PREGUNTAS
415
GUÍA SAdE_2020
Bibliografía
1. West S, Nolan SJ, Newton R. Surgery for epilepsy: a 13. Engel JJr, Wiebe S, French J, et al. Practice parameter:
systematic review of current evidence. Epileptic Disord temporal lobe and localized neocortical resections for
2016; 18: 113-21. doi: 10.1684/epd.2016.0825. epilepsy: report of the Quality Standards Subcommittee of
2. Ryvlin P, Cross JH, Rheims S. Epilepsy surgery in the American Academy of Neurology, in association with the
children and adults. Lancet Neurol 2014; 13: 1114–26. American Epilepsy Society and the American Association of
doi: 10.1016/S1474-4422(14)70156-5. Neurological Surgeons. Neurology 2003; 60: 538-47. doi:
controlled trial of surgery for temporal-lobe epilepsy. 14. Pre-surgical evaluation for epilepsy surgery - European
N Engl J Med 2001; 345: 311-8. doi: 10.1056/ standards. EuropeanFederation of Neurological
NEJM200108023450501. Societies Task Force. Eur J Neurol 2000; 7: 119-22. doi:
for Drug-Resistant Epilepsy in Children. N Engl J Med 15. Cross JH, Jayakar P, Nordli D, et al; International League
2017; 377: 1639-47. doi: 10.1056/NEJMoa1615335. against Epilepsy, Subcommission for Paediatric Epilepsy
5. West S, Nevitt SJ, Cotton J, et al. Surgery for epilepsy. Surgery; Commissions of Neurosurgery and Paediatrics.
Cochrane Database Syst Rev 2019; (6): CD010541. doi: Proposed criteria for referral and evaluation of children for
>
> for drug-resistant temporal lobe epilepsy: a randomized
7. Schmidt D, Stavem K. Long-term seizure outcome of
trial. JAMA 2012. 307: 922-30. doi: 10.1001/jama.2012.220.
surgery versus no surgery for drug-resistant partial
epilepsy: a review of controlled studies. Epilepsia 2009; 17. Engel JJr. What can we do for people with drug-resistant
50: 1301-9. doi: 10.1111/j.1528-1167.2008.01997.x. epilepsy? The 2016 Wartenberg Lecture. Neurology 2016;
87: 2483-89. doi: 10.1212/WNL.0000000000003407.
8. Jobst BC, Cascino GD. Resective epilepsy surgery for
drug-resistant focal epilepsy: a review. JAMA 2015; 18. d’ Orio P, Pelliccia V, Gozzo F, et al. Epilepsy surgery in
313: 285-93. doi: 10.1001/jama.2014.17426. patients older than 50 years: Effectiveness, safety, and
predictors of outcome. Seizure 2017; 50: 60-6. doi:
9. Hemb M, Palmini A, Paglioli E, et al. An 18-year follow-
10.1016/j.seizure.2017.06.003.
up of seizure outcome after surgery for temporal
lobe epilepsy and hippocampal sclerosis. J Neurol 19. Dewar S, Eliashiv D, Walshaw PD, et al. Safety, efficacy, and
Neurosurg Psychiatry 2013; 84: 800-5. doi: 10.1136/ life satisfaction following epilepsy surgery in patients aged
life: a 26-year follow-up study. Epilepsia 2012; 53: outcomes of temporal lobe epilepsy surgery in older patients.
11. de Tisi J, Bell GS, Peacock JL, et al. The long-term 21. Punia V, Abdelkader A, Busch RM, et al. Time to push the
outcome of adult epilepsy surgery, patterns of age limit: Epilepsy surgery in patients 60 years or older.
seizure remission, and relapse: a cohort study. Lancet Epilepsia Open 2018; 3: 73-80. doi: 10.1002/epi4.12099.
2011; 378 (9800): 1388-95. doi: 10.1016/S0140- 22. Lang JD, Grell L, Hagge M, et al. Long-term outcome after
6736(11)60890-8. epilepsy surgery in older adults. Seizure 2018; 57: 56-62.
outcomes following epilepsy surgery: a systematic 23. Malmgren K, Olsson I, Engman E, et al. Seizure outcome after
review and meta-analysis. Brain 2005; 128(Pt 5): resective epilepsy surgery in patients with low IQ. Brain
1188-98. doi: 10.1093/brain/awh449. 2008; 131(Pt 2): 535-42. doi: 10.1093/brain/awm296.
ÍNDICE PREGUNTAS
416
Cirugía. Indicaciones. Técnicas. Resultados
24. da Conceicao PO, Nascimento PP, Mazetto L, et al. Are 34. Sauvigny T. Bruckner K, Duhrsen L, et al. Neuropsychological
psychiatric disorders exclusion criteria for video-EEG performance and seizure control after subsequent
monitoring and epilepsy surgery in patients with mesial anteromesial temporal lobe resection following selective
temporal sclerosis? Epilepsy Behav 2013; 27: 310-4. doi: amygdalohippocampectomy. Epilepsia 2016; 57: 1789-97.
25. Macrodimitris S, Sherman EM, Forde S, et al. Psychiatric 35. Schramm J, Lehmann TN, Zentner J, et al. Randomized
outcomes of epilepsy surgery: a systematic review. controlled trial of 2.5-cm versus 3.5-cm mesial temporal
Epilepsia 2011; 52: 880-90. doi: 10.1111/j.1528- resection in temporal lobe epilepsy--Part 1: intent-to-treat
>
> epilepsy surgery in tuberous sclerosis complex. J Neurol
prospective clinical trial of surgery for temporal lobe
2017; 264: 1146-54. doi: 10.1007/s00415-017-8507-y.
epilepsy. Epilepsia 2004; 45: 809-16. doi: 10.1111/j.0013-
29. Arya R, Tenney JR, Horn PS, et al. Long-term outcomes 9580.2004.54003.x.
of resective epilepsy surgery after invasive presurgical
38. Vogt VL, Delev D, Grote A, et al. Neuropsychological
evaluation in children with tuberous sclerosis complex
outcome after subtemporal versus transsylvian approach
and bilateral multiple lesions. J Neurosurg Pediatr 2015; for selective amygdalohippocampectomy in patients with
15: 26-33. doi: 10.3171/2014.10.PEDS14107. mesial temporal lobe epilepsy: a randomised prospective
30. Bell GS, de Tisi J, Gonzalez-Fraile JC, et al. Factors clinical trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2018; 89:
affecting seizure outcome after epilepsy surgery: an 1057-63. doi: 10.1136/jnnp-2017-316311.
observational series. J Neurol Neurosurg Psychiatry 39. Liang S, Li A, Zhao M, et al. Anterior temporal lobectomy
2017; 88: 933-40. doi: 10.1136/jnnp-2017-316211. combined with anterior corpus callosotomy in patients with
31. Stevelink R, Sanders MW, Tuinman MP, et al. Epilepsy temporal lobe epilepsy and mental retardation. Seizure
surgery for patients with genetic refractory epilepsy: a 2010; 19: 330-4. doi: 10.1016/j.seizure.2010.05.001.
systematic review. Epileptic Disord 2018; 20: 99-115. 40. Shang-Guan HC, Wu ZY, Yao PS, et al. Is Extended
doi: 10.1684/epd.2018.0959. Lesionectomy Needed for Patients with Cerebral Cavernous
32. Josephson CB, Dykeman J, Fiest KM, et al. Systematic Malformations Presenting with Epilepsy? A Meta-Analysis.
review and meta-analysis of standard vs selective World Neurosurg 2018; 120: e984-e990. doi: 10.1016/j.
temporal lobe epilepsy surgery. Neurology 2013; 80: wneu.2018.08.208.
1669-76. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182904f82. 41. Tandon N, Esquenazi Y. Resection strategies in tumoral
33. Helmstaedter C, Richter S, Roske S, et al. epilepsy: is a lesionectomy enough? Epilepsia 2013; 54
Differential effects of temporal pole resection (Suppl 9): 72-8. doi: 10.1111/epi.12448.
with amygdalohippocampectomy versus selective 42. Giulioni M, Rubboli G, Marucci G, et al. Seizure outcome
amygdalohippocampectomy on material-specific of epilepsy surgery in focal epilepsies associated with
memory in patients with mesial temporal lobe epilepsy. temporomesial glioneuronal tumors: lesionectomy
Epilepsia 2008; 49: 88-97. doi: 10.1111/j.1528- compared with tailored resection. J Neurosurg 2009; 111:
1167.2007.01386.x. 1275-82. doi: 10.3171/2009.3.JNS081350.
ÍNDICE PREGUNTAS
417
GUÍA SAdE_2020
43. Griessenauer CJ, Salam S, Hendrix P, et al. Hemispherectomy 53. Englot DJ, Wang DD, Rolston JD, et al. Rates and predictors
for treatment of refractory epilepsy in the pediatric age of long-term seizure freedom after frontal lobe epilepsy
group: a systematic review. J Neurosurg Pediatr 2015; 15: surgery: a systematic review and meta-analysis. J Neurosurg
34-44. doi: 10.3171/2014.10.PEDS14155. 2012. 116: 1042-8. doi: 10.3171/2012.1.JNS111620.
44. McGovern RA, N V Moosa A, Jehi L, et al. Hemispherectomy 54. Flint AE, Waterma M, Bowmer G, et al. Neuropsychological
in adults and adolescents: Seizure and functional outcomes outcomes following paediatric temporal lobe surgery for
in 47 patients. Epilepsia 2019; 60: 2416-27. doi: 10.1111/ epilepsies: Evidence from a systematic review. Seizure
epi.16378. 2017; 52: 89-116. doi: 10.1016/j.seizure.2017.09.011.
45. Malmgren K, Rydenhag B, Hallbook T. Reappraisal of corpus 55. Sherman EM, Wiebe S, Fay-McClymont TB, et al.
callosotomy. Curr Opin Neurol 2015; 28: 175-81. doi: Neuropsychological outcomes after epilepsy surgery:
10.1097/WCO.0000000000000179. systematic review and pooled estimates. Epilepsia 2011;
46. Chan AY, Rolston JD, Lee B, et al. Rates and predictors 52: 857-69. doi: 10.1111/j.1528-1167.2011.03022.x.
of seizure outcome after corpus callosotomy for drug- 56. Helmstaedter C, Kurthen M, Lux S, et al. Chronic epilepsy
resistant epilepsy: a meta-analysis. J Neurosurg 2018: 1-10. and cognition: a longitudinal study in temporal lobe
doi: 10.3171/2017.12.JNS172331. epilepsy. Ann Neurol 2003; 54: 425-32. doi: 10.1002/
47. Cukiert A, Cukiert CM, Burattini JA, et al. Long-term ana.10692.
outcome after callosotomy or vagus nerve stimulation in 57. Liu SY, Yang XL, Chen B, et al. Clinical outcomes and
consecutive prospective cohorts of children with Lennox- quality of life following surgical treatment for refractory
Gastaut or Lennox-like syndrome and non-specific MRI epilepsy: a systematic review and meta-analysis.
findings. Seizure 2013; 22: 396-400. doi: 10.1016/j. Medicine (Baltimore) 2015; 94: e500. doi: 10.1097/
seizure.2013.02.009. MD.0000000000000500.
>
>
48. Benifla M, Otsubo H, Ochi A, et al. Multiple subpial 58. Seiam AH, Dhaliwal H, Wiebe S. Determinants of quality of
transections in pediatric epilepsy: indications and life after epilepsy surgery: systematic review and evidence
outcomes. Childs Nerv Syst 2006; 22: 992-8. doi: 10.1007/ summary. Epilepsy Behav 2011; 21: 441-5. doi: 10.1016/j.
s00381-006-0122-7. yebeh.2011.05.005.
49. Spencer SS, Schramm J, Wyler A, et al. Multiple 59. Hader WJ, Tellez-Zenteno J, Metcalfe A, et al. Complications
subpial transection for intractable partial epilepsy: an of epilepsy surgery: a systematic review of focal surgical
international meta-analysis. Epilepsia 2002; 43: 141-5. doi: resections and invasive EEG monitoring. Epilepsia 2013;
10.1046/j.1528-1157.2002.28101.x. 54: p. 840-7. doi: 10.1111/epi.12161.
50. Rolston JD, Deng H, Wang DD, et al. Multiple Subpial 60. Tebo CC, Evins AI, Christos PJ, et al. Evolution of cranial
Transections for Medically Refractory Epilepsy: A epilepsy surgery complication rates: a 32-year systematic
Disaggregated Review of Patient-Level Data. Neurosurgery review and meta-analysis. J Neurosurg 2014; 120: 1415-
2018; 82: 613-20. doi: 10.1093/neuros/nyx311. 27. doi: 10.3171/2014.1.JNS131694.
51. Ansari SF, Tubbs RS, Terry CL, et al. Surgery for extratemporal 61. Rolston JD, Englot DJ, Knowlton RC, et al. Rate and
nonlesional epilepsy in adults: an outcome meta-analysis. complications of adult epilepsy surgery in North America:
Acta Neurochir (Wien) 2010; 152: 1299-305. doi: 10.1007/ Analysis of multiple databases. Epilepsy Res 2016; 124:
s00701-010-0697-3. 55-62. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2016.05.001.
52. Tellez-Zenteno JF, Hernandez Ronquillo L, Moien-Afshari F, 62. Englot DJ, Ouyang D, Wang DD, et al. Relationship between
et al. Surgical outcomes in lesional and non-lesional epilepsy: hospital surgical volume, lobectomy rates, and adverse
a systematic review and meta-analysis. Epilepsy Res 2010; perioperative events at US epilepsy centers. J Neurosurg
89: 310-8. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2010.02.007. 2013; 118: 169-74. doi: 10.3171/2012.9.JNS12776.
ÍNDICE PREGUNTAS
418
30
Evaluación prequirúrgica
AUTORES: REVISORES:
Evidencias Nivel
ÍNDICE PREGUNTAS
419
GUÍA SAdE_2020
Pregunta 30.2.- ¿Cómo debe integrarse el equipo multidisciplinar para realizar la evaluación
prequirúrgica y cuáles son los elementos mínimos que deben ser registrados?
Aunque no hay un estudio comparativo de diferentes algoritmos de evaluación preoperatoria, el
consenso es que debe incluir la participación de un equipo multidisciplinario integrado por al menos
un neurólogo epileptólogo, neurofisiólogo-electroencefalografista con perfil clínico, neurorradiólogo,
neuropsicólogo, neuropsiquiatra y un neurocirujano adiestrado formalmente en cirugía de epilepsia.
Además, debe incluir personal de enfermería y técnico (o técnico en EEG) con adiestramiento específico,
así como personal de apoyo de trabajo social con conocimiento de las características específicas de costos,
seguros y apoyos del sistema de salud particular.
Idealmente, el trabajo del equipo debe integrarse en forma de conferencia(s) en la que se exponga la
clínica del paciente, los resultados de todos los estudios practicados, se discuta el diagnóstico y la hipótesis
de la probable ZE -en su caso-, y el plan a seguir para finalmente exponer al paciente y/o familiares las
posibilidades de cirugía, riesgos, beneficios y mejor estimación del pronóstico.
Actualmente no existen guías específicas; no obstante, un grupo de trabajo sobre diagnóstico
prequirúrgico y tratamiento quirúrgico alemán ha definido las características/certificaciones del personal
que integra los centros de epilepsia [3]. Se espera que, aunado al aumento en los entrenamientos en
diferentes especialidades, se definan requerimientos mínimos e índices de calidad de acuerdo con las
características de cada centro (costos, recursos materiales y de personal).
Evidencias Nivel
>
>
La evaluación prequirúrgica debe realizarse por un equipo multidisciplinario que
cuente al menos con neurólogo epileptólogo, neurofisiólogo-electroencefalografista,
IV
neurorradiólogo, neuropsicólogo, neuropsiquiatra y neurocirujano adiestrados
formalmente en cirugía de epilepsia
Pregunta 30.3.- ¿Cuáles son los estudios mínimos con los que debe contar la evaluación
prequirúrgica?
Las modalidades básicas para la evaluación prequirúrgica son la historia clínica, la grabación del
video-EEG a largo plazo, la imagen por RM de alta resolución y la evaluación neuropsicológica. Modalidades
adicionales incluyen estudios de imágenes funcionales, imágenes de fuentes eléctricas y magnéticas, RM
funcional y monitorización intracraneal. La evaluación prequirúrgica es un proceso gradual que comienza
desde las pruebas más básicas y avanza hacia modalidades más complejas e invasivas. El número de
pruebas requeridas varía de acuerdo con la complejidad involucrada.
Se concluye que no existen evidencias clase I sobre cuáles son las pruebas básicas que deben realizarse
en la evaluación prequirúrgica. En recomendaciones de consenso de expertos podemos concluir que la
evaluación prequirúrgica básica [4,5] debe incluir:
- Evaluación clínica pormenorizada, integrando análisis detallado del diagnóstico y tratamiento
recibido hasta el momento, confirmando el diagnóstico de epilepsia, la resistencia a FAE y la capacidad-
voluntad del paciente a someterse a evaluación prequirúrgica.
- Monitorización video-EEG con electrodos de superficie, que permite confirmar el diagnóstico mediante
el registro de CE habituales y realizar una aproximación de la localización de la ZE. Se deben registrar al
menos varias CE, aunque en casos excepcionales puede ser suficiente con una sola.
- Imagen por resonancia magnética (RM) estructural de alto campo con protocolo de epilepsia
y con cortes apropiados dirigidos a la zona sospechosa por la semiología, es esencial para identificar
posibles alteraciones estructurales responsables o relacionables a la ZE.
ÍNDICE PREGUNTAS
420
Evaluación prequirúrgica
Evidencias Nivel
>
> La valoración prequirúrgica debe ser secuencial y escalonada, comenzando con una serie de
procedimientos básicos a realizar en todos los pacientes y continuar posteriormente, si es necesario,
con otros estudios más específicos hasta alcanzar la certeza de la ubicación de la ZE y las posibles
consecuencias de su eliminación [7].
Evidencias Nivel
ÍNDICE PREGUNTAS
421
GUÍA SAdE_2020
utilidad clínica (capacidad para influir en la toma de decisión de si intervenir o no) en casos en los
que las pruebas básicas no han sido concluyentes [8]. Otra RS concluye en una gran variabilidad en
el diagnóstico prequirúrgico entre los centros de cirugía de epilepsia en toda Europa. Esta diversidad
subraya la necesidad de RS de alta calidad, recomendaciones basadas en evidencias y armonización de
los métodos prequirúrgicos de diagnóstico disponibles [9].
Faltan pautas pediátricas basadas en evidencia, los datos acumulados en la última década indican
fuertemente que las imágenes multimodales con análisis combinados de datos de RM, PET y / o SPECT
ictal pueden optimizar la detección de lesiones epileptógenas sutiles y facilitar un resultado libre de
CE [10].
Por su parte, la RM funcional y el test de Wada (test de infusión de amobarbital o propofol intrac-
arotídeo) pueden ser útiles en casos seleccionados para lateralización del lenguaje y evaluación de la
reserva funcional de memoria [11]. La RM funcional prequirúrgica podría ser una alternativa adecuada
al test de Wada para predecir el resultado de memoria verbal (Nivel C) [12].
No hay evidencia clínica para decidir qué prueba o secuencia/combinación de pruebas debe
utilizarse en los pacientes cuya evaluación mediante pruebas básicas no ha sido suficiente para
delimitar la ZE. La decisión de utilizar una u otras va a depender de la disponibilidad de técnicas,
de la experiencia de cada centro y de los recursos económicos. La combinación de distintas técnicas
de neuroimagen funcional (aproximación multimodal) puede ser útil para guiar la planificación de
estudios de EEG invasivo [6].
>
> Evidencias Nivel
ÍNDICE PREGUNTAS
422
Evaluación prequirúrgica
pequeña porción del tejido cerebral, que se estima como una esfera con radio de 5 mm de sus límites
[13]. Esta noción enfatiza la importancia de una adecuada hipótesis sobre la ZE basada en los estudios
no invasivos, ya que la implantación errónea (en numero insuficiente o alejada de la ZE) puede
proporcionar datos igualmente insuficientes que no contribuyen a delimitar la resección adecuada.
El uso de EEG-i como un procedimiento exploratorio sin una hipótesis adecuada “con implantaciones
bilaterales extensas” es altamente desaconsejable [14]. La EEG-i no está justificada cuando no se espera
que altere el plan quirúrgico. La Comisión de métodos diagnósticos y grupo de trabajo de cirugía
de epilepsia en pediatría de la ILAE recomendó una escala graduada en la realización de estudios
prequirúrgicos que contempla las categorías “altamente recomendada/mandatoria”, “opcional” y “uso
limitado o no justificado” [15]. Los pacientes con RM negativa constituyen la indicación “altamente
recomendada” más frecuente para la realización de EEG-i [15].
Las indicaciones generales para el uso de EEG-i se resumen en la tabla 30.1. Las modalidades de
EEG-i (requerimientos tecnológicos, costos, ventajas, desventajas) se resumen en la tabla 30.2.
ÍNDICE PREGUNTAS
423
GUÍA SAdE_2020
Displasia cortical,
Muestreo temporal esclerosis
ECoG limitado y ausencia de tuberosa, EEG
No requiere procedimiento captura ictal, mapeo de de superficie
EEG-i
invasivo adicional, permite lenguaje solo con paciente consistente
intraoperatorio
maniobrar la colocación, despierto, alargamiento de con descargas
usando electrodos
registro periódico y MEE tiempo quirúrgico, efecto epilépticas
subdurales,
durante la resección. anestésico sobre umbrales continuas
profundos o de
alambre bajo motores. Los electrodos
visualización directa de alambre no muestrean
o guiados por Recurso de bajo costo regiones interhemisféricas No está
neuronavegación o basales. Tiempo para disponible otra
decisiones limitado modalidad de
EEG-i
CEEG
EEG-i ZE extensa
extraoperatorio Cobertura extensa de Craneotomía extensa neocortical
>
> utilizando electrodos superficies neocorticales (especialmente en caso de unilateral,
subdurales o y selecta de blancos mallas), precisión limitada estructuras
profundos o una profundos, permite para blancos profundos, profundas
combinación maniobrar la implantación, más morbilidad, dificultad seleccionadas
implantados por permite MEE de superficie en la exploración bilateral o y valoración de
craneotomía abierta cortical, útil en niños. reoperaciones corteza elocuente
frecuentemente atípica
guiada por
neuronavegación
HEEG
Cobertura limitada de
Combinación de Distinguir entre
Muestreo preciso de áreas neocorticales
tiras subdurales y ZE profunda
blancos profundos y alejadas de los sitios de
electrodos profundos o superficial,
selectiva de convexidad perforación, puede requerir
insertados por exploración
neocortical, cobertura craneotomía adicional,
trépanos con guía bilateral extensa
extensa sin craneotomía menor utilidad en MEE de
estereotáctica y en caso indicado
superficies de giros
fluoroscópica
ÍNDICE PREGUNTAS
424
Evaluación prequirúrgica
Electrodos Utilizada en
epidurales Fácil instalación a través No hay cobertura de combinación
EEG-i utilizando de brocas espirales o estructuras basales o con otras
electrodos trépanos bilaterales, profundas, sin registro modalidades para
epidurales cobertura satisfactoria de directo, la sensibilidad de la muestrear sitios
insertados mediante convexidad neocortical dura excluye MEE contralaterales o
trépanos remotos
FO
Muestreo limitado con Cobertura
EEG-i utilizando Facilidad, considerados pobre cobertura de mesial temporal
electrodos como “semi-invasivo” hipocampo/amígdala bilateral medio-
insertados a través anterior posterior
del foramen ovale
Con objeto de guía práctica para determinar en qué medida las diferentes modalidades de EEG-i
alteran el plan quirúrgico y optimizan la localización de la ZE se ha diferenciado entre registro con
electrodos subdurales (CEEG) de SEEG. En la literatura se ha tendido a llamar la CEEG como mallas
subdurales abreviadas como SDG (Subdural grids), sin embargo, en la mayoría de casos se describe una
>
> disposición variable de mallas o tiras y el elemento común es la craneotomía abierta. Un MA [16] (hallazgos
destacados en tabla 30.3) encontró que el porcentaje de pacientes en Engel I mostraba una diferencia
estadísticamente significativa entre las intervenciones tras monitoreo con SDG y SEEG en el grupo total,
grupo lesional y grupo temporal. Dado el número discrepantemente mayor de reportes recientes de SEEG,
y la ausencia de datos en cuanto a la etiología, anatomía patológica, volumen de resección y topografía de
las ZE la conclusión es que las tasas de libertad de CE son al menos no inferiores en SEEG comparado con
CEEG. No hay evidencia actualmente para preferir una u otra modalidad [13,14]. El uso de ambas técnicas
o incluso una combinación de técnicas, (e.g. HEEG) de manera individualizada para cada paciente con el
consenso del equipo multidisciplinario sigue siendo la mejor recomendación.
ÍNDICE PREGUNTAS
425
GUÍA SAdE_2020
Evidencias Nivel
>
> Pregunta 30.7.- ¿Cuál es la morbi-mortalidad de la evaluación invasiva o fase 2?
