에플로니틴

Eflornithine
에플로니틴
Eflornithine.svg
Eflornithine-3D-vdW.png
임상자료
상명바니카 등
기타 이름α-디플로로메틸오르니틴 또는 DFMO
AHFS/Drugs.com모노그래프
라이센스 데이터
임신
범주
  • C
경로:
행정		정맥주사하고 국소적인
ATC 코드
법적현황
법적현황
  • 일반: ℞ (처방에만 해당)
약동학 데이터
생체이용가능성100%(부정)
무시 가능(더멀)
신진대사대사되지 않음
제거 반감기8시간
배설신장
식별자
  • (RS)-2,5-다이아미노-2-(디플루오로메틸)펜타노산
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
화학 및 물리적 데이터
공식C6H12F2N2O2
어금질량182.12 g·190−1
3D 모델(JSmol)
  • FC(F)C(N)(C(=O)O)CCCN
  • InChi=1S/C6H12F2N2O2/c7-4(8)6(10,5(11)12)2-1-3-9/h4H, 1-3,9-10H2, (H,11,12) checkY
  • 키:VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N
☒NcheckY (이게 뭐야?) (iii)

그중에서도 바니카라는 브랜드로 판매되는 에플로니틴은 아프리카 트라이파노소미아시스(수면병)와 여성의 얼굴에 과도한 모발이 자라는 것을 치료하기 위해 사용되는 약이다.[1][2] 구체적으로 T. b. gambiense에 의한 2단계 수면병에 사용되며 nifurtimox와 함께 사용할 수 있다.[1][3] 주사로 쓰거나 피부에 바른다.[1][2]

크림으로 바를 때 흔히 나타나는 부작용으로는 발진, 홍조, 화상 등이 있다.[2] 주사 가능한 형태의 부작용으로는 골수 억제, 구토, 발작 등이 있다.[3] 임신 중이나 모유 수유 중 사용해도 안전한지 불분명하다.[3] 그것은 일반적으로 12세 이상의 어린이들에게 권장된다.[3]

에플로니틴은 1970년대에 개발되었고 1990년에 의학적으로 사용되었다.[4] 2009년 세계보건기구(WHO)의 필수 의약품 목록에 추가돼 보건시스템에 필요한 가장 안전하고 효과적인 의약품이다.[5][6] 미국에서는 2015년 현재 일반 버전이 없다.[7] 미국에서는 질병통제예방센터로부터 주사형식을 얻을 수 있다.[3] 이 질병이 흔한 세계의 지역에서는 세계보건기구에 의해 무료로 에플로니틴이 제공된다.[8]

의학적 용법

수면병

수면병, 즉 트라이파노소미아시스(trypanosomiasis)는 1기 병에서 근육내 주입에 의해 전달되는 펜타미딘이나 수라민(기생충 아종에 따라 달라짐)으로 치료하고, 2기 병에서는 멜라르소프롤과 에플로니틴 정맥주사를 투여한다. 에포르니틴은 일반적으로 니푸르티모스와 결합하여 주어지는데, 이 경우 7일의 에플로르니틴 주입에 10일의 경구 니푸르티모스 알약으로 치료 시간을 단축한다.[9]

에플로니틴은 멜라르소프롤, 니푸르트미녹스 등 다른 약물과도 결합해 효과가 있다. 2005년 한 연구에서는 에플로니틴의 안전성만을 멜라르소프로롤에 비교한 결과 에플로니틴이 2단계 수면병인 트라이파노소마 브루시 감비엔스를 치료하는데 더 효과적이고 안전하다는 사실을 밝혀냈다.[10] 에플로니틴은 기생충의 약에 대한 민감도가 낮기 때문에 트라이파노소마 브루시 로디센스 치료에 효과가 없다. 대신에 멜라르소프라인은 트라이파노소마 브루시 로디엔스를 치료하는데 사용된다.[11] 우간다의 또 다른 무작위 통제 실험은 이러한 약물의 다양한 조합의 효능을 비교한 결과 니푸르트미녹스-에플로르니틴 조합이 가장 유망한 1차 이론 섭생법이라는 것을 발견했다.[12]

