디도부딘

Zidovudine
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디도부딘
Zidovudine.svg
Zidovudine-from-xtal-3D-bs-17.png
임상 데이터
상호Retrovir, 기타
AHFS/Drugs.com모노그래프
Medline Plusa687007
라이선스 데이터
임신
카테고리
  • AU: B3
루트
행정부.		구강, 정맥주사, 직장 좌약
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
  • UK: POM (처방만)
  • 다음과 같습니다US. §만의 [2]
  • EU: Rx 전용
  • 일반 : ( (처방만)
약동학 데이터
바이오 어베이러빌리티1차 대사 전신 가용성 75%(범위 52~75%)에 이어 완전 흡수
단백질 결합30 ~ 38 %
대사간
반감기 제거0.5~3시간
배설물신장 및 담관
식별자
  • 3'-디옥시-3'-아지도티미딘
    1-[(2R,4S,5S)-4-아지도-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디온[4]
CAS 번호
PubChem CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
첸블
NIAID 화학DB
PDB배위자
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.152.492 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C10H13N5O4
몰 질량267.245 g/g−1/g
3D 모델(JSmol)
  • O=C1NC(C(C)=CN1[C@@H]2O[C@H](CO)[C@H](N=[N+]=[N-])C2)=O
  • InChI=1S/C10H13N5O4/c1-5-3-15(10)12-9(5)17)8-6(13-14)7(4-16)19-8/h3,6-8,16H,2,4H2,1,18H(17,17)
  • 키: HBOMLICNUCMMY-XLPZGREQSA-N checkY
☒NcheckY (이게 뭐죠?) (표준)

아지도티미딘(AZT)이라고도 알려진 디도부딘(ZDV)은 HIV/[5]AIDS 예방 및 치료에 사용되는 항레트로바이러스제이다.일반적으로 다른 항레트로바이러스제와 [5]함께 사용하는 것이 좋습니다.출생 중 또는 바늘에 찔린 상처 또는 기타 잠재적 [5]노출 후 산모와 아이의 확산을 방지하기 위해 사용할 수 있다.라미부딘/지도부딘 및 아바카비르/라미부딘/[5]지도부딘으로 단독으로 판매된다.구강 또는 [5]정맥에 천천히 주사하여 사용할 수 있습니다.

일반적인 부작용으로는 두통, 발열,[5] 메스꺼움 등이 있다.심각한 부작용은 간 문제, 근육 손상, 그리고 높은 혈중 젖산 [5]수치를 포함한다.임신 중에 흔히 사용되며 [5]아기에게 안전한 것으로 보인다.ZDV는 뉴클레오시드 아날로그 역전사효소 억제제([5]NRTI) 등급이다.그것은 HIV가 DNA를 만들기 위해 사용하는 역전사 효소를 억제함으로써 [5]바이러스의 복제를 감소시킨다.

디도부딘은 [6]1964년에 처음 기술되었다.그것은 1987년 미국에서 승인되었고 HIV에 [5][7]대한 첫 번째 치료제였다.그것은 세계보건기구의 필수 [8][9]의약품 목록에 있다.제네릭 [5]의약품으로 구입할 수 있습니다.

의료 용도

HIV 치료

AZT는 보통 하루에 두 번 다른 항레트로바이러스 요법과 함께 복용된다.이 접근방식은 High Active Antiretroviral Therapy(HAART; 고활성 항레트로바이러스 치료)라고 불리며 HIV 내성 [10][11]가능성을 방지하기 위해 사용됩니다.

HIV 예방

AZT는 라미부딘이라는 또 다른 항레트로바이러스제와 함께 노출 후 예방에 사용되어 왔다.그들은 함께 바이러스에 처음 [12]한 번 노출된 후 HIV 감염의 위험을 크게 줄이기 위해 일한다.최근에는 AZT가 Tenofovir와 같은 다른 항레트로바이러스제로 대체되어 [13]PEP를 제공하고 있습니다.