Se han registrado tasas variables de morbimortalidad que, en parte, se reducen a la pobre clasifi-
cación y categorización en series retrospectivas. Una RS de complicaciones de cirugía de epilepsia [18],
encontró que las complicaciones menores en la evaluación invasiva fueron fístula de LCR (7.7%) seguida
de complicaciones del electrodo (1.85%) y que la frecuencia de complicación mayor fue de 0.6%. En las
series más recientes, sin embargo, se consideran la fístula de LCR, fiebre o cefalea transitorias como efec-
tos adversos esperados y no complicaciones. En la tabla 30.4 se observan las complicaciones en un MA
de pacientes sometidos a SDG [19] y un MA de pacientes sometidos a SEEG específicamente en búsqueda
de complicaciones [20]. En el MA de SDG hasta 3.5% de los pacientes requirió procedimiento(s) quirúr-
gico(s) adicional(es). El número más elevado de electrodos se asoció independientemente con el número
de efectos adversos. Según datos del Registro prospectivo de Cirugía de Epilepsia Sueco [21] los pacientes
sometidos a electrodos profundos, foramen ovale o electrodos epidurales tuvieron tasas similares de he-
matomas, aunque tasas más bajas de infección.
Los déficits transitorios en caso de SEEG fueron menores que en las series de SDG que podrían ex-
plicarse por la reducción de edema cerebral secundario a la craneotomía. Las implantaciones de SEEG a
través de sistemas asistidos o robóticos ha demostrado que la precisión de las implantaciones, las tasas
de resultados libres de CE y complicaciones (comparadas con los sistemas de implantación con marco)
son comparables, pero proporcionan el beneficio añadido de acortamiento del tiempo quirúrgico (en
promedio 3.5 horas) [22]. Sin embargo, aun el número/severidad de complicaciones no es indicativo de
menor riesgo con una u otra técnica de EEG-i, su riesgo debe sopesarse cuidadosamente contra el benefi-
cio potencial (que en el mejor de los casos es libertad de CE).
ÍNDICE PREGUNTAS
426
Evaluación prequirúrgica
Nº estudios
21 (2.542) 30 (2.624)
(Nº pacientes)
Nº electrodos / paci-
52-95 2-22 (promedio 10) *
ente
Complicaciones
Hemorragia
4.0% (95% IC 3.2–4.8) 1.0% (95% IC 0.6–1.4%)
intracerebral
Neurológicas: 2.3%
(95% IC 1.5–3.1)
>
> Infecciones 0.8% (95% IC 0.3–1.2%)
Superficiales: 3.0%
(95% IC 1.9–4.1)
Presión
2.4% (95% IC 1.5–3.3) -
intracraneal alta
ÍNDICE PREGUNTAS
427
GUÍA SAdE_2020
Evidencias Nivel
Recomendaciones Grado
Todos los pacientes con ERF (según ILAE), deben ser referidos a evaluación
B
prequirúrgica
ÍNDICE PREGUNTAS
428
Evaluación prequirúrgica
Bibliografía
1. Ryvlin P, Rheims S. Epilepsy surgery: eligibility criteria 11. Massot-Tarrús A, White K, Mirsattari SM. Comparing
and presurgical evaluation. Dialogues Clin Neurosci the Wada Test and Functional MRI for the Presurgical
2008; 10: 91-103. pmid: 18472487. Evaluation of Memory in Temporal Lobe Epilepsy.
Curr Neurol Neurosci Rep 2019; 19: 31. doi: 10.1007/
2. Braun KPJ, Cross JH. Pediatric epilepsy surgery: the
s11910-019-0945-8.
earlier the better. Expert Rev Neurother 2018; 18: 261-
3. doi: 10.1080/14737175.2018.1455503. 12. Szaflarski JP, Gloss D, Binder JR, et al. Practice guideline
summary: Use of fMRI in the presurgical evaluation
3. Rosenow F, Bast T, Czech T, et al. Revised version of
of patients with epilepsy: Report of the Guideline
quality guidelines for presurgical epilepsy evaluation
Development, Dissemination, and Implementation
and surgical epilepsy therapy issued by the Austrian,
Subcommittee of the American Academy of Neurology.
German, and Swiss working group on presurgical
Neurology 2017; 88: 395-402. doi: 10.1212/
epilepsy diagnosis and operative epilepsy treatment.
WNL.0000000000003532.
Epilepsia 2016; 57: 1215-20. doi: 10.1111/epi.13449.
13. Jayakar P, Gotman J, Harvey AS, et al. Diagnostic utility
4. Jayakar P, Gaillard WD, Tripathi M, et al; Task Force
of invasive EEG for epilepsy surgery: indications,
for Paediatric Epilepsy Surgery, Commission for
modalities, and techniques. Epilepsia 2016; 57: 1735-
Paediatrics, and the Diagnostic Commission of the
47. doi: 10.1111/epi.13515.
International League Against Epilepsy. Diagnostic test
14. Kovac S, Vakharia VN, Scott C, et al. Invasive epilepsy
utilization in evaluation for resective epilepsy surgery
surgery evaluation. Seizure 2017; 44: 125-36. doi:
in children. Epilepsia 2014; 55: 507-18. doi: 10.1111/
10.1016/j.seizure.2016.10.016.
epi.12544.
>
> 15. Jayakar P, Gaillard WD, Tripathi M, et al. Diagnostic test
5. Baumgartner C, Koren JP, Britto-Arias M, et al.
utilization in evaluation for resective epilepsy surgery
Presurgical epilepsy evaluation and epilepsy surgery.
in children. Recommendations on behalf of the Task
F1000Res 2019; 8: F1000 Faculty Rev-1818. doi: Force for Paediatric Epilepsy Surgery and the Diagnostic
10.12688/f1000research.17714.1. Commission of the ILAE. Epilepsia 2014; 55: 507-18.
6. Burch J, Marson A, Beyer F, et al. Dilemmas in the doi: 10.1111/epi.12544.
interpretation of diagnostic accuracy studies on 16. Toth M, Papp K S, Gede N, et al. Surgical outcomes
presurgical workup for epilepsy surgery. Epilepsia 2012; related to invasive EEG monitoring with subdural grids
53: 1294-302. doi: 10.1111/j.1528-1167.2012.03534.x. or depth electrodes in adults: A systematic review and
7. Ryvlin P, Cross JH, Rheims S. Epilepsy surgery in meta-analysis. Seizure 2019; 70: 12-9. doi: 10.1016/j.
children and adults. Lancet Neurol 2014; 13: 1114-26. seizure.2019.06.022.
doi: 10.1016/S1474-4422(14)70156-5. 17. Singh S, Sandy S, Wiebe S. Ictal onset on intracranial EEG:
8. Burch J, Hinde S, Palmer S, et al. The clinical effectiveness do we know it when we see it? State of the evidence.
and cost-effectiveness of technologies used to visualize Epilepsia 2015; 56: 1629-38. doi: 10.1111/epi.13120.
the seizure focus in people with refractory epilepsy 18. Hader WJ, Tellez-Zenteno J, Metcalfe A, et al.
being considered for surgery: a systematic review and Complications of epilepsy surgery: a systematic review
decision-analytical model. Health Technol Assess 2012; of focal surgical resections and invasive EEG monitoring.
16: 1-157. doi: 10.3310/hta16340. Epilepsia 2013; 54: 840-7. doi: 10.1111/epi.12161.
9. Mouthaan BE, Rados M, Basri P, et al. Epilepsy 19. Arya R, Mangano FT, Horn PS, et al. Adverse events
Consortium. Current use of imaging and electromagnetic related to extraoperative invasive EEG monitoring with
source localization procedures in epilepsy surgery subdural grid electrodes: a systematic review and meta-
centers across Europe. Epilepsia 2016; 57: 770-6. doi: analysis. Epilepsia 2013; 54: 828-39. doi: 10.1111/
epi.12073.
10.1111/epi.13347.
20. Mullin JP, Shriver M, Alomar S, et al. Is SEEG safe?
10. Juhász C, John F. Utility of MRI, PET, and ictal
A systematic review and meta-analysis of stereo-
SPECT in presurgical evaluation of non-lesional
electroencephalography-related complications.
pediatric epilepsy. Seizure 2019; 11: 1059-311. doi:
Epilepsia 2016; 57: 386-401. doi: 10.1111/epi.13298.
10.1016/j.seizure.2019. 05.008.
ÍNDICE PREGUNTAS
429
GUÍA SAdE_2020
21. Hedegärd E, Biellvi J, Edelvik A, et al. Complications 22. González-Martínez J, Bulacio J, Thompson S, et
to invasive epilepsy surgery workup with subdural al. Technique, results, and complications related
and depth electrodes: a prospective population-based to robot-assisted stereoelectroencephalography.
observational study. J Neurol Neurosurg Psychiatry Neurosurgery 2016; 78: 169–80. doi: 10.1227/
2014; 85: 716-20. doi: 10.1136/jnnp-2013-306465. NEU.0000000000001034.
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
430
31
Tratamientos alternativos
Otras formas de
tratamiento alternativo
en la epilepsia
AUTORES: REVISORES:
Introducción
La cirugía de resección o paliativa es la primera línea de tratamiento para la epilepsia refractaria a
fármacos antiepilépticos (ERF), pero en aquellos casos en los que la cirugía no esté indicada o bien sea
rehusada por el paciente o familiares, pueden ser utilizadas otras formas de tratamiento alternativo, que
son consideradas en este capítulo.
>
> Pregunta 31.1.- ¿Qué es la radiocirugía estereotáctica, en qué pacientes con epilepsia está
indicada y cuáles son sus resultados en eficacia y efectos adversos?
La radiocirugía estereotáctica (SRS) es una técnica terapéutica no invasiva en la que se aplica una
dosis alta de radiación externa en un volumen reducido y localizado de tejido cerebral, provocando su
destrucción diferida con una mínima irradiación de los tejidos circundantes. La radiación puede ser
una fuente de fotones procedentes del “gamma-knife” o de acelerador lineal (“LINAC”), o partículas
pesadas generadas en sincrociclotrones de mayor coste y complejidad. Para su realización con todos
los sistemas es necesaria la colocación de un marco estereotáctico para la inmovilización y el cálculo
de zona diana a tratar [1].
Desde hace años, la SRS está consolidada como una forma de tratamiento muy efectiva en las
malformaciones arteriovenosas (MAV) y en ciertos tipos de tumores cerebrales benignos y malignos
de pequeño tamaño [1]. La mayoría de los estudios de SRS en epilepsia están realizados con “gamma-
knife”. Se sabe que la radiación gamma produce un efecto antiepiléptico y no es necesaria la necrosis
tisular para inducir la desaparición de las CE, existiendo una respuesta dosis-dependiente [2].
ÍNDICE PREGUNTAS
431
GUÍA SAdE_2020
Un estudio retrospectivo que analiza durante una media de 86 meses a 155 pacientes con CE
secundarias a malformaciones vasculares sugiere que la SRS mejora el control de CE y aumenta la
posibilidad de quedar libre de medicación, con independencia de la obliteración o reducción de la
malformación vascular. En los pacientes con CE focales con afectación de la conciencia era menos
probables de conseguir la evolución libre de CE [4].
El tratamiento con SRS de los angiomas cavernosos no ha mostrado una clara evidencia de disminuir
la probabilidad de causar una hemorragia cerebral. No obstante, sí ha sido demostrado una reducción
de las CE asociadas (en torno al 50% de pacientes libres de CE). Los estudios que comparan exéresis
quirúrgica con SRS son retrospectivos y con bajo número de pacientes, con más eficacia a favor de la
cirugía, por lo que actualmente se recomienda la SRS para tratar la epilepsia asociada a cavernomas
ubicados en zonas cerebrales muy elocuentes [2,5].
La SRS es un tratamiento efectivo en los pacientes con hamartomas hipotalámicos que
habitualmente cursan con CE gelásticas y de otros tipos, junto con afectación cognitivo-conductual.
Un estudio prospectivo con seguimiento de 48 pacientes durante tres años mostró su eficacia en el
tratamiento de las CE así como en afectaciones cognitivas y conductuales sin presentar complicaciones
endocrinológicas o amnésicas [6]. Su mejor perfil de efectos adversos que la cirugía, convierte a la SRS
en el tratamiento de elección, siendo importante dar dosis de radiación en los márgenes de la lesión,
para conseguir el mayor grado de eficacia [6].
Desde hace años también se utiliza la SRS en el tratamiento de la epilepsia del lóbulo temporal
medial, de forma cuestionada dada la precocidad y alta efectividad de la cirugía de resección, y las tasas
>
> de libertad de CE variables según los estudios y complicaciones diferidas y diversas en los tratados
con SRS. Recientemente, un ECA, simple-ciego, con 58 pacientes, (Radiosurgery or Open Surgery for
Epilepsy, ROSE) encuentra una tasa de remisión de CE más alta en el grupo tratado quirúrgicamente
(78%) que en los pacientes tratados con SRS (52%), y sin diferencias significativas en memoria verbal,
calidad de vida o efectos adversos [7]. Estos resultados coinciden con una RS previa, que recomienda la
SRS solo en los pacientes que rechacen la cirugía convencional o exista contraindicación [8].
Evidencias Nivel
ÍNDICE PREGUNTAS
432
Tratamientos alternativos
Pregunta 31.2.- ¿Qué es la estimulación del nervio vago (ENV) y que evidencias existen acerca
de su eficacia y efectos adversos en epilepsia?
La estimulación del nervio vago (ENV) es un tratamiento neuromodulador que se usa como terapia
asociada a FAE en personas con ERF y consiste en la implantación de un generador de estímulos bajo
la piel del tórax anterosuperior, que se alimenta de una pequeña batería redonda plana, similar a un
marcapasos, y que emite impulsos eléctricos por vía retrógrada a través de un cable que rodea a un
nervio vago con el fin de obtener efecto anticonvulsivo por las conexiones vagales con regiones corticales
y subcorticales. Dada la menor inervación parasimpática del corazón por parte del nervio vago izquierdo,
éste es el recomendado para estimular.
El mismo paciente o un acompañante puede activar el generador para iniciar una estimulación
adicional mediante un imán, si bien los parámetros de generación del estímulo eléctrico en intensidad
(miliamperios), duración (microsegundos), frecuencia (Hz) y ciclo on/off (segundos o minutos) son
indicados por el médico desde una consola externa, según el momento de implantación, control crónico
de CE y de efectos adversos [9]. Las últimas versiones de neuroestimuladores permiten un impulso extra
automático cuando se detecta (por un algoritmo) un cambio en la frecuencia cardíaca de aspecto no
fisiológico o bien por el paciente o cuidadores ante una probable CE inminente acercando el imán al
neuroestimulador [10]. Cuando la batería está sin carga, se necesita una pequeña cirugía para cambiarla,
si bien no se tocan los cables, ya que los mismos quedan reinsertados al nuevo generador. La duración de
la pila depende de la configuración de los parámetros, y puede durar entre 3 a 7 años para la configuración
de estímulo más alta y hasta 10 años para la más baja [9].
>
> Diferentes ECA y RS muestran la eficacia de ENV en ERF [9,11-13]. Se observa un efecto acumulativo,
por lo que la mejoría significativa en CE puede demorarse 24-36 meses y puede progresar hasta los 10
años, con tasa de respondedores (reducción de CE del 50% o más) inicial del 36% y que puede llegar al
60% [11,12]. Basado en estas cifras, la ENV está indicada como terapia adjunta al tratamiento con FAE en
personas con ERF - focal o generalizada - que no son candidatos para cirugía de epilepsia o tras cirugía
fallida [9,12]. Los supuestos más habituales incluyen encefalopatías epilépticas (especialmente síndrome
de Lennox-Gastaut), malformaciones del desarrollo cortical difusas y severas, hamartoma hipotalámico y
lesiones destructivas cerebrales bilaterales [9,14]. La dieta cetogénica debe ser considerada previamente
a la ENV, particularmente en formas no lesionales [9].
En general, la ENV tiene una baja frecuencia de complicaciones perioperatorias como la dehiscencia
de la herida y parálisis de cuerda vocal. Los efectos adversos a largo plazo aparecen durante los periodos
de estimulación y son habitualmente leves o moderados y bien tolerados; los más frecuentes son: ronquera
(37-62%), tos irritativa (7-21%), disnea, parestesias, tortícolis o dolor en el cuello. Estos síntomas se
resuelven de forma espontánea en la mayoría de los casos en los primeros meses, o bien, mediante
reducción de la intensidad del estímulo eléctrico [9,12,14].
Evidencias Nivel
ÍNDICE PREGUNTAS
433
GUÍA SAdE_2020
Pregunta 31.3.- ¿Qué es la estimulación del nervio trigémino y qué evidencias existen acerca
de su eficacia y efectos adversos en epilepsia?
La estimulación del nervio trigémino (ENT) es una terapia de neuromodulación de bajo coste aprobada
en el año 2012 por la Unión Europea como terapia adyuvante en ERF en adultos y niños mayores de 9 años.
Es una técnica no invasiva en la que desde un estimulador externo se emite un estímulo eléctrico al nervio
trigémino con regularidad (30 segundos de estimulación, 30 segundos de descanso) a través de cables
conectados con unos electrodos adhesivos en la frente del sujeto [15]. El mecanismo anti-CE no es bien
conocido, aunque se postula en la comunicación del nervio trigémino con estructuras cerebrales que tienen
un papel importante en el inicio e inhibición de las CE, como el núcleo del tracto solitario, el locus cerúleo,
el nervio vago y la corteza cerebral [16]. El nervio trigémino también manda señales específicamente a la
corteza cingulada anterior, que interviene en el estado de ánimo, atención y toma de decisiones [15].
Usando el modelo animal de epilepsia de inyección intraperitoneal de pentilenetetrazol, la ENT
demostró una tasa de reducción de CE de entre un 36%-58% dependiendo de la intensidad del estímulo
[17]. Este efecto en reducción de CE es dependiente tanto de la amplitud como la intensidad del estímulo,
así mismo la estimulación bilateral ha demostrado ser más efectiva que la unilateral [17]. En un ECA
enmascarado con un grupo de 50 pacientes con ERF, aleatorizados a recibir estimulación del nervio
trigémino a 120 Hz (grupo tratado) o a 2 Hz (grupo control), se demostró una reducción en la frecuencia de
CE del 30.2% a las 18 semanas, frente al 21.1% del grupo control, resultando la diferencia no significativa
(p=0,31); no obstante, el grupo tratado mostró una tasa de respuesta progresivamente aumentada a lo
largo del período de tratamiento, con diferencia significativa con el grupo control [18]. Recientemente,
>
> se ha publicado un estudio de 17 pacientes en el que la tasa de respondedores fue del 35% a los 6 y
12 meses, disminuyendo a lo largo del seguimiento con mejoría en el estado de ánimo y sueño [19].
El procedimiento es seguro y bien tolerado con efectos adversos leves, siendo los más comunes cefalea
(4%), ansiedad (4%) e irritación cutánea (14%) [18].
Evidencias Nivel
ÍNDICE PREGUNTAS
434
Tratamientos alternativos
Evidencias Nivel
Evidencias Nivel
ÍNDICE PREGUNTAS
435
GUÍA SAdE_2020
Las modalidades de DC más comunes se resumen en la tabla 31.1. La DC “clásica” utiliza sobre
todo triglicéridos de cadena larga. Para hacer la DC más fácil de realizar, a lo largo de los años se han
desarrollado diferentes DC alternativas. La primera fue la “DC de triglicéridos de cadena media (MCT)”
en la cual el aceite MCT aporta el 60% de las calorías totales. Al igual que la DC “clásica” precisa el inicio
en régimen hospitalario para 1 o 2 días de ayuno. La dieta Atkins modificada (MAD) imita la DC en su
composición, pero no tiene la restricción de calorías, proteínas y líquidos. En esta dieta los hidratos de
carbono son limitados a 10-15 gramos por día. La dieta de bajo índice glicémico (LGIT) no es limitada
en calorías, proteínas o líquidos, pero a diferencia de la MAD, la LGIT limita los hidratos de carbono a
aquellos con un índice glicémico de menos de 50 y permite solo 40-60 g/día. Tanto la MAD como la LGIT
permiten su inicio ambulatorio sin ayuno previo [27].
% calorías proveniente de
Tipo de DC
Grasas Glúcidos Proteínas
DC clásica 4:1 90 3 7
Pregunta 31.7.- ¿En qué pacientes epilépticos está indicada la dieta cetogénica?
El primer gran estudio prospectivo evaluó 150 niños sometidos a DC entre 1996 y 1998 en el hospital
Johns Hopkins [28]. A los 6 meses, el 71% seguía en DC, de los cuales el 51% tuvo una mejora de más del
50% y el 32% una mejora de más del 90% de sus CE. La mayoría de los estudios a partir de entonces fueron
pequeñas series en niños, no homogéneas, que arrojaron una eficacia global de 50-80% de respondedores
al 50% y una respuesta superior al 90% de disminución de CE en un 15-20% de pacientes [27,29].
En un ECA publicado en 2008, realizado con 145 niños, en el que el grupo control correspondía a
pacientes en los que se introducía la DC tres meses después que en el grupo de tratamiento desde el inicio,
el uso precoz de la DC mostró una reducción muy significativa de CE. Después de 3 meses, la frecuencia
media de CE de base fue significativamente más baja en el grupo de niños en DC que en el grupo control
(62,0% vs 136,9%: una disminución del 75%; IC95%, 42,4-107,4%; p<0,0001); 28 niños (38%) en el
grupo en DC tuvieron una reducción mayor del 50% de CE, comparado con 4 controles (6%) (p<0,0001)
y 5 niños (7%) en la DC tuvieron una reducción de crisis de más del 90% comparado con ningún control
(p=0,0582) [30].
ÍNDICE PREGUNTAS
436
Tratamientos alternativos
Una RS de 2016 analiza los estudios de DC en ERF entre 1985 y 2015, y en dos ECA sin grupo de no
tratamiento y sin enmascaramiento, encuentran que la DC clásica es superior en la reducción del numero
de CE respecto a DC con ratio 2,5:1 en cantidad de grasa y respecto a la MDA [31]. Una RS Cochrane de
2018 analiza 11 ECA incluyendo 778 pacientes (66 adultos), no pudiendo realizarse metaanálisis por su
amplia heterogeneidad, y encuentra que las mejores cifras en tasa de libertad de CE fue del 55% y tasa de
respondedores del 85% en algunos estudios, con más evidencia para DC clásica que para otras fórmulas
posteriores [32]. La decisión de aplicar este tipo de DC también debe basarse en costes, preferencias y
seguridad del tratamiento, y deben excluirse siempre posibles contraindicaciones (Tabla 31.2) [33].
• Déficit de Carnitina
• Incapacidad de mantener
• Déficit de Carnitin palmitoiltransferasa (CPT) I o II
nutrición adecuada
• Déficit de Carnitin translocasa
• Defectos de la beta-oxidación
• Uso concomitante de propofol
• Deficiencia de acil deshidrogenasa de cadena media (MCAD)
• Deficiencia de acil deshidrogenasa de cadena larga (LCAD)
• No colaboración parental
• Deficiencia de acil deshidrogenasa de cadena corta (SCAD)
o de cuidadores
• Deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA de cadena media
>
>
• Deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA de cadena larga
• Indicación quirúrgica
• Deficiencia de piruvato carboxilasa
en epilepsia focal
• Porfiria
De forma paulatina, el uso de DC se ha ido centrando en síndromes epilépticos en los que puede ser
especialmente eficaz [27]. En la actualidad, la DC se considera de primera elección en la deficiencia de
transportador de glucosa (GLUT-1) y en la deficiencia de piruvato deshidrogenasa [33]. En el déficit de GLUT-
1, el inicio de DC puede reducir las CE, así como la severidad de otras manifestaciones (ataxia, espasticidad,
distonía, cognición) [34]. Por tanto, la detección precoz de estas patologías es crucial con el fin de evitar sus
graves consecuencias.
En el síndrome de Dravet, existen trabajos que muestran una tasa de respondedores del 60-70% y también
eficacia en los EE febriles y mioclónicos, que a menudo se desencadenan; en algunos casos mejora los aspectos
motores, sociales y cognitivos de estos niños como así también la calidad de vida del niño y su familia [35-
37]. Niños con encefalopatías crónicas severas y ERF con gastrostomía pueden ser beneficiados con el uso de
fórmulas orales, no solo en el control de las CE sino también en la preparación y en el uso práctico de la DC [38].
Igualmente, se tienen muy buenos resultados en otros síndromes epilépticos, tales como espasmos
infantiles/síndrome de West (tasas de respuesta de 64-83%), síndrome de Doose (60-90%), síndrome de
Lennox-Gastaut sintomático o de causa desconocida (40-50%), POCS (40%), complejo Esclerosis Tuberosa
(47-92%), autismo con epilepsia (70-100%), hamartoma hipotalámico (70-75%). En los últimos años, la
DC ha sido utilizada en el manejo de los EE focales refractarios, así como también en EE mioclónicos y no
convulsivos, especialmente en el grupo de las encefalopatías epilépticas refractarias, con buenos resultados en
el control de las CE y buena tolerabilidad, con resultados en EE precoz (50-66%) y en FIRES (75-100% en EEG
y 50-80% en CE). Otros estudios analizan series de pacientes con epilepsias menos severas como epilepsias
generalizadas (45%), epilepsia de ausencia infantil (69-82%), epilepsias focales de causa desconocida
(25-65%) [29,33,38-40].
ÍNDICE PREGUNTAS
437
GUÍA SAdE_2020
Evidencias Nivel
Pregunta 31.8.- ¿Qué tiempo se debe mantener la dieta cetogénica y que efectos adversos
conlleva?
El tiempo mínimo de aplicación de la DC para evaluar efectividad son tres meses, aunque a veces
se mantiene un período más largo para comprobar su efectividad. El mantenimiento de la DC una vez
iniciada su eficacia, depende fundamentalmente del síndrome, etiología, de la situación clínica concreta y
del beneficio, no soliendo sobrepasar los 2 años en el síndrome de West, de Doose y otros. En el síndrome
de Dravet y otras encefalopatías graves puede posponerse su retirada en función de la evolución. En el uso
para control de EE, el período necesario a priori es corto [27] .
