Adicción Neurobiología de la
Adicción Neurobiología de la
Adicción Neurobiología de la
Neurobiología de la adicción
Resumen
En la actualidad el abuso de sustancias psicoactivas es un problema de salud pública con considerable impacto social. Si
bien en su génesis inciden múltiples factores (genéticos, sociales, psicológicos, biológicos, etcétera), en este trabajo se abordan
mecanismos neurobiológicos que se postulan como explicativos de la adicción. Destacaremos que la droga “secuestra” el lla-
mado sistema de recompensa cerebral, provocando que el adicto sufra cambios neuroadaptativos persistentes. Nos centraremos
en resumir el encuadre que propone 3 estadios de la adicción: 1) aumento de la saliencia incentivada, 2) refuerzo cerebral
amortiguado y aumento del estrés y 3) compromiso de la función ejecutiva; en 3 neurocircuitos: ganglios basales, amígdala
extendida y corteza prefrontal. Se repasan algunos de los cambios que se postulan en los diferentes sistemas de la neurotrans-
misión, centrándonos en la dopaminérgica.
Palabras clave
Adicción – Sistemas de la Neurotransmisión – Neuroadaptación.
Spilman Teresa Pereira. “Neurobiología de la adicción”. Psicofarmacología 2020;120:5-10.
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disforia, ansiedad, irritabilidad) que refleja un síndrome de y las proyecciones glutamatérgicas corticoestriatales (1).
abstinencia motivacional cuando el acceso a la droga es im-
posible. Cambios en el sistema dopaminérgico provocados por las sus-
Si bien inicialmente la investigación se focalizó en los cam- tancias psicoactivas
bios que provoca el uso agudo de las drogas, se han ido incor- La DA es una catecolamina que cumple funciones de neu-
porando más recientemente, los hallazgos en relación al uso rotransmisor en el sistema nervioso central (SNC) mediante
crónico de las mismas, así como los cambios neuroadaptati- su acción en los receptores de dopamina D1, D2, D3, D4 y
vos cerebrales agudos y a largo plazo que resultan en la recaí- D5, y es sintetizada principalmente en las neuronas del área
da (2). Estos mecanismos incluyen la saliencia incentivada, tegmental ventral (ATV) y la sustancia nigra a nivel del tronco
hábitos compulsivos, déficit en la recompensa y aumento del encefálico, cuyas proyecciones se extienden hacia diferentes
estrés durante el estadio de abstinencia, así como alteracio- partes del sistema nervioso (12).
nes en la función ejecutiva y en los sistemas de la memoria en Este neurotransmisor tiene un rol central en el efecto de
el estadio del craving. recompensa de las sustancias de abuso, especialmente las
sustancias que producen liberación de dopamina en el NAc
Etapas de la adicción como la anfetamina, la cocaína y la nicotina (13). Dado que la
La investigación actual trata de comprender los mecanismos tasa del aumento de dopamina juega un papel en si una droga
genéticos, epigenéticos, celulares y moleculares que median la va a provocar efectos reforzantes, las diferentes propiedades y
transición desde el uso ocasional y controlado de las drogas a la efectos de los receptores de la dopamina parecerían cumplir
falta de control, la búsqueda y toma compulsiva y la tendencia un importante rol.
crónica a la recaída, que es un marcador de la adicción. El cortex prefrontal contiene ambos receptores: D1 y D2.
La persona adicta tiene un inusual foco de atención en la Asimismo, es importante destacar que al activar el circuito
búsqueda de droga, con desinterés por los reforzantes natura- de recompensa cerebral, las sustancias psicoactivas utilizan
les. Un temprano marco heurístico para explicar esta conduc- los mismos mecanismos fisiológicos que los reforzantes natu-
ta se sostiene en 3 dominios: rales. Estudios experimentales sobre roedores han puesto de
1) Incremento de la saliencia incentivada. manifiesto que la administración aguda de psicoestimulantes,
2) Disminución de la recompensa cerebral y aumento del estrés. alcohol y opiáceos provocan un incremento en la actividad del
3) Compromiso de la función ejecutiva. sistema dopaminérgico de la recompensa (14). En este senti-
Un marco de trabajo que provee fuentes a la explicación del do, las sustancias adictivas se comportan de manera similar a
refuerzo positivo y negativo es la conceptualización de que la las recompensas naturales (la bebida, el sexo o las relaciones
adicción tiene aspectos tanto del trastorno del control de los sociales); sin embargo, a diferencia de éstas, las sustancias
impulsos como del trastorno compulsivo. adictivas inducen sensibilización dopaminérgica, sobre todo
El trastorno del control de impulsos se caracteriza por un cuando se consumen de forma repetida e intermitente.
aumento de la tensión o “arousal”, antes de cometer un acto El consumo crónico de sustancias adictivas favorece el de-
impulsivo, y placer, gratificación o alivio al momento de co- sarrollo de cambios neuroadaptativos que afectan en distintos
meter ese acto. Se ha asociado desde hace mucho con los niveles del sistema dopaminérgico. La sensibilización induci-
mecanismos de refuerzo positivo (APA, 1994). da por el consumo crónico de drogas, en especial por los psi-
El trastorno compulsivo se caracteriza, por el contrario, por coestimulantes, regula al alza los receptores D1 durante los
presentar ansiedad y estrés antes de cometer una conducta primeros días de abstinencia, implicando tanto al NAc como
reiterada y compulsiva y alivio del estrés al realizar la conduc- al estriado dorsal.