콩고, C congote d'Ivoire, 콩고민주공화국, 그리고 우간다에서 무작위 통제 재판이 진행되어 7일간의 정맥내 요법이 새로운 사례와 재발 사례에 대한 표준 14일의 요법만큼 효율적인지를 판단하였다. 그 결과, 단축된 양생법은 재발하는 데는 효과가 있었지만, 새로운 양생술의 경우에는 표준 양생술에 못 미쳤다.[13]

니푸르트이목스-에플로니틴 결합치료(NECT)는 2단계 감비엔스 아프리카 트라이파노소미아시스 치료에 효과적인 요법이다.[14][15]

트라이파노솜 저항

에플로니틴은 1980년대 출시 이후 숙주에 대한 독성이 감소해 아프리카 트라이파노소미아시스(HAT)에 대한 1차 치료제로 멜라르소프라를 대체했다.[13] 에플로니틴에 내성이 있는 트라이파노소마 브루시는 1980년대 중반에 보고되었다.[13]

트라이파노솜의 게놈에 보존된 유전자 TbAAT6는 에플로니틴을 세포 안으로 들여오는 트랜섬브레인 트랜스포터(transfer)에 책임이 있는 것으로 추정된다.[16] 특정 돌연변이에 의한 이 유전자의 손실은 몇몇 트라이파노솜에서 에플로니틴에 대한 저항성을 유발한다.[17] 돌연변이 TbAAT6 유전자를 함유하고 있는 트라이파노솜에 의해 발생한 휴먼아프리카 트라이파노소미아시스 환자에게 에플로니틴을 처방한다면, 그 약은 그 질병에 대해 효력이 없을 것이다. 에플로니틴에 대한 내성은 독성에도 불구하고 멜라르소프롤의 사용을 증가시켰고, 이는 수혈자 HAT 환자의 5% 사망과 관련이 있다.[13]

여성의 과도한 얼굴 털

이 주제 크림은 여성의 안면 거문증을 치료하기 위해 사용된다.[18] 얼굴 털의 성장을 늦추는 유일한 국소 처방 치료법이다.[19] 애플리케이션 간 최소 8시간 간격으로 매일 두 번씩 씬 레이어에 적용된다. 바니카와의 임상 연구에서 여성의 81%가 12개월의 치료 후 임상적 개선을 보였다.[20] 8주 후에 긍정적인 결과가 나타났다.[21] 그러나 크림의 단종으로 인해 8주 이내에 머리카락이 다시 기준치로 되돌아갔다.[22]

바니카 치료는 안면 히르수티즘의 심리적 부담을 크게 줄여준다.[23]

화학 예방 요법

ODC(Ornitine decarboxylase)는 종양세포에서 높은 활성도를 보여 세포의 성장과 분열을 촉진하는 한편, ODC 활성의 부재는 푸트레신 고갈로 이어져 RNA와 DNA 합성에 장애를 일으킨다는 점에 주목했다. 전형적으로 세포 성장을 억제하는 약물은 암 치료의 후보물질로 여겨지기 때문에 에플로니틴은 당연히 항암제로서 잠재적 효용이 있다고 여겨졌다. 에플로니틴은 ODC를 억제함으로써 암세포와 비암세포 모두의 세포 성장과 분열을 억제한다.