En estudios en los que se analizaron de nuevo los niños tratados 3 a 6 años después de haber iniciado
la DC, mostraron que la eficacia y tolerabilidad se mantuvieron después de ese tiempo, y los beneficios
fueron persistentes no solo en aquellos que mantuvieron la DC, sino también los que la discontinuaron
[33,41]. A pesar de la falta de evidencia, se cree que los beneficios de la DC pueden ser de plazo largo y
pueden persistir aún años después de que es discontinuada. Para el uso extendido de la DC, es importante
considerar los posibles efectos adversos, como la litiasis, fracturas óseas y disminución del crecimiento
[27,29,33]. Alrededor de un 20% de pacientes con buena respuesta a la DC, recurren tras su suspensión
>
> [33].
La DC no es un tratamiento inocuo. En general la DC se tolera mejor que la mayoría de los FAE.
Los efectos secundarios más frecuentes son falta de ganancia de peso, deceleración de la velocidad
de crecimiento, aumento del colesterol, estreñimiento, reflujo gastroesofágico, litiasis renal y acidosis
metabólica. Todos estos efectos a menudo son subsanables, sin tener que suspender la DC [27,29,32].
Evidencias Nivel
ÍNDICE PREGUNTAS
438
Tratamientos alternativos
Recomendaciones Grado
>
> La Estimulación Eléctrica Cortical es efectiva en la reducción de la frecuencia de CE
C
en pacientes con ERF
La Dieta Cetogénica es una alternativa terapéutica que puede ser útil para el
tratamiento de la epilepsia en adolescentes y adultos en los que han fallado otras R - SAdE
alternativas y que toleren la dieta
La Dieta Cetogénica forma parte del tratamiento inicial tras el diagnóstico de déficit
R - SAdE
del transportador de glucosa GLUT-1 y en el déficit de piruvato deshidrogenasa
El tratamiento con Dieta Cetogénica debe mantenerse tres meses para comprobar
si hay respuesta eficaz y cuando es efectiva mantenerse al menos dos años, con R - SAdE
posterior retirada gradual de ésta
Antes de iniciar una Dieta Cetogénica deben excluirse siempre las posibles
contraindicaciones, y una vez iniciada se debe realizar un seguimiento estrecho del R - SAdE
paciente, vigilando el estado nutricional y los posibles efectos adversos
ÍNDICE PREGUNTAS
439
GUÍA SAdE_2020
Bibliografía
1. Pollock BE. An evidence-based medicine review of 12. Morris GL 3rd, Gloss D, Buchhalter J, et al. Evidence-
stereotactic radiosurgery. Prog Neurol Surg 2006;19:152- based guideline update: vagus nerve stimulation for
70. doi:10.1159/000095189. the treatment of epilepsy: report of the Guideline
2. Romanelli P, Anschel DJ. Radiosurgery for epilepsy. Development Subcommittee of the American Academy
Lancet Neurol 2006; 5: 613-20. doi: 10.1016/S1474- of Neurology. Neurology 2013; 81: 1453-9. doi: 10.1212/
4422(06)70496-3. WNL.0b013e3182a393d1.
3. Brown PD, Ballman KV, Cerhan JH, et al. Postoperative 13. Ryvlin P, Gilliam FG, Nguyen DK, et al. The long-term effect
stereotactic radiosurgery compared with whole brain of vagus nerve stimulation on quality of life in patients
radiotherapy for resected metastatic brain disease with pharmacoresistant focal epilepsy: the PuLsE (Open
controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017; 18: 1049- Epilepsia 2014; 55: 893-900. doi: 10.1111/epi.12611.
60. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30441-2. 14. Howland RH. Vagus Nerve Stimulation. Curr Behav
4. Niranjan A, Kashkoush A, Kano H, et al. Seizure Neurosci Rep 2014; 1: 64-73. doi: 10.1007/s40473-014-
malformations: a 25-year experience. J Neurosurg 2018; 15. DeGiorgio CM, Murray D, Markovic D, et al. Trigeminal
131: 1763-72. doi: 10.3171/2018.7.JNS18304. nerve stimulation for epilepsy: long-term feasibility and
5. Yaprak G, Özen A, Demir H, et al. Stereotactic efficacy. Neurology 2009; 72: 936-8. doi: 10.1212/01.
Experience. Cerebellum 2019; 3: 15-9. doi: 10.14744/ 16. Axelson HW, Isberg M, Flink R, et al. Trigeminal nerve
>
> scie.2019.20053. stimulation does not acutely affect cortical excitability
6. Régis J, Lagmari M, Carron R, et al. Safety and efficacy of in healthy subjects. Brain Stimul 2014; 7: 613-7. doi:
with severe epilepsies: A prospective trial in 48 patients 17. DeGiorgo CM, Fanselow EE, Schrader LM, et al. Trigeminal
and review of the literature. Epilepsia 2017; 58 (Suppl nerve stimulation: seminal animal and human studies for
2): 60-71. doi: 10.1111/epi.13754. epilepsy and depression. Neurosurg Clin N Am 2011; 22:
7. Barbaro NM, Quigg M, Ward MM, et al. Radiosurgery 449-56. doi: 10.1016/j.nec.2011.07.001.
versus open surgery for mesial temporal lobe epilepsy: 18. DeGiorgio CM, Soss J, Cook IA, et al. Randomized controlled
The randomized, controlled ROSE trial. Epilepsia 2018; trial of trigeminal nerve stimulation for drug-resistant
59: 1198-207. doi: 10.1111/epi.14045. epilepsy. Neurology 2013; 80: 786-91. doi: 10.1212/
for epilepsy: Systematic review and International 19. Olivié L, Giraldez BG, Sierra-Marcos A, et al. External
Stereotactic Radiosurgery Society (ISRS) practice trigeminal nerve stimulation: A long term follow
guideline. Epilepsy Res 2017; 137: 123-31. doi: up study. Seizure 2019; 69: 218-20. doi: 10.1016/j.
10.1016/j.eplepsyres.2017.08.016. seizure.2019.01.022.
9. Caraballo R. Estimulación del Nervio Vago en el 20. Fisher R, Salanova V, Witt T, et al. Electrical stimulation
tratamiento de las epilepsias. Editor Caraballo of the anterior nucleus of thalamus for treatment of
R. Ediciones Journal, Buenos Aires, 2017. ISBN: refractory epilepsy. Epilepsia 2010; 51: 899-908. doi:
9789873954597. 10.1111/j.1528-1167.2010.02536.x.
10. Yuan H, Silberstein SD. Vagus Nerve and Vagus Nerve 21. Sandok E, et al. Long term outcomes of the SANTE trial:
Stimulation, a Comprehensive Review: Part I. Headache 7-year follow-up. American Epilepsy Society Annual
2016; 56: 71-8. doi: 10.1111/head.12647. Meeting; 2016. p. 298, Abst. 1.
11. Panebianco M, Rigby A, Weston J, et al. Vagus nerve 22. Tröster AI, Meador KJ, Irwin CP, et al; SANTE Study Group.
stimulation for partial seizures. Cochrane Database Memory and mood outcomes after anterior thalamic
Syst Rev 2015; (4): CD002896. doi: 10.1002/14651858. stimulation for refractory partial epilepsy. Seizure 2017;
CD002896.pub2. 45: 133-41. doi: 10.1016/j.seizure.2016.12.014.
ÍNDICE PREGUNTAS
440
Tratamientos alternativos
23. Salanova V. Deep brain stimulation for epilepsy. Epilepsy 33. Kossoff EH, ZupecKania BA, Auvin S, et al. Optimal clinical
Behav 2018; 88S: 21-4. doi: 10.1016/j.yebeh.2018.06.041. management of children receiving dietary therapies for
24. Geller EB, Skarpaas TL, Gross RE, et al. Brain-responsive epilepsy: updated recommendations of theInternational
neurostimulation in patients with medically intractable Ketogenic Diet Study Group. Epilepsia Open 2018; 3:
mesial temporal lobe epilepsy. Epilepsia 2017; 58: 994- 175-92. doi: 10.1002/epi4.12225.
1004. doi: 10.1111/epi.13740. 34. Fujii T, Ito Y, Takahashi S, et al. Outcome of ketogenic diets
25. Bergey GK, Morrell MJ, Mizrahi EM, et al. Long-term in GLUT1 deficiency syndrome in Japan: a nationwide
treatment with responsive brain stimulation in adults survey. Brain Dev 2016; 38: 628-37. doi: 10.1016/j.
with refractory partial seizures. Neurology 2015; 84: braindev.2016.01.002.
810-7. doi: 10.1212/WNL.0000000000001280. 35. Caraballo R. Non-pharmacological Treatments of Dravet
26. Chen R, Spencer DC, Weston J, et al. Transcranial magnetic Syndrome: Focus on the Ketogenic Diet. Epilepsia
stimulation for the treatment of epilepsy. Cochrane 2011; 52 (Suppl 2): 79-82. doi: 10.1111/j.1528-
Database Syst Rev 2016; (8): CD011025. doi: 1167.2011.03009.x.
10.1002/14651858.CD011025.pub2. 36. Dressler A, Trimmel-Schwahofer P, Reithofer E, et
27. Caraballo R. La dieta cetógena en el tratamiento de la al. Efficacy and tolerability of the ketogenic diet in
epilepsia. Caraballo R Editor. Ediciones Journal, Buenos Dravet syndrome - Comparison with various standard
Aires 2017. ISBN: 9789873954443. antiepileptic drug regimen. Epilepsy Res 2015; 109: 81-
28. Freeman JM, Vining EP, Pillas DJ, et al. The efficacy of 9. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2014.10.014.
the ketogenic diet-1998: a prospective evaluation of 37. Yan N, Xin-Hua W, Lin-Mei Z, et al. Prospective study of
intervention in 150 children. Pediatrics 1998; 102: 1358-
>
> the efficacy of a ketogenic diet in 20 patients with Dravet
63. doi: 10.1542/peds.102.6.1358. syndrome. Seizure 2018; 60: 144-8. doi: 10.1016/j.
29. Goswami JN, Sharma S. Current Perspectives On The seizure.2018.06.023.
Role Of The Ketogenic Diet In Epilepsy Management. 38. Wu Q, Wang H, Fan YY, et al. Ketogenic diet effects
Neuropsychiatr Dis Treat 2019; 15: 3273-85. doi: on 52 children with pharmacoresistant epileptic
10.2147/NDT.S201862. encephalopathy: a clinical prospective study. Brain Behav
30. Neal EG, Chaffe H, Schwartz RH, et al. The ketogenic diet 2018; 8: e00973. doi: 10.1002/brb3.973.
for the treatment of childhood epilepsy: a randomised
39. Caraballo R, Cersósimo R, Sakr D, et al. Ketogenic diet
controlled trial. Lancet Neurol 2008; 7: 500-6. doi:
in patients with myoclonic-astatic epilepsy. Epileptic
10.1016/S1474-4422(08)70092-9.
Disord 2006; 8: 151-5. PMID: 16793577.
31. Araya-Quintanilla F, Celis-Rosati A, Rodríguez-Leiva
40. Sharma S, Tripathi M. Ketogenic diet in epileptic
C, et al. Efectividad de la dieta cetogénica en niños con
encephalopathies. Epilepsy Res Treat 2013; 2013:
epilepsia refractaria: revisión sistemática. Rev Neurol
652052. doi: 10.1155/2013/652052.
2016; 62: 439-48. PMID: 27149186.
41. Hemingway C, Freeman JM, Pillas DJ, et al. The ketogenic
32. Martin-McGill KJ, Jackson CF, Bresnahan R, et al. Ketogenic
diet: a 3- to 6-year follow-up of 150 children enrolled
diets for drug-resistant epilepsy. Cochrane Database Syst
prospectively. Pediatrics 2001; 108: 898-905. doi:
Rev 2018; (11): CD001903. doi: 10.1002/14651858.
10.1542/peds.108.4.898.
CD001903.pub4.
ÍNDICE PREGUNTAS
441
GUÍA SAdE_2020
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
Pronóstico. Mortalidad. SUDEP
SÉPTIMA SECCIÓN
>
>
Otros aspectos
DE LA EPILEPSIA
ÍNDICE PREGUNTAS
443
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
32
Pronóstico. Mortalidad. SUDEP
Pronóstico de la epilepsia.
Mortalidad en epilepsia. SUDEP
AUTORES: REVISORES:
Pregunta 32.1.- ¿En niños y adultos con epilepsia de reciente diagnóstico, cuál es la probabilidad
de recurrencia tras el inicio del tratamiento? y ¿cuál es la probabilidad de alcanzar una
remisión inicial?
Algunas personas con epilepsia no requieren tratamiento antiepiléptico. La proporción de casos en esta
situación no es un aspecto de la historia natural de la enfermedad, sino que depende de las prácticas médicas. En
dos estudios de clase I en niños, el porcentaje de pacientes que no recibieron tratamiento fue del 10 y 14% [1-2].
En un gran estudio poblacional (clase I), niños y adultos, la probabilidad de recurrencia tras iniciar
>
> tratamiento fue del 18%, 32%, 42% y 46% a los 6 meses, 2, 5 y 8 años en los pacientes tratados tras una
única CE y del 26%, 43%, 57% y 60% en los pacientes tratados tras dos o más CE [3].
En la tabla 32.1 se muestran 8 estudios prospectivos (clase I) que han investigado la probabilidad
de alcanzar una remisión inicial (es decir, con o sin recurrencias posteriores hasta el final del periodo de
observación) de 2 años. Como puede verse, entre un tercio y la mitad de los pacientes entran en remisión
nada más iniciar el tratamiento, la mayoría de los pacientes que alcanzan una remisión inicial de 2 años lo
hacen en los primeros 5 años de evolución y un 10% de los pacientes nunca alcanzan una remisión de 2
años, siendo el pronóstico similar en niños y adultos [1,3-10].
TIEMPO (AÑOS) 2 3 4 5 6 7 8 9 10
ÍNDICE PREGUNTAS
445
GUÍA SAdE_2020
Evidencias Nivel
Pregunta 32.2.- ¿En niños y adultos con epilepsia de reciente diagnóstico, cuál es la probabilidad
de alcanzar una remisión a largo plazo? y ¿cuál es la probabilidad de permanecer en remisión
sin tratamiento antiepiléptico?
Los mejores parámetros para estudiar el pronóstico a largo plazo de la epilepsia son la remisión
terminal (sin recurrencias posteriores hasta el final del periodo de estudio) y la remisión sin tratamiento.
En un estudio poblacional retrospectivo de clase II en el que se incluyeron 457 pacientes de todas
las edades, con todo tipo de CE, se encontró una probabilidad de alcanzar una remisión terminal de
5 años del 61% y 70% a los 10 y 20 años y una probabilidad de alcanzar una remisión terminal sin
tratamiento de 5 años del 30% y 50% a los 10 y 20 años [11].
>
> En niños se han realizado varios estudios adicionales de buena calidad:
- En un estudio poblacional retrospectivo de clase II, con 600 niños menores de 14 años, seguidos
una mediana de 6 años, el 59% estaban en remisión terminal al final del periodo de estudio [12].
- En un estudio prospectivo poblacional de clase I con 51 niños seguidos 50 años, el 78% estaban
en remisión de 5 años y 66% en remisión de 5 años y sin tratamiento al final del periodo de
estudio [13].
- En un estudio prospectivo de clase I con una cohorte hospitalaria de 453 niños entre 1 mes y 16
años de edad seguidos durante 15 años, la probabilidad de alcanzar una remisión terminal de 5
años fue del 60% a los 5 años, del 70% a los 10 años y del 71% a los 15 años. Al final del periodo
de estudio el 62% de los pacientes habían suspendido el tratamiento y un 27% de los pacientes
que continuaban en tratamiento estaban en remisión terminal de 5 años [2].
- En un estudio prospectivo de clase I con 144 pacientes menores de 16 años seguidos durante
una media de 37 años, se comprobó que al final del periodo de estudio el 58% de los pacientes
habían alcanzado una remisión terminal de 5 años y estaban sin tratamiento, el 9% estaban en
remisión terminal de 5 años pero continuaban en tratamiento, el 14% no estaban en remisión
terminal de 5 años pero habían tenido previamente al menos una remisión de 5 años y el 19%
nunca había tenido una remisión de 5 años. La proporción de pacientes que nunca lograron una
remisión de un año fue del 7% [14]. En otro estudio de los mismos autores con una muestra de
133 supervivientes seguidos 45 años, al final del periodo de estudio el 61% estaban en remisión
terminal de 10 años y 43% en remisión sin medicación [15].
- En un estudio prospectivo de clase I con 516 niños y adolescentes seguidos una mediana de
17 años, un 64% de los pacientes alcanzaron un periodo de remisión completa, definida como
10 años sin CE y sin medicación los últimos 5 años. Al final del periodo de estudio un 60% de
los pacientes estaban en remisión completa. Tan solo un 7% de los pacientes con una remisión
completa tuvieron recurrencias posteriores [16].
ÍNDICE PREGUNTAS
446
Pronóstico. Mortalidad. SUDEP
Para una adecuada valoración de los resultados de estos estudios debe tenerse en cuenta que la
probabilidad de permanecer en remisión sin tratamiento depende de las prácticas de supresión de la
medicación antiepiléptica. Probablemente por esta razón las probabilidades son mayores o se alcanzan
antes en los estudios más recientes y especialmente en niños.
Otra cuestión importante es que varios estudios de clase I muestran que un paciente puede sufrir
recurrencias incluso tras remisiones prolongadas de la epilepsia. La probabilidad de recurrencia es tanto
menor cuanto mayor es el periodo de remisión. En uno de los estudios la probabilidad de tener una
recurrencia fue del 41% en pacientes con una remisión de 2 años, del 16% en aquellos con una remisión
de 5 años y del 7% en los que alcanzaron un periodo de 5 años sin CE y sin tratamiento [17]. Si bien
muchos pacientes no tienen recurrencias tras alcanzar un periodo prolongado de remisión y algunos
nunca logran un periodo de remisión, en un porcentaje importante de pacientes el curso de la epilepsia es
fluctuante con periodos de remisión y recaída [2,14,17,18].
Evidencias Nivel
Pregunta 32.3.- ¿Cuáles son los factores predictores de la probabilidad de alcanzar una remisión
en niños y adultos con epilepsia de reciente diagnóstico?
>
>
Etiología:
Todos los estudios disponibles de clase I [5,7,11,16,20-21] o II [10,22,23] muestran alguna influencia
de la etiología en el pronóstico de la epilepsia. Esta asociación es clara en lo referente a las CE asociadas
a déficits neurológicos presentes al nacimiento (principalmente retraso mental y parálisis cerebral) pero
no lo es tanto cuando se consideran otras causas de CE sintomáticas remotas.
En un estudio poblacional retrospectivo de clase II con niños y adultos [11], la probabilidad de
alcanzar una remisión terminal de 5 años sin tratamiento fue del 46% a los 20 años para el grupo de
pacientes con anomalías neurológicas presentes al nacimiento, del 74% para el grupo con epilepsia
idiopática o criptogénica y similar a esta última para el grupo con otras epilepsias sintomáticas remotas.
En otro estudio poblacional prospectivo de clase I con niños y adultos [7] la probabilidad de alcanzar
una remisión inicial de 5 años fue del 75% a los 9 años en el grupo con epilepsia idiopática/criptogénica,
del 35% en el grupo con anomalías neurológicas presentes al nacimiento y del 61% en el grupo con otras
epilepsias sintomáticas remotas.
Todos los estudios que hacen referencia a la epilepsia infantil, de clase I [5,10,16,21,24] o II [20,23],
en los cuales la mayoría de los casos sintomáticos sufren déficits neurológicos presentes al nacimiento,
encuentran asociación entre la etiología sintomática y un peor pronóstico.
Un estudio prospectivo de clase I con 613 niños encontró una probabilidad de alcanzar una remisión
inicial de 2 años del 87% en las epilepsias idiopáticas, 75% en las criptogénicas y 52% en las sintomáticas
remotas. Además, la probabilidad de una recurrencia posterior en los pacientes que habían logrado una
remisión fue del 19% en las epilepsias idiopáticas, 24% en las criptogénicas y 39% en las sintomáticas
remotas [5].
En otro estudio prospectivo de clase I con 106 niños, la probabilidad de alcanzar una remisión
terminal de 3 años y haber suspendido la medicación antiepiléptica fue del 74% a los 7 años en el grupo
idiopático/criptogénico en comparación con el 33% en el grupo sintomático remoto [10,21].
En los estudios de supresión de tratamiento se observan resultados similares (Ver capítulo 33).
ÍNDICE PREGUNTAS
447
GUÍA SAdE_2020
Otros factores:
Otros factores que se han asociado de modo más inconstante con el pronóstico de la epilepsia en estudios
de clase I y II son el sexo [24], la edad de comienzo de la epilepsia [16], el número de CE antes del inicio del
>
> tratamiento [20,26], la presencia de anomalías en el EEG [5,10,20,22,24] (si bien el momento de realización
del EEG y el tipo de alteraciones con valor pronóstico son variables), los antecedentes de crisis febriles
[20,24], los antecedentes de CE en familiares de primer grado [16] y los antecedentes de CE neonatales [20].
Los resultados en cuanto a la influencia del tipo de CE son discordantes [11,22,26]. En un MA, los factores
más consistentemente asociados a un peor pronóstico, además de la etiología y el curso inicial de la epilepsia,
fueron la presencia de varios tipos de CE y un mayor número de CE antes del diagnóstico [28].
Evidencias Nivel
Pregunta 32.4.- ¿Cuál es la probabilidad de alcanzar una remisión en los diferentes síndromes
epilépticos?
Aunque comúnmente se sostiene que el diagnóstico sindrómico es importante para establecer el
pronóstico de un paciente epiléptico, las series disponibles sobre síndromes epilépticos individuales a
menudo adolecen de graves deficiencias metodológicas, en especial por escaso número de pacientes,
procedencia de las muestras de centros especializados, criterios de inclusión poco claros, diseño
retrospectivo y criterios dispares para el diagnóstico de un determinado síndrome. Además, apenas hay
datos comparativos del pronóstico a largo plazo de los diferentes síndromes epilépticos ni del valor que
tal diagnóstico puede tener en una fase precoz de la evolución de la epilepsia. Por otra parte, en más de la
mitad de los casos no es posible establecer un diagnóstico sindrómico bien definido.
ÍNDICE PREGUNTAS
448
Pronóstico. Mortalidad. SUDEP
Para responder a esta pregunta, de entre los estudios disponibles, se han seleccionado los de mayor
calidad metodológica: MA, estudios retrospectivos poblacionales y estudios prospectivos:
Epilepsia de ausencia
En dos estudios se analizan en conjunto los pacientes con epilepsia de ausencia infantil y juvenil:
En un MA de clase II [31] se encontró una probabilidad promedio de remisión con o sin tratamiento
del 59%, dato poco valorable debido a la gran heterogeneidad en la proporción de pacientes en remisión
en los estudios que se incluyeron.
>
>
En un estudio retrospectivo poblacional de clase II se incluyeron 97 niños con epilepsia de ausencia
(la mayoría de ellos presumiblemente infantil). Se encontró que a los 42 meses el 86% de los pacientes
habían alcanzado una remisión de 1 año y el 36% había suspendido la medicación sin recurrencias
posteriores al final del periodo de estudio [32].
En otros cuatro estudios se clasifican los pacientes en epilepsia de ausencia infantil y juvenil, pero
con frecuencia los criterios no son objetivos y varían de un estudio a otro:
Un estudio retrospectivo poblacional de clase II en niños con epilepsia de ausencia infantil encontró
una probabilidad de remisión de 1 año sin tratamiento de algo más del 40% a los 5 años y algo más del
60% a los 10 años [33].
En un estudio retrospectivo poblacional de clase II en el que se incluyeron 38 pacientes con
epilepsia de ausencia infantil y 18 con epilepsia de ausencia juvenil, seguidos una media de 10 y 15 años
respectivamente, la probabilidad de alcanzar una remisión de dos años fue del 89% en la epilepsia de
ausencia infantil y del 78% en la epilepsia ausencia de juvenil y la probabilidad de recurrencia tras la
supresión de la medicación del 3% y 27% respectivamente [34].
En un estudio prospectivo de clase I se siguieron 49 niños con epilepsia de ausencia infantil durante
12 a 17 años. Al final del periodo de estudio el 84% estaban en remisión terminal de al menos 5 años y el
81% en remisión terminal de al menos 5 años y sin tratamiento [35].
En otro estudio prospectivo de clase I se incluyeron 73 niños con epilepsia ausencia infantil y 15 con
epilepsia ausencia juvenil y se siguieron durante una media de 5 años. Se encontró que la probabilidad
de alcanzar una remisión inicial de 2 años fue del 88% en la epilepsia ausencia infantil y del 82% en
la epilepsia ausencia juvenil y la probabilidad de tener una recurrencia posterior en los pacientes que
habían entrado en remisión (espontánea o tras la supresión de la medicación) fue del 23% en la epilepsia
ausencia infantil y del 21% en la epilepsia ausencia juvenil [5].
En un estudio prospectivo de clase I en el que se siguieron 59 casos de epilepsia de ausencia infantil,
el 64% alcanzaron un periodo de 5 años sin CE y sin medicación [19].
ÍNDICE PREGUNTAS
449
GUÍA SAdE_2020
>
> años. El 68% llevaban más de 5 años sin CE. Se había intentado suspender la medicación en 43% de
ellos, y 33% recurrieron. Un 19% de los pacientes estaban sin CE y sin tratamiento al final del periodo
de estudio [39].
