Bermejo 2003

ENFERMEDADES DE LAS NEURONAS
MOTORAS (II). ESCLEROSIS LATERAL

AMIOTRFICA
A. Vadillo Bermejo y J.A. Berciano Blanco
Servicio de Neurologa. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla (UC). Santander.
Epidemiologa
El estudio epidemiolgico de la esclerosis
lateral amiotrfica (ELA) es capital para
determinar tanto la distribucin geogrfica de la enfermedad como la presencia de
posibles factores de riesgo. En la presentacin de la ELA se invocan tanto factores
endgenos, no modificables (edad, sexo),
como factores exgenos cuya identificacin es cada vez ms asequible por la creciente descripcin de agrupaciones de casos espordicos: factores ocupacionales
como los trabajos manuales y los txicos
del medio laboral; factores medioambientales, en relacin con posibles agentes lesivos vehiculados por medio del aire o del
agua; factores dietticos; factores patolgicos (papel de traumatismos desencadenantes y de la poliomielitis, la cual se sabe
que ocasiona un sndrome postpoliomielitis claramente diferenciable y se desconoce si pudiera dar lugar a un cuadro de
ELA autntica); factores genticos; y factores socioeconmicos. Los estudios epidemiolgicos tropiezan con la dificultad
para establecer el concepto de caso debido a que en el momento actual se carece
de una prueba diagnstica especfica de la
enfermedad. El diagnstico de la enfermedad se basa en la reunin de un conjunto de datos clnicos, electrofisiolgicos
y neuropatolgicos que permiten establecer un diagnstico de enfermedad de la
motoneurona con distintos grados de certidumbre. De este modo y de mayor a menor certeza diagnstica, se reconocen la
ELA definida, probable, posible y sospecha. Las mencionadas variantes de enfermedad de la motoneurona supondran estados de incertidumbre diagnstica de ELA
segn esta clasificacin (ver ms adelante). Por otro lado es preciso excluir la pre-
Medicine 2003; 8(98):5293-5307
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sencia de 2 enfermedades que puedan simular una ELA, y constatar que la enfermedad transcurra de forma progresiva. A
pesar de estas consideraciones es posible
registrar hasta ms de un 40 % de diagnsticos falsamente negativos y cerca de
un 10% de casos falsos positivos. Del 90%
al 95% de los casos corresponden a formas espordicas.
En cuanto a epidemiologa descriptiva, se
recogen incidencias de ELA a nivel mundial de entre 1 y 2 casos por cada 100.000
habitantes y ao con una prevalencia de la
enfermedad de 4 a 6 casos por 100.000 habitantes. La distribucin espacial es homognea a excepcin de focos de alta prevalencia, hasta 150 veces mayor, localizados
en la isla de Guam, Nueva Guinea Occidental y la pennsula de Kii (Japn). Existe
un discreto predominio de incidencia en el
varn (1,5:1), proporcin que se iguala en
las ltimas dcadas de la vida. Es discutible que la incidencia de la ELA est aumentando en las ltimas dcadas y podra
ser consecuencia simplemente de un perfeccionamiento de su diagnstico, o bien
tener una base real en el incremento de la
esperanza de vida de la poblacin y, por
ende, en el aumento de la poblacin en
riesgo. En Espaa1, poblacin homognea
desde el punto de vista racial, el nico estudio epidemiolgico realizado arroja una
prevalencia algo ms baja (de 3,52 casos
por 100.000 habitantes), con una tendencia algo ms pronunciada de la enfermedad a presentarse en pacientes varones
(relacin 1,78:1) y supervivencias algo inferiores a la mediana mundial (en torno a
26 meses, con un 18% de supervivencias
a los 5 aos).
La edad de inicio media se sita entre los
60 y los 70 aos, algo ms tarda en las
mujeres, con edades ms avanzadas para
la parlisis bulbar progresiva y ms jvenes para la atrofia muscular progresiva. La
enfermedad espordica es rara por deba-
jo de la tercera dcada de la vida. La mayora de los casos comienzan como ELA