그러나 여러 임상실험에서 작은 결과가 나왔다.[24] 에플로니틴에 의한 ODC 억제로는 증식 세포를 죽이지 않아 화학요법제로서 에플로니틴이 효력이 없는 것으로 나타났다. ODC 활동에 의한 폴리아민 형성의 억제는 치즈, 붉은 고기, 일부 장내 박테리아에서 고농도가 발견되어 ODC가 억제될 경우 비축량을 제공하기 때문에 식이 요법과 박테리아 수단에 의해 개선될 수 있다.[25] 발암물질에서 폴리아민의 역할은 아직 불분명하지만, 폴리아민 합성은 암에서 연상효과라기보다는 인과작용제에 가깝도록 지원되어 왔다.[24]

다른 연구들은 eflornithine이 대장점막의 폴리아민 수치를 낮춤으로써 일부 화학적 발명에 여전히 도움을 줄 수 있다고 제안했고, 대장점막과 피부 발암에 eflornithine을 응용하는데 이용할 수 있는 강력한 전임상 증거를 추가로 제공했다.[24][25] 이것은 에플로니틴이 특히 다른 약물과 결합하여 대장암을 위한 화학반응 요법을 지원하게 만들었다. 여러 추가적인 연구들은 에플로니틴이 다른 화합물과 결합하여 뇌, 척수, 장, 유선, 요광의 발암물질 농도를 감소시킨다는 것을 발견했다.[25]

콘트라인커뮤니케이션

주제어

국소적 사용은 에플로니틴이나 어떤 환자에게든 과민한 사람들에게 금지된다.[26]

임상시험 내내 제한된 수의 노출된 임신의 데이터로 보아 바니카를 이용한 치료가 임산부나 태아에 악영향을 미친다는 임상적 증거가 없다는 것을 알 수 있다.[26]

입으로

입으로 복용할 때 위험-효익을 신장 기능이 손상되었거나 혈액학적 이상이 있는 사람뿐만 아니라 8뇌신경 장애 환자에서도 평가해야 한다.[27] 에플로니틴과 함께 적절하고 잘 통제된 연구는 인간의 임신에 대해 수행되지 않았다. 에플로니틴은 잠재적인 이득이 태아의 잠재적 위험보다 큰 경우에만 사용해야 한다. 그러나 아프리카 트라이파노소미아시스(Trypanosomiasis)는 치료하지 않고 방치할 경우 사망률이 높기 때문에 에플로니틴을 이용한 치료는 태아에 대한 잠재적 위험을 정당화할 수 있다.[27]

부작용

에플로니틴은 유전독성이 아니다; 한 번의 광신생성 연구를 포함한 발암성 연구에서는 종양을 유발하는 효과가 관찰되지 않았다.[28] 기형 유발 효과는 아직 발견되지 않았다.[29]

주제어

엘프로르니틴의 국소적인 형태는 바니카라는 브랜드명으로 판매된다. 가장 많이 보고되는 부작용은 여드름(7~14%)이다. 흔히 보고되는 다른 부작용(>1%)은 성장 중인 머리카락, 탈모, 화상, 따끔거리거나 따끔거리는 느낌, 건성 피부, 가려움증, 빨개짐 또는 발진 등의 피부 질환이다.[30]

정맥주사

에플로니틴의 정맥 투여 형태는 Ornidyl 브랜드 이름으로 판매된다. 주사를 통한 전신 사용과 관련된 대부분의 부작용은 약을 끊거나 복용량을 줄임으로써 일시적이고 되돌릴 수 있다. 혈액학적 이상은 10~55%에 이르는 자주 발생한다. 이러한 이상들은 용량과 관련이 있고 보통 되돌릴 수 있다. 혈소판감소증은 말초파괴보다는 생산상의 결함 때문이라고 생각된다. 발작은 약 8%의 환자에게서 관찰되었지만, 약보다는 질병 상태와 관련이 있을 수 있다. 가역성 청력 손실은 장기 치료를 받는 환자의 30~70%(4~8주 이상 치료 또는 총 용량 >300g 이상)에서 발생했으며, 고주파 청력이 먼저 손실되고, 그 다음 중·저주파 청력이 발생한다. 아프리카 트라이파노소미아시스 치료는 단기적이기 때문에 환자들은 청력 손실을 경험할 가능성이 낮다.[30]

상호작용

주제어

주제 형식과의 상호작용 연구는 수행되지 않았다.[26]

