테이소박틴

Teixobactin
타조박탐과 혼동하지 마세요.
테이소박틴
Teixobactin skeleton
임상 데이터
ATC 코드
  • 없음.
법적 상태
법적 상태
  • 일반: 스케줄되지 않음
약동학 데이터
바이오 어베이러빌리티알 수 없는
단백질 결합알 수 없는
대사알 수 없는
조치의 개시알 수 없는
반감기 제거알 수 없는
배설물알 수 없는
식별자
  • (2R)-N-[(2R,3S)-1-[(2S,3S)-1-[(2S)-1][(3S,6S,9S,12R,13S)]-6-[(5S)-2-아미노-4,5-IDIAZOL-1]R)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로파노일]아미노]펜타노일[아미노]프로파노일]아미노]펜탄디아미드
CAS 번호
PubChem CID
켐스파이더
유니
체비
화학 및 물리 데이터
공식C58H95N15O15
몰 질량1242.488 g/120−1
3D 모델(JSmol)
  • CC[C@H](C)[C@H]1C(=O)O[C@H]([C@H])(C(=O)N[C](C(=O)N[C][C])[C][C]NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]([C@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](cc3cc3)NC)C
  • InChI=1/C58H95N15O15/c1-12-28(5)42(70-49)37(61-11)23-34-19-17-16-18-20-34)53(83)67-39(26-74)51(81)65-36(21-221-5976)(3076)-4878)6) (H,63,81) (H,65,71) (H,67,73) (H,68,84) (H,69,78) (H,71,85) (H,72,80) (H,73,82) (H3,60,62/28)

테이소박틴(/ (tekksoˈbéktnn/)은 일부 그램 양성 박테리아를 죽이는 일부 박테리아의 펩타이드 유사 2차 대사물이다.그것은 새로운 종류의 항생제에 속하는 것으로 보이며, 세포벽을 형성하기 위한 중요한 전구 분자인 지질 II와 지질 III에 결합함으로써 박테리아를 해친다.

Teixobactin은 토양에서 박테리아를 배양하는 새로운 방법을 사용하여 발견되었는데, 이것은 연구자들이 이전에 배양할 수 없었던 박테리아인 Eleftheria terrae를 배양할 수 있게 해주었고, 이 박테리아는 항생제를 생산한다.테이소박틴은 황색포도상구균과 결핵균을 죽이는 것으로 나타났다.

역사

2015년 1월, 미국과 독일의 4개 연구소와 2개의 제약회사가 공동으로 새로운 항생제를 분리 및 특성화하여 "검출 가능한 [1][2][3][4][5]저항력 없이" 살상했다고 보고하였다.테이소박틴은 "메인주의 [5]풀밭"에서 채취한 토양 샘플에 존재했던 배양 불가능한 박테리아를 분리 칩(iChip)[6]을 사용하여 선별하여 발견되었다.

플라스틱 블록에 있는 여러 개의 독립 iChip 배양 세포는 각 세포에 약 1개의 박테리아가 축적되도록 희석된 토양으로 접종한 후 반투과성 막으로 밀봉됩니다.그런 다음 iChip을 원산지 토양의 상자에 심습니다.주변 토양에서 막을 통해 각 배양 세포로 확산되는 영양소와 성장 인자는 세균이 체외에서 자생하는 군체로 성장하도록 배양한다.이 배열은 일부 [7]세포에서 한 종만 자라게 한다.

황색포도상구균에 대한 항균 활성 테스트에서 Eleftheria terrae라는 이전에 기술되지 않은 박테리아가 발견되었습니다.그것은 연구원들이 테익소박틴이라고 [1]이름 붙인 새로운 항생제 화합물을 생산하는 것으로 밝혀졌다.그것의 절대 입체 화학은 부분 분해, 분해를 통해 얻은 조각의 합성 및 [8]단백질에서 발생하지 않는 특이한 아미노산의 4가지 디아스테레오머의 합성뿐만 아니라 진보된 Marfey의 분석과 함께 화학적 분해를 포함하는 기술을 사용하여 결정되었다.

테이소박틴은 수십 년 만에 박테리아로부터 격리된 약물의 잠재력을 지닌 최초의 새로운 항생제이다.그것은 새로운 종류의 항생제를 나타내는 것으로 보이며, 사용된 새로운 격리 기술이 추가적인 항생제 [2][4][9][10][11]발견으로 이어질 수 있다는 희망을 불러일으키고 있다.