clsica, seguidos de los que lo hacen como
forma bulbar. El curso de la enfermedad
es uniformemente progresivo en el paciente individual, con variaciones interindividuales que determinan una mediana de supervivencia de entre tres y cuatro aos, con una supervivencia del 25%
a los cinco aos y de apenas el 10 % a
los 10 aos del inicio. El inicio bulbar se
asocia a supervivencias menos prolongadas, tal vez por la mayor edad media de
presentacin. El caso contrario se dara
para las formas de inicio espinal. La mortalidad por enfermedad de las neuronas
motoras justificara aproximadamente 1,5
muertes por 100.000 habitantes y ao.
Son varios los factores de riesgo pretendidamente involucrados en el desarrollo de la enfermedad de la motoneurona,
y son asimismo diversos los factores
pronsticos comunicados. En el primer
apartado se han encontrado relaciones
contradictorias en cuanto a factores de exposicin laboral (metales pesados, plsticos, pesticidas), factores traumticos,
radiaciones ionizantes, condiciones patolgicas preexistentes (gammapatas, neoplasias, infecciones vricas, poliomielitis
previa y otras enfermedades neurodegenerativas), potenciales txicos de la dieta,
el aire o el agua y condiciones endgenas
como el sexo (mayor incidencia en varones en edades tempranas, quiz por factores hormonales). Actualmente parece no
existir un incremento del riesgo por padecer otra enfermedad degenerativa, haber antecedente de traumatismo, cirugas
previas, residencia en medio urbano frente a rural, vacunaciones, poliomielitis previa y consumo de alcohol o antioxidantes.
El tabaco y la ingesta elevada de glutamato en la dieta s parecen incrementar
el riesgo, mientras que la ingesta de fibra
podra tener el efecto contrario. En cuanto a posibles factores pronsticos, es universalmente aceptado que la edad tarda
de presentacin se asocia a un peor pronstico, no slo por mayor agresividad de
la enfermedad en edades avanzadas sino
tambin por la prdida fisiolgica de la capacidad de reinervacin de las motoneuronas. Parece existir asimismo una mayor
mortalidad en la raza blanca respecto a
negros y orientales. Por ltimo, en la gran
mayora de las series no hay discrepancias entre la supervivencia de las formas
familiares y de las espordicas.
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VIII)
Gentica
Entre un 5% y un 10% de los casos mundiales de ELA son familiares, la inmensa
mayora transmitidos segn un patrn
autosmico dominante con una minora
de casos recesivos. La penetrancia de la
enfermedad es elevada y dependiente de
la edad, de forma que por encima de los
70 aos tan slo un 10% de los portadores del defecto gentico no desarrollarn
la enfermedad. El fenmeno de anticipacin gentica, tan comn en las enfermedades neurodegenerativas, no est claramente demostrado para las enfermedades
de la neurona motora2. El diagnstico de
estas formas pasa necesariamente por la
identificacin de casos en ascendientes,
puesto que ningn dato clnico, neurofisiolgico o neuropatolgico ofrece particularidades suficientes como para establecer distinciones con las formas espordicas; asimismo la ELA familiar se rige
por los criterios diagnsticos de sas. No
obstante existen una serie de particularidades clnicas de las formas hereditarias
que puntualmente pueden hacer sospechar
la presencia de una forma no espordica,
como son, en las formas adultas, la afectacin similar de ambos sexos frente al
predominio masculino de las variantes no
familiares; inicios ms precoces de los casos familiares (de unos 6 aos); supervivencias ms prolongadas respecto a los
tres aos de media de la ELA espordica
(40%); inicio predominante de la enfermedad en miembros inferiores; relativa
rareza de la presentacin bulbar; presencia de semiologa sensitiva hasta en un
20% de los casos; afectacin universal de
la segunda motoneurona con rara participacin de la primera; y disautonoma.
Cuando la ELA incide en edades juveniles,
lo cual es raro en las formas familiares y
excepcional en las espordicas, suele tratarse de cuadros de lenta evolucin y neto
predominio clnico piramidal. De entre las
variantes familiares juveniles, las recesivas son ms precoces y a menudo incluyen compromiso bulbar. Dicha forma recesiva adopta tres patrones clnicos: l
(sndrome piramidal bilateral ms amiotrofia de miembros superiores), II (combina paraparesia espstica con atrofia peroneal), y III (sndrome pseudobulbar y
espasticidad).
La ELA familiar se caracteriza por ser heterognea desde el punto de vista gentico, puesto que hay ms de un gen impli5294
cado en la expresin de su fenotipo. Entre

un 15% y un 20 % de los casos familiares
se deben a mutaciones, generalmente puntuales, en el cromosoma 21q22.1, donde se
sita el gen que codifica para la superxido dismutasa-1 Cu/Zn (SOD-1)3. sta es una
protena responsable de catalizar la conversin del anin superxido a perxido de
hidrgeno. Estas mutaciones no se han descrito en individuos sanos ni en sujetos afectos de otras enfermedades degenerativas,
aunque s en una minora (3%) de pacientes con ELA e historia familiar negativa, lo
que se relaciona con baja penetrancia de
determinadas mutaciones, dificultades en la
elaboracin de la historia familiar o con mutaciones de novo. En apenas cinco casos espordicos se han encontrado deleciones en
una regin del cromosoma 11 que codifica
para la subunidad pesada de los neurofilamentos (gen NF-H), mutacin no evidenciada en las variantes familiares. El gen
SOD-1 incluye cinco exones, siendo el cuatro el que aglutina el mayor nmero de ellas.
La mayor parte de las mutaciones ocasionan una disminucin de la actividad de la
enzima a expensas de un acortamiento de
su vida media, lo que sugerira una disminucin de la capacidad de inactivar radicales libres, txicos en ltima instancia para
la motoneurona, si bien su papel patognico est por demostrar (ver apartado de patogenia). Dada la ubicuidad de esta enzima
se desconoce la causa de la selectividad de
su accin sobre la motoneurona, lo que podra explicarse por la presencia de un elevado nmero de receptores para el glutamato en estas neuronas y/o una deficiente
capacidad de control de concentraciones
elevadas de calcio citoslico. Existe escasa
correlacin entre el tipo de mutacin y la
severidad de la enfermedad desarrollada. A
ttulo de ejemplo, es una mutacin agresiva la sustitucin de alanina por valina en
posicin 4 (A4V), con supervivencias inferiores al ao; la mutacin D90A permite supervivencias superiores a los 10 aos; y la
mutacin G37R 6 se asocia a inicios ms
precoces. No obstante, existen amplias diferencias interfamiliares, por lo que se sospecha la concurrencia de otros factores genticos, ambientales o ambos. Para el 80%
restante de los casos de ELA familiar desconocemos su sustrato gentico. Una variante familiar juvenil transmitida de manera autosmica dominante caracterizada
por piramidalismo, amiotrofia distal y lenta progresin se encuentra ligada al cromosoma 9q34. La variante l de las formas
juveniles recesivas se halla ligada al cromosoma 5q15-22, y la variante III lo hace

