달바반신

Dalbavancin
달바반신
Dalbavancin B0.svg
임상자료
상명달로센스, 시달바, 스벤
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a614036
라이센스 데이터
경로:
행정		정맥주사
ATC 코드
법적현황
법적현황
식별자
  • 2-deoxy-1-O-[(3S,15R,18R,34R,35S,38S,48R,50aR)-5,31-dichloro-38-{[3-(dimethylamino)propyl]carbamoyl}-6,11,34,40,44-pentahydroxy-42-(α-D-mannopyranosyloxy)-15-(methylamino)-2,16,36,50,51,59-hexaoxo-2,3,16,17,18,19,35,36,37,38,48,49,50,50a-tetradecahydro-1H,15H,34H-20,23:30,33-dietheno-3,18:35,48-bis(iminomethano) 4,8:10,14:25,28:43,47-tetrametheno[1,14,6,22]dioxadiazacycloctocosino[4,5-m][10,2,16]benzoxadiazacyclochacosin-56-yl]-2-[(10-methylundecanoyl)amino]-β-D-glucopyranuronic acid.
CAS 번호
펍켐 CID
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
화학 및 물리적 데이터
공식C88H100CL2N10O28
어금질량1816.71 g·180−1
3D 모델(JSmol)
  • CC(C)CCCCCCCCC(=O)N[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](O[C@H]1Oc2c3cc4cc2Oc5ccc(cc5Cl)[C@H]([C@H]6C(=O)N[C@@H](c7cc(cc(c7-c8cc(ccc8O)[C@H](C(=O)N6)NC(=O)[C@H]4NC(=O)[C@@H]9c1cc(cc(c1Cl)O)Ooc1ccc(cc1O)[C@H](=O)N[C@H](Cc1ccc1)O3)C(=O)N9)NC)O[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O1)CO)O)O)O)O)C(=O)NCCCN(C)C)O)C(=O)O)O)o
  • InChI=1S/C88H100Cl2N10O28/c1-38(2)13-10-8-6-7-9-11-14-61(106)94-70-73(109)75(111)78(86(120)121)128-87(70)127-77-58-31-43-32-59(77)124-55-23-19-42(29-50(55)89)71(107)69-85(119)98-67(80(114)92-25-12-26-100(4)5)48-33-44(102)34-57(125-88-76(112)74(110)72(108)60(37-101)126-88)62(48)47-28-40(17-22-52(47)103)65(82(116)99-69)95-83(117)66(43)96-84(118)68-49-35-46(36-54(105)63(49)90)123-56-24-18-41(30-53(56)104)64(91-3)81(115)93-51(79(113)97-68)27-39-15-20-45(122-58)21-16-39/h15-24,28-36,38,51,60,64-76,78,87-88,91,101-105,107-112H,6-14,25-27,37H2,1-5H3,(H,92,114)(H,93,115)(H,94,106)(H,95,117)(H,96,118)(H,97,113)(H,98,119)(H,99,116)(H,120,121)/t51-,60-,64-,65-,66-,67+,68+,69+,70-,71-,72-,73-,74+,75+,76+,78+,87-,88+/m1/s1 ☒N
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달바반신(INN, 무역명 미국의 달란스, EU의 시달바)은 참신한 2세대 지질첨가제 항생제 의약품이다. 메티실린 내성 포도상구균(MRSA)에 감염된 환자가 이용할 수 있는 몇 안 되는 치료제 중 하나인 반코마이신과 같은 등급에 속한다.[2]

달바반신은 반신성 지방흡착제로 현재 이용 가능한 천연 글리코펩타이드, 반코마이신, 티코플라닌을 개선하도록 고안된 것이다.[3] 그것은 A-40926으로 일컬어지는 글리코펩타이드 항생제의 복합체에서 유래되었는데, A-40926은 액티노마두라의 새로운 변종에 의해 생성된다. 달바반신은 MDL-63397, A-!-1, BI-397, VER-001 등의 이름으로 과학 문헌에 언급되어 왔다. 이러한 서로 다른 라벨은 연구가 수행된 장소를 반영했다: 초기 복합체가 발견된 메렐 도-레페티트를 대표하는 MDL, 달바반킨 자체가 처음 합성된 바이오서치 이탈리아를 가리키는 BI, VER(바이오세아치 이탈리아를 비큐론 제약회사를 만들기 위해 합병한 Vericor)를 가리킨다. 1, 2, 3단계 임상시험은 Vicuron과 초기 NDA에 의해 수행되었다. 비큐론은 2005년 화이저에 인수되었는데, 당시 달바반신을 더 이상 개발하지 않기로 하고, 이후 2009년 듀라타 테라피틱스에 대한 권리를 매각하였다.

