REV ESP CIR ORAL MAXILOFAC.

2011;33(1):15-21

Revista Española de
Cirugía Oral y
Maxilofacial
Revista Española de Publicación Oficial SECOM, ALACIBU y APCCMF

Cirugía Oral y 1
Maxilofacial
Volumen 33 Número

Enero-Marzo 2011

www.elsevier.es/recom Sociedad
Española de
Cirugía Oral y
Maxilofacial

Artículo original

Osteonecrosis de los maxilares asociada al uso

de bifosfonatos: revisión de ocho casos

J. Joshi Otero*, A. Rollón Mayordomo, J. Coello Suanzes, E. Lledó Villar, R. Lozano Rosado,
M. Sánchez-Moliní y P. Berart
Servicio de Cirugía Oral y Maxilofacial, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, España

I N F O R M AC I Ó N D E L A RT Í C U L O R E S U M E N

Historia del artículo: Introducción: A finales de 2003 se comienzan a publicar en forma creciente los primeros
Recibido el 13 de agosto de 2010 casos de exposición ósea en los maxilares con evolución tórpida, asociados al uso de bifos-
Aceptado el 21 de diciembre de 2010 fonatos por vía intravenosa. Estos fármacos son usados en pacientes con osteoporosis,
mieloma múltiple, hipercalcemia maligna y cáncer de pulmón, mama y próstata, principal-
Palabras clave: mente por su capacidad de inhibir la resorción ósea.
Osteonecrosis; Material y método: Estudio prospectivo de los pacientes en el Hospital Virgen Macarena que
Bifosfonatos; presentaban lesiones maxilares asociadas al uso de bifosfonatos desde el año 2006 hasta
Maxilar; la actualidad. Las variables que valoramos en el paciente son: sexo, edad, tratamiento con
Osteonecrosis del maxilar bifosfonatos, inicio de la osteonecrosis, relación con tratamientos dentales, tratamiento
relacionada con bifosfonatos realizado y evolución.
(OMRB); Resultados: Se estudiaron 8 pacientes con osteonecrosis maxilar secundaria a tratamiento
Osteomielitis; con bifosfonatos intravenosos u orales por su patología previa oncológica u osteoporótica
Cáncer que fueron tratados según su estadio clínico-radiológico con antibioterapia, legrado y/o
exéresis del secuestro según el caso. Presentamos los resultados con un seguimiento mí-
nimo de 15 meses.
Conclusiones: El aumento en la incidencia de la osteomielitis maxilar en los pacientes aso-
ciados al uso de bifosfonatos y la dificultad para su tratamiento hacen necesario establecer
pautas terapéuticas estandarizadas. En nuestra experiencia, el tratamiento conservador
basado en la antibioterapia además del legrado de la zona bajo anestesia local permite el
control y la curación del proceso en algunos de los pacientes con OMRB grado II.
© 2010 SECOM. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

*Autor para correspondencia.

Correo electrónico: [email protected] (J. Joshi Otero).

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Bisphosphonate-related jaw osteonecrosis: Review of eight cases

A B S T R A C T

Keywords: Background: In late 2003, an increasing number of case reports began to appear on bone
Osteonecrosis; exposure of the jaw with a torpid evolution in association with intravenous bisphosphonate
Bisphosphonates; use. Bisphosphonates are used to inhibit bone resorption in patients with osteoporosis,
Jaw; multiple myeloma, hypercalcemia of malignancy, lung cancer, breast cancer and prostate
Bisphosphonate-related cancer.
jaw osteonecrosis (BRJO); Material and methods: A prospective study was made of patients from Hospital Virgen
Osteomyelitis; Macarena who presented bisphosphonate associated jaw lesions from 2006 to the present.
Cancer The patient variables examined were: sex, age, bisphosphonate treatment, onset of
osteonecrosis and its relation to dental treatment, treatment, and outcome.
Results: Eight patients with osteonecrosis of the jaw secondary to treatment with
intravenous or oral bisphosphonates for oncologic or osteoporotic pathology were treated
according to their clinical and radiological findings with antibiotics and curettage and/or
excision of sequestered bone, as needed. Results with a minimum follow up of 15 months
are reported.
Conclusions: The increased incidence of maxillary osteomyelitis in patients treated with
bisphosphonates and the difficulty of treatment make it necessary to establish standard
therapeutic guidelines. In the authors’ experience, conservative treatment based on
antibiotic therapy and/or curettage of the area under local anesthesia can adequately
control and resolve the process in some patients with stage II BRJO.
© 2010 SECOM. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción Su diagnóstico es clínico, e incluye los siguientes criterios7:

Los bifosfonatos (BF) son fármacos análogos del pirofosfato, • Paciente que ha recibido BF i.v. u orales sin antecedentes de
en los que un átomo de carbono sustituye al oxígeno entre los radioterapia a nivel cervicofacial.
dos fosfatos variando sus cadenas laterales1. Actúan provo- • Lesión ulcerada en la mucosa oral, con exposición ósea del
cando la apoptosis de los osteoclastos e inhibiendo así la maxilar superior o de la mandíbula de más de 8 semanas de
resorción ósea, aunque el mecanismo exacto de acción es evolución.
desconocido1. También se ha demostrado que los BF inhiben
la angiogénesis en ratas y en cultivos de células del cordón Los tratamientos utilizados son muy variados, e incluyen
umbilical humano2. Su acumulación en el hueso puede alcan- pautas conservadoras tales como higiene oral y colutorios,
zar una vida media de hasta 11 años3. ciclos con antibióticos más o menos prolongados y pautas
Se prescriben frecuentemente para el tratamiento de la quirúrgicas que comprenden legrados, ostectomías margina-
osteoporosis, la enfermedad de Paget, el mieloma múltiple, la les o segmentarias y reconstrucciones óseas complejas8.
hipercalcemia maligna y las metástasis óseas4, entre otras. Otros tratamientos incluyen ozonoterapia y oxigenotera-
A finales del 2003 se comienzan a publicar los primeros pia hiperbárica9-11.
casos de exposición ósea en los maxilares con evolución tór-
pida asociados al uso de BF administrados por vía intravenosa
(i.v.), a los que se denominó osteonecrosis del maxilar relacio- Material y métodos
nada con bifosfonatos (OMRB)1. Hasta 2006 se pensaba que
sólo los BF i.v. producían el cuadro, y que las presentaciones Estudio prospectivo de los pacientes en el Hospital Virgen
orales protegían los huesos largos y la columna vertebral. Macarena que presentaron lesiones maxilares asociadas al
Posteriormente se publicaron 9 casos de fracturas no espi­ uso de BF desde 2006 hasta la actualidad (febrero de 2010).
nales espontáneas en pacientes tratados con alendronato Se incluyeron un total de 8 pacientes con lesiones maxila-
(Fosamax®) durante 1-8 años, de los cuales 6 presentaron res compatibles con OMRB con un seguimiento mínimo de 15
retraso o ausencia de consolidación del foco durante 2 años meses.
de seguimiento5. Las variables que se valoraron en el paciente son: sexo,
La osteonecrosis maxilar se desarrolla tras una inflama- edad, tipo de tratamiento con BF (duración, tipo y vía), inicio
ción crónica en un ambiente con deficiente vascularización, de la osteonecrosis, asociación con exodoncia, estudio de
causando alteraciones en la microestructura ósea que con- extensión (radiografías panorámicas, tomografías computari-
lleva a su colapso6. zadas), tratamiento y evolución.

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Tabla 1 – Descripción y seguimiento de los 8 pacientes con osteonecrosis del maxilar relacionada con bifosfonatos
(OMRB)

Paciente: Bifosfonato Antecedentes Localización Estadio inicial Seguimiento Ciclos de Evolución

sexo/edad y duración de exodoncia y focos de presentación (meses) tratamiento clínica
(meses) antibiótico
(3-4 semanas)

1: M/73 Pamidronato Sí Mandibular: un II 44 2 Curación mucosa

(36 m) foco
2: V/74 Zometa (ác. Sí Maxilar: un foco I 39 3 Curación mucosa
zoledrónico)
(24 m)
3: V/70 Zometa (ác. No Mandibular: un II 39 2 Aumento grado II
zoledrónico) foco
(12 m)
4: V/65 Zometa (ác. No Mandibular: un II 24 5 Grado II estable
zoledrónico) foco
(6 m)
5: M/77 Fosamax Sí Maxilar: un foco II 31 6 Curación mucosa
(alendronato)
oral (120 m)
6: V/73 Zometa (ác. Sí Mandibular: I 36 1 Grado III
zoledrónico) múltiples focos
(12 m)
7: M/66 Zometa (ác. No Mandibular: un II 15 1 Grado II estable
zoledrónico) foco
(36 m)
8: M/62 Zometa (ác. No Mandibular: un II 50 5 Curación mucosa
zoledrónico) foco
(8 m)