al cromosoma 2q33. Los genes responsables de las atrofias musculares espinales
(AME) no se han asociado a ELA familiar.
Las sinuclenas no han demostrado hasta el
momento influencia en el desarrollo de formas de ELA hereditaria.
Patogenia
El hecho de carecer actualmente de un tratamiento eficaz de las enfermedades de la
motoneurona condiciona un gran esfuerzo en el conocimiento del proceso patognico que desemboca en la muerte de la
motoneurona. Se conocen mltiples mecanismos implicados en el proceso de
muerte neuronal, avalados por los estudios en animales de experimentacin, pero
desconocemos el mecanismo ltimo por
el que se inicia este proceso. Los mecanismos patognicos involucrados en la
ELA, la mayora relacionados entre s, se
enumeran en la tabla 1.
Papel de la SOD-1
Las mutaciones de la SOD-1 ejercen probablemente su accin mediante una resultante de incremento de la actividad txica de la enzima, independientemente de
si la mutacin condiciona incremento o
no de la actividad fisiolgica de la misma.
Existe evidencia experimental de que el
grado de actividad de la SOD-1 no es por
s solo suficiente ni necesario para el desarrollo de la enfermedad, puesto que ratones knock out para este gen no desarroTABLA 1
Mecanismos patognicos en la esclerosis lateral
amiotrfica
Mutaciones de la SOD y otros factores genticos
Excitotoxicidad
Estrs oxidativo
Disfuncin mitocondrial
Apoptosis
Factores neurotrficos
Factores autoinmunes y sndromes paraneoplsicos
Agentes biolgicos
Metales neurotxicos
Patologa del citoesqueleto (neurofilamentos)
Factores hormonales
Factores ambientales
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ENFERMEDADES DE LAS NEURONAS MOTORAS (II). ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRFICA
llan la enfermedad, mientras que los que

presentan la forma humana mutante s la
van a padecer. Se han propuesto una serie de mecanismos por los cuales actuara
la forma mutada, en relacin con una forma enzimtica inestable que tendera a
cambiar su conformacin interactuando
con sustratos no habituales, induciendo la
precipitacin de macroagregados de la protena, exponiendo los coenzimas metlicos en el sitio activo, o bien mediante la
potenciacin de ciertas rutas enzimticas
(peroxidacin). En primer lugar, la enzima puede sufrir una inestabilizacin que
condicione reaccin con sustratos no habituales, uno de los cuales puede ser el peroxinitrito (ONOO-), cuya cesin de nitritos a residuos de tirosina es catalizada por
la SOD-1 mutante. Esta nitrosilacin proteica bloquea la fosforilacin de dichos residuos, lo que puede interferir con la transduccin intracelular de seales. Igualmente
la nitrosilacin posee propiedades de carga elctrica opuestas a la fosforilacin, lo
cual puede inducir cambios conformacionales de las protenas. En segundo lugar,
el incremento de la peroxidacin proporciona sustratos para la generacin de radicales libres, tipo hidroxilo (OH-). En tercer lugar, la exposicin del tomo de Cu
en el sitio activo es txica y experimentalmente se han logrado incrementos de
la supervivencia con el empleo de quelantes de este metal. Por ltimo, se han
demostrado agregados proteicos en las astas anteriores de pacientes con ELA, inmunohistoqumicamente positivos para
SOD-1, ubiquitina y neurofilamentos, aunque en el momento actual se desconoce
su papel patognico. En la desorganizacin de la red de neurofilamentos interviene tambin la SOD-1, puesto que experimentalmente enlentece el sistema de
transporte axonal lento, mediado por estas estructuras. Otra accin de la SOD-1
mutante podra ser la estimulacin de la
apoptosis, puesto que experimentalmente
la enzima nativa inhibe dicho mecanismo.
Excitotoxicidad
El trmino excitotoxicidad hace referencia a la capacidad que poseen los aminocidos excitadores del sistema nervioso
central (SNC), principalmente glutamato,
para, bajo unas determinadas condiciones,
inducir degeneracin neuronal. Adems de
su papel como neurotransmisor (un cuar35
to del total de glutamato del SNC), participa en actividades de sntesis de otros