생합성

Teixobactin은 발견자가 비리보솜펩타이드 합성효소 Txo1 및 Txo2([1]유전자 txo1 및 txo2에 의해 암호화됨)에 의해 E. terrae에서 합성된다고 가정한 11-잔류 매크로사이클릭 뎁시펩타이드이다.펩타이드는 4개의 D-아미노산, 메틸화페닐알라닌 및 비단백질 α-아미노산 엔두라시딘을 포함한 몇 가지 특이한 특징을 가지고 있다.Teixobactin의 아미노산 배열은 Me이다.HN-d-Phe: Ile-Ser-D-Gln-d-Ile-Ile-Ser-d-Thr*-Ala-enduracididine:Ile: COO:*카르복시 말단은 미생물 비리보솜 펩타이드에서 흔히 볼 수 있는 것처럼 l-트레오닌 잔기(별표로 표시)와 락톤을 형성한다.이 락톤 형성 고리 폐쇄 반응은 Txo2의 2개의 C 말단 티오에스테라아제 도메인에 의해 촉매되어 락톤을 [1]형성한다.Txo1과 Txo2는 함께 11개의 모듈로 구성되어 있으며, 각 모듈은 성장하는 펩타이드 사슬에 순차적으로 아미노산을 첨가하는 것으로 생각된다.첫 번째 모듈은 N 말단 페닐알라닌을 메틸화하는 메틸전달효소 도메인을 가진다.

항균 활성

작용 메커니즘

Teixobactin은 세포벽 합성의 억제제이다.그것은 주로 펩티도글리칸의 전구체인 지질 II에 결합함으로써 작용하며, 박테리아 혈장 막에서 큰 클러스터 네트워크를 형성하는 테이소박틴의 능력은 결정적이다.D-아미노산과 L-아미노산의 결합으로 테이소박틴의 소수성 잔류물을 세균막 표면에 할당할 수 있다.[12] 지질 II 또한 항생제인 반코마이신의 표적이 된다.지질 전구체에 대한 테이소박틴의 결합은 펩티도글리칸 층의 생성을 억제하여 취약한 [1]박테리아를 용해시킨다.

활동

테이소박틴은 황색포도상구균과 치료가 어려운 장구균을 포함한 모든 그램 양성균에 대해 시험관내 효력이 있는 것으로 보고되었으며 클로스트리듐 디피실루스 및 바실루스 안트라시스는 예외적으로 취약했다.그것은 또한 결핵균을 죽였다.또한 메티실린 내성 S. Aureus(MRSA) 및 Streptoccus pneumoniae에 감염된 쥐를 치료하기 위해 사용했을 때 생체 내 효과가 있는 것으로 밝혀졌다.MRSA에 대해 50% 생존을 달성하는 데 필요한 선량은 [1]MRSA에 일반적으로 사용되는 항생제인 반코마이신의 PD 선량의50 10%에 불과하다.

그램 음성 병원체, 특히 카르바페넴 내성 엔테로박테리아과와 같은 외막을 가진 박테리아 또는 뉴델리 메탈로베타락타마아제 1(NDM1)[9]을 가진 박테리아에 대해서는 활성이 없다.

저항 유도

치사량 투여 시 체외에서 황색포도상구균이나 결핵 내성균주는 27일 동안 생성되지 않았다.[1][3]Teixobactin은 박테리아 [4]세포에서 비교적 변이 가능한 단백질에 결합하기보다는 덜 변이성 지방 분자에 결합하는 특이한 항생 메커니즘 때문에 표적 병원체의 돌연변이에 대해 더 강하다고 가정된다.그러나 몇몇 과학자들은 테익소박틴 내성이 임상 [13][14]환경에서 발달하지 않을 것이라고 단정하는 것은 너무 이르다고 경고한다.반코마이신에도 비슷한 주장이 제기되었지만 1980년대에 대규모 사용이 있은 직후 내성이 나타났다.테이소박틴에 대한 내성을 코드하는 유전자가 토양 박테리아에 이미 존재할 가능성이 있다.또한 환자에게 [15]장기간 사용한 후 돌연변이에 의해 내성이 발생할 수 있다.

사회와 문화

NovoBiotic Pharmacuticals는 Teixobactin에 대한 미국 특허 2건(미국 특허 9,163,065건 및 9,402,878건)을 취득했습니다.네이처 기사의 수석 저자인 킴 루이스가 일하고 있는 노스이스턴대학은 2003년 테이소박틴을 발견하는 방법에 대한 특허를 출원해 노보바이오틱에 라이선스했다.루이스는 [5]이 회사의 컨설턴트다.

조사.

2018년 연구자들은 이 화합물을 합성하여 [16][11]쥐의 세균 감염을 치료하기 위해 사용했다.

「 」를 참조해 주세요.