ta. Se han asociado con los mecanismos de refuerzo negativo Se ha asociado también un aumento de la respuesta de
y el automatismo de las conductas adictivas (2). los receptores D1, que persiste durante un mes después del
También se plantea que el abuso de sustancias es un tras- inicio de la abstinencia (15).
torno complejo, con varios estadios en su evolución, que se Por otro lado, se ha descrito una regulación a la baja de los
caracteriza por alteraciones en 3 grandes neurocircuitos: 1) receptores D2. Se ha relacionado un subtipo de receptores
Ganglios basales durante la fase de intoxicación, 2) Amígdala de la familia D2, los receptores D3, con la sensibilización
extendida (núcleo central de la amígdala, núcleo cama de la dopaminérgica asociada a la administración repetida de es-
estría terminal [BNST] y la zona de transición en la subregión timulantes (16). Los receptores D3 están presentes normal-
media [Shell] del NAc) durante la abstinencia y el estadio de mente en el shell del NAc, pero no lo están o se expresan en
afectividad negativa y 3) Corteza prefrontal durante el craving. más proporción en el core del NAc y en las regiones dorsales
Cada etapa se caracteriza por una clínica y por cambios de del estriado. La disminución en la expresión de los receptores
conducta característicos. D2 en pacientes adictos podría preceder a la adicción y estar
A nivel de la neurotrasmisión los cambios neuroplásticos se presente antes del primer contacto con la droga.
han visto hasta en muchos subsistemas que incluyen como vi- En pacientes dependientes, la disminución de la densidad
mos el dopaminérgico mesocortico-límbico, pero también el fac- de D2 persiste después de varios meses de abstinencia. La
tor liberador de corticotrofina en el núcleo central de la amígdala disfunción de los receptores D2 podría estar en la base de lo
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que se ha denominado “sindrome de déficit de recompensa”, principalmente al subtipo D3, quedaría enmascarada por pro-
que predispondría a las conductas adictivas como un inten- cesos de neuroadaptación con una regulación a la baja de D2
to de compensar la sensación básica de malestar. No pue- y posiblemente también, por la coexistencia de una expresión
de descartarse la coexistencia simultánea de fenómenos de disminuida de D2, genéticamente determinada, que podría
sensibilización en estos receptores (regulación al alza), sobre actuar como factor de vulnerabilidad para la adicción (16).
todo durante las primeras fases de la abstinencia. La sen- Los D2 tienen entre 10 a 100 veces mayor afinidad para la
sibilización de los receptores dopaminérgicos, que afectaría dopamina que los D1 y por lo tanto se activan a concentraciones
Gráfico 1
Durante la intoxicación, la activación inducida por fármacos de las regiones de recompensa del cerebro (en azul) se ve reforzada por señales
condicionadas en áreas de mayor sensibilización (en verde). Durante la abstinencia, la activación de las regiones del cerebro involucradas en las
emociones (en rojo) da como resultado un estado de ánimo negativo y una mayor sensibilidad al estrés. Durante la preocupación, la disminución
de la función de la corteza prefrontal conduce a una incapacidad para equilibrar el fuerte deseo de la droga con la voluntad de abstenerse, lo que
desencadena la recaída y reinicia el ciclo de la adicción. Los neurocircuitos comprometidos reflejan la interrupción de los sistemas de dopamina y
glutamato y los sistemas de control del estrés del cerebro, que se ven afectados por el factor liberador de corticotropina y la dinorfina.
Modificado de Volkow-Koob.
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Los mecanismos gabaérgicos podrían estar en la base de este aumento del recambio, podría contribuir al aumento del
los efectos reforzadores de las drogas. Se ha propuesto una refuerzo agudo de los psicoestimulantes, por aumento del
inhibición similar a la de los canabinoides sobre las neuronas tono de los receptores CB1, localizados tanto en las neuronas
gabaérgicas en el sistema mesolímbico, que podría estar en la mediana espinosas gabaérgicas, como en las terminales glu-
base de la acción de los canabinoides. tamatérgicas.
Esta hipótesis endocanabinoide del refuerzo de la droga po-
Esto se basa en la siguiente evidencia: dría explicar por qué la supresión o el bloqueo farmacológico
1) Estudios que han mostrado que el delta 9-THC aumenta de los receptores CB1, afectan generalmente todas las accio-
la dopamina extracelular del NAc (38) (39), la cual podría nes de las drogas en los animales de experimentación (44).
inhibir las neuronas medianas espinosas (gabaérgicas) post-
sinápticas y 2) hallazgo de alta densidad de receptores CB1 Conclusión
en estas neuronas y en las terminales glutamatérgicas del es- El conocimiento de la neurobiología de la adicción permi-
triado (40) (41). tió una mejor comprensión del funcionamiento cerebral. Las
Dado que los receptores CB1 están acoplados a la proteína hipótesis cada vez más ajustadas acerca de las diferentes
G inhibitoria, la activación de los receptores CB1 localizados áreas, neurocircuitos, neurotrasmisores e incluso mecanismos
en las neuronas gabaérgicas provocan un efecto inhibitorio en moleculares involucrados, continúan progresando. Asimismo,
ellas (42) (43). estos avances han permitido comenzar a encontrar tratamien-
Crecientes evidencias muestran que la cocaína, los opioi- tos farmacológicos, cuyo desarrollo es un gran desafío para la
des, el alcohol y la dopamina, aumentan significativamente Psiquiatría y la Medicina toda.
el recambio endocanabinoide en el estriado, sugiriendo que
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