MRSA와 메티실린 내성 포도상구균 에피더미디스(MRSE) 등 그램 양성 병원체에[4][5] 대한 시험관내 활성을 보유하고 있다.[6] 액타비스가 2014년 듀라타 테라피틱스를 인수하면서 취득한 권리인 1주일에 한 번 복용하는 2종 항생제다.[7]

미국 식품의약국(FDA)은 2014년 5월 메티실린-감각 및 메티실린 내성 균주의 스트렙토코쿠스 피오제 등 특정 취약 박테리아에 의해 발생하는 급성 세균성 피부 및 피부 구조 감염(ABSSSSI)의 치료를 정맥 투여 형태로 승인했다..[8]

의학적 용법

달바반신은 메티실린 내성 포도상구균(MRSA) 등 그램 양성균에 의해 성인의 급성 세균성 피부 및 피부구조 감염(ABSSI) 치료에 사용되는 항생제다. MRSA 감염은 이용 가능한 많은 항생제에 대한 저항으로 인해 지역사회와 의료 환경에서 문제가 되었다.[9] 달바반신은 중증 또는 생명을 위협하는 감염을 치료하기 위해 MRSA 등 미생물에 대한 효능을 입증했기 때문에,[10] FDA 안전 및 혁신법의 일부인 '지금 항생제 인센티브(GAIN)'법에 따라 적격 감염병 제품으로 승인된 첫 약이었다.

메티실린 민감성 및 메티실린 내성 포도상구균 아우레우스, 스트렙토코쿠스 피오제스, 스트렙토코쿠스 아갈락티아에, 스트렙토쿠스 앵기노스, 스트렙토코쿠스 매개체, 스트렙토코쿠스 별자리투스 등 많은 그램 양성균에 대한 강한 활동을 가지고 있다.[11] MIC 데이터와 다른 연구에 따르면 달바반신은 더 강력하고 살균력이 강하므로 이러한 유기체에 대한 반코마이신보다 낮은 농도를 필요로 한다.[12] 달바반신은 또한 반코마이신에서 인지할 수 있는 엔토코커스 faecium과 엔토코커스 faecalis에 대한 체외 활동을 보여준다.[11] 바실러스 spp, 리스테리아 spp, 코리네박테리움 spp에 속하는 다른 그람 양성 유기체는 시험관내 감수성을 보일 수 있으며, 달바반신은 반코마이신에 대해 획득한 저항성의 VanB 또는 VanC 표현형을 발현하는 엔토코시에 대한 활동을 보일 수 있다.[12][13] 그램 음성 박테리아에 대한 임상적으로 유의미한 활동은 없다.[12]

Discover 1과 Discover 2라는 두 실험은 ABSSI 치료에서 반코마이신/라인졸리드 대비 달바반신의 비우호성을 보였다. 환자들은 임의로 1일과 8일에 달바반신을 2회 투여받거나 구강 라인졸리드로 전환하여 10일부터 10일까지를 선택할 수 있는 옵션으로 정맥 반코마이신을 3일 이상 투여받도록 배정받았다. 14일간의 치료. 조사자들은 주요 종말점으로서 감염 관련 홍반 확산의 중단과 48~72시간의 발열 부재를 평가한 결과, 1주일에 한 번 달바반신은 구강 라인졸리드 다음으로 2회 정맥주사 반코마이신만큼 효과가 있는 것으로 나타났다.[14] 이 1주일에 한 번 복용하는 요법은 매일 또는 2번 복용하는 요법과 비교하여 유리한 치료 방법을 제공할 수 있다.[10]

콘트라인커뮤니케이션

달바반신에 대한 과민반응이 일어나 피부 반응이나 아나필락시 등의 문제가 발생할 수 있다. 다른 글리코펩타이드에 대한 과민증이 있는 것으로 알려진 환자에 대해서는 주의할 것을 권고한다. 현재 달바반신과 밴코마이신사이의 교차 반응성에 대한 데이터는 없다.[11]

부작용

2단계와 3단계 임상시험에서 가장 많이 접하는 부작용은 메스꺼움(5.5%), 두통(4.7%), 설사(4.4%), 발진(2.7%), 가려움증(2.1%)이었다. 그 밖에 빈도는 적지만 심각한 부작용으로는 혈액장애, 간독성, 클로스트리디움 디피실리콜염, 기관지경련, 적인증후군을 포함한 주입 관련 반응, 아나필락틱 쇼크가 있었다.[11] 실험에서 달바반신은 대조군 그룹에 비해 출혈성 사건의 비율이 높았으며 수술을 받거나 항응고제를 복용하는 환자에게는 예방책이 되어야 한다.[12] 달바반신 환자들은 또한 기저선 후 알라닌 아미노트란스페라제(ALT) 수치가 정상 상한의 3배였으며, 일부는 정상 상한의 10배까지 상승하였다. 그러나 달바반신 치료 환자 12명 중 8명은 대조약 gr에 단 한 명의 환자와 비교하여 그들의 ALT에 영향을 미칠 수 있는 합병증 조건을 가지고 있었다.웁. 달바반킨과 관련된 이독성의 증거는 없다.[11][13]