En un estudio retrospectivo de clase II con 175 casos, el 51% de los pacientes habían permanecido
sin CE de ningún tipo durante más de 2 años, el 31% de 2-5 años, el 15% de 6-10 años y el 8% más de
10 años. Un 38% continuaban con CE a pesar del tratamiento [40].
En un estudio prospectivo de clase II se incluyeron 65 pacientes seguidos un mínimo de 3 años. Tan
solo un 38% estaban completamente libres de CE [41].
En un estudio prospectivo de clase I con 66 pacientes seguidos durante 5 años el 88% alcanzaron
una remisión de al menos 3 años [42].
En un estudio prospectivo de clase I se siguieron 257 pacientes durante una media de 11 años. En
los casos que se iniciaron como epilepsia de ausencia infantil se logró el control de las CE en un 7% y
no se consiguió suspender la medicación en ningún paciente. En el resto de los casos se logró el control
de las CE en un 60% y el 3% estaban sin tratamiento al final del periodo de estudio [43].
Síndrome de West
En una revisión de autor de clase IV de 67 estudios publicados, el 77% de los casos criptogénicos
y el 46% de los sintomáticos estaban libres de CE y el 46% de los casos criptogénicos y el 6% de los
sintomáticos tenían un desarrollo psicomotor normal [44].
En una RS con MA se encontró una heterogeneidad significativa entre los resultados de los estudios.
El 54% de los casos criptogénicos y el 13% de los sintomáticos alcanzaron un desarrollo psicomotor
normal [45].
ÍNDICE PREGUNTAS
450
Pronóstico. Mortalidad. SUDEP
Evidencias Nivel
ÍNDICE PREGUNTAS
451
GUÍA SAdE_2020
Otros trastornos psiquiátricos: Los trastornos de personalidad se estimó que ocurren en 4-38% de
personas con epilepsia [52]. Si bien comparaciones directas no han sido llevadas a cabo, la prevalencia es
alta cuando se compara con estudios de prevalencia hechos en la población en general (5,9-13,4%) [55].
Con respecto a la población infantil, varios estudios de cohortes y casos-control muestran una mayor
incidencia de discapacidad intelectual (20-30%), trastornos del lenguaje (27%) y trastornos específicos
del aprendizaje (23%). Se han descrito déficits cognitivos más sutiles en áreas como la atención, tiempo
de reacción, memoria visual, funciones ejecutivas o lenguaje. Estos trastornos son frecuentes incluso en
niños con epilepsia idiopática o criptogénica (sin discapacidad intelectual) y en muchos casos están ya
presentes al inicio de la epilepsia o incluso antes. Como consecuencia de todo ello entre el 30 y el 60% de
los niños con epilepsia tienen necesidades educativas especiales [56-58].
En un MA de estudios en niños y adolescentes de 4-21 años sin retraso mental grave comparando
la incidencia de trastornos del comportamiento en niños con epilepsia con la población general, niños
con otras enfermedades crónicas o sus hermanos, se encontró una mayor incidencia de tratarnos del
comportamiento interiorizados o exteriorizados que incluyen retraimiento social, quejas somáticas,
ansiedad/depresión, problemas sociales, problemas de pensamiento, problemas de atención,
agresividad y delincuencia. Los problemas más frecuentes fueron los de atención y quejas somáticas.
Los problemas de atención, sociales y de pensamiento fueron más frecuentes en la epilepsia que en
otras enfermedades crónicas y parecen por tanto relativamente específicos. Los factores familiares
también parecen jugar un papel. En muchos casos los problemas estaban ya presentes poco después
del diagnóstico de epilepsia [59].
>
> Un estudio de casos-control con niños de 8-18 años con epilepsia idiopática, empleando criterios
diagnósticos del DSM-IV, encontró que en los epilépticos fueron más frecuentes que en los controles
los trastornos depresivos (23 vs 4%), trastornos de ansiedad (36 vs 22%) y el trastorno por déficit de
atención-hiperactividad (26 vs 10%). En muchos casos los problemas estaban ya presentes antes de la
primera CE [60].
En un reciente estudio poblacional de casos y controles se encontró una mayor frecuencia de
parálisis cerebral (14%), discapacidad intelectual (17%), trastornos del desarrollo psicológico (21%),
incluyendo autismo (8%), retraso inespecífico del desarrollo (13%), TDH (12%), trastornos emocionales
y del comportamiento (13%) y enfermedades médicas no neurológicas (55%). Todos estos trastornos
fueron más frecuentes en las epilepsias con déficits neurológicos asociados que en las epilepsias sin
déficits neurológicos asociados y, en ambos casos, más frecuentes que en la población general [61].
Evidencias Nivel
Los trastornos de personalidad son más comunes en personas con epilepsia III
Los niños con epilepsia tienen mayor incidencia de discapacidad intelectual, autismo,
trastornos del lenguaje, trastorno por déficit de atención-hiperactividad, trastornos III
del aprendizaje, ansiedad y depresión
ÍNDICE PREGUNTAS
452
Pronóstico. Mortalidad. SUDEP
Evidencias Nivel
La tasa de mortalidad en personas con epilepsia es hasta 3 veces más alta, que en la
I
población general
>
> La SUDEP se define como la muerte no esperada en pacientes con epilepsia (Sudden Unexpected Death in
Epilepsy) y afecta al 1,2 personas con epilepsia por cada mil personas cada año, más frecuente en hombres
(1,41) que en mujeres (0,96) [64]. Desde que se definió este concepto, se ha asumido que existen ciertas
características en pacientes con epilepsia, que los hacen más susceptibles a SUDEP. Estas incluyen: ERF,
CE generalizadas tónico-clónicas frecuentes, especialmente durante el sueño, y la falta de adherencia al
tratamiento [65]. Pero en un reciente estudio en Estados Unidos y Canadá, usando información del registro
norteamericano de SUDEP desde octubre del 2011 a junio del 2018, se encontró que la SUDEP también
ocurrió en pacientes con epilepsias que responden al tratamiento y con epilepsias benignas y que aunque
fue más común durante el sueño, también ocurrió en personas en vigilia y sin CE frecuentes [66].
En este mismo estudio se sugieren medidas a seguir para prevenir SUDEP, unas relacionadas con cambios
en el estilo de vida de aquellas personas con epilepsia, incluyendo una mejor adherencia al tratamiento, mejoras
en la higiene del sueño, y limitar o evitar el consumo de alcohol y otras medidas a tomar por los médicos [67,68]:
1. Informar o educar a pacientes y familias acerca de la SUDEP y sus factores de riesgo.
2. Reducir la frecuencia de las CE tónico-clónicas generalizadas.
3. Atender sus citas regulares con su profesional de la salud.
4. Considerar estrategias adicionales para tratar ERF (cirugía, neuroestimulación, dieta).
5. Usar dispositivos que permitan supervisión nocturna (monitores de audio y/o video).
6. Proveer intervención apropiada de manera rápida, tras una CE.
Evidencias Nivel
La SUDEP ocurre en 1,2 personas con epilepsia cada mil por año I
ÍNDICE PREGUNTAS
453
GUÍA SAdE_2020
Evidencias Nivel
Es importante que el médico que atiende pacientes epilépticos tenga una idea precisa
del pronóstico de la enfermedad en la población general que le permitirá informar R - SAdE
adecuadamente a sus pacientes y le facilitará la toma de decisiones terapéuticas
La persecución del control de las CEGTC, es una medida que facilita la disminución
B
de probabilidad de SUDEP
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
454
Pronóstico. Mortalidad. SUDEP
Bibliografía
1. Ramos-Lizana A J, Aguilera-López P, Aguirre-Rodriguez 11. Annegers JF, Hauser WA, Elveback LR. Remision of
J, et al. Response to sequential treatment schedules in seizures and relapse in patients with epilepsy. Epilepsia
childhood epilepsy: risk for development of refractory 1979; 20: 729-37. doi: 10.1111/j.1528-1157.1979.
epilepsy. Seizure 2009; 18: 620-4. doi: 10.1016/j. tb04857.x.
seizure.2009.07.001.
12. Aaberg KM, Bakken IJ, Lossius MI, et al. Short term
2. Geerts A, Arts WF, Stroink H, et al. Course and outcome Seizure Outcomes in Childhood Epilepsy. Pediatrics
of childhood epilepsy: A 15-year follow-up of the Dutch 2018; 141(6): e20174016. doi: 10.1542/peds.2017-
study of epilepsy in childhood. Epilepsia 2010; 51:1189- 4016.
97. doi: 10.1111/j.1528-1167.2010.02546.x.
13. Brorson LO, Eriksson M, Blomberg K, et al. Fifty years
3. Marson A, Jacoby A, Johnson A, et al. Immediate
follow-up of childhood epilepsy: Medical outcome,
versus deferred antiepileptic drug treatment for early
morbidity, and medication. Epilepsia 2019; 60: 381-92.
epilepsy and single seizures: a randomised controlled
doi: 10.1111/epi.14643.
trial. Lancet 2005; 365: 2007-13. doi: 10.1016/S0140-
14. Sillanpää M, Schmidt D. Natural history of treated
6736(05)66694-9.
childhood-onset epilepsy: prospective long-term
4. Arts WF, Geerts AT, Brouwer A, et al. The early prognosis
population-based study. Brain 2006; 129: 617-24. doi:
of epilepsy in childhood: the prediction of a poor
10.1093/brain/awh726.
outcome. The Dutch Study of Epilepsy in Childhood.
15. Sillanpää M, Anttinen A, Rinne JO, et al. Childhood-onset
Epilepsia 1999; 40: 726-34. doi: 10.1111/j.1528-
epilepsy five decades later. A prospective population-
1157.1999.tb00770.x.
based cohort study. Epilepsia 2015; 56: 1774-83. doi:
>
> 5. Berg AT, Shinnar S, Levy SR, et al. Two-year remission
10.1111/epi.13187.
and subsequent relapse in children with newly
16. Berg AT, Rychlik K, Levy SR, et al. Complete remission
diagnosed epilepsy. Epilepsia 2001; 42: 1553-62. doi:
10.1046/j.1528-1157.2001.21101.x. of childhood-onset epilepsy: stability and prediction
over two decades. Brain 2014; 137 (Pt12): 3213-22. doi:
6. Cockerell OC, Johnson AL, Sander JW, et al. Remission
10.1093/brain/awu294.
of epilepsy: results from the National General Practice
Study of Epilepsy. Lancet 1995; 346: 140-4. doi: 17. Berg AT, Rychlik K. The course of childhood-
8. Collaborative Group for the Study of Epilepsy: Prognosis 19. Berg AT, Levy SR, Testa FM, et al. Long-term seizure
of epilepsy in newly referred patients: a multicenter remission in childhood absence epilepsy: might initial
prospective study of the effects of monotherapy on the treatment matter? Epilepsia 2014; 55: 551-7. doi:
long-term course of epilepsy. Epilepsia 1992; 33: 45-51. 10.1111/epi.12551.
doi: 10.1111/j.1528-1157.1992.tb02281.x. 20. Camfield C, Camfield P, Gordon K, et al. Outcome of
9. Elwes RD, Johson AL, Shorvon SD, et al. The prognosis childhood epilepsy: A population-based study with a
for seizure control in newly diagnosed epilepsy. simple predictive scoring system for those treated with
N EnglJ Med 1984; 311: 944-7. doi: 10.1056/ medication. J Pediatr 1993; 122: 861-8. doi: 10.1016/
NEJM198410113111503. s0022-3476(09)90008-7.
10. Ramos Lizana J, Cassinello García E, Carrasco Marina 21. Ramos Lizana J, Cassinello García E, Vázquez López M, et
LL, et al. Remisión de la epilepsia tras el comienzo del al. Remisión a largo plazo de la epilepsia en la infancia:
tratamiento: estudio prospectivo en la infancia. Rev estudio prospectivo. Rev Neurol 2002; 34: 824-9. doi:
Neurol 2001; 1021-6. doi: 10.33588/rn.3311.2001140. 10.33588/rn.3409.2001441.
ÍNDICE PREGUNTAS
455
GUÍA SAdE_2020
22. Shafer SQ, Hauser WA, Annegers JK, et al. EEG and other 33. Wirrell EC, Camfield CS, Camfield PR, et al. Long-term
early predictors of epilepsy remission: a community prognosis of typical childhood absence epilepsy:
study. Epilepsia1988; 29: 590-600. doi: 10.1111/ remission or progression to juvenile myoclonic epilepsy.
j.1528-1157.1988.tb03767.x. Neurology 1996; 47: 912-8. doi: 10.1212/wnl.47.4.912.
23. Wirrell EC, Grossardt BR, So EL, et al. A population-based 34. Siren A, Eriksson K, Jalava H, et al. Idiopathic generalised
study of long-term outcomes of cryptogenic focal epilepsy in epilepsies with 3 Hz and faster spike wave discharges: a
childhood: cryptogenic epilepsy is probably not population-based study with evaluation and long-term
symptomatic epilepsy. Epilepsia 2011; 52: 738-45. doi: follow-up in 71 patients. Epileptic Disord 2002; 3: 209-
10.1111/j.1528-1167.2010.02969.x. 16. PMID: 12446224.
24. Arts WF, Brouwer OF, Peters AC, et al. Course and 35. Callenbach PM, Bouma PA, Geerts AT, et al.
prognosis of childhood epilepsy: 5-year follow-up of the Long-term outcome of childhood absence
Dutch study of epilepsy in childhood. Brain 2004; 127: epilepsy: Dutch Study of Epilepsy in Childhood.
1774-84. doi: 10.1093/brain/awh200. Epilepsy Res 2009; 83: 249-56. doi: 10.1016/j.
eplepsyres.2008.11.011.
25. Brorson LO, Wrane L. Long-term prognosis in childhood
epilepsy: survival and seizure prognosis. Epilepsia 36. Camfield P, Camfield C. Idiopathic generalized
1987; 28: 324-30. doi: 10.1111/j.1528-1157.1987. epilepsy with generalized tonic-clonic seizures (IGE-
>
> ANA3%3E3.0.CO;2-U.
forty years of follow-up. Ann Neurol 2014; 75: 298-302.
doi: 10.1002/ana.24103.
27. Sillanpää M, Schmidt D. Delayed time to first remission
38. Camfield CS, Camfield PR. Juvenile myoclonic epilepsy 25
identifies poor long-term drug response of childhood-
years after seizure onset: a population-based
onset epilepsy: a prospective population-based study.
study. Neurology 2009; 73: 1041-5. doi: 10.1212/
Epilepsy Behav 2009; 16: 507-11. doi: 10.1016/j.
WNL.0b013e3181b9c86f.
yebeh.2009.08.029.
39. Geithner J, Schneider F, Wang Z, et al. Predictors for long-
28. Abimbola S, Martiniuk AL, Hackett ML, et al. Early
term seizure outcome in juvenile myoclonic epilepsy:
predictors of remission in newly diagnosed epilepsy:
25-63 years of follow-up. Epilepsia 2012; 53: 1379-86.
a systematic approach to reviewing prognostic
doi: 10.1111/j.1528-1167.2012.03526.x.
factor studies. Neurol Res 2014; 36: 1-12. doi:
10.1179/1743132813Y.0000000257. 40. Höfler J, Unterberger I, Dobesberger J, et al. Seizure
outcome in 175 patients with juvenile myoclonic
29. Bouma PA, Bovenkerk AC, Westendorp RG, et al. The
epilepsy--a long-term observational study.
course of benign partial epilepsy of childhood with
Epilepsy Res 2014; 108: 1817-24. doi: 10.1016/j.
centrotemporal spiles: a metanalysis. Neurology 1997;
eplepsyres.2014.09.008.
48: 430-7. doi: 10.1212/wnl.48.2.430.
41. Guaranha MS, Filho GM, Lin K, et al. Prognosis
30. Callenbach PM, Bouma PA, Geerts AT, et al. Long
of juvenile myoclonic epilepsy is related to
term outcome of benign childhood epilepsy
endophenotypes. Seizure 2011; 20: 42-8. doi: 10.1016/j.
with centrotemporal spikes: Dutch Study
seizure.2010.10.004.
of Epilepsy in Childhood. Seizure 2010; 19: 501-6. doi:
42. Panayiotopoulos CP, Obeid T, Tahan AR. Juvenile
10.1016/j.seizure.2010.07.007.
myoclonic epilepsy: a 5-year prospective study.
31. Bouma PA, Westemdorp RG, Van Dijk JG, et al. The
Epilepsia 1994; 35: 285-96. doi: 10.1111/j.1528-
outcome of absence epilepsy: a metanalysis. Neurology
1157.1994.tb02432.x.
1996; 47: 802-8. doi: 10.1212/wnl.47.3.802.
43. Martínez-Juárez IE, Alonso ME, Medina MT, et al. Juvenile
32. Olsson I, Hahberg G. Epidemiology of absence epilepsy.
myoclonic epilepsy subdyndromes: family studies and
III. Clinical aspects. Acta Ped Scand 1991; 80: 1066-72.
long-term follow-up. Brain 2006; 129: 1269-80. doi:
doi: 10.1111/j.1651-2227.1991.tb11784.x. 10.1093/brain/awl048.
ÍNDICE PREGUNTAS
456
Pronóstico. Mortalidad. SUDEP
44. Hrachovy RA, Frost JD Jr. Infantile epileptic 57. Berg AT, Smith SN, Frobish D, et al. Special education
encephalopathy with hypsarrhythmia (infantile spasms/ needs of children with newly diagnosed epilepsy. Dev
West syndrome). J Clin Neurophysiol 2003; 20: 408- Med Child Neurol 2005; 47: 749-53. doi: 10.1017/
25. doi: 10.1097/00004691-200311000-00004. S001216220500157X.
45. Widjaja E, Go C, McCoy B, et al. Neurodevelopmental 58. Oostrom KJ, Smeets-Schouten A, Kruitwagen CL, et al. Dutch
outcome of infantile spasms: A systematic review and Study Group of Epilepsy in Childhood. Not only a matter
meta-analysis. Epilepsy Res 2015; 109: 155–62. doi: of epilepsy: early problems of cognition and behaviour in
10.1016/j.eplepsyres.2014.11.012. children with “epilepsy only” a prospective, longitudinal,
46. Lambert MV, Robertson MM. Depression in Epilepsy: controlled study starting at diagnosis. Pediatrics 2003; 112:
Etiology, phenomenology and treatment. Epilepsia 1999; 1338-44. doi: 10.1542/peds.112.6.1338.
40 (Suppl 10): S21-S47. doi: 10.1111/j.1528-1157.1999. 59. Rodenburg R, Stams GJ, Meijer AM, et al. Psychopathology
tb00884.x. in children with epilepsy: a meta-analysis. J Pediatr Psychol
47. Fiest KM, Dykeman J, Patten SB, et al. Depression in epilepsy: 2005; 30: 453-68. doi: 10.1093/jpepsy/jsi071.
A systematic review and meta-analysis. Neurology 2013; 60. Jones JE, Watson R, Sheth R, et al. Psychiatric comorbidity
80: 590-9. doi: 10.1212/WNL.0b013e31827b1ae0. in children with new onset epilepsy. Dev Med Child Neurol
48. Tellez-Zenteno JF, Patten SB, Jette N, et al. Psychiatric 2007; 49: 493-7. doi: 10.1111/j.1469-8749.2007.00493.x.
comorbidity in epilepsy: A population-based analysis. 61. Aaberg KM, Bakken IJ, Lossius MI, et al. Comorbidity and
Epilepsia 2007; 48: 2336-44. doi: 10.1111/j.1528- Childhood Epilepsy: A Nationwide Registry Study. Epilepsia
1167.2007.01222.x. 2016; 138: e20160921. doi: 10.1542/peds.2016-0921.
49. Gaitatzis A, Carroll K, Majeed A, et al. The epidemiology 62. Thurman DJ, Logroscino G, Beghi E, et al. The burden of
of the comorbidity of epilepsy in the general population. premature mortality of epilepsy in high-income countries:
>
> Epilepsia 2004; 45: 1613-22. doi: 10.1111/j.0013- A systematic review from the Mortality Task Force of the
9580.2004.17504.x. International League Against Epilepsy. Epilepsia 2017; 58:
50. Bredkjaer SR, Mortensen PB, Parnas J. Epilepsy and non- 17-26. doi: 10.1111/epi.13604.
organic non-affective psychosis: National epidemiologic 63. Escalaya AL, Tellez-Zenteno JF, Steven DA, et al. Epilepsy
study. Br J Psychiatry 1998; 172: 235-8. doi: 10.1192/ and mortality in Latin America. Seizure 2015; 25: 99-103.
bjp.172.3.235. doi: 10.1016/j.seizure.2014.09.012.
51. Clancy MJ, Clarke MC, Connor DJ, et al. The prevalence 64. Sveinsson O, Andersson T, Carlsson, et al. The incidence
of psychosis in epilepsy: A systematic review and meta- of SUDEP: a nationwide population-based cohort
analysis. BMC Psychiatry 2014; 14: 75. doi: 10.1186/1471- study. Neurology 2017; 89: 170-7. doi: 10.1212/
244X-14-75. WNL.0000000000004094.
52. Swinkles WA, Kuyk J, van Dyck R, et al. Psychiatric 65. Tomson T, Nashef L, Ryvlin P. Sudden unexpected death
comorbidity in epilepsy. Epilep Behav 2005; 7: 37-50. doi: in epilepsy: current knowledge and future directions.
10.1016/j.yebeh.2005.04.012. Lancet Neurol 2008; 7: 1021-31. doi: 10.1016/S1474-
53. Pompili M, Girardi P, Tatarelli G, et al. Suicide after 4422(08)70202-3.
surgical treatment in patients with epilepsy: A meta- 66. Verducci C, Hussain F, Donner E, et al. SUDEP in the
analytic investigation. Psychol Rep 2006; 98: 323-38. doi: North American Registry: the full spectrum of epilepsies.
10.2466/pr0.98.2.323-338. Neurology 2019; 93: e227-e236. doi: 10.1212/
54. Bell GS, Gaitatzis A, Bell CL, et al. Suicide in people with WNL.0000000000007778.
epilepsy: How great is the risk? Epilepsia 2009; 50: 1933- 67. Burneo JG. SUDEP: Let’s talk about it. Neurology 2019; 93:
42. doi: 10.1111/j.1528-1167.2009.02106.x. 93-4. doi: 10.1212/WNL.0000000000007771.
55. Swinkles WA, Duijsens IJ, Spinhoven P. Personality 68. Harden C, Tomson T, Gloss D, et al. Practice guideline
disorder traits in patients with epilepsy. Seizure 2003; 12: summary: SUDEP incidence rates and risk factors:
587-94. doi: 10.1016/s1059-1311(03)00098-0. Report of the guideline development, dissemination,
56. Camfield C, Camfield P. Preventable and unpreventable and implementation subcommittee of the American
causes of childhood-onset epilepsy plus mental Academy of Neurology and the American Epilepsy
retardation. Pediatrics 2007; 120: e52-5. doi: 10.1542/ Society. Neurology 2017; 88: 1674-80. doi: 10.1212/
peds.2006-3290. WNL.0000000000003685.
ÍNDICE PREGUNTAS
457
GUÍA SAdE_2020
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
33
Cese del tratamiento con FAE
Pregunta 33.2.- ¿En niños y adultos en los que se ha suspendido el tratamiento antiepiléptico,
disminuye la aparición de recurrencias la probabilidad de entrar de nuevo en remisión?
Se sabe que en algunos pacientes que recurren tras la supresión del tratamiento antiepiléptico no
se consigue el control inmediato de las CE con el reinicio del tratamiento, e incluso algunos pueden
hacerse refractarios [1]. Sin embargo, no se ha demostrado que esto sea consecuencia de la retirada del
tratamiento.
En un gran Ensayo Clínico Aleatorizado (ECA) con 1013 adultos y niños que habían alcanzado una
remisión de al menos dos años, se aleatorizó a los pacientes a suspender el tratamiento o continuarlo.
Posteriormente se realizó un estudio de cohortes prospectivo (clase I) para estudiar el pronóstico de los
pacientes que habían recurrido. No se pudo demostrar ninguna diferencia significativa en la probabilidad
de alcanzar una nueva remisión de 2 años entre los pacientes que tuvieron una recurrencia tras haber
suspendido el tratamiento y los que la tuvieron a pesar de haberlo continuado [2].
Evidencias Nivel
ÍNDICE PREGUNTAS
459
GUÍA SAdE_2020
Pregunta 33.3.- ¿En niños y adultos en remisión con tratamiento antiepiléptico, cuál es el
riesgo de recurrencia tras la supresión del tratamiento?
El gran ECA multicéntrico sin cegamiento del Medical Research Council, llevado a cabo con
1013 niños y adultos que habían permanecido sin CE durante al menos 2 años, mostró que el riesgo
de recurrencia a los 2 años fue del 22% en los pacientes que continuaron con el tratamiento en
comparación con el 41% en los que lo suspendieron. Dicho de otro modo, uno de cada 5 pacientes a
los que se suspendió el tratamiento tuvo una recurrencia relacionada con la retirada (para responder
a esta pregunta sobre el pronóstico el estudio fue considerado como un estudio de cohortes de clase
I) [3].
En un ECA de clase I (n=160) el riesgo de recurrencia a los 12 meses fue del 7% en el grupo
aleatorizado a continuar el tratamiento en comparación con el 15% en el grupo aleatorizado a
suspender la medicación. La diferencia no alcanzó la significación estadística, aunque es probable
que esto se deba al corto periodo de seguimiento. Por otra parte, se observó una mejoría significativa
en varios test neuropsicológicos en el grupo que suspendió el tratamiento [4].
Estos dos estudios son importantes porque muestran que la continuación del tratamiento
antiepiléptico no garantiza la ausencia de recurrencias, lo cual debe tenerse en cuenta al valorar el
riesgo asociado a la supresión del tratamiento.