El estadio en el que se encontraba la lesión fue determi- este estadio la exposición ósea la tratamos mediante legrado
nado según la AAOMS11,12: y extirpación de los secuestros con anestesia local.
Los pacientes fueron seguidos mediante revisiones clínicas
• Grado I. Exposición de hueso necrótico, asintomático y sin y radiológicas (radiografías panorámicas) cada 3 meses o ante
signos de infección aguda. cualquier eventualidad clínica.
• Grado II. Exposición de hueso necrótico asociado a dolor y Durante el seguimiento hemos valorado: la curación ósea
signos de infección. definida como la desaparición de la exposición ósea sin clí-
• Grado III. Exposición de hueso necrótico asociado a dolor, nica asociada, la disminución o aumento de la exposición
signos de infección, fístula cutánea y evidencia clínica o ósea, la aparición de episodios infecciosos-inflamatorios agu-
radiográfica de secuestro óseo u otra complicación (como dos, la duración de los episodios y cualquier otra complica-
fracturas). ción.

Las lesiones fueron tratadas, según sus características clí-

nicas y radiológicas (estadio), mediante suspensión del trata- Resultados (tabla 1)
miento con BF si era posible, higiene oral y colutorios, antibio-
terapia y legrado (extirpación conservadora de tejido óseo Se identificaron 8 pacientes con osteonecrosis maxilar que
necrótico bajo anestesia local). realizaron tratamiento activo con BF i.v. u orales por su pato-
En el grado I se trató con higiene oral y enjuagues con colu- logía previa oncológica u osteoporótica con un seguimiento
torios de clorhexidina al 0,2% cada 12  h durante 15 días, mínimo de 15 meses.
seguido de colutorios de mantenimiento al 0,12%. En caso de De los pacientes estudiados, 4 (50%) eran hombres y 4
exposición ósea, se regularizaron las espículas y legró el tejido (50%) mujeres, con una edad media de 69 años.
bajo anestesia local. Cinco de los pacientes (62,5%) tuvieron antecedentes de
En la OMRB grado II utilizamos ciclos de tratamiento extracción dental previa y 3 (37,5%) presentaron la OMRB en
an­tibiótico con amoxicilina-clavulánico (875 mg o 1 g) de 3-4 forma espontánea.
semanas hasta la desaparición de los signos agudos de infec- El BF fue administrado en forma i.v. en 7 (87,5%) pacientes,
ción (inflamación y/o supuración) aunque persista la exposi- siendo el ácido zoledrónico (Zometa®; 6 pacientes) el más
ción. En caso de alergia a betalactámicos usamos levofloxa- utilizado.
cino, 500 mg cada 24 h durante 3 semanas11. Si tras 4 semanas El tiempo de tratamiento con BF hasta el diagnóstico fue
persistía la supuración, asociábamos clindamicina o metroni- de 19,14 meses de media, si la administración era i.v. Sólo un
dazol otras 4 semanas, según la evolución del proceso12. En paciente presentó la osteonecrosis asociada a tratamiento

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A A

B B
Figura 2 – A) Exposición ósea del paciente número 6 en el
momento inicial. B) Radiografía panorámica al final del
seguimiento, con persistencia de la osteonecrosis del
maxilar relacionada con bifosfonatos (OMRB).