약물 상호작용

달바반신과의 임상 약물 약물 약물 상호작용은 연구되지 않았으며, 달바반신은 시토크롬 P450 기질, 억제제 또는 유도체와 상호작용하지 않는 것으로 보인다. 항균 옥사실린과 체외 시너지 작용을 하는 것으로 밝혀졌으나, 이러한 상호작용의 임상적 의미는 아직 규명되지 않았다.[11]

임신과 수유

임산부의 달바반신 사용은 충분히 연구되지 않았으며 잠재적인 이익이 태아의 잠재적 위험을 초과할 때에만 발생해야 한다. 동물 연구는 인간 복용량의 1.2배와 0.7배인 배아나 태아의 독성을 보여주지 않았다. 그러나 지연된 태아의 성숙은 인간의 3.5배 용량에서 관찰되었다. 달바반신은 쥐젖에 배설되지만 사람의 젖에 배설되는지 여부는 알 수 없다. 잠재적 편익이 잠재적 위험을 초과하는 경우에만 간호 엄마에게 사용해야 한다.[11] 기형성 동물에는 증거가 없다.[13]

생산 및 구성

달바반신은 자연 글리코펩타이드 복합체 A-40926을 생성하기 위해 선택된 노노무라에아 균주를 발효시켜 제조한다. 이 전구체는 당분 함량의 카르복실 그룹에서 선택적으로 에스테르화되며, 펩티딜 카복실 그룹은 미화되며, N-아킬아미노글루쿠론산 카복실 그룹의 에스테르는 사포닌화된다.[15] 결과는 총 5개의 하위 유형으로 세분될 수 있는 밀접하게 연관된 두 구조 제품군(A와 B)의 혼합물이다(아래 표 참조).[1] 최소 10개의 다른 달바반신 성분이 설명되었으며, 그 중 B0 성분이 약 80–98 wt%[15]를 차지한다.

달바반킨 호몰로게이션스
Core structure of dalbavancin
호몰로지 N-아킬아미노글루쿠론산(R1)의 알킬 사이드체인 아미노-단자 대체물(R2)
A을0 CH(CH3)2 H
A을1 치치223 H
B0 CHC2(CH3)2 H
B1 치치2223 H
B2 CHC2(CH3)2 CH3

작용기전

달바반신은 반코마이신과 같은 글리코펩타이드 등급에 속하는 지질학이다. 달바반신은 다른 글리코펩타이드와 유사하게 세포벽 생합성을 방해하여 그 살균효과를 발휘한다. 성장하는 펩티도글리칸 체인의 D-알라닐-D-알라닐 잔여물과 결합되어 전이 현상을 방지하여 펩티도글리칸의 신장 및 세포벽 형성을 방지한다. 달바반신은 또한 지방질 박테리아 막에서 스스로 빛을 내고 고정시켜 대상 환경의 안정성과 펩티도글리칸에 대한 친화력을 높인다.[12]

항균 활성은 황색포도상구균에 대한 최소 억제농도에 대한 농도시간 곡선 아래의 면적 비율과 상관관계가 있다.[11]

신진대사

시험관내 연구에 의해 평가되었을 때 달바반신의 신진대사는 인간의 간세포 CYP450 시스템에 의해 최소한의 영향을 받았다.[16] 이 효소 계통의 유도제나 억제제를 사용한 추가 조사에서는 달바반신의 제거나 간극에 변화가 없었으며, 이러한 CYP 계통의 모델 화합물의 신진대사는 달바반신에 의해 변경되지 않았다. 소변에서만 확인된 소대사물인 히드록시달바반신 역시 이러한 효소모델로 형성이나 제거에 변화가 없었다.[16][17]

역사

달바반신은 그동안 복잡한 피부염을 앓고 있는 성인을 대상으로 임상 2상을 받았지만 2007년 12월 식약처는 승인 전 더 많은 데이터가 필요하다고 밝혔다.[7] 2008년 9월 9일, Pfizer는 또 다른 단계 III 임상시험을 수행하기 위해 모든 마케팅 애플리케이션을 철회할 것이라고 발표했다.[18] 듀라타 테라피틱스는 2009년 12월 달바반신(Dalbavancin)에 대한 권리를 취득했으며, ABSSI 치료를 위한 2개의 새로운 단계 III 임상시험을 개시했다.[19] 2012년 예비 결과가 유망했다.[20]

ABSSI에 걸린 성인 약 1,289명에게 달바반신이나 반코마이신을 임의로 투여했으며, 달바반신은 반코마이신에 버금가는 효능을 보이는 것으로 나타났다.[21]

2014년 5월 달바반신은 MRSA와 스트렙토코쿠스 피오제스 감염을 포함한 ABSSI를 위해 미국 FDA로부터 사용 승인을 받았다.