aminocidos, polipptidos y cetocidos (la
mitad del glutamato disponible en el SNC
va a desempear esta funcin). El glutamato es liberado desde terminales presinpticos por un mecanismo dependiente
de calcio y, tras interactuar con sus receptores, es retirado del espacio extracelular por la accin de cuatro transportadores de glutamato (EAAT 1 y 2,
astrocitarios, y 3 y 4, neuronales) y reciclado por la accin de la glutamino sintetasa. Hay dos tipos fundamentales de receptores para glutamato, el tipo NMDA,
acoplado a un canal de calcio, y el noNMDA, acoplado a un canal de sodio pero
con algunos subtipos de este receptor permeables al calcio. El objetivo final de este
proceso es mantener elevadas concentraciones intracelulares de este aminocido
(10.000 veces mayores que en el espacio
extracelular), pues la acumulacin extracelular es txica para la neurona. El aumento de glutamato extracelular se ha demostrado mediante determinaciones de
glutamato en lquido cefalorraqudeo (LCR)
de casos de ELA y controles, implicando
fundamentalmente defectos en la recaptacin por el transportador EAAT-2. No se
conocen hasta el momento mutaciones en
su gen, pero s la existencia de copias de
ARNm aberrante. Los radicales libres pueden inactivar tambin dicho transportador. Todo ello ocasiona una activacin
anmala por su intensidad de los receptores de glutamato. La entrada posterior
de calcio y sodio activa a su vez los canales de calcio dependientes de voltaje,
fundamentalmente a los del tipo L. El exceso de calcio citoslico pone en marcha
una secuencia de activacin proteica cuya
resultante es la estimulacin de la sintetasa del xido ntrico, dando lugar a una
produccin excesiva de superxido y peroxinitrato, nitrosilando protenas vitales
para la supervivencia neuronal, como los
neurofilamentos y receptores de factores
neurotrficos. Se puede hablar de una excitotoxicidad rpida, mediada por receptores tipo NMDA, y de otra lenta4, mediada por los otros subtipos (AMPA y kainato).
Experimentalmente se ha determinado
que la derivada de la estimulacin de receptores no NMDA es ms lesiva para la
motoneurona. El estrs oxidativo incrementa la susceptibilidad a esta excitotoxicidad. Desgraciadamente el riluzol,
nico tratamiento patognico eficaz dis-
ponible en la actualidad, no ofrece proteccin frente a la excitotoxicidad lenta al

bloquear la estimulacuin de receptores
tipo NMDA.
Estrs oxidativo
Con el trmino estrs oxidativo designamos los efectos del dao que ocasionan
los radicales libres y otras especies oxgeno-reactivas en clulas y tejidos. El SNC
es particularmente vulnerable a este mecanismo porque su elevada actividad
metablica los genera en gran abundancia, sufre un dficit relativo de defensas
antioxidantes, contiene reas ricas en metales de transicin y posee abundancia de
aminocidos excitadores. Los radicales libres son molculas o compuestos que poseen la caracterstica qumica de disponer
de electrones no pareados en uno o varios
orbitales. Pueden reaccionar con otras molculas bien mediante donacin o acepcin de electrones bien unindose a la molcula en cuestin. Estas sustancias se
convertirn a su vez en radicales libres y
podrn interactuar con nuevas molculas,
hasta que reaccionen con otro radical para
establecer un enlace covalente o sean eliminados por enzimas especficas. Hay 4
radicales libres principales: superxido,
perxido de hidrgeno, radical hidroxilo y
xido ntrico. El superxido es poco activo y puede ser neutralizado por la SOD-1,
reducir el perxido de hidrgeno en presencia de hierro para producir grupos hidroxilo o reaccionar con el xido ntrico
para dar lugar a peroxinitrito. El perxido
de hidrgeno, igualmente, puede ser eliminado por la accin enzimtica (en este
caso, catalasa y glutatin peroxidasa), o
reaccionar con metales de transicin como
hierro y cobre para dar lugar a radicales
hidroxilo. El radical hidroxilo se puede generar por reacciones del perxido de hidrgeno o por la accin de radiaciones
ionizantes sobre las molculas de agua. Es
el radical ms txico conocido por su velocidad de accin y la diversidad de las
molculas con las que interacta; con los
lpidos, distorsiona la permeabilidad de
membranas alterando el flujo de iones;
ocasiona rotura de las hlices de ADN y
cambios en la secuencia de bases; y degrada protenas atacando a los residuos de
aminocidos. El xido ntrico es por s mismo neurotxico a concentraciones elevadas. Se genera por la accin de sus sinte5295
tasas especficas, que pueden activarse