con BF orales después de consumir el alendronato (Fosamax®)

en forma ininterrumpida durante más de 10 años.
La presentación clínica inicial fue de 2 pacientes grado I y
de 6 pacientes grado II.
A todos se les realizó una biopsia ósea, descartando otras
patologías.
C El tiempo de seguimiento desde el diagnóstico de la OMRB
hasta su última revisión osciló entre 15 y 50 meses (media:
34,75; DE: 11). Los tratamientos realizados y el resultado al
final del seguimiento se exponen en la tabla 1.
Todos los pacientes pudieron suspender el BF una vez esta-
blecido el diagnóstico.
Cuatro pacientes —entre los que se encontraba la OMRB
secundaria a BF orales— evolucionaron de forma favorable
hacia la curación ósea. Previamente presentaron fases de
infección aguda que requirieron tratamiento antibiótico y
posteriormente se les realizó la extirpación-legrado del hueso
D expuesto móvil bajo anestesia local.
Tres pacientes permanecieron en grado II con períodos
Figura 1 – A) Visión intraoral de la osteonecrosis del maxilar asintomáticos y episodios de reagudización que requirieron
relacionada con bifosfonatos (OMRB) del paciente número 1. tratamiento antibiótico. La exposición ósea permaneció
B) Radiografía panorámica inicial del mismo paciente. C) El estable en 2 de ellos, mientras que en el tercero aumentó,
paciente muestra curación de la mucosa al final del acompañándose de episodios infecciosos más prolongados.
seguimiento. D) Radiografía panorámica del paciente Los tres pacientes rechazaron cualquier tratamiento quirúr-
número 1 al final del seguimiento. gico.