작용기전

설명

에플로니틴은 "자살 억제제"로, ODC(Ornitine decarboxylase)에 불가역적으로 결합하고 천연 기질 오르니틴이 활성 사이트에 접근하는 것을 방지한다(그림 1). ODC 활성 부위 내에서 에플로니틴은 공동 인자 피리독살 5'-인산염(PLP)의 도움을 받아 데카복시화를 거친다. 오르니틴에 비해 디플루오로메틸 그룹이 더 많기 때문에 에플로니틴은 인접한 Cys-360 잔류물에 결합할 수 있으며 활성 부위 내에 영구적으로 고정되어 있다.[29]

반응하는 동안 에플로니틴의 데카복시화 메커니즘은 활성 부위의 오르니틴과 유사하며, PLP로 트랜스매이션이 발생하고 데카복시화가 이어진다. 데카복시화 발생 시 추가 메틸 그룹에 부착된 불소 원자가 이산화탄소 방출로 인한 음전하를 끌어내어 불소이온이 방출되도록 한다. ODC의 자연 기질에서 PLP의 링은 CO의2 방출로 발생하는 전자를 받아들인다.

추가 메틸 그룹에 부착된 나머지 불소 원자는 인근 티올 그룹인 Cys-360의 공격을 받는 전기영양성 탄소를 생성하여 에플로니틴이 두 번째 불소 원자와 트랜스미션의 방출에 이어 효소에 영구적으로 부착된 상태를 유지할 수 있게 한다.

증거

오니틴을 함유한 트라이파노소마 브루시의 ODC의 반응 메커니즘은 반응 중 발생한 고유한 중간체를 식별하기 위해 UV-VIS 분광법으로 특징지어졌다. 다파장 정지-흐름 분광법의 구체적인 방법은 단색광과 형광을 활용하여 흡광도 측정의 변화에 따른 5개의 특정 매개체를 식별하였다.[31] ODC의 정상 상태 회전수 k는cat 4 °C에서 0.5 초로−1 계산되었다.[31] 이러한 특성화로부터, 요금제한 단계는 ODC의 오르니틴과의 반응으로부터 제품 퍼트레스신을 방출하는 것으로 결정되었다. 에플로니틴에 대한 가상의 반응 메커니즘을 연구하면서, 방사능 펩타이드와 에플로니틴 매핑, 고압 액체 크로마토그래피, 가스 위상 펩타이드 시퀀싱에서 수집된 정보는 Lys-69와 Cys-360이 T. bruzi ODC의 활성 부위에서 에플로니틴과 공동 결합되어 있음을 시사했다.[32] 빠른 원자폭격 질량분석법(FAB-MS)을 활용하여, ODC와의 상호작용에 따른 에플로니틴의 구조적 순응은 (S)-(2-(1-피로라인-메틸) 사이클 임마인 유도체로 결정되었다. 이 특정 제품의4 존재는 NaBH가 있는 상태에서 최종 제품을 (S)-(2-피롤) 메틸로 더 줄이고 최종 제품을 (S)-(2-피롤리딘) 메틸로 산화시킬 수 있는 가능성에 의해 뒷받침되었다(그림 2).[32]

활성 사이트

에플로니틴의 ODC 자살 억제는 자연 기질 오르니틴이 효소의 활성 부위에 접근하는 것을 물리적으로 차단한다(그림 3).[29] 오르니틴 데카르복실라아제의 호모디메르화에 의해 형성된 두 개의 뚜렷한 활성 사이트가 있다. 활성 부지에 대한 개구부의 크기는 약 13.6 å이다. 활성 사이트에 대한 이러한 개구부가 차단될 때, 오르니틴이 활성 사이트에 들어갈 수 있는 다른 방법은 없다. PLP를 가진 eflornithine의 중간 단계에서, 그것의 위치는 Cys-360 근처의 상호작용을 가능하게 한다. PLP의 인산염은 아르그 277과 글리 리치 루프(235-237)에 의해 안정화됨에 따라 에플로니틴의 디플루오로메틸군은 상호작용이 가능하며 전이 전 Cys-360과 PLP에 고정된 상태를 유지할 수 있다. 그림에서 볼 수 있듯이 피로라인 링은 오르니틴의 진입을 방해한다(그림 4). 에플로니틴은 이 위치에서 시스-360에 영구적으로 구속될 것이다. ODC에는 두 개의 활성 부위가 있으므로, ODC에서 오르니틴 데카르복실화를 완전히 억제하려면 두 개의 에플로니틴 분자가 필요하다.