por la estimulacin glutamatrgica. De hecho, la inhibicin de la sntesis de radicales xido ntrico protege a las motoneuronas de la excitotoxicidad del glutamato.
Si el xido ntrico reacciona con el superxido se obtiene peroxinitrito, lesivo por
su potente capacidad oxidante, o bien con
metales para formar iones nitronio que nitrosilan protenas inhibiendo su fosforilacin y la transduccin de seales; a nivel
de la transmisin de seales de los factores de crecimiento se pudiera favorecer el
proceso degenerativo de la motoneurona.
El organismo se defiende de los radicales
inactivndolos enzimticamente (SOD, catalasa y glutatin peroxidasa), almacenando metales de transicin (hemosiderina, ferritina) o unindolos a protenas
transportadoras (ceruloplasmina, transferrina) y detoxificando radicales mediante
oxidantes (vitaminas C y E, melatonina y
glutation). Los mecanismos de estrs oxidativo propuestos en la ELA incluyen la
adquisicin de nuevos efectos por parte
de la SOD mutante de perfil citotxico
(reaccin con radicales libres: con el peroxinitrito por el aumento de la afinidad
por cobre y disminucin de la afinidad por
zinc y con el perxido de hidrgeno) y
efectos proapoptticos; disminucin de la
glutation peroxidasa en reas cerebrales
especficas (circunvolucin precentral); aumento de la actividad de la sintetasa del
xido ntrico; lesin de la cadena respiratoria mitocondrial (delecin de la subunidad l de la citocromo oxidasa); y la disminucin de la vitamina E asociada al
envejecimiento. Signos indirectos del efecto de los radicales libres son el aumento
de residuos carbonilo en los aminocidos de la corteza frontal de pacientes con
ELA y la elevacin de lpidos peroxidados
11 en el plasma de los mismos pacientes.
Igualmente es una prueba de fallos en la
defensa celular antioxidante la mayor sensibilidad de los fibroblastos de pacientes
con ELA a estrs oxidativo in vitro. Finalmente, el ADN daado oxidativamente es
reparado con menos eficacia en pacientes
afectos de enfermedades de la motoneurona.
Disfuncin mitocondrial
Actualmente se sabe que la disfuncin mitocondrial posee un papel relevante en la
patogenia de las enfermedades neurode5296
generativas. Cualquier alteracin en la cadena respiratoria mitocondrial supone una

disminucin de la produccin de energa
que, concretamente en las neuronas, ocasiona despolarizacin de la membrana seguida de incremento de la actividad excitotxica por glutamato y de prdida de la
regulacin de la concentracin de calcio
intracelular. Asimismo la disfuncin mitocondrial lleva aparejado un incremento
en la produccin de radicales libres. La cadena de reacciones de los radicales libres
produce, entre otros procesos, nitrosilacin de neurofilamentos alterando el transporte axonal y bloqueo de la transduccin
de seales relacionadas con la estimulacin por factores neurotrficos. Bioqumicamente se ha documentado dficits en el
complejo IV de la cadena mitocondrial en
la mdula de pacientes con ELA y en el
complejo l a nivel muscular. Mediante experimentos con cbridos (mitocondrias de
pacientes con ELA injertadas en clulas
despojadas de ADN mitocondrial propio)
se ha demostrado el papel de la disfuncin mitocondrial en la ELA mediante anomalas de la cadena respiratoria, de la homeostasis del calcio y del aumento de la
produccin de radicales libres, confirmada indirectamente por el aumento de las
enzimas neutralizantes5.
Apoptosis
La apoptosis es una forma de muerte celular programada que, en condiciones fisiolgicas, sirve para eliminar clulas de
forma limitada, como medio de control
de la poblacin celular o como medio de
eliminacin de clulas perjudiciales para
el organismo. Aunque se conoce la existencia de factores intra o extracelulares
que activan el proceso de muerte celular
se desconoce cul es el estmulo inicial.
Actualmente est claro en qu medida la
apoptosis contribuye a la muerte neuronal en la ELA. Ciertos factores neurotrficos retrasan procesos apoptticos incluso
fisiolgicos, aunque no se ha podido demostrar la carencia de sos en la ELA. Las
mutaciones de la SOD inducen apoptosis
en motoneuronas in vitro. Al ser tan superponibles los cuadros de ELA familiar y
espordicos, parece lgico pensar que la
apoptosis podra a ser la va final comn
de la muerte de las motoneuronas. Las inmunoglobulinas (Ig) de pacientes con ELA
son tambin capaces de inducir muerte
apopttica en cultivos celulares. Ocasionalmente se han detectado en piezas