참조

  1. ^ a b 유럽 의약청(EMA)의 달바반신 평가 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002840/WC500183871.pdf
  2. ^ 비큐론 제약, 달바반신 신약 응용 미국 식품의약국에 제출
  3. ^ Scheinfeld N (May 2006). "Dalbavancin: a review for dermatologists". Dermatology Online Journal. 12 (4): 6. PMID 17083861.
  4. ^ Chen AY, Zervos MJ, Vazquez JA (May 2007). "Dalbavancin: a novel antimicrobial". International Journal of Clinical Practice. 61 (5): 853–63. doi:10.1111/j.1742-1241.2007.01318.x. PMC 1890846. PMID 17362476.
  5. ^ Das B, Sarkar C, Biswas R, Pandey S (January 2008). "Review: dalbavancin--a novel lipoglycopeptide antimicrobial for gram positive pathogens". Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences. 21 (1): 78–87. PMID 18166524.
  6. ^ 달바반신: 소설 지오글리코펩타이드 항균제
  7. ^ a b UPDATE 1-Pfizer는 미국 FDA가 항생제에 대한 더 많은 데이터를 원한다고 말한다. 2007년 12월
  8. ^ 미국 FDA가 달바반신을 함유한 약물 달란스(Dalocance)를 승인했다.
  9. ^ 질병 통제 및 예방 센터 - 메티실린 내성 포도상구균(MRSA) 감염 https://www.cdc.gov/mrsa/
  10. ^ a b 달바반신: 급성 세균성 피부 감염을 위한 첫 번째 정맥내 항생제. http://www.pharmacist.com/dalbavancin-first-iv-antibiotic-acute-bacterial-skin-infections
  11. ^ a b c d e f g h 주입 전체 처방 정보를 위한 Dalexcent (dalbavancin. http://content.stockpr.com/duratatherapeutics/files/docs/Dalvance+APPROVED+USPI.PDF
  12. ^ a b c d e 베넷 JW, 루이스 JS, 엘리스 MW (2008) "복잡한 피부와 연질병 감염 치료 중 달바반신: 후기." 치료 및 임상 위험 관리 4(1) : 31-40. PMC 2503664.
  13. ^ a b c FDA 브리핑 문서: 반감염 약물 자문 위원회 회의. NDA 21-883: 주입을 위한 Dalvavancin(달바반신) https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM390792.pdf
  14. ^ Boucher HW, Wilcox M, Talbot GH, Puttagunta S, Das AF, Dunne MW (June 2014). "Once-weekly dalbavancin versus daily conventional therapy for skin infection". The New England Journal of Medicine. 370 (23): 2169–79. doi:10.1056/NEJMoa1310480. PMID 24897082.
  15. ^ a b 미국 특허 7119061
  16. ^ a b Leuthner KD, Buechler KA, Kogan D, Saguros A, Lee HS (June 2016). "Clinical efficacy of dalbavancin for the treatment of acute bacterial skin and skin structure infections (ABSSSI)". Therapeutics and Clinical Risk Management. 12: 931–40. doi:10.2147/TCRM.S86330. PMC 4907732. PMID 27354809.
  17. ^ Buckwalter M, Dowell JA (November 2005). "Population pharmacokinetic analysis of dalbavancin, a novel lipoglycopeptide". Journal of Clinical Pharmacology. 45 (11): 1279–87. doi:10.1177/0091270005280378. PMID 16239361. S2CID 42875399.
  18. ^ "Pfizer Will Withdraw Global Marketing Applications for Dalbavancin to Conduct a New Trial" (Press release). Pfizer Inc. 2008-09-09. Retrieved 2008-09-11.
  19. ^ Durata, Dalbavancin 공부 등록 시작 Drug Discovery & Development - 2011년 10월 05일.
  20. ^ Durata Therapeutics, ABSSI 치료에서 달바반신 임상 3상 결과 발표
  21. ^ 달로센스의 안전성과 효능 임상시험 ABSSI 결과 달로센스는 반코마이신만큼 효과적이었다.

외부 링크

  • "Dalbavancin". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.