Un perspectiva histórica y moderna del concepto de cáncer y sus causas.

– Grupo Neuro-Oncológico y Base de Cráneo 26/2/18 21'36

Un perspectiva histórica y
moderna del concepto de cáncer
y sus causas.
admin February 26, 2018

PhD. Warner Alpízar Alpízar.

Centro de Investigación en estructuras Microscópicas (CIEMic) y
Departamento de Bioquímica, Escuela de Medicina, Universidad
de Costa Rica.
[email protected]

El cáncer es un grupo de casi 200 enfermedades complejas que se agrupan en

torno a una característica común: las células que los conforman crecen sin
control. Todos los tipos de cáncer que existen involucran varios pasos y

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múltiples procesos para su inicio, promoción y progresión, tales como

alteraciones en el ciclo celular, proliferación descontrolada, evasión de la
muerte celular programada, inducción de invasión y metástasis,
reprogramación del metabolismo energético, entre otros. Para el año 2015, se
contabilizaron en el mundo 17.5 millones de casos nuevos de cáncer y 8.7
millones de muertes asociadas a esta enfermedad, convirtiéndolo en uno de
los principales problemas de salud pública a nivel mundial (1). Para los años
venideros se prevé un aumento importante, tanto a nivel mundial como en
Costa Rica, en el número de casos de cáncer, lo cual se atribuye
principalmente al aumento y el envejecimiento poblacional. Esto plantea un
reto importante: la identificación de factores que predigan el comportamiento
biológico del cáncer y que puedan usarse en la práctica clínica para la
prevención, el diagnóstico temprano, la evaluación del pronóstico y el
tratamiento de este.

Aunque se desconoce mucho de los mecanismos celulares y moleculares

involucrados en el inicio, promoción y progresión del cáncer, en las últimas
décadas se ha avanzado significativamente en el esclarecimiento de dichos
mecanismos. Este progreso está estrechamente relacionado al advenimiento
de poderosas herramientas tecnológicas y el desarrollo de nuevas
metodologías, las cuales han permitido un abordaje más amplio de la
dinámica que se presenta en momentos específicos de las diferentes etapas
por las que atraviesa un cáncer. No obstante, la naturaleza multifactorial y
compleja de esta enfermedad, sumado a los cambios continuos que
experimentan los tumores malignos durante su génesis y progresión,
continúan siendo factores que por sí mismos constituyen retos importantes
para el entendimiento de la biología del cáncer.

Una perspectiva histórica sobre el cáncer y sus causas

El cáncer ha aquejado a los seres humanos, y a otros animales, posiblemente

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desde sus orígenes como especies. Las descripciones más antiguas de tumores
cancerosos se remontan a los papiros egipcios de Edwin Smith, de
aproximadamente 3000 años de antigüedad, que describen casos,
aparentemente, de cáncer de mama (2). Algunos estudios modernos
realizados en momias egipcias documentan la presencia de tumores, algunos
metastásicos (3). No obstante, existen reportes menos fidedignos que
apuntan a posibles casos de cáncer en otras civilizaciones incluso más
antiguas, como la civilización Sumeria de la antigua Mesopotamia. El texto
sánscrito, Susruta Samhita, de la medicina tradicional de la India (ayurbeda)
describe “crecimientos” en la piel, el recto y las vías urinarias. Médicos
islámicos, entre ellos al-Razi e Ibn Sina, describieron varios “crecimientos” en
ojos, nariz, estómago, hígado, riñones, vejiga, testículos y mama (4).

La primera aparición de una palabra para designar el cáncer en la literatura

médica se atribuye a Hipócrates (400 años antes de Cristo), quien observó
que los vasos sanguíneos que se formaban a lo interno y en la periferia de los
tumores eran similares a las extremidades de un cangrejo, karkinos en
griego. Posteriormente, el médico greco-romano Claudio Galeno (año 160
después de Cristo) utilizó la palabra griega onkos (hinchazón) para referirse a
las masas tumorales. Fue el mismo Galeno, basado en la teoría humoral de
Hipócrates, quien postuló que el cáncer se debía a un desbalance humoral,
específicamente a un exceso de “bilis negra” que permanecía atrapada en un
lugar y, con ello, coagulada en una masa apelmazada. Esta teoría de la causa
del cáncer permaneció vigente durante varios siglos. Otras teorías surgieron,
entre ellas la que indicaba que el cáncer se componía de “linfa fermentada”.
No fue sino hasta 1838 cuando el patólogo alemán Johannes Muller
demuestra que el cáncer está compuesto de células y no de linfa, pero creía
que las células cancerosas no provenían de las células normales (2, 4).