de autopsia patrones morfolgicos de
muerte neuronal tpicos de la apoptosis.
Finalmente se han encontrado niveles bajos de la protena bcl-2 y elevados de la
protena bax en motoneuronas de pacientes con ELA (protenas inhibidoras y
promotoras de la apoptosis, respectivamente).
Factores neurotrficos
Los factores neurotrficos son protenas
naturales que influyen en la supervivencia, maduracin y diferenciacin de la neurona, tanto durante el desarrollo embrionario como durante la vida adulta. Son
producidos por las clulas diana de las
neuronas que necesitan los factores, y el
resultado de la carencia de esos factores
es la muerte neuronal. A pesar de este
dato y del beneficio de los factores neurotrficos en el tratamiento de modelos
experimentales de ELA, no se ha podido
demostrar hasta el momento la carencia
de ningn factor en pacientes con enfermedad de la motoneurona y tan slo se
han encontrado aisladamente determinaciones sricas disminuidas en pacientes
con ELA para el insulin-like growth factor-1 (IGF-1), por lo que se precisan ms
estudios experimentales para determinar
el papel de los factores neurotrficos en
la patogenia de la ELA.
Factores inmunolgicos
y paraneoplsicos
En el momento actual la ELA no cumple los
criterios requeridos para ser considerada
una enfermedad autoinmune: depstios de
Ig o inmunocomplejos en reas afectadas, Ig frente a antgenos relevantes, modelo animal a partir de la inmunizacin con
el antgeno causal, y desarrollo de la enfermedad en el modelo animal por la mera
transferencia pasiva de suero o Ig purificadas. Aisladamente la ELA puede asociarse
a trastornos autoinmunes en otros rganos,
como el tiroides, o a procesos de disregulacin inmune como las paraproteinemias.
La inmunidad celular no ofrece diferencias
en la ELA respecto a pacientes controles y
no se ha descrito ninguna asociacin de la
ELA con ningn complejo mayor de histocompatibilidad. En el terreno de la inmunidad humoral se ha investigado el papel de
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Ig frente a canales de calcio, frente a acetilcolinesterasa y frente a ganglisidos sin

haberse podido establecer significado clnico para ninguno de ellos. La transferencia
de Ig de pacientes con ELA al animal de experimentacin induce en ste un cuadro denervativo, pero no se ha establecido que
esta accin sea especficamente degenerativa. En la prctica el tratamiento inmunomodulador carece de valor en el manejo de
la ELA. Es posible que no implique una ausencia de patologa autoinmune relevante,
sino otra serie de condiciones: dao demasiado extenso en el SNC en el momento del
tratamiento (se requiere prdida de al menos el 50% de las motoneuronas para obtener sntomas), mecanismos autoinmunes generadores pero no perpetuadores
del proceso y fracaso de los agentes inmunomoduladores en atravesar la barrera hematoenceflica.
En pacientes que presentan simultneamente una enfermedad de motoneurona
y un proceso tumoral hay una serie de datos que apuntan a una relacin causal, probablemente de tipo inmunitaria. Por una
parte, hay una asociacin clara entre la
esclerosis lateral primaria y el cncer de
mama (con intervencin de un autoanticuerpo dirigido contra el axn y los nodos
de Ranvier) y entre la neuronopata motora subaguda y sndromes linfoproliferativos crnicos. Por otro lado, existen antgenos expresados indistintamente por
neuronas y clulas tumorales, como las Ig
anti-Hu en las encefalomielitis. Por ltimo,
ciertos pacientes mejoran de los sntomas
motores con el tratamiento de la neoplasia. La clnica motora puede preceder o
suceder a la neoplasia y su evolucin
suele ser ms crnica que las formas de
enfermedad de la motoneurona no paraneoplsica. Dadas las implicaciones teraputicas de esta asociacin se recomienda la bsqueda de un tumor primario en
mujeres con un sndrome de esclerosis lateral primaria (mama), en pacientes con
sntomas de encefalomielitis y positividad
para Ig anti-Hu (pulmn) y pacientes con
sndrome de motoneurona inferior y gammapata monoclonal (sndromes linfoproliferativos).
Agentes biolgicos
No hay firmes evidencias actuales de que
la ELA sea el resultado de una infeccin
vrica directa de la motoneurona por determinados patgenos caracterizados por
37
su neurotropismo, como es el caso de los

poliovirus y retrovirus. Aunque no se ha
podido aislar el virus, sus cidos nucleicos
s lo han sido ocasionalmente en los somas de neuronas del asta anterior medular en el caso de los enterovirus. Los poliovirus en sus formas de infeccin
asintomtica mayoritaria s podran disminuir la poblacin de motoneuronas a niveles crticos, con lo que la prdida fisiolgica de motoneuronas asociada al
envejecimiento podra expresarse clnicamente como una ELA (resultados contradictorios en varios estudios). Un mecanismo autoinmunitario se postula a partir
del desarrollo de procesos autoinmunes
en el animal de experimentacin sin que
se haya aislado el virus en los rganos daados. Los retrovirus (virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], HTLV l y II)
podran ocasionar enfermedad de la motoneurona por estos mecanismos, e incluso con mediacin de fenmenos linfoproliferativos a los que estos virus dan
lugar. Otra opcin es la modificacin de
procesos apoptticos por parte del genoma de ciertos retrovirus. En una serie de
pacientes de ELA se ha demostrado actividad de retrotranscriptasa sin identificar
retrovirus. Otros virus no han pasado de
establecer asociaciones casuales con casos de ELA. En cuanto a los priones, aunque hasta un 10% de los casos de enfermedad de Creutzfeldt-Jacob cursan con
semiologa de segunda motoneurona no
hay por el momento datos firmes de implicacin patognica de priones en la ELA.
absorcin sera favorecida por la pobreza