En un Metaanálisis (MA) de clase II en el que se incluyeron 45 estudios en niños y adultos
publicados hasta 2014 con un total de 7.082 pacientes, el riesgo de recurrencia promedio fue de
22% (IC 95%: 19% a 26%) al año, 28% (IC 95%: 24% a 32%) a los dos años y 34% (IC 95%: 28 a
>
> 40%) a los 3 a 4 años [5]. Los estudios incluidos en el MA son muy heterogéneos en cuanto al tipo de
pacientes incluidos y metodologías empleadas, pero esto resulta compensado en parte por el gran
tamaño de la muestra.
La mayoría de los estudios no tienen en cuenta el sesgo derivado de la posibilidad de que a los
pacientes con mayor riesgo de recurrencia no se les haya propuesto o no hayan aceptado la retirada
del tratamiento. En un estudio de clase I en niños, en el que se investigó este aspecto, se encontró
un riesgo de recurrencia global del 26% y se estimó que este podría haber oscilado en diferentes
escenarios entre un mínimo de 22% y un máximo de 33% [6].
Evidencias Nivel
Pregunta 33.4.- ¿En niños y adultos en remisión con tratamiento antiepiléptico, qué factores
aumentan o disminuyen el riesgo de recurrencia tras la supresión de la medicación?
Una RS con MA (clase II) de estudios en niños y adultos encontró un mayor riesgo de recurrencia
en los pacientes con CE sintomáticas remotas (RR 1,55; IC 95%: 1,21 a 1,98), en aquellos con un
EEG anormal (alteraciones epileptiformes o enlentecimiento) (RR 1,45 IC 95% 1,18 a 1,79) y en los
pacientes cuya epilepsia comenzó en la edad adulta (más de 20 años) (RR 1,34 IC 95% 1 a 1,81) o en la
adolescencia (10 a 20 años) (RR 1,79 IC 95% 1,46 a 2,19) en comparación con el inicio en la infancia [7].
No obstante, muchos de los estudios incluidos presentaban deficiencias metodológicas y los resultados
fueron heterogéneos, lo cual limita la validez de las conclusiones.
ÍNDICE PREGUNTAS
460
Cese del tratamiento con FAE
En un reciente MA de datos de participantes individuales (clase II) en el que se incluyeron 1769 niños
y adultos procedentes de 10 estudios, se investigaron los factores de riesgo de recurrencia y se elaboró
un modelo (conocido como el modelo de Lamberink) para predecir el riesgo de recurrencia en función
de los factores presentes (fig. 33.1). Para completar la información sobre el pronóstico a largo plazo se
elaboró un segundo modelo para estimar la probabilidad de que el paciente, 10 años más tarde, haya
permanecido sin CE durante el último año, recurriera o no al suspender la medicación (fig. 33.2.) [8]. Una
calculadora para simplificar el procedimiento está disponible on-line en http://epilepsypredictiontools.
info/aedwithdrawal.
El empleo del modelo muestra que la presencia de un único factor de riesgo (por ejemplo, la
presencia de alteraciones en el EEG en el momento de la supresión) no aumenta el riesgo de recurrencia
lo suficiente como para desaconsejar un intento de retirada de la medicación. En cambio, en algunos
casos, la acumulación de factores de riesgo puede elevar sustancialmente el riesgo de recurrencia.
Un reciente estudio llevó a cabo una validación externa en pacientes adultos, comparando el modelo
de predicción de recurrencias del Medical Research Council [3] con el modelo de Lamberink [8]. Se concluyó
que el modelo de Lamberink es mejor para la predicción del riesgo de recurrencia tras la retirada del
tratamiento [9].
Figura 33.1.- Predicción del riesgo de recurrencia tras la supresión del tratamiento.
A POINTS
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
3 2 1 0
History of febrile seizures Positive
Negative 10 or more
Instructions
Number of seizures before
remission Determine invidual risk in three steps:
0-9
No
A1. For every variable on the left, count
Self-limiting epilepsy
syndrome (e.g. absence-, the point given at the top
or Rolandic epilepsy, Yes
Panaylotopoulus syndrome) A2. Add uo the points to a total score
Yes
Developmental delay (IQ
<70 or, if not available, by No B. Determine associated recurrence risk
clinical judgement) at 2 and 5 years
Epileptiform abnormality
EEG before AED withdrawal
Normal or not performed
TOTAL POINTS 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
Recurrence risk at 5 years 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9
ÍNDICE PREGUNTAS
461
GUÍA SAdE_2020
Ejemplo: una mujer (1,5 puntos), que tuvo CE durante 1 año (1 punto), ha permanecido sin CE durante 2
años (17 puntos), está tomando un solo antiepiléptico (0 puntos), no tiene historia familiar de epilepsia
(0 puntos), tuvo menos de 10 CE en total (0 puntos), únicamente tuvo CE generalizadas (0 puntos) y no
tiene alteraciones en el EEG antes de la supresión (0 puntos), tiene un total de 20 puntos, que corresponde
a una probabilidad de de estar sin CE a largo plazo del 97% .
A POINTS
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
>
> Focal seizures
Yes B. Determine associated chance of the absence of
seizures at 10 years
No
Epileptiform abnormality
EEG before AED withdrawal
Normal or not performed
TOTAL POINTS 0 5 10 15 20 25 30 35 40
Evidencias Nivel
Pregunta 33.5.- ¿En niños y adultos en remisión con tratamiento antiepiléptico, disminuye
la prolongación del tratamiento el riesgo de recurrencia tras la retirada de la medicación?
Una RS (clase I) acerca del riesgo de recurrencia en niños libres de CE durante un tiempo menor
o mayor de 2 años concluyó que el riesgo de recurrencia aumenta en los pacientes con un periodo de
remisión menor de dos años. El NNT fue de 10, lo cual quiere decir que es necesario tratar 10 pacientes
durante dos o más años para evitar una recurrencia [10]. No existen estudios en adultos sobre esta
cuestión.
En un ECA sin cegamiento con importantes deficiencias metodológicas (clase III), en el que se
aleatorizó a 149 niños a suspender la medicación tras un periodo de remisión de 2 o 4 años, se encontró un
riesgo de recurrencia algo mayor en los pacientes con un periodo de remisión de 2 años, pero la diferencia
ÍNDICE PREGUNTAS
462
Cese del tratamiento con FAE
Evidencias Nivel
Pregunta 33.6.- ¿En niños y adultos en remisión con tratamiento antiepiléptico, es menor el
riesgo de recurrencia si se emplean tiempos de retirada más prolongados?
Este aspecto no ha sido adecuadamente estudiado. Los tiempos empleados en los diferentes
>
> estudios son muy variables (4 semanas a 12 meses).
Un ECA de clase III con importantes deficiencias metodológicas realizado con 149 niños no
encontró diferencias entre la supresión en un periodo de 6 semanas y la supresión en 9 meses [11].
Otro ensayo clínico de pequeño tamaño (n=56), también de clase III, pero de mejor calidad
metodológica, tampoco encontró diferencias entre la supresión en 1 o 6 meses [12].
En un estudio en 216 niños con un diseño antes-después (clase III), se comparó la retirada en un
periodo de 4-6 semanas con la retirada en 4-6 meses. Tampoco en este caso se encontraron diferencias
significativas [6].
En ausencia de estudios de buena calidad, resulta útil conocer el riesgo de recurrencia observado
en los estudios de mejor diseño y el tiempo empleado en la retirada.
En el ECA del Medial Research Council (clase I) la medicación se suspendió en un tiempo mínimo
de 6 meses y el riesgo de recurrencia a los dos años fue del 41% [3]. En un estudio en niños (clase I)
la medicación se retiró en un 85% de los casos en menos de 3 meses y el riesgo de recurrencia fue del
32% (IC 95% 26 a 38%) a los dos años [13]. En otro estudio en niños (clase I) el riesgo de recurrencia
a los dos años en los pacientes en los que el tratamiento se suspendió en 4-6 semanas fue del 28% (IC
95% 20 a 36%) [8].
Muchos clínicos opinan que la retirada del fenobarbital y las benzodiazepinas debe ser más lenta
(al menos 6 meses) porque podrían producirse CE por privación, si bien esto no ha sido demostrado.
Evidencias Nivel
ÍNDICE PREGUNTAS
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GUÍA SAdE_2020
Pregunta 33.7.- ¿En niños y adultos libres de crisis tras cirugía de la epilepsia, cuál es el
riesgo de recurrencia tras la reducción de la medicación?
En dos estudios prospectivos de clase II se muestran los resultados comparativos entre un grupo
de pacientes al que se redujo la medicación tras al menos un año sin CE después de la cirugía y otro
grupo al que no se le redujo. El riesgo de recurrencia en el grupo en el que se redujo la medicación fue
del 23 y 32% respectivamente y no se encontraron diferencias en cuanto a recidiva de CE ni en la pro-
babilidad de control a largo plazo entre ambos grupos. Sin embargo, en ninguno de los dos estudios se
aleatorizó a los pacientes por lo que es probable que exista un sesgo de selección y que los pacientes
a los que no se disminuyó la medicación sean pacientes considerados a priori como malos candidatos
para intentar una retirada de FAE. Los dos trabajos incluyen sobre todo a pacientes adultos y con ciru-
gía del lóbulo temporal (> 90% de los casos) [14,15].
En un estudio multicéntrico europeo, observacional, retrospectivo, de clase II, en población pe-
diátrica, se incluyeron 766 pacientes menores de 18 años libres de CE y auras tras la cirugía (temporal
o extratemporal) a los que se intentó retirar la medicación. El porcentaje de recurrencia fue del 12%;
de éstos un 30% no consiguió quedar libre de CE de nuevo al reintroducir la medicación. Así mismo
los autores concluyeron que una retirada más precoz o más tardía del tratamiento no modifica el pro-
nóstico a largo plazo [16].
En un reciente estudio restrospectivo de clase II en 384 pacientes adultos operados de lobectomía
temporal anterior con un seguimiento medio de 12 años (7-17) un 28% de los pacientes en que se
intentó la retirada de la medicación tuvieron recurrencias [17].
>
>
En un estudio retrospectivo de clase II se analizaron los resultados de 70 niños y adolescentes
operados de una displasia cortical focal tipo I, II o IIIa. Se intentó la retirada del tratamiento en
40 pacientes de los cuales 35% recurrieron, alcanzando la mitad de ellos la libertad de CE tras la
reintroducción del tratamiento [18].
En un MA de clase II publicado en 2014, en el que se incluyeron estudios con diferentes criterios
de inclusión y periodos de seguimiento, con niños y adultos, con cirugía de lóbulo temporal (90%)
o extratemporal, se encontró una tasa promedio de recurrencia tras la supresión del 18% (rango
0-55%). Un 75 % de los pacientes que tuvieron CE al intentar reducir la dosis de medicación volvieron
a alcanzar la remisión al reintroducirla [19].
En un MA de clase II publicado en 2015 se incluyeron 6 estudios con 1772 pacientes en los que
se suspendió el tratamiento tras cirugía de la epilepsia (temporal y extratemporal). Los estudios
incluyeron niños y adultos. La mayoría de los estudios fueron retrospectivos de calidad moderada
a baja. El riesgo de recurrencia promedio fue del 14% (4-37%) al año del inicio de la retirada de la
medicación, 21% (8-45%) a los dos años, 24% (13-42%) a los tres-cuatro años y 29 % (0-100%) a los
cinco o más años [5].
Evidencias Nivel
ÍNDICE PREGUNTAS
464
Cese del tratamiento con FAE
Pregunta 33.8.- ¿En niños y adultos libres de crisis tras cirugía de la epilepsia, qué factores
aumentan o disminuyen el riesgo de recurrencia tras la supresión de la medicación?
En un estudio retrospectivo de clase II con 205 pacientes (niños y adultos) con una epilepsia
farmacorresistente no tumoral intervenidos (62% cirugía temporal), el análisis univariante mostró un
mayor riesgo de recurrencia en las personas con mayor duración de la epilepsia, cirugía extratemporal
o con CE generalizadas antes de la cirugía. Sin embargo, el tiempo establecido para el inicio de la
retirada y para la interrupción de los FAE tras la cirugía no influyó en el riesgo de recurrencia [20].
En un estudio retrospectivo de clase II en pacientes intervenidos de lobectomía temporal anterior
se observó un riesgo de recidiva de tan solo 17% en pacientes con antecedentes de convulsiones
febriles, EEG normal al año de la cirugía y una duración de la epilepsia < 20 años [17].
En un estudio retrospectivo de clase II se analizaron los resultados de 70 niños y adolescentes
operados de una DCF I, II y IIIa. El análisis multivariante mostró que las resecciones incompletas
en los casos de DCF, así como la presencia de anomalías epileptiformes en el EEG postoperatorio
tras la supresión de los FAE son importantes predictores de recurrencia de CE tras la retirada de los
mismos [18].
Entre los factores de riesgo asociados más frecuentemente en los distintos estudios a recurrencia
de CE tras reducción de FAE después de la cirugía en niños y adultos están: presencia de CE antes del
inicio de la retirada, epilepsia no lesional, discontinuación precoz (< 10 meses), epilepsia de larga
duración ( ≥ 11 años), edad >30 años en el momento de la cirugía, anomalías epileptiformes en el EEG
postoperatorio, anatomía patológica negativa/gliosis, resección incompleta, frecuencia prequirúrgica
>
>
de CE generalizadas (< 2/año), epilepsia extratemporal y RM multifocal [21-23].
No obstante, en un MA de clase II publicado en 2015 no fue posible definir predictores
consistentes del riesgo de recurrencia con utilidad clínica, dadas las limitaciones de los estudios y los
hallazgos contradictorios [5].
En un reciente estudio observacional, retrospectivo, de clase II, en el que usaron datos de 766 niños
del estudio europeo TimeToStop se elaboró un modelo para la predicción de recurrencia. Los factores
incluidos en el modelo son: edad en el momento de la retirada, tiempo transcurrido desde la cirugía,
RM focal o multifocal, resección completa o incompleta y persistencia de anomalías epileptiformes en
el EEG postoperatorio [24]. Está disponible una calculadora online para estimar fácilmente el riesgo
de recurrencia tras la retirada (http://epilepsypredictiontools.info/ttswithdrawal).
Es importante recalcar que ningún factor predictor de recidiva de CE constituye por sí mismo
una contraindicación para la retirada del tratamiento, sino una combinación de los mismos.
Evidencias Nivel
ÍNDICE PREGUNTAS
465
GUÍA SAdE_2020
Recomendaciones Grado
>
>
Periodos de retirada de la medicación de entre 4 semanas y 6 meses son razonables.
R - SAdE
Se desaconsejan periodos de tiempo más prolongados
ÍNDICE PREGUNTAS
466
Cese del tratamiento con FAE
Bibliografía
1. Schmidt D, Löscher W. Uncontrolled epilepsy following 11. Tennison M, Greenwood R, Lewis D, et al. Discontinuing
discontinuation of antiepileptic drugs in seizure-free antiepileptic drugs in children with epilepsy: a
patients: a review of current clinical experience. Acta comparison of a six-week and a nine-month taper
Neurol Scand 2005; 111: 291-300. doi: 10.1111/j.1600- period. N Eng J Med 1994; 330: 1407-10. doi: 10.1056/
0404.2005.00408.x. NEJM199405193302002.
2. Chadwick D, Taylor J, Johnson T. Outcomes after seizure 12. Serra JG, Montenegro MA, Guerreiro MM.
recurrence in people with well-controlled epilepsy and Antiepileptic drug withdrawal in childhood: does
the factors that influence it. The MRC Antiepileptic Drug the duration of tapering off matter for seizure
Withdrawal Group. Epilepsia 1996; 37: 1043-50. doi: recurrence? J Child Neurol 2005; 20: 624-6. doi:
10.1111/j.1528-1157.1996.tb01023.x. 10.1177/08830738050200071901.
3. Medical Research Council Antiepileptic Drug Withdrawal 13. Shinnar S, Berg A, Moshe S. Discontinuing antiepileptic
Study Group: Randomized study of antiepileptic drug medication in children with epilepsy: a prospective
withdrawal in patients in remission. Lancet 1991; 337: study. Ann Neurol 1994; 35: 534-45. doi: 10.1002/
1175-80. doi: 10.1016/0140-6736(91)92856-W. ana.410350506.
4. Lossius MI, Hessen E, Mowinckel P, et al. Consequences 14. Berg AT, Vickrey BG, Langfitt JT, et al. Reduction of
of antiepileptic drug withdrawal: a randomized, double- AEDs in post- surgical patients who attain remission.
blind study (Akershus Study). Epilepsia 2008; 49: 455- Epilepsia 2006; 47: 64-71. doi: 10.1111/j.1528-
63. doi: 10.1111/j.1528-1167.2007.01323.x. 1167.2006.00371.x.
5. Lamberink HJ, Otte WM, Geleijns K, et al. Antiepileptic 15. Kerling F, Pauli E, Lorber B, et al. Drug withdrawal
>
> drug withdrawal in medically and surgically treated after successful epilepsy surgery: how safe is it?
patients: a meta-analysis of seizure recurrence and Epilepsy Behav 2009; 15: 476-80. doi: 10.1016/j.
systematic review of its predictors. Epileptic Disord yebeh.2009.05.016.
2015; 17: 211-28. doi: 10.1684/epd.2015.0764. 16. Boshuisen K, Arzimanoglou A, Cross JH, et al. TimeToStop
6. Ramos Lizana J, Aguirre Rodríguez J, Aguilera López P, et Study Group. Timing of antiepileptic drug withdrawal
al: Recurrence Risk after a Withdrawal of Antiepileptic and long- term seizure outcome after paediatric epilepsy
Drugs in Children with epilepsy: A prospective study. surgery (Time- To Stop): a retrospective observational
Eur J Paediatr Neurol 2010; 14: 116-24. doi: 10.1016/j. study. Lancet Neurol 2012; 11: 784-91. doi: 10.1016/
ejpn.2009.05.006. S1474-4422(12)70165-5.
7. Berg AT, Shinnar S. Relapse following discontinuation of 17. Rathore C, Jeyaraj MK, Dash GK, et al. Outcome after
antiepileptic drugs: a meta-analysis. Neurology 1994; seizure recurrence on antiepileptic drug withdrawal
44: 601-08. doi: 10.1212/wnl.44.4.601. following temporal lobectomy. Neurology 2018; 9:
8. Lamberink HJ, Otte WM, Geerts A, et al. Individualised e208-e216. doi: 10.1212/WNL.0000000000005820.
prediction model of seizure recurrence and long-term 18. Choi SA, Kim SY, Kim WJ, et al. Antiepileptic Drug
outcomes after withdrawal of antiepileptic drugs in Withdrawal after Surgery in Children with Focal Cortical
seizure-free patients: a systematic review and individual Dysplasia: Seizure Recurrence and Its Predictors. J Clin
participant data meta-analysis. Lancet Neurol 2017; 16: Neurol 2019; 15: 84-9. doi: 10.3988/jcn.2019.15.1.84.
523-31. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30114-X. 19. Ladino LD, Hernandez-Ronquillo L, Tellez-Zenteno JF.
9. Lin J, Ding S, Li X, et al. External validation and comparison Management of antiepileptic drugs following epilepsy
of two prediction models for seizure recurrence after surgery: a meta-analysis. Epilepsy Res 2014; 108: 765-
the withdrawal of antiepileptic drugs in adult patients. 74. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2014.01.024.
Epilepsia 2020; 61: 115-24. doi: 10.1111/epi.16402. 20. Zhang L, Jiang XY, Zhou D, et al. Postoperative seizure
10. Strozzi I, Nolan SJ, Sperling MR, et al. Early versus late outcome and timing interval to start antiepileptic drug
antiepileptic drug withdrawal for people with epilepsy withdrawal: A retrospective observational study of
in remission. Cochrane Database Syst Rev 2015 ; (2): non-neoplastic drug resistant epilepsy. Sci Rep 2018; 8:
CD001902. doi: 10.1002/14651858.CD001902.pub2. 13782. doi: 10.1038/s41598-018-31092-3.
ÍNDICE PREGUNTAS
467
GUÍA SAdE_2020
21. Menon R, Rathore C, Sarma SP, et al. Feasibility 23. Tellez-Zenteno JF, Dhar R, Hernandez-Ronquillo L, et al.
of antiepileptic drug withdrawal following Long-term outcomes in epilepsy surgery: antiepileptic
extratemporal resective epilepsy surgery. drugs, mortality, cognitive and psychosocial aspects. Brain
2007; 130 (Pt 2): 334-45. doi: 10.1093/brain/awl316.
Neurology 2012; 79: 770-6. doi: 10.1212/
WNL.0b013e3182644f 7d. 24. Lamberink HJ, Boshuisen K, Otte WM, et al. TimeToStop
Study Group. Individualized prediction of seizure relapse
22. Braun KP, Schmidt D. Stopping antiepileptic drugs
and outcomes following antiepileptic drug withdrawal after
in seizure-free patients. Curr Opin Neurol 2014, 27:
pediatric epilepsy surgery. Epilepsia 2018; 59: e28-e33. doi:
219-26. doi: 10.1097/WCO.0000000000000075. 10.1111/epi.14020.
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
468
34
Estilo de vida
Estilo de vida
de las personas con epilepsia
AUTORES: REVISORES:
Pregunta 34.1.- ¿Cómo influye el consumo de alcohol en las personas con epilepsia?
La relación entre el alcohol y la epilepsia es compleja y multifactorial. Las crisis epilépticas (CE) por
privación de alcohol (en este caso, sintomáticas agudas) suceden generalmente a las 6-48 horas de la
ingesta, al descender la alcoholemia. Se producen modificaciones en el umbral crítico relacionadas con
los flujos de iones calcio y cloro en los canales de los receptores NMDA y GABA respectivamente [1]. Por
otro lado, la prevalencia de epilepsia en personas con dependencia alcohólica triplica a la de población
>
>
general. En una RS con MA se concluye un riesgo global relativo (RR) del 2.19 (95% IC 1.83-2.63) para
desarrollar epilepsia y una relación clara con la cantidad de alcohol diaria ingerida, desde 12 gramos/
día (RR de 1.17) hasta 96 gramos/día (RR de 3.27). Se consideraba asimismo necesario un tiempo de
consumo de 10 años [2].
El único ECA enmascarado, se realizó en personas con epilepsia (PcE) prácticamente abstemias.
Un grupo no bebía y otro tenía que consumir 9,8 gramos de alcohol en 2 horas, dos veces por semana,
durante 4 meses. No hubo diferencias significativas en la frecuencia de CE, ni variación significativa en
la concentración de fármacos antiepilépticos (FAE) entre ambos grupos [3]. En un estudio de cohortes,
con 310 pacientes sucesivos con epilepsia vistos e interrogados en la consulta de un hospital terciario,
observan que el 65,8% habían consumido alcohol en lo últimos 12 meses (18,1% de ellos refieren aumento
de CE, dentro de las 12 horas siguientes a una ingesta mayor de la acostumbrada, ≥ 70gr/día). Cantidades
moderadas no parecían influir en una epilepsia bien controlada excepto en las epilepsias generalizadas
idiopáticas (EGI), probablemente por la hiperexcitabilidad neuronal que presentan al inicio de la mañana
sumada a la caída del nivel sanguíneo de alcohol; aunque podría haber otros posibles factores asociados
a la ingesta aguda: alteración de estructura del sueño por el alcohol, pérdida de adherencia terapéutica
o disfunción metabólica (ej. hipoglucemia). Por otro lado, en un análisis multivariado son predictores
de consumo de alcohol estar bien controlados en monoterapia y el permiso de su médico para “ligeras
tomas” [4].
Evidencias Nivel
ÍNDICE PREGUNTAS
469
GUÍA SAdE_2020
>
>
Epilepsia benigna o autolimitada occipital (Síndrome de Panayiotopoulos)
Evidencias Nivel
La CPAP (presión continua en vía aérea) en PcE con síndrome de apneas obstructivas
III
del sueño, puede mejorar el control de las CE y de las descargas epileptiformes
Pregunta 34.3.- ¿Cómo influye el estrés en el control de las CE de las personas con epilepsia?
El estrés emocional es el principal precipitante de CE referido hasta por el 85% de las PcE. Igualmente
se le ha culpado de ser capaz de generar CE “de novo”. En una RS del tema encuentran que casi un 70%
de PcE presentan cambios patológicos como aumento de puntas, paroxismos o complejos epileptiformes
que no se producen en controles sanos [10]. En un estudio de cohortes con 300.000 militares seguidos
durante 30 meses se observa que los soldados asignados a unidades de combate con elevado nivel de
estrés tienen mayor incidencia de CE “de novo” que el resto de las unidades con menos estrés (RR 1.29).
ÍNDICE PREGUNTAS
470
Estilo de vida
Evidencias Nivel
Pregunta 34.4.- ¿Cómo influye el ejercicio físico en las personas con epilepsia?
>
> La práctica de ejercicio físico en los niños y adultos con epilepsia es deseable, tanto por los beneficios
cardiovasculares de la práctica del mismo como porque favorece la integración social y mejora la calidad
de vida al disminuir la ansiedad [14].
No existen evidencias de que el deporte cause o agrave las CE, aunque es aconsejable que el profesor
o el entrenador y los compañeros estén informados y sepan cómo proceder en el caso de una CE. Además
hay que evitar la sobreprotección familiar para que se favorezcan la práctica de actividades deportivas,
aunque se deben tomar las medidas de seguridad apropiadas individualizando cada caso. La ILAE ha pu-
blicado un documento de consenso estratificando el riesgo de determinadas prácticas deportivas depen-
diendo de factores de los pacientes con epilepsia usando como referencia las regulaciones establecidas
para la conducción en la Unión Europea [15].