AZT는 현재 임신, 분만 및 분만 중 HIV의 산모에서 아이로의 전염에 대한 노출 전 예방과 노출 후 치료의 임상 경로의 주요 부분이며, 감염되지 않은 형제자매의 신생아 및 신생아 [14][15]발달에 필수적인 것으로 입증되었다.AZT가 없으면 HIV에 감염된 산모를 가진 태아의 10~15%가 스스로 [16]감염된다.AZT는 임신 후, 분만 및 분만 후 6주 동안 3부작의 처방으로 투여했을 때 이 위험을 8%까지 줄이는 것으로 나타났습니다.항레트로바이러스제의 엄격한 사용, 제왕절개, 안면 마스크, 튼튼한 고무 장갑, 임상적으로 분리된 일회용 기저귀, 입 접촉 방지와 같은 일관되고 사전 예방적인 예방 조치는 HIV의 어린이 대상 전염을 최소 1~2%[17][18][19]까지 감소시킬 것이다.

1994년부터 1999년까지 AZT는 모자간 HIV 감염을 막는 주요 형태였다.AZT 예방법은 미국에서 [20]에이즈로 인한 부모와 영아 사망을 1000명 이상 막았다.그 당시 미국에서는 HIV 양성 산모에 대한 관리 기준이 076년 식이요법으로 알려졌으며,[21] 임신 2기 이후의 AZT와 분만 중에 정맥에 투여되는 AZT를 매일 5회 복용했다.이 치료법은 시간이 오래 걸리고 비용이 많이 들기 때문에 모자 간 전염이 심각한 문제였던 Global South에서는 실현 불가능한 것으로 간주되었다.1990년대 후반에 '자원빈곤'[22] 국가에서 사용하기 위한 더 짧고 간단한 요법의 효능을 테스트하기 위해 많은 연구가 시작되었다.이 AZT 쇼트코스는 치료기준이 열악하고 미국에서 트라이얼을 실시했다면 의료사고로 간주될 수 있었지만, 그럼에도 불구하고 빈곤한 [22]피험자의 치료와 생존을 향상시킬 수 있는 치료법이었다.

항균성

디도부딘은 또한 항균성을 [23]가지고 있지만 임상 환경에서 일상적으로 사용되는 것은 아니다.작용 메커니즘이 아직 충분히 설명되지 않은 상태에서 박테리아에 작용합니다.체외 및 체내 연구의 유망한 결과는 다제 내성 그램 음성 박테리아(mcr-1 운반 및 분리물을 생산하는 메탈로β-락타마아제 포함)에 대한 AZT의 효과도 특히 다른 활성제(예: 포스포마이신, 콜리스틴, 티게사이클린)[24][25]와 함께 보여주었다.

부작용

가장 흔한 부작용으로는 메스꺼움, 구토, 역류, 두통, 복부지방의 외관상 감소, 숙면, 식욕부진이 있다.덜 흔한 부작용으로는 손톱과 발톱의 희미한 변색, 기분 상승, 손이나 발의 가끔 따끔거리거나 일시적인 저림, 가벼운 피부 변색 등이 있다.알레르기 반응은 드물다.[26]

AZT를 사용한 초기 장기 고선량 치료는 빈혈, 호중구 감소증, 간독성, 심근증, 근질환을 포함한 때때로 제한적인 치료와 관련이 있었다.이러한 모든 조건은 일반적으로 AZT 투여량을 줄이면 되돌릴 수 있는 것으로 밝혀졌다.그들은 미토콘드리아 [27]DNA의 일시적인 고갈, 일부 세포에서 γ-DNA 중합효소의 민감성, 티미딘 삼인산의 고갈, 산화 스트레스, 세포 내 L-카르니틴의 감소 또는 근육 세포의 [28]아포토시스 등을 포함한 여러 가능한 원인에 기인한다.AZT로 인한 빈혈은 적혈구 [29][30]생성을 촉진하기 위해 에리트로포에틴을 사용하여 성공적으로 치료되었다.인도메타신, 노르다제팜, 아세틸살리실산(아스피린), 트리메토프림 등 간 글루쿠로니화를 억제하는 약물은 제거율을 낮추고 약물의 [31]치료 강도를 높였다.오늘날, AZT의 [32]저용량 사용으로 인한 부작용은 훨씬 덜 흔하다.IARC에 따르면 실험동물에는 디도부딘의 발암성에 대한 충분한 증거가 있으며 사람에게 발암 가능성이 있다(그룹 2B).[33]