  • 그림 1
    (가) Eflornithine의 L-Ornithine (B) 3D 구조 이 분자는 L-Ornithine의 구조와 유사하지만 알파-디플로로메틸 그룹은 활성 부위에서 Cys-360과의 상호작용을 허용한다.

  • 에플로니틴 ODC 반응 메커니즘

  • 그림 2.
    Eflornithine 최종제품에[32] 대한 실험적 증거

  • 그림 3.
    호모디머라이징(녹색과 흰색 표면 구조) (A) Ornithine에 의해 형성된 ODC 활성 부위, Cys-360은 Cys 360에 바인딩된 Eflornithine Decarboxylation의 노란색 (B) 제품으로 강조 표시된다(노란색으로 강조 표시됨). 파이로라인 링이 Ornithine의 활성 사이트[33] 진입을 차단함

역사

에플로니틴은 1970년대 말 메렐 다우 연구소에서 암 치료를 위해 처음 개발됐지만 악성종양 치료에 효과가 없는 것으로 나타났다. 그러나 아프리카 트라이파노소마증(수면병)[35] 치료는 물론,[34] 특히 서아프리카의 형태(트라이파노소마 브루시 감비엔스) 치료에도 효과가 높은 것으로 나타났다.

히르수티즘

1980년대에 질레트는 에플로니틴 HCl 크림의 국소적 적용이 모발 성장을 억제한다는 발견으로 특허를 받았다. 1990년대에 질레트는 에플로니틴과 함께 약물이 안면 모발의 성장 속도를 늦춘다는 것을 증명하는 다양한 연구를 수행했다. 그리고 질레트는 에플로니틴 크림의 제형에 대한 특허를 출원했다. 2000년 7월 미국 식품의약국(FDA)은 바니카에 대한 신약 응용을 허가했다. 이듬해, 유럽 위원회는 마케팅 허가를 발표했다.

수면병 치료

이 약은 1990년 11월 28일 감비성 수면병 치료에 등록되었다.[36] 그러나 1995년 아벤티스(현 사노피-아벤티스)는 이익을 내지 못해 주요 시장이 아프리카 국가였던 이 약품의 생산을 중단했다.[37]

2001년, Aventis, 세계 보건 기구에 pentamidine 이상의 32만 병인 멜라 조프 롤 이상의 42만 병, 에플로 니틴인데의 200,000명 이상의 병 Aventis하여 생산된 5년간 파트너 관계를, 세계 보건 기구에와 협회가 Médecins 산. Frontières(또한 의사들은 스트레스가 국경 없는 기자회가 알려진)[38][39]로 분산되려고 몰려들었다. countries 수면병이 만병통치인 곳

반면에 그것의 생명을 공식화(수면 병의)b.지 못 했을 때 언론의 관심을 다른eflornithine-based 제품(Vaniqa, facial-hair 여성의 예방에)[37]의 발사 때문에 발생되었다 Médecins sans Frontières에 따르면, 이것은"국제 사회의 압력의년,"고 그 시대에 부합한 후에 발생했던eing 생산한

2001년(생산이 재개된 시점)부터 2006년까지 1400만 건의 진단이 이뤄졌다. 이것은 수면병의 확산을 막고, 거의 11만 명의 생명을 구하는 데 크게 기여했다.