Evidencias Nivel
Pregunta 34.5.- ¿Influye el uso de pantallas /video juegos para el control de las CE? ¿Qué
recomendaciones se deben hacer a los pacientes con fotosensibilidad?
Existen pocos datos científicos que avalen las recomendaciones. En un estudio europeo [16] se
encontró que un 85% de los pacientes con historia de CE relacionadas con la televisión o los video juegos
presentaban respuesta positiva a la estimulación luminosa intermitente (ELI) en el EEG. La mitad tenían
historia de otros desencadenantes visuales fundamentalmente estímulos parpadeantes. La mayoría
de ellos presentaban una EGI y en segundo lugar una epilepsia occipital idiopática fotosensible. Las
secuencias potencialmente más epileptogénicas lo fueron en el rango de 12 HZ y la alternancia de luces
rojas y azules [16].
ÍNDICE PREGUNTAS
471
GUÍA SAdE_2020
En dos RS realizadas se revisan los trabajos publicados acerca de las epilepsias fotosensibles,
incluidos el síndrome de Dravet, de Jeavons, la epilepsia mioclónica juvenil y la epilepsia occipital
idiopática fotosensible. Concluyen que son las más frecuentes de las epilepsias reflejas y tienen en común
presentar una respuesta fotoparoxística y a veces fotoconvulsiva a la ELI y/o en ocasiones a patrones o
dibujos geométricos. Los estímulos precipitantes son muy diversos: cambios bruscos intermitentes de
luz, luz solar reflejada en el agua, luces de discotecas, televisión, videojuegos, ordenadores y patrones
geométricos rayados o cuadrados. La fatiga, el estrés, la privación de sueño o la actividad cognitiva
intensa podrían influir también en la aparición de respuesta fotoconvulsiva. Se aconseja evitar
desencadenantes conocidos, ocluir un ojo al viajar en vehículos o ante estímulos susceptibles, guardar
una distancia adecuada de la televisión (2-3 metros) o de los dispositivos electrónicos, así como el uso
de filtros ópticos [17,18].
Evidencias Nivel
Pregunta 34.6.- ¿Qué fármacos se deben evitar en las personas con epilepsia?
Las CE pueden ocurrir como un efecto adverso de ciertos fármacos. Son generalmente generalizadas,
dosis-dependientes, relacionadas con dosis altas y, solo ocasionalmente, a dosis terapéuticas. Existen
>
> diferentes grupos terapéuticos con distintos mecanismos de acción (la mayoría de ellos interfiriendo la
actividad GABA-érgica) y, en los análisis realizados, los factores de confusión son frecuentes. La mayoría
de las referencias son de baja evidencia por ser comunicaciones anecdóticas o series cortas. Además
algunos fármacos pueden tener efectos contrarios, pro- y anti-convulsivantes (ej.: lidocaína, propofol). Es
esencial no confundir CE con síncopes convulsivos sintomáticos, entre otras causas, a arritmias cardiacas
graves que suceden como complicación de los síndromes de QT prolongados (Tabla 34.2).
En una revisión sobre estado epiléptico (EE) por fármacos (5% del total), destacan como causas
la sobredosis de antidepresivos, cefalosporinas y quinolonas y en el contexto de un síndrome de
encefalopatía posterior reversible por inmunoterapia/quimioterapia [19]. Los factores que predisponen
para que sucedan CE se han resumido en la tabla 34.3 [20].
ANTIBIÓTICOS: En una RS de 143 artículos, con 25712 pacientes y 25 antibióticos diferentes, evalúan
el nivel de evidencia de CE asociadas al uso de antibióticos. Se concluye que el nivel de evidencia es bajo,
aunque encuentran notificaciones consistentes en relación con penicilina, cefalosporinas de 4ª generación,
imipenem y ciprofloxacino, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal, lesiones cerebrales y epilepsia
previa [23].
ÍNDICE PREGUNTAS
472
Estilo de vida
>
> Quetiapinaª Cefalosporinas(EE)
Protriptilina Tiroxina(EE)
Venlafaxinaª (EE) Eritromicinaª
Gentamicina
Isoniacida(EE)
Penicilinas
Quinolonasª
Ciprofloxacino (EE)
(a)
Prolongan QT; (EE)
Estado epiléptico
ÍNDICE PREGUNTAS
473
GUÍA SAdE_2020
Evidencias Nivel
Pregunta 34.7.- ¿Tienen limitaciones sociales, laborales y legales los adultos con epilepsia?
En la gran mayoría de las ocasiones, las PcE son totalmente aptas para llevar un estilo de vida
y una existencia absolutamente normal, con una inserción socio-laboral totalmente satisfactoria.
Las limitaciones sociales y laborales van a depender del tipo de CE y epilepsia de la PcE, y en
caso de existir, de los déficits neurológicos y psíquicos y de los potenciales factores de riesgo que
implican.
LIMITACIONES LABORALES: Las tasas de desempleo y subempleo varían de un país a otro pero en
general son mayores en PcE que en controles sanos o pacientes con otras enfermedades crónicas
como la insuficiencia cardiaca [25]. Los factores predictivos asociados son: epilepsia refractaria, CE
el año previo, bajo nivel educacional y politerapia [26]. Con la finalidad de proteger al individuo y su
entorno, se ha legislado inhabilitándolo para determinadas profesiones. Otras no son aconsejables,
como señala la Organización Internacional del Trabajo (Tabla 34.4). No obstante las recomendaciones
han de ser evaluadas de forma individual. En una orientación profesional no es lícito promover falsas
expectativas que conduzcan a la frustración y pérdida de autoestima. En la Ley de Prevención de
Riesgos Laborales de 31/1995 de 8 de noviembre, publicada en el BOE» núm. 269, de 10/11/1995
y actualizada por última vez en 2014, https://www.boe.es/eli/es/l/1995/11/08/31/con , se recoge
que un trabajador no podrá ser rechazado por su condición de padecer epilepsia para desempeñar
un determinado puesto de trabajo, salvo que exista una normativa específica para ese empleo que lo
impida. También dice que el empresario ha de garantizar la protección de sus trabajadores, siendo
el responsable de los accidentes aunque el trabajador, a solicitud del empleador, puede ser sometido
a un reconocimiento inicial tras el contrato. Todo ello dificulta la obtención de un puesto de trabajo
para las PcE. Pero si ya está empleado cuando acontece la epilepsia, estipula que debe ser reubicado
en un puesto y tarea apropiados salvo que pase a solicitarse y baremarse un grado de discapacidad.
También existe una exclusión para donar sangre reciban o no tratamiento (Real Decreto 1854/1993,
22 de Octubre, publicado en el BOE núm. 278, de 20 de noviembre de 1993, páginas 32630 a 32636,
https://www.boe.es/eli/es/rd/1993/10/22/1854 ).
ÍNDICE PREGUNTAS
474
Estilo de vida
>
> - Circuitos eléctricos abiertos
- Policía, guardia civil o ejército profesional
- Instalaciones con altas temperaturas o
- Funcionario de prisiones con armas materiales que puedan ocasionar quemaduras
(hornos no vigilados, planchas calientes, etc.)
- Guardia de seguridad privada con armas
- Que dependan del trabajador gran número de
personas
(*) “Enfermedades crónicas (orgánicas y funcionales del sistema nervioso)”, sin mencionar epilepsia. La
emisión de certificados de aptitud recae sobre los servicios sanitarios del Instituto Social de la Marina (Orden
ministerial de 1 de Marzo de 1973. BOE Nº 56, 6 de Marzo de 1973). Se distinguen entre títulos profesionales y
aptitud para el embarque de marinos (Real Decreto 1696/2007 de 14 de diciembre, publicado en el BOE nº 313
de 31/12/2007: 53975-85) https://www.boe.es/eli/es/rd/2007/12/14/1696
CONDUCCIÓN DE VEHÍCULOS: Según un estudio de cohortes nacional sueco, las PcE tienen más accidentes
que la población, tanto si son peatones o conductores, sin influir el tratamiento que realicen ni el sexo
[27]. Existe una legislación específica que determina los requerimientos según los tipos de epilepsia y de
vehículos: Reglamento General de Conductores, aprobado por el Real Decreto 818/2009, de 8 de mayo de
2009, BOE núm. 138, de 08/06/2009 https://www.boe.es/eli/es/rd/2009/05/08/818/con y modificado
en el BOE núm. 220, de 10 de septiembre de 2010 https://www.boe.es/eli/es/o/2010/09/03/pre2356.
Sobre el informe neurológico: “Los neurólogos deberán emitir un informe clínico de los pacientes a los
ÍNDICE PREGUNTAS
475
GUÍA SAdE_2020
ARMAS DE FUEGO: El Real Decreto 2487/1998 (BOE 289 de 20 de noviembre) excluye a la PcE del
permiso de armas en cualquiera de sus variantes tanto para uso privado como profesional. https://www.
boe.es/eli/es/rd/1998/11/20/2487.
DERECHO PENAL: Según el art. 20 del código penal español no serían imputables los delitos cometidos
durante un estado de conciencia alterada (sin mencionar la causa, crítica o postcrítica). Los actos
de violencia son raros en la epilepsia y suelen ocurrir en el periodo confusional postcrítico (< 1%) y
especialmente en el seno de psicosis postictales en las que un 22,8% cursan con conducta violenta dirigida
[28]. El peritaje de estos sucesos corresponde al epileptólogo y deben ser documentados con la historia,
una monitorización EEG y tener evidencia de haber sucedido en otras ocasiones similares.
Pregunta 34.8.- ¿Tienen limitaciones familiares, sociales y escolares los niños con epilepsia?
LIMITACIONES FAMILIARES: El niño con epilepsia necesitará cuidados de su familia que alterarán
irremediablemente la dinámica familiar, más en epilepsias de difícil control y mucho más aún si el niño
>
> tiene una discapacidad física, psíquica o sensorial o algún trastorno conductual añadidos. En un reciente
estudio de cohortes con casi 400 niños se comprobó que una mayor cohesión familiar mejora la calidad
de vida del niño con epilepsia y de su familia. Resalta la fuerte asociación de los factores familiares con el
bienestar emocional tras los dos años del diagnóstico de epilepsia, por lo que es fundamental la inclusión
de la familia en el manejo de la epilepsia y su tratamiento [29].
LIMITACIONES SOCIALES: Los niños con epilepsia presentan una baja competencia social, al margen
de su capacidad intelectual, incluso en niños con buen control de las CE [30]. El estigma social de la
enfermedad, las restricciones que se establecen, la sobreprotección o el miedo a las CE, así como las
alteraciones psiquiátricas asociadas, menoscaban ostensiblemente las relaciones sociales del niño
con epilepsia y su familia. [31]. Los aspectos psico-sociales surgen como un elemento fundamental a
considerar en el manejo integral del niño con epilepsia para establecer un visión positiva del entorno
personal y social que vive el niño epiléptico y su familia [32].
LIMITACIONES ESCOLARES: El ambiente escolar es un entorno estresante que la familia debe manejar,
con el objetivo de que el niño experimente un menor impacto, para permitir su desarrollo integral,
evitando la sobreprotección. La epilepsia repercute notablemente en este ambiente aunque no es en sí
misma un proceso que produzca una disminución o limitación alguna de las facultades intelectuales. En
varios trabajos se investiga, mediante encuestas voluntarias, la falta de educación acerca de la epilepsia
por parte de los maestros, la baja participación en las clases y en las actividades extraescolares de los
alumnos y en cómo evitar la sobreprotección [33,34]. Los problemas de aprendizaje están relacionados
con varios factores inherentes a la epilepsia: control de CE, EEG, tipo de síndrome epiléptico, comorbilidad
y trastornos de desarrollo asociados, absentismo escolar, FAE, repercusión social y emocional de la
epilepsia. El niño con epilepsia debe seguir la misma escolarización que le corresponda como si no la
presentara, aunque desde un abordaje multidisciplinar (neuropediatra, psicólogos y equipos escolares),
así como la realización de actividades extraescolares como un factor más de integración e igualdad.
ÍNDICE PREGUNTAS
476
Estilo de vida
Las PcE deben evitar el consumo de alcohol, sobre todo en el caso de las EGI. En
B
otras epilepsias bien controladas podrían permitirse consumos ligeros ocasionales
Las PcE deben mantener una higiene del sueño adecuada y un horario regular C
Las PcE deben evitar el estrés emocional intenso, principal precipitante referido
C
de CE
Las PcE con fotosensibilidad deben evitar determinados estímulos luminosos que
C
pueden inducir CE
En PcE se debe siempre considerar que existen determinados fármacos que pueden
C
tener capacidad proconvulsivante
>
> Los fármacos reflejados en la tabla 34.2 deben ser usados con prudencia en PcE por
R - SAdE
su posible efecto proconvulsivante
Se debe realizar educación a las PcE, sus familias y a la sociedad, para asesorar so-
R - SAdE
bre la relación social, profesional y legal y acabar con el estigma
Los niños con epilepsia deben ser escolarizados con normalidad. Aquellos con
R - SAdE
discapacidades deben recibir los apoyos necesarios en cada caso
ÍNDICE PREGUNTAS
477
GUÍA SAdE_2020
Bibliografía
1. Hillbom M, Pieninkeroinen I, Leone M. Seizures in Alcohol- 13. Maguire J, Salpekar JA. Stress, Seizures and Hypothalamic-
Dependent Patients Epidemiology, Pathophysiology Pituitary-Adrenal Axis Targets for the Treatment
and Management. CNS Drugs 2003; 17: 1013-30. doi: of Epilepsy. Epilepsy Behav 2013; 26: 352-62. doi:
10.2165/00023210-200317140-00002. 10.1016/j.yebeh.2012.09.040.
2. Samokhvalov AV, Irving H, Mohapatra S, et al. Alcohol 14. Pimentel J, Tonal R, Mogador J. Epilepsy and physical
consumption, unprovoked seizures, and epilepsy: A exercise. Seizure 2015; 25: 87-94. doi: 10.1016/j.
systematic review and meta-analysis. Epilepsia 2010; seizure.2014.09.015.
51: 1177-84. doi: 10.1111/j.1528-1167.2009.02426.x. 15. Capotilla G, Amufan KR, Perica E, et al. Epilepsy, seizures,
3. Hoppener RJ, Kuyer A, Van der Lugt PJ. Epilepsy and physical exercise and sports: A report from the ILAE Task
alcohol: the influence of social alcohol intake on seizures. Force on Sports and Epilepsy. Epilepsia 2016; 57: 6–12.
Epilepsia 1983; 24: 459-71. doi: 10.1111/j.1528- doi: 10.1111/epi.13261.
1157.1983.tb04917.x. 16. Kasteleijn-Nolst-Trenité DG, Martins da Silva A, Ricci S, et
4. Hamerle M, Ghaeni L, Kowski A, et al. Alcohol Use and al. Video games are exciting: a European study of video
Alcohol-Related Seizures in Patients with Epilepsy. Front game-induced seizures and epilepsy. Epileptic Disord
Neurol 2018; 9: 401. doi: 10.3389/fneur.2018.00401. 2002; 4: 121-8. PMID: 12105074.
5. Jain SV, Kothare SV. Sleep and Epilepsy. Semin Pediatr 17. Martins da Silva A, Leal B. Photosensitivity and
Neurol 2015; 22: 86-92. doi: 10.1016/j.spen.2015.03.005. epilepsy: current concepts and perspectives-A narrative
6. Ng M, Pavlova M. Why are seizures rare in rapid eye review. Seizure 2017; 50: 209-18. doi: 10.1016/j.
seizure.2017.04.001.
>
> movement sleep? Review of the frecuency of seizures in
different sleep stages. Epilepsy Res Treat 2013: 932790. 18. Poleon S, Szaflarski JP. Photosensitivity in generalized
doi: 10.1155/2013/932790. epilepsies. Epilepsy Behav 2017; 68: 225-33. doi:
7. Jain SV, Glauser TA. Effects of epilepsy treatments on 10.1016/j.yebeh.2016.10.040.
sleep architecture and daytime sleepiness: an evidence- 19. Cock HR. Drug-induced status epilepticus. Epilepsy Behav
based review of objective sleep metrics. Epilepsia 2014; 2015; 49: 76-82. doi: 10.1016/j.yebeh.2015.04.034.
55: 26-37. doi: 10.1111/epi.12478. 20. Jain KK. Drug-induced neurological disorders. 3rd ed.
8. Pornsriniyom D, Kim H, Bena J, et al. Effect of positive Göttingen: Hogrefe, 2012. ISBN 9781616764258.
airway pressure therapy on seizure control in patients 21. Steinert T, Fröscher W. Epileptic Seizures Under
with epilepsy and obstructive sleep apnea. Epilepsy Behav Antidepressive Drug Treatment: Systematic Review.
2014; 37: 270-5. doi: 10.1016/j.yebeh.2014.07.005. Pharmacopsychiatry 2018; 51: 121-35. doi: 10.1055/s-
9. Pornsriniyom D, Shinlapawittayatorn K, Fong J, et 0043-117962.
al. Continuous positive airway pressure therapy for 22. Pooja H V, Anup UP. Drugs Implicated In Seizures and Its
obstructive sleep apnea reduces interictal epileptiform Management. J Pharmacol Clin Res. 2017; 3: 555607. doi:
discharges in adults with epilepsy. Epilepsy Behav 2014; 10.19080/JPCR.2017.03.555607.
37; 171-4. doi: 10.1016/j.yebeh.2014.06.025.
23. Sutter R, Rüegg S, Tschdin-Sutter S. Seizures as
10. Galtrey CM, Marco M, Cock HR. Stress and epilepsy: fact or adverse events of antibiotic drugs: A systematic
fiction, and what can we do about it? Pract Neurol 2016; review. Neurology 2015; 85: 1332-41. doi: 10.1212/
16: 270–8. doi: 10.1136/practneurol-2015-001337. WNL.0000000000002023.
11. Moshe S, Shilo M, Chodick G, et al. Occurrence of 24. Beghi E. Social functions and socioeconomic vulnerability
seizures in association with work-related stress in young in epilepsy. Epilepsy Behav 2019; 100 (Pt B): 106363.
male army recruits. Epilepsia 2008; 49: 1451-6. doi: doi: 10.1016/j.yebeh.2019.05.051.
10.1111/j.1528-1167.2008.01591.x.
25. de Souza JL, Faiola AS, Miziara CSMG, et al. The Perceived
12. Gèlisse Ph, Genton P, Coubes Ph, et al. Can emotional Social Stigma of People with Epilepsy with regard to the
stress trigger the onset of epilepsy? Epilepsy Behav Question of Employability. Neurol Res Int 2018; 2018:
2015; 48: 15-20. doi: 10.1016/j.yebeh.2015.05.010. 4140508. doi: 10.1155/2018/4140508.
ÍNDICE PREGUNTAS
478
Estilo de vida
26. Marinas A, Elices E, Gil-Nágel A, et al. Socio-occupational 31. Steiger BK, Jokeit H. Why epilepsy challenges
and employment profile of patients with epilepsy. social life. Seizure 2017; 44: 194-8. doi: 10.1016/j.
Epilepsy Behav 2011; 21: 223-7. doi: 10.1016/j. seizure.2016.09.008.
yebeh.2011.01.025. 32. Duffy LV, Vessey JA. A randomized controlled trial testing
27. Sundelin HEK, Chang Z, Larsson H, et al. Epilepsy, the efficacy of the creating opportunities for parent
antiepileptic drugs and serious transport accidents: A empowerment program for parents of children with
nationwide cohort study. Neurology 2018; 90: e1111– epilepsy and other chronic neurological conditions.
e1118. doi: 10.1212/WNL.0000000000005210. J Neurosci Nurs 2016; 48: 166-74. doi:10.1097/
28. Agrawal N, Mula M. Treatment of psychoses in patients JNN.0000000000000199.
with epilepsy: an update. Ther Adv Psychopharmacol 2019; 33. Kamath S, Fayed N, Goodman C, et al. Participation
9: 1-10. doi: 10.1177/2045125319862968. among children with epilepsy in Canada. Epilepsy Behav
29. Goodwin SW, Wilk P, Campbell MK, et al. Emotional 2016; 56: 118-22. doi:10.1016/j.yebeh.2015.12.028.
well-being in children with epilepsy: Family factors as 34. Dumpier HK, Feininger MP, Bernhard MK, et al.
mediators and moderators. Epilepsia 2017; 58: 1912-9. Knowledge and attitudes of school teachers, preschool
doi: 10.1111/epi.13900. teachers and students in teacher training about
30. Russ SA, Larson K, Halfon N. A national profile of epilepsy and emergency management of seizures.
childhood epilepsy and seizure disorder. Pediatrics 2012; Arch Dis Child 2015; 100: 851-5. doi: 10.1136/
129: 256–64. doi: 10.1542/peds.2010-1371. archdischild-2015-308306.
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
479
GUÍA SAdE_2020
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
35
Calidad de vida. Seguimiento
Calidad de vida
y seguimiento
a largo plazo del paciente con epilepsia
AUTORES: REVISORES:
Introducción
La calidad de vida (CdV) relacionada con la salud, es un concepto amplio que incluye evaluaciones
subjetivas de aspectos positivos y negativos de la vida. La Organización Mundial de la Salud (OMS) la
define como “un estado de completo bienestar físico, mental y social y no simplemente la ausencia de
enfermedad”.
>
> La epilepsia es una patología crónica que además del impacto sobre la salud física, puede ocasionar
disfunciones cognitivas, psicológicas y sociales que afectan de forma significativa la CdV del paciente.
Por lo tanto, si nuestro objetivo al tratar una persona con epilepsia es en definitiva mejorar su CdV, el
tratamiento y la intervención deben ir más allá del control de las CE.
Pregunta 35.1.- ¿Qué factores influyen en la calidad de vida de los pacientes con epilepsia?
En un estudio multicéntrico realizado en Corea con 702 pacientes, los predictores más fuertes de la
CdV fueron los efectos adversos de los fármacos antiepilépticos (FAE), seguidos de la depresión, el control
de las CE, la ansiedad y los ingresos económicos [1]. En un estudio transversal realizado en Reino Unido
con 404 adultos con epilepsia refractraria (ERF), los factores que más se relacionaron con la CdV fueron
por orden de influencia, la depresión, baja auto-estima, ansiedad, auto-estigma, co-morbilidad médica o
psiquiátrica, baja adherencia al tratamiento y una frecuencia de CE mayor [2]. Otro estudio transversal
realizado en Japón con 102 pacientes con epilepsia, mostró que la CdV tenía una correlación significativa
con la gravedad de la depresión, los efectos adversos de los FAE, el número de FAE, la frecuencia de CE
focales y el hecho de estar empleado o no [3]. En una RS la frecuencia de CE se mostró como un robusto
predictor de CdV en pacientes ancianos (>65 años) con epilepsia; sin embargo, en este grupo la presencia
de síntomas depresivos y comorbilidades fueron predictores moderados y la baja tolerabilidad a los FAE
y el estigma fueron predictores débiles [4].
La relación entre CdV y CE es compleja. Algunos estudios han sugerido que la frecuencia de CE no
se correlaciona con la CdV. Por contra, existen múltiples estudios que apuntan en dirección contraria,
radicando esta discrepancia en su enorme heterogeneidad. No obstante, en todos ellos se comprueba el
notable efecto que ejerce la ausencia de CE sobre la CdV. También, en los pacientes con ERF la frecuencia
de CE no parece influir de manera significativa en la CdV [5]. En un estudio realizado en pacientes con ERF
se comprobó que la severidad de las CE presentaba una correlación directa con todos los dominios de CdV
y por el contrario, la frecuencia no mostró esta relación [6].
ÍNDICE PREGUNTAS
481
GUÍA SAdE_2020
Respecto a los factores dependientes de los FAE, los efectos secundarios se han relacionado con
una peor valoración de CdV [5]. En un estudio transversal en el que se comparó la CdV de pacientes
con polifarmacia frente a pacientes en monoterapia, se evidenció que estos últimos tenían mejor CdV,
independientemente de la frecuencia de CE [7]. En otro estudio transversal realizado en México una CdV
baja se asoció de manera independiente solo con la presencia de politerapia frente a otros factores como
comorbilidad psiquiátrica o frecuencia de CE [8]. Y en la misma dirección, el predictor más fuerte del
estudio coreano en la CdV fue la presencia de efectos adversos de los FAE [1].
Las comorbilidades psiquiátricas y los factores psicológicos de la epilepsia tienen gran impacto en la CdV,
deteriorándose significativamente conforme los niveles de ansiedad y depresión aumentan [9]. Un estudio
de cohortes prospectivo en el que participaron 433 pacientes, evidenció que la depresión interrelaciona con
el estrés y la ansiedad y el cambio que estos ejercen en la recurrencia-frecuencia de las CE [10]. En el estudio
coreano, la depresión y las CE presentaron una relación bidireccional y ejercieron efectos directos sobre la
CdV [1]. En relación a trastornos del sueño, se asocian a una peor CdV en los pacientes con epilepsia [11].
Los factores sociales que influyen en la CdV son múltiples, y probablemente con un relevante componente
individual; no obstante, los diferentes estudios evidencian que entre los factores que mayor influencia tienen
en la CdV destacan la situación de desempleo [3], el nivel de ingresos económicos [1], el estigma [2,12-14], la
CdV de los familiares [15,16] y la presencia de síntomas depresivos en los cuidadores [16].
La interrelación de los factores que influyen en la CdV en epilepsia se muestran en la figura 35.1.