바이러스 내성

환자에게서 허용 가능한 최대 용량에서도 AZT는 모든 HIV 복제를 막을 만큼 강력하지 않으며 바이러스의 복제와 질병의 진행 속도를 늦출 수 있습니다.AZT 치료가 길어지면 HIV는 역전사 [34][35]효소의 돌연변이에 의해 AZT에 대한 내성을 발달시킬 수 있다.내성의 발달을 늦추기 위해, 의사들은 일반적으로 AZT를 단백질 분해효소 억제제, 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제 또는 인테그라아제 억제제와 같은 다른 그룹의 항레트로바이러스제와 함께 투여할 것을 권고한다. 이러한 유형의 치료법은 HART(Highly Active Ant)로 알려져 있다.i 레트로바이러스 치료).

작용 메커니즘

경구, 주사 및 좌약 형태의 AZT

AZT는 티미딘 유사체이다.AZT는 바이러스가 RNA의 DNA 복사를 만들기 위해 사용하는 효소인 HIV의 역전사 효소를 선택적으로 억제함으로써 작동한다. 역전사는 HIV의 이중사슬 DNA를 생산하기 위해 필요하며, 이후 감염된 세포의 유전자 물질에 통합될 것이다([36][37][38]프로바이러스로 불린다.

세포 효소는 AZT를 효과적인 5'-3인산 형태로 변환합니다.연구에 따르면 HIV의 DNA 사슬 형성이 중단되는 것이 억제 [39]효과의 특정 요인이다.

매우 높은 용량에서, AZT의 삼인산 형태는 또한 세포 분열을 겪기 위해 인간 세포에 의해 사용되는 DNA 중합효소를 억제할 수 있지만, 용량에 관계없이 AZT는 HIV의 역전사 [40]효소에 대해 약 100배 더 높은 친화력을 가진다.HIV 바이러스는 그러한 [41]능력이 부족한 반면, 선택성은 세포가 형성되는 동안 AZT에 의해 파괴되면 자신의 DNA 사슬을 빠르게 복구할 수 있는 능력 때문이라고 제안되어 왔다.따라서 AZT는 감염되지 않은 [36]세포의 기능에 영향을 주지 않고 HIV 복제를 금지합니다.충분히 높은 용량에서, AZT는 미토콘드리아가 복제를 위해 사용하는 세포 DNA 중합효소를 억제하기 시작하며, 심근과 골격근육에 잠재적으로 독성이 있지만 되돌릴 수 있는 영향을 설명하여 근염을 [42][43][44][45][46]유발한다.

화학

편광 하에서 본 AZT 결정

에난티오푸어 AZT는 단사정계 공간군1 P2에서 결정화된다.주요 분자간 결합 모티브는 두 개의 N-HO... [47][48]상호작용으로 형성된 수소 결합 이합체 고리입니다.

역사

초기 암 연구

1960년대에, 대부분의 암이 환경 레트로바이러스에 의해 발생한다는 이론은 임상적인 지지와 자금을 얻었다.노벨상 수상자인 하워드 테민과 데이비드 [49]볼티모어의 연구로 인해 최근 거의 모든 조류 암이 조류 레트로바이러스에 의해 발생한다는 것이 알려졌지만, 이에 상응하는 인간 레트로바이러스는 아직 발견되지 않았다.

동시에 핵산 합성을 성공적으로 차단한 다른 화합물은 항균제, 항바이러스제, 항암제라는 것이 입증되었으며, 노벨상 수상자인 조지 히칭스와 거트루드 엘리온의 연구실에서 진행되어 항종양제 6-메르캅토푸린의 [50]개발로 이어졌다.