Desde finales del siglo XVI se postulaba que el cáncer era contagioso. Esto
basado principalmente en las observaciones de los médicos holandeses

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Zacutus Lusitani y Nicholas Tulp, de casos cáncer de mama en individuos que

vivían en la misma casa. Ambos propusieron, entonces, que los pacientes de
cáncer se aislaran, preferiblemente fuera de las ciudades y pueblos, para
prevenir la propagación del cáncer. Esta hipótesis se empezó a solidificar, a
tal punto que el primer hospital de cáncer en Francia se vio obligado a
mudarse de la ciudad en 1779 porque la gente temía que el cáncer se
extendiera por toda la ciudad (2, 4).

Para el siglo XX el origen del cáncer se atribuía principalmente a infecciones

virales comunes, para lo cual había alguna evidencia experimental que
apoyaba esta hipótesis, como los experimentos llevados a cabo por Peyton
Rous en pollos (2, 5). A pesar de esto, algunos científicos de la época dudaban
del origen viral del cáncer, principalmente porque los estudios
epidemiológicos no demostraban en forma contundente una correlación entre
la incidencia de cáncer y la prevalencia de los virus candidatos en las
poblaciones humanas. Sumado a esto, se empezó a acumular evidencia
experimental y epidemiológica que sugería que la exposición a algunos
compuestos químicos correlacionaba con la aparición de masas tumorales en
animales de laboratorio, y con la incidencia de ciertos tipos de cáncer en
individuos humanos expuestos a ciertos agentes químicos (2, 5). Si bien hoy
sabemos que ciertos virus, bacterias y parásitos pueden aumentar el riesgo de
que una persona desarrolle cáncer, estas infecciones solo explican de un 20%
a un 25% de los casos de cáncer (6), no el 100% de los casos como en ese
momento se especulaba.

El concepto moderno del cáncer

En el año 1953 James Watson y Francis Crick proponen la estructura química

del ADN, lo cual revoluciona la investigación en cáncer y da pie al concepto
moderno del cáncer y sus causas. Más específicamente, al entender cómo el
ADN almacena y transmite la información se comprendió cómo funcionaban

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los genes y cómo estos podían ser dañados por mutaciones (cambios o errores
en los genes). Estos conceptos y la aparición de técnicas novedosas de
biología molecular permitieron concluir que las teorías del origen viral y
químico no eran mutuamente excluyentes. Se comprendió, entonces, que el
cáncer podía ser causado por químicos, radiación y virus, y que a veces el
cáncer podía ser hereditario. En otras palabras, la mayoría de las cosas que
causaban cáncer (carcinógenos) causaban daño genético (mutaciones), y
estas mutaciones en muchos casos eran similares a las que se encontraban en
familias con ciertos tipos de cáncer que parecían heredarse (2, 5).

Uno de los principales aportes a la teoría actual de la génesis del cáncer y sus
causas lo hacen los científicos Michael Bishop y Harold Varmus a finales de
los años 70, lo que les hizo acreedores del Premio Nobel en Fisiología y
Medicina en 1989. Ellos demostraron que el ADN humano contiene genes
que cuando están mutados pueden llevar a la transformación de células
normales en células de cáncer; y que la razón por la cual algunos virus son
considerados como agentes causantes de cáncer es porque, en muchos casos,
estos han copiado algunos de estos genes humanos en su material genético.
No obstante, los diferentes tipos de cáncer no son el resultado de una sola
mutación en el ADN de una célula, sino que se deben acumular muchas
mutaciones. La acumulación de mutaciones en células hace que estas pierdan
paulatinamente sus funciones, entre ellas el control de la división celular, y al
dividirse descontroladamente dan origen a grupos de células anormales
(llamados clones). Los clones mutantes evolucionan a clones incluso más
malignos con el tiempo, producto de la acumulación de más y más daños
genéticos. Entonces, la gran diferencia entre los tejidos normales y el cáncer
es que las células normales con ADN dañado mueren, mientras que las
células cancerosas con ADN dañado no lo hacen (2, 5).