Figura 35.1.- Interrelación entre los factores que influyen en la calidad de vida
del paciente con epilepsia
>
>
Factores psicológicos
Factores relacionados con la epilepsia - Depresión
- Frecuencia de crisis - Ansiedad
- Libertad de crisis - Auto-estigma
- Gravedad de las crisis - Otros (T. personalidad,
psicosis).
CALIDAD
DE VIDA
Factores sociales
- Estigma
Fármacos antipilépticos - Inserción laboral
- Efectos adversos - Ingresos económicos
- Número de tomas - Calidad de vida de cuidadores
- Depresión en cuidador
Evidencias Nivel
Los factores que mayor influencia tienen sobre la calidad de vida del paciente son los
efectos secundarios de los FAE, la depresión, la ansiedad, la ausencia de libertad de IV
CE y factores sociales como el estigma o el desempleo
ÍNDICE PREGUNTAS
482
Calidad de vida. Seguimiento
Pregunta 35.2.- ¿Son útiles las escalas de calidad de vida en el seguimiento del paciente
epiléptico?
Las escalas se utilizan para detectar la percepción que tiene el paciente de su propia salud en
relación con la enfermedad y la satisfacción general con su estado de salud. Existen varios cuestionarios
que evalúan la CdV en adultos. En una RS de la literatura siguiendo los criterios de validación, difusión de
uso y especificidad en los diferentes dominios de CdV, se determinó que para garantizar una evaluación
satisfactoria, los cuestionarios más apropiados eran Quality of Life in Epilepsy-89 (QOLIE-89), QOLIE-31,
QOLIE-10, Epilepsy Psycho-Social Effects Scale (EPSES), Washington Psychosocial Seizure Inventory (WPSI),
Epilepsy Surgery Inventory-55 (ESI-55), y la Liverpool Assessment Battery [17].
Dentro de este grupo de herramientas, la escala de CdV más utilizada en investigación es la QOLIE-89
y sus versiones abreviadas QOLIE-31 y QOLIE-10, existiendo versiones validadas en castellano de las dos
últimas [18,19]. Estas escalas se subdividen en áreas que evalúan la preocupación por las CE, la CdV general,
el bienestar emocional, la sensación de energía o fatiga, la función cognitiva, los efectos de los FAE y la función
social. Las escalas EPSES y WPSI evalúan cuestiones más psico-sociales. La escala ESI-55 está dirigida a
evaluar CdV en pacientes quirúrgicos. La Liverpool Assessment Battery es un conjunto de cuestionarios que
valoran tanto aspectos en relación con la severidad de las CE, como aspectos sociales/psicológicos.
Para la infancia, se dispone específicamente del cuestionario Quality of Life in Childhood Epilepsy
Questionnaire (QOLCE) que evalúa cuatro dominios funcionales (cognitivo, emocional, social y físico) [20],
junto con sus versiones abreviadas QOLCE-55 [21] y QOLCE-16 [22,23].
No existen en la literatura estudios que analicen la utilidad global de estos cuestionarios, aunque son
>
> ampliamente utilizados en ensayos clínicos y estudios específicos.
Evidencias Nivel
Los cuestionarios WPSI, ESI-55, QOLIE-89, QOLIE-31, QOLIE-10, y Liverpool Assessment
IV
Battery son de elección para evaluar la calidad de vida del paciente con epilepsia
Pregunta 35.3.- ¿Son útiles los cuestionarios estandarizados para identificar los efectos
adversos de los FAE?
Los efectos adversos de los FAE son uno de los factores que de manera más constante muestran un efecto
sobre la CdV. En este sentido, un estudio transversal evaluó la utilidad de herramientas de cribaje para depresión,
ansiedad y efectos secundarios de los FAE, demostró que la puntuación en la escala Antiepileptic Drug Profile
(AEP) presentaba una fuerte correlación con las puntuaciones en todas las subescalas de QOLIE-31 [24].
Otra herramienta es el Side Effect and Life Satisfaction Inventory (SEALS); se trata de un cuestionario
diseñado y validado para medir la satisfacción con la terapia con FAE [25]. Disponemos de su versión
española validada, que ha demostrado su utilidad en la evaluación de los efectos adversos tanto en práctica
clínica como en ensayos clínicos [26]. En esta línea, también contamos con el Liverpool Adverse Events
Profile (LAEP) con su versión española validada, que posee propiedades psicométricas adecuadas y resulta
apropiado para medir los eventos adversos [27].
Para pacientes en edad pediátrica disponemos del cuestionario Paediatric Epilepsy Side Effect
Questionnaire (PESQ); se trata de un cuestionario que recoge información de cinco áreas: cognitiva, motora,
conductual, neurológica general y ponderal. Ha demostrado una adecuada validez y consistencia interna [28],
y además ha evidenciado que resulta una herramienta eficaz para detectar y obtener información sobre los
cambios clínicamente significativos en los perfiles de efectos secundarios en todo el espectro de la epilepsia
pediátrica [29].
ÍNDICE PREGUNTAS
483
GUÍA SAdE_2020
Evidencias Nivel
Los cuestionarios AEP, SEALS y LAEP resultan útiles para la evaluación de efectos
IV
secundarios de los FAE tanto en práctica clínica como en investigación
El cuestionario PESQ es adecuado para evaluar los efectos adversos en el niño con
IV
epilepsia
Pregunta 35.4.- ¿Son útiles los auto-registros del número y tipo de CE en el seguimiento del
paciente epiléptico?
Se denominan “auto-registros” las series ordenadas de datos recogidas por el propio paciente o sus
convivientes de factores relacionados con la epilepsia. El uso de estas herramientas ha aumentado por la
tendencia actual a empoderar al paciente en el manejo de su enfermedad y por la dificultad de registros
profesionales en regiones con desarrollo sanitario precario. Sin embargo, están limitadas por la habilidad o
formación de quienes las cumplimentan. Desde los primitivos calendarios manuscritos, los “diarios de CE”, se
ha llegado a plataformas tecnológicas informatizadas donde se vierte la información. Los artículos publicados
se refieren mayoritariamente a estas formas de “telemedicina” y mencionan el auto-registro como parte de la
gestión de su enfermedad por quien la padece.
El estudio POEM reveló que los pacientes incluidos en una comunidad virtual, a los que se les proveía
de información y se les evaluaba sobre la recogida de eventos epilépticos, mejoraban en el manejo de su
patología [30]. Una RS sobre el auto-manejo de la epilepsia encontró escasa evidencia sobre si las estrategias
>
>
de auto-cuidado mejoran el pronóstico en algunos pacientes [31]. El diseño de plataformas automatizadas
como EpxEpilepsy, que mediante mensajes de texto y llamadas telefónicas pregunta periódicamente a los
pacientes sobre la incidencia de CE, puede resultar útil en el seguimiento de la epilepsia [32].
Un estudio realizado mediante el instrumento virtual Seizure Tracker, que proporcionaba un diario
electrónico para recogida de CE, ofreció algunas informaciones útiles: la variación circadiana (más CE en las
primeras horas de la mañana) y otros patrones (menos frecuencia en el fin de semana), la variación según
edad (más CE en niños) y según los desencadenantes (más duración de las CE producidas por cansancio,
alteración del sueño, luces brillantes o estrés) [33].
ÍNDICE PREGUNTAS
484
Calidad de vida. Seguimiento
Factores de falta de
Menor adherencia Intervención propuesta
adherencia
Recordatorios de tomas,
pastilleros
Hábitos individuales --
Lenguaje comprensible del
médico
Generalizada criptogénica y
Tipo de Epilepsia --
focales
>
>
Facilitar la comunicación
Relación médico-paciente --
Implicar al paciente en el
manejo
Evidencias Nivel
Los auto-registros de CE muestran utilidad limitada en el seguimiento de la epilepsia IV
Pregunta 35.6.- ¿Son útiles los estudios analíticos, de niveles plasmáticos de FAE rutinarios
y la repetición de EEG y de pruebas de imagen cerebral en el seguimiento del paciente con
epilepsia?
Una vez concluidos los estudios conducentes al diagnóstico de epilepsia y establecido su tratamiento
con FAE, queda por delante un curso clínico habitualmente prolongado. La repetición de algunos de los
procedimientos dependerá sobre todo del grado de control de la enfermedad.
Determinaciones analíticas
Los efectos adversos hemáticos-metabólicos que aparecen con los antiguos FAE motivaron la práctica
de análisis rutinarios para detectar complicaciones tempranas potencialmente graves como discrasias
sanguíneas e hiponatremia. En los últimos años se han descubierto complicaciones tardías del tratamiento
prolongado, que podrían reflejarse analíticamente y ser prevenidas o tratadas: cardiovasculares,
osteoarticulares u hormonales [37-39].
ÍNDICE PREGUNTAS
485
GUÍA SAdE_2020
EEG
Aunque es importante su valor en el diagnóstico, la rentabilidad pronóstica del EEG interictal en
el epiléptico ya diagnosticado es cuestionable. Los EEG de rutina pueden mostrar descargas epilépticas
interictales en pacientes libres de CE, sin que ello deba condicionar la actitud terapéutica [45]. La asociación
entre la cantidad de descargas epileptiformes y la frecuencia de las CE es débil, y los FAE ejercen efecto
variable sobre las primeras. Es innecesario “tratar un EEG”, aunque parece que la supresión de descargas
interictales puede mejorar el rendimiento escolar en algunos niños. En cuanto a la predicción de recaídas
tras la retirada de medicación, el riesgo relativo de nuevas CE con un EEG anormal oscila entre 0,8 y 6,47, y
sería más fidedigno en niños. En cambio, en casos de ERF sí es de gran trascendencia la realización de una
monitorización prolongada de Vídeo-EEG, sea o no candidato el paciente a tratamiento quirúrgico [46].
Neuroimagen
Según recomendaciones de 2019 del Grupo de Trabajo de Neuroimagen de la ILAE, en el seguimiento del
paciente epiléptico, la RM debería repetirse en varias circunstancias [47]:
1. Si las imágenes de otra previa no están disponibles, son de mala calidad o no se ajustaron a un protocolo
específico.
2. Si aumenta la frecuencia de CE sin causa, ocurre un rápido deterioro cognitivo o neuropsiquiátrico.
3. En pacientes con ERF con RM previa considerada como normal (con protocolo optimizado, puede
mostrar una lesión en el 30-65% de los casos).
Además, dada la atrofia progresiva que ocurre entre uno y tres años después del diagnóstico tanto
en pacientes con ERF como bien controlados, la repetición de RM podría tener valor pronóstico [47]. En
pacientes con epilepsia del lóbulo temporal, el análisis cuantitativo de RM puede constatar lenta progresión
de la pérdida de volumen, no solo hipocampal sino también neocortical y en el hemisferio contralateral, y esto
se relacionaba con la frecuencia de las CE, su peor control y una mayor duración de la epilepsia [48].
ÍNDICE PREGUNTAS
486
Calidad de vida. Seguimiento
Evidencias Nivel
Estímulos de CE reflejas
>
>
Fotosensibilidad
Música
Lectura
Ingesta de alimentos
Somatosensoriales
Propioceptivos
Orgasmo
Pensamiento o praxis
ÍNDICE PREGUNTAS
487
GUÍA SAdE_2020
Síndrome de Jeavons
Epilepsias focales
>
> • Epilepsia infantil con paroxismos occipitales
Epilepsia de ausencias
Evidencias Nivel
ÍNDICE PREGUNTAS
488
Calidad de vida. Seguimiento
Recomendaciones Grado
Para evaluar la calidad de vida en el niño se puede usar el cuestionario QOLCE R - SAdE
Para valorar los efectos adversos de los FAE puede resultar útil el empleo de los
R - SAdE
cuestionarios SEALS y LEAP
El tratamiento con FAE no debe estar condicionado por las descargas interictales
C
en EEG en pacientes libres de CE
ÍNDICE PREGUNTAS
489
GUÍA SAdE_2020
Bibliografía
1. Lee SJ, Kim JE, Seo JG, et al. Predictors of quality of life 12. Shi Y, Wang S, Ying J, et al. Correlates of perceived
and their interrelations in Korean people with epilepsy: stigma for people living with epilepsy: A meta-analysis.
a MEPSY study seizure. Seizure 2014; 23: 762-8. doi: Epilepsy Behav 2017; 70 (Pt A): 198-203. doi: 10.1016/j.
10.1016/j.seizure.2014.06.007. yebeh.2017.02.022.
2. Ridsdale L, Wojewodka G, Robinson E, et al. 13. Tedrus GMAS, Pereira RB, Zoppi M. Epilepsy, stigma, and
Characteristics associated with quality of life among family. Epilepsy Behav 2018; 78: 265-8. doi: 10.1016/j.
people with drug-resistant epilepsy. J Neurol 2017; 264: yebeh.2017.08.007.
1174-84. doi: 10.1007/s00415-017-8512-1.
14. Yeni K, Tulek Z, Simsek OF, et al. Relationships between
3. Azuma H, Akechi T. Effects of psychosocial functioning, knowledge, attitudes, stigma, anxiety and depression,
depression, seizure frequency and employment on and quality of life in epilepsy: A structural equation
quality of life in patient with epilepsy. Epilepsy Behav modeling. Epilepsy Behav 2018; 85: 212-7. doi:
2014; 41: 18-20. doi: 10.1016/j.yebeh.2014.09.025. 10.1016/j.yebeh.2018.06.019.
4. Baranowski CJ. The quality of life of older adults with 15. Mahrer-Imhof R, Jaggi S, Bonomo A, et al. Quality of
epilepsy: A systematic review. Seizure 2018; 60: 190-7. life in adult patients with epilepsy and their family
doi: 10.1016/j.seizure.2018.06.002. members. Seizure 2013; 22: 128-35. doi: 10.1016/j.
5. Blond BN, Detyniecki K, Hirsh LJ. Assessment of seizure.2012.11.012.
treatment side effects and quality of life in people 16. Zhu XR, Zhao T, Gu H, et al. High risk of anxiety and
with epilepsy. Neurol Clin 2016; 34: 395-410, viii. doi: depression in caregivers of adult patients with epilepsy
10.1016/j.ncl.2015.11.002. and its negative impact on patients’ quality of life.
>
> 6. Puri I, Dash D, Padma MV, et al. Quality of Life and Its Epilepsy Behav 2019; 90: 132-6. doi: 10.1016/j.
Determinants in Adult Drug Refractory Epilepsy Patients yebeh.2018.11.015.
Who Were Not Candidates for Epilepsy Surgery: A 17. Leone MA, Beghi E, Righini C, et al. Epilepsy and quality of
Correlational Study. J Epilepsy Res 2018; 8: 81-6. doi: life in adults: a review of instruments. Epilepsy Res 2005;
10.14581/jer.18013V. 66: 23-44. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2005.02.009.
7. Alexander HB, Broshek DK, Quigg M. Quality of life in 18. Torres X, Arroyo S, Araya S, et al. The Spanish Version
adults with epilepsy is associated with anticonvulsant of the Quality-of-Life in Epilepsy Inventory (QOLIE-31):
polypharmacy independent of seizure status. Epilepsy translation, validity, and reliability. Epilepsia 1999; 40:
Behav 2018; 78: 96-9. doi: 10.1016/j.yebeh.2017.11.006. 1299-304. doi:10.1111/j.1528-1157.1999.tb00861.x.
8. Camara-Lemarroy CR, Hoyos M, Ibarra-Yruegas BE, et al. 19. Viteri C, Codina M, Cobaleda S, et al; grupo de
Affective symptoms and determinants of health-related investigadores de validación del cuestionario QOLIE-10.
quality of life in Mexican people with epilepsy. Neurol Sci Validation of the Spanish version of the QOLIE-10 quality
2017; 38: 1829-34. doi: 10.1007/s10072-017-3075-6. of life in epilepsy questionnaire. Neurologia 2008; 23:
9. Izci F, Finfikli E, Camkurt MA, et al. Impact of aggression, 157-67. PMID: 18370335..
depression, and anxiety levels on quality of life in 20. Talarska D. The usefulness of Quality of Life Childhood
epilepsy patients. Neuropsychiatr Dis Treat 2016; 12: Epilepsy (QOLCE) questionnaire in evaluating the quality
2595-603. doi: 10.2147/NDT.S113041. of life of children with epilepsy. Adv Med Sci 2007; 52
10. Thapar A, Kerr, Harold G. Stress, anxiety, depression, (Suppl 1): 191-3. PMID: 18232103.
and epilepsy: investigating the relationship between 21. Goodwin SW, Lambrinos AI, Ferro MA, et al. Development
psychological factors and seizures. Epilepsy Behav 2009; and assessment of a shortened Quality of Life in childhood
14: 134-40. doi: 10.1016/j.yebeh.2008.09.004. Epilepsy Questionnaire (QOLCE-55). Epilepsia 2015; 56:
11. Gutter T, Callenbach PMC, Brouwer OF, et al. Prevalence 864-72. doi: 10.1111/epi.13000.
of sleep disturbances in people with epilepsy and 22. Goodwin SW, Ferro MA, Speechley KN. Development and
the impact on quality of life: a survey in secondary assessment of the Quality of Life in Childhood Epilepsy
care. Seizure 2019; 69: 298-303. doi: 10.1016/j. Questionnaire (QOLCE-16). Epilepsia 2018; 59: 668-
seizure.2019.04.019. 78. doi: 10.1111/epi.14008.
ÍNDICE PREGUNTAS
490
Calidad de vida. Seguimiento
23. Goodwin SW, Ferro MA, Speechley KN. Measurement 34. Nguyen TMU, La Caze A, Cottrell N. What are validated
equivalence of the short-form Quality of Life in Childhood self-report adherence scales really measuring?: A
Epilepsy Questionnaire (QOLCE-16). Epilepsy Behav systematic review. Br J Clin Pharmacol 2013; 77, 3: 427-
2019; 90: 142-7. doi: 10.1016/j.yebeh.2018.11.024. 45. doi: 10.1111/bcp.12194.
24. Micoulaud-Franchi JA, Bartolomei F, Duncan R, et 35. O’Rourke G, Jordan O’Brien J. Identifying the barriers
al. Evaluating quality of life in epilepsy: The role of to antiepileptic drug adherence among adults with
screening for adverse drug effects, depression, and epilepsy. Seizure 2017; 45: 160-8. doi: org/10.1016/j.
anxiety. Epilepsy Behav 2017; 75: 18-24. doi: 10.1016/j. seizure.2016.12.006.
yebeh.2017.07.016.
36. Smith AW, Mara CA, Modi AC. Adherence to antiepileptic
25. Gillham R, Bryant-Comstock L, Kane K. Validation of drugs in adolescents with epilepsy. Epilepsy Behav 2018;
the side effect and life satisfaction (SEALS) inventory. 80: 307-11. doi: 10.1016/j.yebeh.2017.12.013.
Seizure 2000; 9: 458-63. doi: 10.1053/seiz.2000.0446.
37. El-Farahaty RM, El-Mitwalli A, Azzam H, et al.
26. Villanueva V, Gil-Nágel A, Elices E, et al. Validation of the
Atherosclerotic effects of long-term old and new
Spanish version of the Side Effect and Life Satisfaction
antiepileptic drugs monotherapy: a cross-sectional
Inventory in patients with epilepsy. Epilepsy Behav
comparative study. J Child Neurol 2015; 30: 451-7. doi:
2009; 14: 96-101. doi: 10.1016/j.yebeh.2008.09.003.
10.1177/0883073814551388.
27. Carreño M, Donaire A, Falip M, et al. Validation of the
38. Berghuis B, Van der Palen J, De Haan GJ, et al.
Spanish version of the Liverpool Adverse Events Profile
Carbamazepine -and oxcarbazepine- induced hypo-
>
> in patients with epilepsy. Epilepsy Behav 2009; 15: 154-
natremia in people with epilepsy. Epilepsia 2017; 58:
9. doi: 10.1016/j.yebeh.2008.11.016.
1227-33. doi: 10.1111/epi.13777.
28. Morita DA, Glauser TA, Modi AC. Development and
39. Shih FY, Chuang YC, Chuang MJ, et al. Effects of
validation of the Pediatric Epilepsy Side Effects
antiepileptic drugs on thyroid hormone function in
Questionnaire. Neurology 2012; 79: 1252-8. doi:
epilepsy patients. Seizure 2017; 48: 7-10. doi: 10.1016/j.
10.1212/WNL.0b013e3182635b87.
seizure.2017.03.011.
29. Junger KW, Morita DA, Modi AC. The Pediatric Epilepsy
40. Urbain P, Bertz H. Monitoring for compliance with a
Side Effects Questionnaire: Establishing clinically
ketogenic diet: what is the best time of day to test for
meaningful change. Epilepsy Behav 2015; 45: 101-4.
urinary ketosis? Nutr Metab (Lond) 2016; 13: 77. doi:
doi: 10.1016/j.yebeh.2015.03.014.
10. 1186/s12986-016-0136-4.
30. Hixson JD, Barnes D, Parko K, et al. Patients optimizing
epilepsy management via an online community. The 41. Aícua-Rapún I, André P, Rossetti AO, et al. Therapeutic
POEM Study. Neurology 2015; 85: 129-36. doi: 10.1212/ Drug Monitoring of Newer Antiepileptic Drugs: A
32. Zhang S, Chen R, Javaherian K, et al. Catching and counting therapeutic drug monitoring in patients with newly
seizures for patients with epilepsy using an automated diagnosed epilepsy. The Italian TDM Study Group in
telemedicine platform-EpxEpilepsy. Neurology 2017; Epilepsy. Epilepsia 2000; 41: 222-30. doi: 10.1111/
ÍNDICE PREGUNTAS
491
GUÍA SAdE_2020
44. Czornyj L, Cáceres Guido P, Bramuglia G, et al. High a consensus report from the International League
incidence of persistent subtherapeutic levels of the Against Epilepsy Neuroimaging Task Force. Epilepsia
most common AEDs in children with epilepsy receiving 2019; 60: 1054-68. doi: 10.1111/epi.15612.
polytherapy. Epilepsy Res 2018; 148: 107-14. doi: 48. Coan AC, Cendes F. Epilepsy as progressive disorders:
10.1016/j.eplepsyres.2018.09.008. what is the evidence that can guide our clinical decisions
45. Steinhoff BJ, Scholly J, Dentel C, et al. Is routine and how can neuroimaging help? Epilepsy Behav 2013;
electroencephalography (EEG) a useful biomarker 26: 313-21. doi: 10.1016/j.yebeh.2012.09.027.
for pharmacoresistant epilepsy? Epilepsia 2013; 54 49. Okudan ZV, Oxahara C. Reflex epilepsy: triggers and
(Suppl S2): 63-6. doi: 10.1111/epi.12187. managements strategies. Neuropsychiatr Dis Treat
46. Sánchez Álvarez JC, Mauri Llerda JA, Gil Nagel A, et 2018; 14: 327-37. doi: 10.2147/NDT.S107669.
al. Consenso de las recomendaciones de actuación 50. Martins da Silva A, Leal B. Photosensitivity and
diagnóstica y terapéutica sobre epilepsia resistente a epilepsy: current concepts and perspectives-a
fármacos antiepilépticos en España (consenso RATE- narrative review. Seizure 2017; 50: 209-18. doi:
España). Neurología 2012; 27: 481-90. doi: 10.1016/j. 10.1016/j.seizure.2017.04.001.
nrl.2011.09.006. 51. Oh DA, Kim Hyeyun, Bae EK. Electroencephalographic
47. Bernasconi A, Cendes F, Theodore WH, et al. abnormalities in the screening for pilot applicants in
Recommendations for the use of structural magnetic Korea. J Clin Neurol 2018; 14: 212-4. doi: org/10.3988/
resonance imaging in the care of patients with epilepsy: jcn.2018.14.2.212.
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
492
Índice de capítulos y preguntas
ÍNDICES
>
>
DE CAPÍTULOS
Y PREGUNTAS
ÍNDICE PREGUNTAS
493
GUÍA SAdE_2020
>
>
ÍNDICE PREGUNTAS
Índice de capítulos y preguntas
ÍNDICE
de capítulos y preguntas
Capítulo 1.- Conceptos generales: Crisis epiléptica (CE). CE sintomática aguda. CE no provocada. Epilepsia.