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Un paciente inicialmente diagnosticado en estadio I pro- maco22,23; nosotros somos partidarios de ella siempre que se
gresó hasta el estadio III con exposición ósea intraoral, episo- pueda.
dios infecciosos de repetición y fístula cutánea submental. El tratamiento antibiótico en fases de infección aguda
También declinó cualquier abordaje mediante cirugía. incluye en la mayoría de las guías betalactámicos (penicilina
Durante el seguimiento, nuestros pacientes han requerido o amoxicilina-clavulánico)11,16, aunque las pautas son varia-
una media de 3,25 ciclos de tratamiento antibiótico que se bles20. Otros autores20 utilizan la clindamicina, 2 semanas,
realizaba durante 3-4 semanas de forma ininterrumpida con seguida de amoxicilina-clavulánico, 2 semanas, y luego peni-
amoxicilina-clavulánico, 875/125 mg cada 8 h, y los períodos cilina G dependiendo del cultivo, aunque sin especificar
asintomáticos han durado una media de 3,75 meses (DE, 1,43). durante cuánto tiempo. En casos de alergia a betalactámicos,
usan macrólidos (azitromicina) o quinolonas (ciprofloxacino o
levofloxacino) solas o combinadas. Si eso falla, añadir clinda-
Discusión micina o metronidazol11,21. Si se sospecha la posibilidad de
una micosis, se dispone de la nistatina o del fluconazol. En
En los últimos años se han publicado varias guías sobre pre- caso de celulitis difusa se recomienda utilizar antibioterápi-
vención y tratamiento de OMRB11,13-17, cuyas recomendacio- cos de forma i.v. Aunque algunos autores recomiendan culti-
nes se basan fundamentalmente en consenso de expertos y vos, en nuestra experiencia no es de mucha utilidad por la
en publicaciones de series de casos retrospectivos, lo que contaminación habitual de la flora oral.
limita por tanto sus niveles de evidencia11,18. El tipo de tratamiento quirúrgico y el momento de reali-
El escaso tiempo de seguimiento de dichos estudios, que zarlo es quizá la cuestión donde más dudas se plantean. Se
oscila entre 2 y 24 meses6,10,19,20, justificado en parte por la han utilizado desde técnicas conservadoras basadas en el
enfermedad oncológica de los pacientes, lo consideramos legrado y/o extirpación de fragmentos móviles a técnicas más
relativamente escaso para sacar conclusiones, teniendo en agresivas que integran secuestrectomías y extirpaciones mar-
cuenta que el efecto de los BF en el hueso se mantiene ginales o segmentarias, hasta llegar a hueso sano24, aunque
durante años y desconocemos la historia natural completa de consideramos que el límite o frontera con el hueso patológico
la enfermedad. Es posible que los resultados iniciales (cura- puede ser difícil de definir, debido al efecto sistémico de los
ción o recidivas) publicados puedan variar si se aumenta el fármacos.
tiempo de seguimiento. La mayoría de guías y autores son partidarios de un trata-
Otra limitación para sacar conclusiones de estos estudios miento conservador11,13,14,18,25, evitando desbridamientos
es su heterogeneidad en cuanto al control de variables tales agresivos debido a las recidivas y a las secuelas posteriores, ya
como la enfermedad de base de los pacientes, la duración y que la afectación ósea es generalizada y se corre el riesgo de
dosis del BF, el estadio clínico-radiológico de la OMRB y el tipo aumentar el tamaño de la lesión.
de tratamiento realizado, variables todas ellas que pueden Los partidarios de tratamientos quirúrgicos agresivos pre-
influir en los resultados y dificultan su comparación. fieren desbridar ampliamente la zona y hacer un cierre pri-
Las pautas generales del tratamiento de la OMRB fueron mario, separando así la lesión de la flora oral, intentando
expuestas por Marx4, y consisten en: higiene oral y colutorios evitar las infecciones crónicas22 y asociando en ocasiones
con clorhexidina al 0,12%, tratamiento antibiótico (penicilina) técnicas de reconstrucción9.
a largo plazo de forma continua o intermitente, y evitar ciru- Referente a cuándo realizar tratamiento quirúrgico, hay
gía o desbridamiento amplio en la medida de lo posible. consenso entre los autores que en el estadio I (hueso expuesto
Sin embargo, cuestiones tales como el objetivo fundamen- asintomático) no es necesaria la cirugía.
tal del tratamiento, los criterios de éxito-fracaso, y cuándo y La mayor duda se plantea en el paciente en grado II (hueso
qué tipo de cirugía realizar, aún permanecen abiertas. expuesto con infección). Para Ruggiero et al10 sería indicación
Teniendo en cuenta que en muchos casos la enfermedad de cirugía agresiva, mientras que para otros autores está indi-
de base es incurable, que el pronóstico del paciente es limi- cado el tratamiento conservador con antibióticos mantenidos
tado y que la indicación del tratamiento con BF es sintomá- o cirugía conservadora18.
tica, el objetivo del mismo puede variar desde la curación Nuestros pacientes en grado II (uno de ellos tras evolución
mucosa completa, mantener la exposición ósea asintomática, de un grado I) fueron tratados con analgésicos y antibióticos
frenar la progresión de la enfermedad o incluso mantener la orales para las infecciones secundarias, además de la regula-
exposición ósea con episodios inflamatorios de repetición. rización de espículas del hueso expuesto y eliminación de
Esta variabilidad implicará también que los criterios de éxito- restos necróticos o secuestros óseos con anestesia local. Cua-
fracaso del tratamiento puedan ser diferentes en los trabajos tro de ellos evolucionan delimitando la necrosis y expulsando
publicados. el secuestro de forma espontánea o bajo anestesia local, cica-
En el caso de OMRB administrados por vía oral, se reco- trizando posteriormente la mucosa oral, previa regularización
mienda la suspensión del tratamiento entre 6 y 12 meses, de las crestas alveolares en caso de necesitarlo. De los 4
siempre que la patología que indicó su uso lo permita21. Con pacientes restantes, 2 permanecen en grado II estabilizado,
los fármacos i.v., la relación causa-efecto no es determinante uno en grado II con aumento de exposición ósea y otro evolu-
para algunos autores, y no existen evidencias claras de que cionó del grado I al III, con exposición ósea, inflamación de
mejore la evolución del cuadro clínico al suspender el BF4,10,11. tejidos blandos y fístula extraoral. Las características de este
Algunos autores obtienen mejores resultados cuando difie- paciente en cuanto a edad, sexo, tipo de tumor, tiempo de
ren la cirugía después de 6 meses de la suspensión del fár- tratamiento con BF, dosis, etc., son similares a las de los ante-