사회와 문화

에플로니틴 VIal

사용 가능한 양식

바니카는 크림으로, 흰색에서 흰색이 아닌 흰색이다. 유럽에서는 30g, 60g의 튜브로 공급되고 있다.[30] 바니카는 국소 투여용 크림에 15% w/w eflornithine 염산염을 함유하고 있으며, 이는 각각 11.5% w/w 무수 eflornithine(EU) w/w에 해당하며, 13.9% w/w 무수 eflornithine 염산염(미국)을 함유하고 있다.

Ornidyl은 주입을 위해 ml당 200 mg eflornithine 염산염의 강도로 공급되었다.[40]

시장

바니카는 미국 FDA뿐만 아니라 유럽위원회의[41] 마케팅 승인을 받은 것으로, 현재 안면 모발의 성장을 늦추는 유일한 국소 처방 치료제다.[19] 비기계적, 비과학적 치료인 것 외에도 안면 히르수티즘에 시달리는 여성들에게 이용 가능한 유일한 비호르몬 및 비체계적 처방 옵션이다.[18] 바니카는 유럽의 알미랄, 미국의 스킨메디카, 캐나다의 트리톤, 이스라엘의 메디슨, 호주의 메나리니 등이 시판하고 있다.[41]

에플로니틴 염산염의 주입식인 오르니딜은 사노피-아벤티스가 허가했지만 현재 미국에서 단종된 상태다.[42]