Wikimedia Commons에는 Teixobactin 관련 미디어가 있습니다.

레퍼런스

  1. ^ a b c d e f g Ling LL, Schneider T, Peoples AJ, Spoering AL, Engels I, Conlon BP, Mueller A, Schäberle TF, Hughes DE, Epstein S, Jones M, Lazarides L, Steadman VA, Cohen DR, Felix CR, Fetterman KA, Millett WP, Nitti AG, Zullo AM, Chen C, Lewis K (7 January 2015). "A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance". Nature. 517 (7535): 455–9. Bibcode:2015Natur.517..455L. doi:10.1038/nature14098. PMC 7414797. PMID 25561178.
  2. ^ a b Wright, Gerard (7 January 2015). "Antibiotics: An irresistible newcomer". Nature. 517 (7535): 442–444. Bibcode:2015Natur.517..442W. doi:10.1038/nature14193. PMID 25561172. S2CID 4464402.
  3. ^ a b Lewis, Kim (7 January 2015). "NovoBiotic reports the discovery of teixobactin, a new antibiotic without detectable resistance" (PDF). Cambridge, Massachusetts: NovoBiotic Pharmaceuticals. Retrieved 7 January 2015.
  4. ^ a b c Gallagher, James (7 January 2015). "Antibiotics: US discovery labelled 'game-changer' for medicine". BBC. Retrieved 7 January 2015.
  5. ^ a b c Denise, Grady (7 January 2015). "From a pile of dirt, hope for a powerful new antibiotic". The New York Times. Retrieved 7 January 2015.
  6. ^ Nichols D, Cahoon N, Trakhtenberg EM, Pham L, Mehta A, Belanger A, Kanigan T, Lewis K, Epstein SS (2010). "Use of ichip for high-throughput in situ cultivation of "uncultivable" microbial species". Appl. Environ. Microbiol. 76 (8): 2445–50. Bibcode:2010ApEnM..76.2445N. doi:10.1128/AEM.01754-09. PMC 2849220. PMID 20173072.
  7. ^ Khatchadourian, Raffi (20 June 2016). "The Unseen: Millions of microbes are yet to be discovered. Will one hold the ultimate cure?". The New Yorker. New York: Condé Nast. Retrieved 27 June 2016.
  8. ^ Matthews, Andy (8 January 2015). "Selcia Scientists Elucidate Stereochemistry of Novel Antibacterial Macrocycle Teixobactin, Published in Nature". Essex, U.K.: Selcia. Retrieved 10 January 2015.
  9. ^ a b Judy Stone (8 January 2015). "Teixobactin And iChip Promise Hope Against Antibiotic Resistance". Forbes. Retrieved 10 January 2015.
  10. ^ Sample, Ian (8 January 2015). "New class of antibiotic could turn the tables in battle against superbugs". The Guardian. Retrieved 11 January 2015.
  11. ^ a b Gunjal, Vidya B.; Thakare, Ritesh; Chopra, Sidharth; Reddy, D. Srinivasa (2020). "Teixobactin: A Paving Stone toward a New Class of Antibiotics?". Journal of Medicinal Chemistry. 63 (21): 12171–12195. doi:10.1021/acs.jmedchem.0c00173. ISSN 0022-2623. PMID 32520557. S2CID 219586005.
  12. ^ Shukla R, Medeiros Silva J, Parmar A, Vermeulen BJ, Das S, Lucini Paioni A, Jekhmane S, Lorent J, Bonvin AM, Baldus M, Lelli M, Veldhuizen E, Breukink E, Singh I, Weingarth M (5 June 2020). "Mode of action of teixobactins in cellular membranes". Nature Communications. 11 (1): 2848. Bibcode:2020NatCo..11.2848S. doi:10.1038/s41467-020-16600-2. PMC 7275090. PMID 32503964.
  13. ^ Azvolinsky, Anna. "New Antibiotic from Soil Bacteria". The Scientist. Retrieved 2 July 2015.
  14. ^ Gallagher, James (7 January 2015). "Antibiotics: U.S. discovery labeled "game-changer" for medicine". BBC News. Retrieved 2 July 2015.
  15. ^ Arias CA, Murray BE (2015). "A new antibiotic and the evolution of resistance". The New England Journal of Medicine. 372 (12): 1168–70. doi:10.1056/NEJMcibr1500292. PMC 4433155. PMID 25785976.
  16. ^ Haridy March 25th, 2018, Rich (March 25, 2018). ""Game-changing" synthesized antibiotic successfully treats infections for the first time". newatlas.com. Retrieved 2018-04-03.

외부 링크