de calcio.
Neurotoxicidad por metales
Factores hormonales
Aunque es conocido el papel de ciertos

metales pesados en el desarrollo de cuadros motores similares a la ELA, no hay
evidencia clara de que algunos de estos
metales sean responsable del desarrollo
de ELA espordica. Plomo, aluminio, manganeso y mercurio son algunos de estos
metales. En ciertos casos el tratamiento
quelante es capaz de revertir parcialmente los sntomas. No hay informacin suficiente acerca del selenio, cobre y hierro,
a pesar de que en estos metales los mecanismos lesionales guardan relacin con
los de la ELA clsica (afectacin de enzimas neutralizantes de radicales libres).
Para la forma endmica de la ELA en el
Pacfico se propone el exceso de ingesta
de manganeso y aluminio ambiental, cuya
A diferencia de la enfermedad de Kennedy

y a pesar de la mayor incidencia de la ELA
en varones, de la presencia de receptores
para andrgenos en las motoneuronas de
astas anteriores y ncleos de nervios craneales y de evidencia experimental de regeneracin axonal acelerada por la accin
de la testosterona, los andrgenos carecen de un papel relevante en la patogenia
y en el tratamiento de la enfermedad.
Neurofilamentos
Otro mecanismo capaz de explicar la degeneracin y muerte de las motoneuronas
es la prdida del patrn arquitectnico del
sistema de neurofilamentos (NF). El papel
de estos ltimos neurofilamentos se apoya en el desarrollo de enfermedad de la
motoneurona en modelos animales que
expresan un exceso de protenas de NF y
en casos de ELA espordica en los que se
ha detectado una mutacin en el gen de
la subunidad pesada (NF-H). Fisiopatolgicamente se tratara de un enlentecimiento del transporte axonal, tanto del
lento como del rpido, con degeneracin
secundaria de las organelas celulares y del
propio axn. A nivel mitocondrial se producira una disminucin de la produccin
de energa y un aumento de la gnesis de
radicales libres que llevaran a la muerte
celular. Las acumulaciones de neurofilamentos en casos de ELA asociadas a mutaciones de la SOD se considera que estn en relacin con la accin de los
radicales libres generados. Por otro lado,
los NF pueden actuar como quelantes de
calcio y paliar experimentalmente las lesiones inducidas por mutaciones de la
SOD; el descenso de expresin de estas
protenas NF con el envejecimiento o por
el propio proceso degenerativo puede incrementar por s mismo la sensibilidad a
la citotoxicidad del calcio.
Neuropatologa
Los hallazgos microscpicos cardinales de
la ELA estn constitudos por la prdida
de neuronas piramidales en la corteza motora y la deplecin de motoneuronas es5297
pinales y bulbares, todo ello acompaado

de gliosis reactiva. En la corteza motora
se aprecia prdida neuronal a expensas de
la capa piramidal. En la mdula espinal la
afectacin de astas anteriores (fig. 1) es
mxima a nivel cervical, pero est presente tambin en otros segmentos. La intensidad de la insuficiencia respiratoria se
correlaciona con la gravedad de la afectacin del segmento torcico. Se afectan las
motoneuronas alfa y gamma por igual. El
asta intermedio-lateral y el ncleo de Onuf
estn casi siempre respetados. A nivel del
tronco cerebral se afectan predominantemente los ncleos motores bulbares con
la excepcin del ncleo dorsal del vago,
aunque tambin hay lesiones en los ncleos del facial y del trigmino. Mediante
tcnicas inmunohistoqumicas (sinaptofisina) se pone de manifiesto una prdida
de la inervacin de las motoneuronas por
parte de la motoneurona superior. Tambin es posible encontrar prdida de corpsculos de Nissl, imgenes de fagocitosis neuronal (neuronofagia) y restos
celulares (neuronas fantasma). Los haces
crtico-espinal directo y cruzado se encuentran tambin afectados (fig. 2), con
predominio de las regiones distales. En las
races medulares anteriores hay prdida
de axones. El examen del nervio perifrico revela adems cambios degenerativos
segn un patrn de dying-back. La biopsia muscular ofrece un patrn tpico de
denervacin, esto es, atrofia de fibras co-
otros subsistemas del SNC, criterio ste

cada vez menos estricto. La afectacin de
los dos niveles de motoneuronas no es
siempre simultnea, sobre todo inicialmente. Por razones didcticas se expondrn los sntomas en relacin con el nivel
lesional.
Fig. 2. Seccin transversal de la mdula espinal en la que se
observa una desmielinizacin avanzada de los haces crticoespinales directos y cruzados (Klver-Barrera).
existente con fibras hipertrficas y agrupacin por subtipos debido a fenmenos