참조

  1. ^ a b c "19th WHO Model List of Essential Medicines (April 2015)" (PDF). WHO. April 2015. Archived (PDF) from the original on May 13, 2015. Retrieved May 10, 2015.
  2. ^ a b c "Eflornithine". The American Society of Health-System Pharmacists. Archived from the original on 20 December 2016. Retrieved 28 November 2016.
  3. ^ a b c d e "CDC - African Trypanosomiasis - Resources for Health Professionals". www.cdc.gov. 10 August 2016. Archived from the original on 28 November 2016. Retrieved 6 December 2016.
  4. ^ Marcondes, Carlos Brisola (2016). Arthropod Borne Diseases. Springer. p. 292. ISBN 9783319138848. Archived from the original on 2017-09-10.
  5. ^ Büscher, Philippe; Cecchi, Giuliano; Jamonneau, Vincent; Priotto, Gerardo (2017). "Human African trypanosomiasis". The Lancet. Elsevier. 390 (10110): 2397–2409. doi:10.1016/s0140-6736(17)31510-6. ISSN 0140-6736. PMID 28673422. S2CID 4853616. p. 2403: In 2009...
  6. ^ World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  7. ^ Hamilton, Richart (2015). Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition. Jones & Bartlett Learning. p. 192. ISBN 9781284057560.
  8. ^ "Trypanosomiasis, human African (sleeping sickness)". World Health Organization. February 2016. Archived from the original on 4 December 2016. Retrieved 7 December 2016.
  9. ^ Babokhov P; et al. (2013). "A current analysis of chemotherapy strategies for the treatment of human African trypanosomiasis". Pathog Glob Health. 107 (5): 242–52. doi:10.1179/2047773213Y.0000000105. PMC 4001453. PMID 23916333.
  10. ^ Priotto, Gerardo; et al. (December 2006). "Three drug combinations for late-stage Trypanosoma brucei gambiense sleeping sickness: a randomized clinical trial in Uganda". PLOS Clinical Trials. 1 (8): e39. doi:10.1371/journal.pctr.0010039. PMC 1687208. PMID 17160135.
  11. ^ Lutje, Vittoria; Seixas, Jorge; Kennedy, Adrian (2013-06-28). "Chemotherapy for second-stage Human African trypanosomiasis". Cochrane Database of Systematic Reviews (6): CD006201. doi:10.1002/14651858.cd006201.pub3. PMC 6532745. PMID 23807762.
  12. ^ Chappuis F, et al. (2005). "Eflornithine is safer than melarsoprol for the treatment of second-stage Trypanosoma brucei gambiense human African trypanosomiasis". Clinical Infectious Diseases. 41 (5): 748–751. doi:10.1086/432576. PMID 16080099.
  13. ^ a b c d Vincent, Isabel M.; et al. (November 2010). "A molecular mechanism for eflornithine resistance in African trypanosomes". PLOS Pathogens. 6 (11): e1001204. doi:10.1371/journal.ppat.1001204. PMC 2991269. PMID 21124824.
  14. ^ "Nifurtimox-eflornithine combination treatment for sleeping sickness (human African trypanosomiasis): WHO wraps up training of key health care personnel". World Health Organization. March 23, 2010. Archived from the original on October 21, 2014.
  15. ^ Franco, Jose; Pere, Simarro; Diarra; Ruiz-Postigo; Samo; Jannin (2012). "Monitoring the use of nifurtimox-eflornithine combination therapy (NECT) in the treatment of second stage gambiense human African trypanosomiasis". Research and Reports in Tropical Medicine. 3: 93–101. doi:10.2147/RRTM.S34399. PMC 6067772. PMID 30100776.
  16. ^ Sayé M, et al. (2014). "Proline Modulates the Trypanosoma cruzi Resistance to Reactive Oxygen Species and Drugs through a Novel D, L-Proline Transporter". PLOS ONE. 9 (3): e92028. Bibcode:2014PLoSO...992028S. doi:10.1371/journal.pone.0092028. PMC 3956872. PMID 24637744.
  17. ^ 배럿, M. P. 외 "인간아프리카 트라이파노소미아시스: 방치된 질병과 함께 약리학적 재결합." 영국 약리학 저널 152.8 (2007) : 1155-1171.
  18. ^ a b "NHS and UKMi New Medicines Profile" (PDF). Archived from the original (PDF) on 2010-02-15.
  19. ^ a b Balfour JA, McClellan K (June 2001). "Topical Eflornithine". Am J Clin Dermatol. 2 (3): 197–201. doi:10.2165/00128071-200102030-00009. PMID 11705097. S2CID 26181011.
  20. ^ Schrode K; Huber F; Staszak J; Altman DJ. "Evaluation of the long-term safety of eflornithine 15% cream in the treatment of women with excessive facial hair. Presented at 58th Annual Meeting of the Academy of Dermatology 2000, 10–15 March, San Francisco; USA, Poster 294". the Eflornithine Study Group. {{cite journal}}: Cite 저널은 필요로 한다. journal= (도움말)