>
> Pregunta 1.1.- ¿Qué es una crisis epiléptica (CE)?.............................................................................................................35
Pregunta 1.7.- ¿Qué entendemos por ictiogénesis y cuáles son los principales mecanismos implicados? .............37
Pregunta 1.8.- ¿Qué entendemos por epileptogénesis y cuáles son los principales mecanismos implicados?.......39
Pregunta 2.1.- ¿Por qué es útil una clasificación de crisis epilépticas y de la epilepsia? ............................................43
Pregunta 2.4.- ¿Cómo se clasifican las crisis epilépticas? Primer nivel de clasificación...............................................46
ÍNDICE PREGUNTAS
495
GUÍA SAdE_2020
Pregunta 2.7.- ¿Qué son los síndromes epilépticos? Tercer nivel de clasificación........................................................ 51
Pregunta 3.1.- ¿Qué diferencias fundamentales existen entre las causas de la epilepsia en función de la edad?.55
Pregunta 3.3.- ¿Cuáles son las etiologías de las epilepsias de aparición en las distintas etapas del desarrollo?...56
Pregunta 3.5.- ¿Las etiologías de las epilepsias de debut en el anciano son similares al resto de edades? ...........62
>
>
Pregunta 4.2.- ¿Qué incidencia tienen las crisis epilépticas provocadas en la población?..........................................69
Pregunta 4.3.- ¿Qué incidencia tienen las crisis epilépticas únicas no provocadas (CEUNP)?....................................70
Pregunta 4.4.- ¿Cuál es la incidencia de epilepsia a nivel mundial y existen diferencias en función de la edad,
Pregunta 4.8.- ¿Existen cambios en la prevalencia dependientes de la edad, sexo, del nivel
Pregunta 4.10.- ¿Existen diferencias en la tasa de mortalidad estandarizada para todas las causas de
muerte en epilepsia por edad o por el intervalo de tiempo desde el diagnóstico de epilepsia?.......73
ÍNDICE PREGUNTAS
496
Índice de capítulos y preguntas
Pregunta 4.11.- ¿Cuáles son los factores que incrementan la tasa de mortalidad estandarizada en individuos
con epilepsia?................................................................................................................................................73
Pregunta 4.12.- ¿Qué es y cuál es la incidencia de muerte súbita en individuos con epilepsia y cuales son
Capítulo 5.- La Historia Clínica en epilepsia. Diagnóstico diferencial de las CE en las distintas edades........79
Pregunta 5.1.- ¿Qué valor diagnóstico tiene la historia clínica en pacientes con CE y epilepsia?...............................79
Pregunta 5.2.- ¿Qué datos son fundamentales en la HC del paciente con epilepsia?.................................................80
Pregunta 5.3.- ¿Qué datos fundamentales en la exploración deben buscarse en el paciente con CE y epilepsia?.81
Pregunta 5.4.- ¿Qué procesos paroxísticos pueden simular una CE en la infancia y en la edad adulta? .................83
Pregunta 5.5.- ¿Qué estudios resultan más útiles para el diagnóstico diferencial de las CE en la infancia?............87
Pregunta 5.6.- ¿Qué estudios resultan más útiles para el diagnóstico diferencial de las CE en la edad adulta?.....87
>
>
Pregunta 6.2.- ¿Cuáles son los requisitos técnicos y modalidades para la realización de un EEG?...........................95
Pregunta 6.3.- ¿Cuáles son las técnicas habituales de estimulación durante el registro EEG
Pregunta 6.6.- ¿Cuál es la utilidad del registro EEG ante la sospecha del estado epileptico
epilepsia focal y generalizada y cuándo se debe plantear su uso en un paciente con epilepsia?..104
ÍNDICE PREGUNTAS
497
GUÍA SAdE_2020
Pregunta 7.3.- ¿Cuáles son las técnicas básicas de inducción y cuando utilizarlas durante
Pregunta 7.5.- ¿Qué tipos de electrodos se deben utilizar en la MVEEG para el diagnóstico de la epilepsia?.......115
Pregunta 7.6.- ¿Cuál es la sensibilidad y especificidad según tipo de electrodo para localización
de la zona epileptógena?............................................................................................................................116
>
> Pregunta 8.1.- ¿Que técnicas de imagen cerebral estructural se utilizan habitualmente en el paciente
con CE y epilepsia?......................................................................................................................................121
Pregunta 8.2.- ¿Cuáles con las indicaciones para realizar estudios de imagen cerebral en pacientes con CE
Pregunta 8.4.- ¿Qué técnicas o secuencias especiales de RM deben emplearse para el diagnóstico
Pregunta 9.2.- ¿Cuáles son los principios básicos y requisitos técnicos y en qué se diferencian la tomografía
por emisión de fotón único (SPECT) y la tomografía de emisión de positrones (PET)?.................... 129
ÍNDICE PREGUNTAS
498
Índice de capítulos y preguntas
Pregunta 9.5.- ¿Cuáles son los principios básicos y requerimientos técnicos de la RM-espectroscopia (RM-e)?.136
Pregunta 9.7.- ¿Cuáles son los principios básicos y requisitos técnicos de la RM-funcional (RM-f)?.......................137
Pregunta 9.8.- ¿Qué funciones cerebrales pueden ser evaluadas y qué utilidad tienen los estudios de RM-f
en el estudio de epilepsia?.........................................................................................................................137
Pregunta 10.1.- ¿Qué pueden aportar los estudios genéticos en el paciente con epilepsia?......................................141
Pregunta 10.2.- ¿Qué información se debe recabar previamente a la solicitud de un estudio genético?.................142
Pregunta 10.3.- ¿En qué pacientes se puede plantear la realización de un estudio genético?...................................142
Pregunta 10.4.- ¿Cuál es el estudio genético más adecuado en cada caso? Ventajas, limitaciones
>
> e indicaciones de cada técnica..................................................................................................................143
Pregunta 10.6.- ¿Cuál puede ser el resultado del estudio genético y como lo debemos interpretar?........................146
Pregunta 10.7.- ¿Qué genes conocemos relacionados con epilepsia y cuál es su relación causal?..........................148
Pregunta 11.2.- ¿Cuándo debe realizarse un estudio neuropsicológico en un paciente con epilepsia?................... 155
Pregunta 11.3.- ¿Qué test neuropsicológicos se incluirían idealmente en una batería diagnóstica en epilepsia?.. 156
Pregunta 11.5.- ¿En epilepsia crónica se justifica la determinación de anticuerpos AntiGAD65?............................. 158
ÍNDICE PREGUNTAS
499
GUÍA SAdE_2020
Pregunta 11.9.- ¿Existen otras pruebas diagnósticas de utilidad en el estudio del paciente con epilepsia?............161
Pregunta 12.1.- ¿Qué estudios complementarios deben realizarse en un paciente que acude
>
> Pregunta 12.3.- ¿Debe hacerse sistemáticamente estudio de tóxicos a los pacientes
Pregunta 12.4.- ¿En qué situaciones se debe obtener una RM cerebral en pacientes
Pregunta 12.5.- ¿Cuál debe ser la actitud ante un paciente que acude al SU
Pregunta 12.7.- ¿Debemos hacer estudio de LCR a los pacientes que acuden al SU por una CE?............................ 174
Capítulo 13.- Aspectos farmacológicos generales de los fármacos antiepilépticos (FAE)............................... 179
Pregunta 13.2.- ¿Cuáles son los mecanismos de acción de los distintos FAE?.............................................................179
Pregunta 13.3.- ¿Cuáles son las reacciones adversas más habituales de los distintos FAE?.....................................179
Pregunta 13.4.- ¿Cuáles son las características farmacocinéticas de los FAE? ........................................................... 183
Pregunta 13.6.- ¿Cuáles son las vías de administración disponibles de los FAE? ....................................................... 189
ÍNDICE PREGUNTAS
500
Índice de capítulos y preguntas
Capítulo 14.- Tratamiento de las CE en fase aguda y del estado epiléptico convulsivo y no convulsivo......... 193
Pregunta 14.1.- ¿En qué momento debe ser tratada de forma inmediata una CE en curso con un FAE?................ 193
Pregunta 14.2.- ¿En qué situaciones se debe iniciar en Urgencias un tratamiento preventivo ante
Pregunta 14.6.- ¿Cuál debe ser la actuación médica general ante un EE?................................................................... 200
Pregunta 14.7.- ¿Cuál debe ser el tratamiento inicial ante un EE en fase precoz?.......................................................201
Pregunta 14.8.- ¿Cuál debe ser el tratamiento farmacológico ante un EE generalizado convulsivo establecido?.. 202
Pregunta 14.10.- ¿Qué actitud terapéutica se debe seguir ante un EE convulsivo generalizado refractario?............ 204
>
>
Pregunta 14.11.- ¿Qué actitud terapéutica se debe seguir ante un EE focal con alteración
Pregunta 14.12.- ¿Qué actitud terapéutica se debe seguir ante un EE focal sin alteración
Pregunta 15.2.- ¿Previenen los FAE instaurados después de un daño cerebral agudo la aparición de CE
Pregunta 15.3.- ¿En qué tipo de patologías se ha demostrado eficacia en la prevención primaria de CSA?............214
Pregunta 15.4.- ¿Qué FAE son idóneos para la prevención primaria y secundaria de las CSA?..................................217
Pregunta 15.5.- ¿En qué situaciones puede no ser necesario el uso de FAE para tratar las CSA?.............................217
Pregunta 15.6.- ¿Cuánto tiempo debe mantenerse el tratamiento de las CSA en caso de utilizarlo? .......................218
Pregunta 15.7.- ¿Está aumentado el riesgo de epilepsia sintomática remota tras CSA?.............................................219
ÍNDICE PREGUNTAS
501
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Pregunta 16.1.- ¿Qué es una convulsión febril (CF), cuál es su incidencia y cuáles son los factores
Pregunta 16.3.- ¿Cuál es el espectro clínico de la Epilepsia Genética con CF plus (EGCF+)?.....................................224
Pregunta 16.4.- ¿Cuál sería el diagnóstico diferencial de las CF y qué estudios complementarios
Pregunta 16.5.- ¿Qué fármacos pueden emplearse para el tratamiento de una CF en curso? ................................ 226
Pregunta 16.6.- ¿Cuál es el riesgo de recurrencia de las CF y cuál es el riesgo de epilepsia posterior?....................227
Pregunta 16.7.- ¿Es útil el tratamiento antiepiléptico continuo o intermitente para prevenir
Pregunta 16.9.- ¿Entrañan riesgo vital las CF, pueden afectar al neurodesarrollo o
>
> provocar secuelas neurológicas?............................................................................................................. 229
Pregunta 17.1.- ¿Es eficaz la inmunoterapia en el tratamiento de las epilepsias autoinmunes? ............................. 235
Pregunta 17.2.- ¿Existen tratamientos dirigidos eficaces para las epilepsias de origen genético?........................... 236
Pregunta 17.3.- ¿Hay algún fármaco de elección en las epilepsias de origen tumoral? ..............................................240
Pregunta 17.4.- ¿Cuál es la eficacia y seguridad de everolimus en el tratamiento de las crisis epilépticas
Pregunta 17.6.- ¿Existen tratamientos etiológicos eficaces para prevenir la aparición de crisis epilépticas y reducir
Pregunta 18.1.- ¿Es tan necesaria la titulación de dosis al inicio de un tratamiento con fármaco antiepiléptico?..247
ÍNDICE PREGUNTAS
502
Índice de capítulos y preguntas
Pregunta 18.2.- ¿Qué utilidad tienen los niveles plasmáticos de fármacos antiepilépticos
y su rango terapéutico?...............................................................................................................................251
Pregunta 18.3.- ¿Qué importancia tiene determinar los niveles plasmáticos en el embarazo?................................. 254
Pregunta 18.4.- ¿Cuándo debe extraerse el análisis para determinar niveles plasmáticos?...................................... 254
Pregunta 18.5.- ¿Qué requisitos debe cumplir un FAE genérico? ¿Puede utilizarse FAE genéricos
Pregunta 18.6.- ¿Existen evidencias de seguridad al sustituir un FAE innovador por un FAE genérico,
Capítulo 19.- Inicio del tratamiento farmacológico crónico en niños y adultos.................................................. 261
Pregunta 19.1.- ¿En niños y adultos con CE, qué daños pueden derivarse de la recurrencia de las CE?..................261
Pregunta 19.2.- ¿En niños y adultos con una o varias CE no provocadas de reciente diagnóstico, cuál es el
>
>
riesgo de recurrencia en caso de no iniciar un tratamiento antiepiléptico?...................................... 262
Pregunta 19.3.- ¿En niños y adultos con una o varias CE no provocadas de reciente diagnóstico no tratadas,
Pregunta 19.4.- ¿En niños y adultos con una o varias CE no provocadas de reciente diagnóstico, son eficaces
Pregunta 19.5.- ¿En niños y adultos con una o varias CE no provocadas de reciente diagnóstico, son eficaces
los FAE para reducir el riesgo de lesión física o mejorar la calidad de vida?..................................... 266
Pregunta 19.6.- ¿En niños y adultos con una o varias CE no provocadas de reciente diagnóstico, son eficaces
Pregunta 19.7.- ¿En niños y adultos tratados con FAE, cuál es el riesgo
Pregunta 19.8.- ¿En niños y adultos con una o varias CE no provocadas de reciente diagnóstico, puede la demora
Pregunta 19.9.- ¿Qué otros factores deben ser tenidos en cuenta en la decisión de iniciar un
ÍNDICE PREGUNTAS
503
GUÍA SAdE_2020
Pregunta 20.1.- ¿Cuáles son los FAE indicados para el tratamiento de las CE de inicio focal?...................................275
Pregunta 20.2.- ¿Cuáles son los FAE indicados para las CEGTC?....................................................................................277
Pregunta 20.3.- ¿Cuál es el tratamiento farmacológico indicado para las CE mioclónicas ?.......................................279
Pregunta 20.5.- ¿Cuál es el tratamiento indicado para los drop attacks de origen epiléptico?.................................. 280
Pregunta 20.7.- ¿Hay FAE que pueden empeorar algún tipo de CE? ..............................................................................281
Capítulo 21.- Tratamiento farmacológico crónico de los síndromes y encefalopatías epilépticas.................. 287
Pregunta 21.1.- ¿Debe basarse la elección del tratamiento en el diagnóstico del Síndrome Epiléptico?..................287
Pregunta 21.2.- ¿Cuál es la evidencia sobre el tratamiento de los síndromes epilépticos neonatales?....................287
>
>
Pregunta 21.3.- ¿Cuál es la evidencia sobre el tratamiento del síndrome de West?.................................................... 288
Pregunta 21.4.- ¿Cuál es la evidencia sobre el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut?................................. 289
Pregunta 21.5.- ¿Cuál es la evidencia sobre el tratamiento del síndrome de Dravet?................................................. 290
Pregunta 21.6.- ¿Cuál es la evidencia sobre el tratamiento de las epilepsias focales autolimitadas
o benignas de la infancia?..........................................................................................................................291
Pregunta 21.7.- ¿Cuál es la evidencia sobre el tratamiento de una epilepsia generalizada idiopática con
Pregunta 21.8.- ¿Cuál es la evidencia sobre el tratamiento de una epilepsia de ausencia?...................................... 293
Pregunta 21.9.- ¿Cuál es la evidencia sobre el tratamiento de la epilepsia mioclónica juvenil?................................ 294
Pregunta 21.10.- ¿Cuáles son las evidencias sobre el tratamiento de otros síndromes epilépticos?.......................... 295
Pregunta 22.1.- ¿El tratamiento antiepiléptico debe iniciarse con un solo FAE
Pregunta 22.2.- ¿Qué se debe hacer si el tratamiento con el FAE inicial no es efectivo?............................................ 304
ÍNDICE PREGUNTAS
504
Índice de capítulos y preguntas
Pregunta 22.3.- ¿Qué se debe hacer si la primera combinación de FAE no es efectiva?............................................ 304
Pregunta 22.4.- ¿Qué factores deben tenerse en cuenta al combinar FAE en función de su efectividad?............... 305
Pregunta 22.5.- ¿Qué factores relacionados con el tipo de epilepsia y características del paciente
Pregunta 22.6.- ¿Qué factores relacionados con las características de los FAE deben
Pregunta 23.1.- ¿Cuáles son las características farmacocinéticas diferenciales del niño respecto del adulto
>
> Pregunta 23.2.- ¿Cuál es el fármaco antiepiléptico ideal en la edad pediátrica?..........................................................318
Pregunta 23.3.- ¿Qué otros tratamientos farmacológicos distintos de los fármacos antiepilépticos
Pregunta 23.4.- ¿Qué consideraciones especiales tiene el tratamiento de las epilepsias asociadas
Pregunta 23.5.- ¿Cuáles son los efectos adversos de los fármacos antiepilépticos en la edad pediátrica?.............321
Pregunta 23.6.- ¿Cuál es el papel de los fármacos antiepilépticos en el desarrollo de los trastornos
Pregunta 24.1.- ¿Qué modificaciones se producen por la epilepsia y los FAE en la función hormonal,
Pregunta 24.2.- ¿Qué se entiende por epilepsia catamenial y cuál es su tratamiento?.............................................. 332
Pregunta 24.3.- ¿Qué métodos anticonceptivos son aconsejables en la mujer con epilepsia
y qué interacciones tienen los anticonceptivos hormonales con los FAE?........................................ 334
ÍNDICE PREGUNTAS
505
GUÍA SAdE_2020
Pregunta 24.5.- ¿Qué riesgo de teratogénesis y otras consecuencias para la mujer y el feto existen
Pregunta 24.6.- ¿Qué medidas deben tomarse y que controles deben realizarse en la mujer
Pregunta 24.7.- ¿Es aconsejable la lactancia en la mujer con epilepsia tratada con FAE?..........................................341
Pregunta 24.8.- ¿Qué modificaciones se producen por la epilepsia y los FAE en la función hormonal,
Pregunta 25.2.- ¿Qué factores hay que tener en cuenta a la hora de dosificar fármacos antiepilépticos
en el paciente anciano?..............................................................................................................................351
Pregunta 25.3.- ¿Cuáles son los FAE de elección en función de su eficacia y tolerabilidad en ancianos
Pregunta 25.4.- ¿Cuándo y como iniciar tratamiento en crisis epilépticas que se producen después
de un ictus y cuáles son los factores predisponentes para epilepsia de origen vascular?............. 353
Pregunta 25.5.- ¿Es más frecuente la epilepsia en el anciano con demencia? ¿Qué diferencias existen
Pregunta 26.1.- ¿Cuál es el tratamiento óptimo de la epilepsia en pacientes con cefaleas?..................................... 360
ÍNDICE PREGUNTAS
506
Índice de capítulos y preguntas
Pregunta 26.3.- ¿Cuál es el tratamiento óptimo de la epilepsia en pacientes con tumor del SNC?.......................... 362
Pregunta 26.4.- ¿Cuál es el tratamiento óptimo de la epilepsia en pacientes con ictus?........................................... 363
Pregunta 26.5.- ¿Cuál es el tratamiento óptimo de la epilepsia en pacientes con cardiopatía?................................ 364
Pregunta 26.6.- ¿Cuál es el tratamiento óptimo de la epilepsia en pacientes con enfermedades respiratorias?... 365
Pregunta 26.7.- ¿Cuál es el tratamiento idóneo de la epilepsia en los pacientes con insuficiencia hepática?........ 366
Pregunta 26.8.- ¿Cuál es el tratamiento idóneo de la epilepsia en los pacientes con insuficiencia renal?.............. 368
Pregunta 26.9.- ¿Cuál es el tratamiento idóneo de la epilepsia en los pacientes con trasplante de órganos?....... 368
Pregunta 26.10.- ¿Cuál es el tratamiento idóneo de la epilepsia en los pacientes con endocrinopatías?................ 369
Pregunta 26.12.- ¿Cuál es el tratamiento óptimo de la epilepsia en pacientes con afectación cognitiva?................372
>
> Capítulo 27.- Comorbilidades psiquiátricas en epilepsia. Tratamientos psiquiátricos en epilepsia............... 377
Pregunta 27.2.- ¿Es frecuente la depresión mayor, suicidio y parasuicidio en las personas con epilepsia?.............379
Pregunta 27.3.- ¿Debe ser evaluada de forma sistemática la depresión en las personas con epilepsia?............... 380
Pregunta 27.4.- ¿Qué evidencias existen sobre los efectos neuropsiquiátricos de los FAE?........................................381
Pregunta 27.5.- ¿Qué influencia ejercen los tratamientos psiquiátricos sobre la epilepsia?...................................... 384
Pregunta 27.6.- ¿Qué psicofármacos son los recomendables en las personas con epilepsia?................................. 384
Pregunta 27.7.- ¿Qué son las crisis psicógenas no epilépticas y cómo se realiza su diagnóstico? .......................... 386
Capítulo 28.- Epilepsia resistente a FAE. Unidades y centros de referencia en epilepsia................................. 395
Pregunta 28.1.- ¿Cómo se define la epilepsia resistente o refractaria a fármacos antiepilépticos (ERF)?............... 395
Pregunta 28.3.- ¿Cuál es la prevalencia de la ERF? ¿Existen factores pronósticos del desarrollo de ERF?............. 396
ÍNDICE PREGUNTAS
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GUÍA SAdE_2020
Pregunta 28.5.- ¿Cuál debe ser el manejo del paciente con ERF?.................................................................................. 399
Pregunta 28.6.- ¿Qué son las Unidades de Epilepsia y qué tipos existen? ................................................................... 399
Pregunta 28.7.- ¿Qué estructura y equipamiento tienen las diferentes unidades de epilepsia? .............................. 400
Pregunta 28.8.- ¿Qué tipo de pacientes deben ser atendidos en cada nivel asistencial y en qué momento?......... 402
Pregunta 29.4.- ¿Qué pacientes son los que más se benefician con la cirugía?...........................................................410
Pregunta 29.5.- ¿Cuáles son las principales técnicas quirúrgicas en cirugía de epilepsia y sus resultados?...........411
>
>
Pregunta 29.6.- ¿Qué evidencias existen sobre los resultados en cuanto a control de CE,
Capítulo 30.- Conceptos generales sobre la evaluación prequirúrgica en cirugía de la epilepsia................... 419
Pregunta 30.2.- ¿Cómo debe integrarse el equipo multidisciplinar para realizar la evaluación prequirúrgica
y cuáles son los elementos mínimos que deben ser registrados? ..................................................... 420
Pregunta 30.3.- ¿Cuáles son los estudios mínimos con los que debe
Pregunta 30.5.- ¿Qué otros estudios complementarios pueden utilizarse en la evaluación prequirúrgica cuando los
estudios básicos o mínimos no permitan delimitar de forma suficiente la zona epileptógena? ....421
Pregunta 30.6.- ¿Qué es y cuándo debe indicarse la evaluación fase II o invasiva?.................................................... 422
ÍNDICE PREGUNTAS
508
Índice de capítulos y preguntas
Pregunta 31.1.- ¿Qué es la radiocirugía estereotáctica, en qué pacientes con epilepsia está indicada y cuáles son
Pregunta 31.2.- ¿Qué es la estimulación del nervio vago (ENV) y que evidencias existen acerca de su eficacia y
Pregunta 31.3.- ¿Qué es la estimulación del nervio trigémino y qué evidencias existen acerca de su eficacia
Pregunta 31.5.- ¿Es útil la estimulación magnética transcraneal en el tratamiento de la epilepsia?....................... 435
Pregunta 31.7.- ¿En qué pacientes epilépticos está indicada la dieta cetogénica?..................................................... 436
Pregunta 32.1.- ¿En niños y adultos con epilepsia de reciente diagnóstico, cuál es la probabilidad
Pregunta 32.2.- ¿En niños y adultos con epilepsia de reciente diagnóstico, cuál es la probabilidad
Pregunta 32.3.- ¿Cuáles son los factores predictores de la probabilidad de alcanzar una remisión
Pregunta 32.4.- ¿Cuál es la probabilidad de alcanzar una remisión en los diferentes síndromes epilépticos?....... 448
ÍNDICE PREGUNTAS
509
GUÍA SAdE_2020
Pegunta 33.1.- ¿Qué factores deben tenerse en cuenta al valorar la conveniencia de suspender
Pregunta 33.2.- ¿En niños y adultos en los que se ha suspendido el tratamiento antiepiléptico, disminuye
Pregunta 33.3.- ¿En niños y adultos en remisión con tratamiento antiepiléptico, cuál es el riesgo de recurrencia
Pregunta 33.4.- ¿En niños y adultos en remisión con tratamiento antiepiléptico, qué factores aumentan
Pregunta 33.5.- ¿En niños y adultos en remisión con tratamiento antiepiléptico, disminuye la prolongación
Pregunta 33.6.- ¿En niños y adultos en remisión con tratamiento antiepiléptico, es menor el riesgo de
>
> recurrencia si se emplean tiempos de retirada más prolongados? ................................................... 463
Pregunta 33.7.- ¿En niños y adultos libres de crisis tras cirugía de la epilepsia, cuál es el riesgo de recurrencia
Pregunta 33.8.- ¿En niños y adultos libres de crisis tras cirugía de la epilepsia, qué factores aumentan
Pregunta 34.1.- ¿Cómo influye el consumo de alcohol en las personas con epilepsia? ............................................. 469
Pregunta 34.2.- ¿Cómo influye el sueño en las personas con epilepsia? ......................................................................470
Pregunta 34.3.- ¿Cómo influye el estrés en el control de las CE de las personas con epilepsia? ..............................470
Pregunta 34.4.- ¿Cómo influye el ejercicio físico en las personas con epilepsia? .........................................................471
Pregunta 34.5.- ¿Influye el uso de pantallas /video juegos para el control de las CE?
Pregunta 34.6.- ¿Qué fármacos se deben evitar en las personas con epilepsia? .......................................................472
Pregunta 34.7.- ¿Tienen limitaciones sociales, laborales y legales los adultos con epilepsia?................................... 474
Pregunta 34.8.- ¿Tienen limitaciones familiares, sociales y escolares los niños con epilepsia? ................................476
ÍNDICE PREGUNTAS
510
Índice de capítulos y preguntas
Capítulo 35.- Calidad de vida y seguimiento a largo plazo del paciente con epilepsia....................................... 481
Pregunta 35.1.- ¿Qué factores influyen en la calidad de vida de los pacientes con epilepsia?...................................481
Pregunta 35.2.- ¿Son útiles las escalas de calidad de vida en el seguimiento del paciente epiléptico?.................. 483
Pregunta 35.3.- ¿Son útiles los cuestionarios estandarizados para identificar los efectos adversos de los FAE?... 483
Pregunta 35.4.- ¿Son útiles los auto-registros del número y tipo de CE en el seguimiento
Pregunta 35.5.- ¿Son útiles los cuestionarios de valoración de adherencia terapéutica en el seguimiento
Pregunta 35.6.- ¿Son útiles los estudios analíticos, de niveles plasmáticos de FAE rutinarios y la repetición
de EEG y de pruebas de imagen cerebral en el seguimiento del paciente con epilepsia?.............. 485
Pregunta 35.7.- ¿Se debe realizar un estudio exhaustivo de la presencia de fotosensibilidad o un rastreo
>
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ÍNDICE PREGUNTAS
511
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