Barbara Ann Karmanos 암 연구소와 Wayne State University of Medicine의 Jerome Horwitz는 1964년 미국 국립보건원([51][52][53]NIH) 보조금 하에 AZT를 처음 합성했다.생쥐에서 [51][54]생물학적으로 비활성화된 것으로 판명된 후 개발은 보류되었다.1974년 독일 괴팅겐에 있는 막스플랑크 실험의학연구소의 볼프람 오스테르타그는 AZT가 프렌드 바이러스(쥐 백혈병 [55]바이러스의 계통)를 특별히 표적으로 삼았다고 보고했다.

이 보고서는 프렌드 백혈병 바이러스가 레트로바이러스인데다 당시 레트로바이러스에 [56]의한 인체 질환이 알려져 있지 않아 다른 연구자들의 관심을 거의 끌지 못했다.

HIV/AIDS 연구

1983년, 파리의 파스퇴르 연구소의 연구원들은 현재 인간 면역 결핍 바이러스로 알려진 레트로바이러스를 [57][58]인간에게서 후천성 면역 결핍 증후군의 원인으로 확인했다.그 직후, 미국 국립 암 연구소(NCI)의 사무엘 브로더, 히로아키 미츠야, 로버트 야르코안이 HIV/AIDS [59]치료제를 개발하는 프로그램을 개시해, 그들이 만든 CD4+ T세포를 HIV로부터 보호하는+ 능력을 검사하는 약을 개발했다.NCI 연구진은 의약품의 발견을 촉진하기 위해 잠재적인 항바이러스 [36]활성을 가진 화합물의 라이브러리에 접근할 수 있는 제약회사와의 협력을 적극적으로 모색했다.이 분석은 화합물의 항HIV 효과와 감염된 T세포에 대한 독성을 동시에 테스트할 수 있습니다.

1984년 6월, 버로스 웰컴 바이러스학자 마티 세인트.Clair는 HIV 복제를 억제할 가능성이 있는 약물을 발견하는 프로그램을 세웠다.Burroughs-Wellcome은 George Hitchings, Gertrude Elion, David Barry, Paul (Chip) McGuirt Jr., Philip Furman, Martha St. 등의 연구자가 이끄는 뉴클레오사이드 유사체 및 바이러스 질환에 대한 전문 지식을 가지고 있었습니다.클레어, 자넷 라이드아웃, 샌드라 레어먼, 그리고 다른 사람들.그들의 연구는 부분적으로 바이러스 효소 역전사 효소에 초점을 맞췄다.역전사효소는 HIV를 포함한 레트로바이러스가 자기 복제를 위해 사용하는 효소이다.웰컴 그룹은 당시 실행 가능한 사내 HIV 항바이러스 어세이(Assay)를 가지고 있지 않았기 때문에 레트로바이러스 프렌드 바이러스나 하비 육종 바이러스에 감염된 생쥐 세포에서 2차 테스트가 수행되었고, 이러한 다른 레트로바이러스는 합리적인 대용품을 나타내는 것으로 믿어졌다.AZT는 Friend 바이러스와 Harvey 육종 바이러스의 현저한 강력한 억제제임이 입증되었으며, 회사의 기록을 검색한 결과 수년 전 쥐의 항균 활성을 테스트했을 때 낮은 독성을 보였다는 것이 밝혀졌다.이러한 결과에 따라 AZT는 뉴클레오사이드 화학자 Janet Rideout에 의해 해당 기관의 HIV 항바이러스 [56]분석 테스트를 위해 NCI에 보낼 11가지 화합물 중 하나로 선택되었습니다.