  21. ^ Schrode K, Huber F; Staszak, J; Altman DJ, Shander D & Morton J, the Eflornithine Study Group. "Randomized, double-blind, vehicle-controlled safety and efficacy evaluation of eflornithine 15% cream in the treatment of women with excessive facial hair. Presented at 58th Annual Meeting of the Academy of Dermatology 2000, 10–15 March, San Francisco; USA, Poster 291". {{cite journal}}: Cite 저널은 필요로 한다. journal= (도움말)
  22. ^ Wolf, John E.; Shander, Douglas; Huber, Ferdinand; Jackson, Joseph; Lin, Chen-Sheng; Mathes, Barbara M.; Schrode, Kathy; the Eflornithine HCl Study Group (2007-01-01). "Randomized, double-blind clinical evaluation of the efficacy and safety of topical eflornithine HCl 13.9% cream in the treatment of women with facial hair". International Journal of Dermatology. 46 (1): 94–98. doi:10.1111/j.1365-4632.2006.03079.x. ISSN 1365-4632. PMID 17214730. S2CID 10795478.
  23. ^ Jackson J, Caro JJ; Caro G, Garfield F; Huber F, Zhou W; Lin CS, Shander D & Schrode K. "The effect of eflornithine 13.9% cream on the bother and discomfort due to hirsutism. Int J Derm 2007; 46: 976-981". the Eflornithine HCl Study Group. {{cite journal}}: Cite 저널은 필요로 한다. journal= (도움말)
  24. ^ a b c 폴, F. "폴리아민 생합성 억제제인 2-(디플로로메틸) 오르니틴(DFMO)을 암 화학반응제로서 부활시킨다." 생화학회 거래 35.2부(2007): 353-355.
  25. ^ a b c Gerner EW, Meyskens FL (2004). "Polyamines and cancer: old molecules, new understanding". Nature Reviews Cancer. 4 (10): 781–792. doi:10.1038/nrc1454. PMID 15510159. S2CID 37647479.
  26. ^ a b c "Vaniqa Summary of Product Characteristics 2008". Archived from the original on 2009-12-05.
  27. ^ a b "Ornidyl Drug Information". Archived from the original on 2011-06-07.
  28. ^ Malhotra B, Noveck R, Behr D, Palmisano M (September 2001). "Percutaneous absorption and pharmacokinetics of Eflornithine HCI 13.9% cream in women with unwanted facial hair". J Clin Pharmacol. 41 (9): 972–978. doi:10.1177/00912700122010951. PMID 11549102. Archived from the original on 2016-11-12.
  29. ^ a b c "Vaniqa Product Monograph". {{cite journal}}: Cite 저널은 필요로 한다. journal= (도움말)
  30. ^ a b c "Vaniqa US Patient Information Leaflet" (PDF). Archived (PDF) from the original on 2010-02-15.
  31. ^ a b Brooks, HB; Phillips, MA (Dec 9, 1997). "Characterization of the reaction mechanism for Trypanosoma brucei ornithine decarboxylase by multiwavelength stopped-flow spectroscopy". Biochemistry. 36 (49): 15147–55. doi:10.1021/bi971652b. PMID 9398243.
  32. ^ a b c Poulin, R; Lu, L; Ackermann, B; Bey, P; Pegg, AE (Jan 5, 1992). "Mechanism of the irreversible inactivation of mouse ornithine decarboxylase by α-difluoromethylornithine. Characterization of sequences at the inhibitor and coenzyme binding sites". The Journal of Biological Chemistry. 267 (1): 150–8. doi:10.1016/S0021-9258(18)48472-4. PMID 1730582.
  33. ^ Grishin, NV; Osterman, AL; Brooks, HB; Phillips, MA; Goldsmith, EJ (16 November 1999). "X-ray structure of ornithine decarboxylase from Trypanosoma brucei: the native structure and the structure in complex with alpha-difluoromethylornithine". Biochemistry. 38 (46): 15174–84. doi:10.1021/bi9915115. PMID 10563800.
  34. ^ Wolf JE; Shander D; Huber F; Jackson J; Lin CS; Mathes BM; Schrode K; the Eflornithine Study Group. (January 2007). "Randomized, double-blind clinical evaluation of the efficacy and safety of topical eflornithine HCI 13.9% cream in the treatment of women with facial hair". Int J Dermatol. 46 (1): 94–8. doi:10.1111/j.1365-4632.2006.03079.x. PMID 17214730. S2CID 10795478.
  35. ^ Pepin J, Milord F, Guern C, Schechter PJ (1987). "Difluoromethylornithine for arseno-resistant Trypanosoma brucei gambiense sleeping sickness". Lancet. 2 (8573): 1431–3. doi:10.1016/S0140-6736(87)91131-7. PMID 2891995. S2CID 41019313.
  36. ^ "New lease of life for resurrection drug".[데드링크]
  37. ^ a b "Supply of sleeping sickness drugs confirmed". Archived from the original on 2015-09-21.
  38. ^ "Sanofi-Aventis Access to Medicines Brochure" (PDF). Archived (PDF) from the original on 2008-11-14.
  39. ^ "IFPMA Health Initiatives: Sleeping Sickness". Archived from the original on 2006-08-29.
  40. ^ "Ornidyl facts". Archived from the original on 2011-07-20.
  41. ^ a b "Vaniqa Training Programme Module 5". {{cite journal}}: Cite 저널은 필요로 한다. journal= (도움말)
  42. ^ "Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products". www.accessdata.fda.gov. Archived from the original on 2014-09-05. Retrieved 2016-11-17.

외부 링크