Durante varios años, posterior a estos descubrimientos, se consideró que el

cáncer era una enfermedad exclusiva de las células; específicamente de

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células habían perdido el control sobre los mecanismos que regulan el ciclo
celular. En este sentido, muchos creían que el cáncer podía ser entendido -y
curado- examinando los genes y proteínas que no estaban ejerciendo su
función correcta a lo interno de estas células. Con el pasar de los años, sin
embargo, los estudios científicos han demostrado de manera inequívoca que
el crecimiento de los tumores malignos es severamente comprometido si las
células de cáncer no están inmersas en una especie de “nido tumoral”,
caracterizado por la presencia de un grupo muy heterogéneo de células no
cancerosas (7). Estas células accesorias son indispensables porque liberan
una gran cantidad de moléculas que potencian el crecimiento, la división, la
invasión y la metástasis de las células de cáncer. El conjunto de células no
tumorales y todas las moléculas que estas células liberan es lo se denomina
microambiente tumoral, el cual es una entidad muy dinámica que influencia
el crecimiento de los tumores malignos de varias formas (8). En forma
recíproca, el microambiente tumoral es remodelado constantemente en
respuesta a las señales bioquímicas emitidas por las células de cáncer que se
encuentran inmersas ahí. El conocimiento acumulado en torno al
microambiente tumoral y su relevancia ha servido de base para abandonar el
concepto reduccionista que rezaba que el cáncer es una enfermedad de las
células; no se trata de células enfermas sino de tejidos enfermos. Por lo tanto,
no es posible entender la biología del cáncer, y mucho menos curarlo, si no se
tiene en cuenta la contribución que hace el microambiente tumoral durante la
transformación maligna y el crecimiento de los tumores malignos.

Si bien el microambiente tumoral tiende a favorecer el crecimiento del

cáncer, sobretodo en etapas intermedias y avanzadas, un microambiente que
no sea el idóneo podría inhibir el avance de la enfermedad. Durante la
transformación maligna de las células y en los estadios incipientes de los
tumores, el microambiente tumoral no provee las condiciones adecuadas para
que el cáncer crezca, y en muchos casos los micro-tumores desaparecen

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espontáneamente. Esto se debe principalmente a la capacidad que tienen

algunas poblaciones de células inmunitarias de patrullar el cuerpo en
búsqueda de células (pre)malignas, reconocerlas y eliminarlas. Los anterior
corresponde a lo que se conoce como la vigilancia inmunológica, concepto
formulado por Paul Ehrlich en 1909 y posteriormente sustanciado a nivel
experimental por Lewis Thomas y Sir Frank Mac Farlane Burnet, entre otros
(9). El microambiente tumoral anti-tumorogénico propio de las etapas
tempranas de la transformación maligna es, sin embargo, insuficiente para
contener por completo el crecimiento tumoral, y aunque la mayoría de las
células de cáncer mueren, algunas son capaces de evadir la respuesta
inflamatoria que se genera contra ellas mediante varias estrategias. Estas
células que sobreviven el ataque inmune proliferan y conforme masa tumoral
se expande se va modificando gradualmente el microambiente tumoral, de
manera que este se vuelve menos inmunogénico y se alcanza un estado de
equilibrio entre el crecimiento y la eliminación de las células tumorales (10).
En este momento, factores como la escasez de nutrientes y oxígeno, entre
otros, se suman a la respuesta inflamatoria y limitan el crecimiento de la
masa tumoral. Eventualmente, la mayoría de las barreras impuestas por del
microambiente son superadas por las células de cáncer mejor adaptadas a las
condiciones hostiles de este. Dichas células de cáncer refuerzan el envío de
señales a las células accesorias del microambiente tumoral, convirtiéndolo en
un ambiente pro-tumoral, propicio para el crecimiento ilimitado de las
células de cáncer. El carácter inmunosupresor del microambiente tumoral es
una característica común de muchos tipos de cáncer en estadios avanzados,
así como de lesiones metastásicas (11). Esta reprogramación gradual que
experimenta el microambiente tumoral en respuesta a señales bioquímicas
emitidas por las células de cáncer es lo que se conoce como la inmunoedición
tumoral (12).

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Referencias

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3. Prates C., et al. Prostate metastatic bone cancer in an Egyptian Ptolemaic
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4. Parker S. Medicine: the definitive illustrated history. Dorling Kindersley
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5. Weingberg RA. The biology of cancer. Second Edition. Garland Science,
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6. Parkin DM. The global health burden of infection-associated cancers in
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8. Hanahan D, Coussens L.M. Accessories to the crime: functions of cells
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9. Ribatti D. The concept of immune surveillance against tumors: The first
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10. Buck M.D., et al. Metabolic Instruction of Immunity. Cell 169: 570
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11. Joyce J.A., Fearon, D.T. T cell exclusion, immune privilege, and the
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12. Schreiber R.D., et al. Cancer immunoediting: integrating immunity’s
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