1985년 2월, NCI 과학자들은 AZT가 [36][51]체외에서 강력한 효능을 가지고 있다는 것을 발견했다.몇 달 후, NCI와 듀크 대학에서 AZT의 임상 1상이 시작되었습니다.[37][42][60]이 1단계 실험을 하면서 그들은 실험실에서 효과적인 항HIV 활성을 보이는 또 다른 약물인 수라민을 사용한 초기 실험을 한 경험을 바탕으로 했습니다.이 AZT의 초기 시험에서는 HIV 환자에게 안전하게 투여할 수 있고, CD4의 수를 증가시키고, 피부 테스트에 의해 측정된 T세포 면역성을 회복시켰으며, 에이즈 환자의 체중 증가를 유도하는 등 임상 효과의 강력한 증거를 보였다는 것이 입증되었다.또한 체외에서 작용한 AZT의 수치가 혈청 및 좌제 형태로 환자에게 주입될 수 있으며 이 약은 감염된 뇌에만 깊이 침투하는 것으로 나타났다.

특허출원 및 FDA 승인

Burroughs-Wellcome에 의해 AZT에 대한 엄격한 이중맹검, 위약 대조 랜덤화 실험이 그 후 실시되어 AZT가 HIV에 [61]걸린 사람들의 생명을 안전하게 연장한다는 것을 증명했다.Burroughs-Wellcome은 1985년에 AZT에 대한 특허를 출원했다.미국 식품의약국(FDA) 감염방지자문위원회는 AZT의 [62]승인을 10대 1로 권고했다.FDA는 1987년 [63]3월 20일 HIV, 에이즈 및 에이즈 관련 복합체(ARC, 지금은 에이즈 전 질병을 뜻하는 의학 용어)에 대한 사용을 (당시 새로운 FDA 가속 승인 시스템을 통해) 승인했습니다.실험실에서 AZT가 HIV에 대해 활성화된 첫 번째 시연과 승인 사이의 시간은 최근 [citation needed]약물 개발의 가장 짧은 기간인 25개월이었다.

AZT는 그 [64]후 1990년에 유아와 아동에 대해 만장일치로 승인되었다.AZT는 현재 복용량이 매일 300mg인 것에 비해 일반적으로 [65]낮과 밤의 4시간마다 400mg씩 현재보다 상당히 높은 용량으로 투여되었다.HIV/AIDS를 치료하는 대안의 부족은 HIV로 인한 불가피하게 느리고, 외형을 해치고, 고통스럽게 사망하는 건강 위험/편익 비율을 명백하게 확인시켜 주었으며, 일시적인 빈혈과 질환의 부작용보다 더 큰 영향을 미쳤다.

사회와 문화

다음 항목도 참조하십시오.HIV 치료비

1991년, 옹호 단체인 Public Citizen은 특허가 무효라고 주장하며 소송을 제기했다.그 후, NCI의 과학자 Samuel Broder, Hiroaki Mitsuya, Robert Yarchoan이 발명자로 지명되어야 한다고 주장해, Bar Laboratories와 Novopharm Ltd.도 AZT를 제네릭 의약품으로 판매하기 위해 FDA에 출원했다.이에 대해 버로스 웰컴은 두 회사를 상대로 소송을 제기했다.1992년 미국 연방순회항소법원은 버로스 웰컴의 손을 들어주며 HIV에 대한 검사를 한 적은 없지만 NCI 과학자들에게 보내기 전에 효과가 있을 것으로 생각했다고 판결했다.이 소송은 미국 대법원에 상고됐지만 1996년 정식 [66]재심을 거부했다.Burroughs Wellcome Co. v. Bar Laboratories 사건은 미국 [67]발명법의 획기적인 사건이었다.

2002년에는 에이즈 헬스케어 재단에 의해 특허에 이의를 제기하는 또 다른 소송이 제기되었는데, 이 재단은 GSK를 상대로도 [68]반독점 소송을 제기했다.2003년 특허 소송은 기각됐고 AHF는 [68]특허에 이의를 제기하는 새로운 소송을 제기했다.

GSK의 AZT 특허는 2005년에 만료되었으며, 2005년 9월에 FDA는 세 가지 일반 버전을 [69]승인했습니다.

레퍼런스

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외부 링크

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