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riores. Durante su seguimiento el paciente ha presentado 6 elimination half-lives of bisphosphonates. Clin Drug Investig.
2005;25:107-14.
episodios inflamatorios, que se han tratado con amoxicilina-
4. Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa)
clavulánico durante 3 semanas. Tanto el paciente de grado II
induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J
que aumentó su exposición ósea como el de grado III recha-
Oral Maxillofac Surg. 2003;61:1115-7.
zaron alternativas quirúrgicas y se mantienen con trata- 5. Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, Maalouf N, Gottschalk FA, Pak
miento sintomático en las fases agudas. CYC. Severe suppressed bone turnover: A potential complication
Por lo tanto, en nuestra serie, y siguiendo el protocolo des- of alendronate therapy. Clin Endocrinol Metab. 2005;90:1294-
crito, 4 de 7 pacientes que presentaron grado II de OMRB 301.
curaron completamente, 2 mantienen la lesión estabilizada y 6. Mortensen M, Lawson W, Montazem A. Osteonecrosis of the jaw
uno ha incrementado la exposición ósea. associated with bisphosphonate use: Presentation of seven
Es posible que tratamientos quirúrgicos más agresivos, cases and literature review. Laryngoscope. 2007;117:30-4.
7. Zarychanski R, Elphee E, Walton P, Johnston J. Osteonecrosis of
junto a la asociación de técnicas reconstructivas complejas o
the jaw associated with pamidronate therapy. Am J Hematol.
de regeneración ósea, puedan obtener un mayor número de
2006;81:73-5.
curaciones, una curación más rápida o impedir la progresión 8. Mucke T, Haarmann S, Wolff KD, Holzle F. Bisphosphonate
de la enfermedad24. Asumiendo la limitación de evidencia de related osteonecrosis of the jaws treated by surgical resection
un estudio de series de casos como el nuestro, la fortaleza de and immediate osseous microvascular reconstruction. J
éste frente a otros6,10,19,20,26 es la de presentar resultados con Craniomaxillofac Surg. 2009;37:291-7.
un tiempo de seguimiento prolongado. 9. Agrillo A, Petrucci MT, Tedaldi M, Mustazza MC, Marino SM,
Gallucci C, et al. New therapeutic protocol in the treatment of
avascular necrosis of the jaws. J Craniofac Surg. 2006;17:1080-3.
10. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL. Osteonecrosis
Conclusión
of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a
review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg. 2004;62:527-34.
La osteonecrosis maxilar secundaria a BF es un cuadro clínico
11. Van den Wyngaert T, Huizing MT, Vermorken JB. Osteonecrosis
de importante repercusión para el paciente. Su incidencia of the jaw related to the use of bisphosphonates. Curr Opin
aumentará en los próximos años, y las medidas preventivas y Oncol. 2007;19:315-22.
terapéuticas deben ser conocidas por los odontólogos y médi- 12. Ruggiero SL, Fantasia J, Carlson E. Bisphosphonate-related
cos especialistas que traten esta patología. osteonecrosis of the jaw: background and guidelines for
Creemos que el tratamiento de la osteonecrosis debe ser diagnosis, staging and management. Oral Surg Oral Med Oral
fundamentalmente sintomático, inicialmente limitado, esca- Pathol Oral Radiol Endod. 2006;102:433-41.
lonado e individualizado. 13. Junquera LM, Martín Granizo R. Diagnóstico, prevención y
tratamiento de la osteonecrosis de los maxilares por
La curación de la OMRB (entendida como la desaparición
bifosfonatos: recomendaciones de la Sociedad Española de
completa de la lesión ósea) puede ser difícil, debido a que la
Cirugía Oral y Maxilofacial (SECOM). Rev Esp Cir Oral Maxilofac.
enfermedad de base puede hacer necesaria la continuación 2008;30:145-56.
del tratamiento con BF y al extenso y duradero efecto de los 14. Van den Wyngaert T. Osteonecrosis of the jaw (ONJ) might
BF9,10,22, por lo cual uno de los objetivos fundamentales de su explain the increased oral surgery risk in cancer patients
tratamiento debe ser la mejora de la calidad de vida4. treated with bisphosphonates. J Evid Based Dent Pract.
En nuestra experiencia, el tratamiento conservador basado 2007;7:132-5.
en la antibioterapia de amplia duración, junto a la regulariza- 15. Khosla S, Burr D, Cauley J, Dempster DW, Ebeling PR, Felsenberg
ción de espículas óseas o legrado con anestesia local, permite D, et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw:
report of a task force of the American Society for Bone and
controlar de forma adecuada a la mayor parte de los pacien-
Mineral Research. J Bone Miner Res. 2007;22:1479-91.
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Los autores declaran no presentar ningún conflicto de inte­ phosphonates: a preventive protocol and case series. J Oral
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