de reinervacin. Es asimismo habitual
encontrar distintos tipos de inclusiones
neuronales, entre las cuales las ms especficas son los cuerpos de Bunina, que
aparecen como inclusiones eosinfilas del
citoplasma de las neuronas motoras. Tambin hay inclusiones hialinas, algodonosas
y cuerpos basfilos, constituidos por neurofilamentos. Los cuerpos hialinos son inmunorreactivos frente a neurofilamentos
fosforilados y las inclusiones algodonosas se tien con la ubiquitina. Curiosamente los cuerpos hialinos se tien con la
SOD-1 tanto en las formas espordicas
como en las familiares. Las variantes familiares nicamente presentan como particularidad la afectacin del asta intermedio lateral, de la va espino-cerebelosa o
de los cordones posteriores medulares,
que rara vez acontece en la ELA espordica. En la ELA endmica (complejo ELAParkinson-demencia) se sobreaaden hallazgos de degeneracin neurofibrilar en
corteza, hipocampo, amgdala, ganglios de
la base y sustancia negra, que inmunohistoqumicamente revelan componerse de protena tau, neurofilamentos fosforilados y el presursor del amiloide
beta-46. Cuando la ELA cursa con demencia se asocia una prdida neuronal de predominio fronto-temporal a expensas de las
capas II y III de la corteza, con inclusiones intraneuronales reactivas a ubiquitina
en hipotlamo, corteza, ncleos del tronco cerebral y mdula.
Sntomas y signos dependientes

de la motoneurona inferior
La debilidad, expresada como prdida de
fuerza muscular, es un punto cardinal
de la clnica de la ELA. Se debe a prdida de unidades motoras por denervacin
y cursa con respeto sensitivo. Suele iniciarse de manera focal para posteriormente englobar msculos vecinos, por lo
general segn un patrn distal-proximal.
Es ms acentuada que la debilidad relacionada con la lesin de la motoneurona
superior. La debilidad clnicamente manifiesta exige una deplecin neuronal de al
menos el 50%. La atrofia muscular es una
consecuencia directa de la prdida de motoneuronas, se presenta ms tardamente
que la debilidad, puesto que se precisa una
prdida de neuronas superior al 70 %. El
paciente advierte una disminucin del volumen muscular, que por lo general comienza a nivel distal. Son localizaciones
tpicas de la atrofia la afectacin del primer interseo dorsal de la mano, que
cuando engloba al resto de la musculatura intrnseca ofrece un aspecto de mano
en garra (fig. 3), y la atrofia del msculo
tibial anterior. La hiporreflexia es resultado del deterioro del arco reflejo por prdida de unidades motoras. La hipotona es
la disminucin de la resistencia muscular
a la movilizacin pasiva por prdida de la
regulacin del tono por la ausencia de motoneurona inferior. Las fasciculaciones
consisten en contracciones musculares
segmentarias, breves, arrtmicas e indo-
Cuadro clnico
Fig. 1. Detalle histolgico del asta anterior de una paciente fallecida de esclerosis lateral amiotrfica. Hay una acusada prdida de motoneuronas de gran tamao, observndose en una
de las supervivientes degeneracin neurofibrilar (flecha)
(Bielschowsky).
5298
La sospecha de ELA debe fundarse en la

coexistencia de sntomas de motoneurona superior e inferior (siendo virtualmente diagnstica la combinacin de amiotrofia
e hiperreflexia), a la que adems se le exige un carcter progresivo y el respeto de
Fig. 3. Amiotrofia global de las manos en una paciente de esclerosis lateral amiotrfica. Ntese la incipiente garra.
38
loras objetivables tanto en reposo como

mediante la estimulacin sensitiva. Corresponden a la contraccin de fibras musculares pertenecientes a una sola unidad motora. Derivan de una hiperexcitabilidad de
los axones distales, de ah que con el progreso de la enfermedad y la desaparicin
de fenmenos de regeneracin axonal este
signo sea cada vez menos evidente. Si el
paciente no las refiere espontneamente deben buscarse con luz oblicua y cerca de relieves seos de insercin muscular. Pueden
observarse en personas sanas, en cuyo caso
no se acompaarn de otros datos de afectacin de motoneurona inferior. A diferencia de las fasciculaciones, los calambres
musculares son contracciones prolongadas
y dolorosas aunque con el mismo sustrato
fisiopatolgico que las fasciculaciones. Aparecen tpicamente en pantorrillas y pies, especialmente tras posturas forzadas y no
necesariamente asociadas al ejercicio muscular. Orientan a la sospecha de enfermedad de la motoneurona cuando son frecuentes e interesan a varias regiones
anatmicas. Electromiogrficamente se
comportan como descargas sincrnicas de
alta frecuencia, lo que les diferencia de las
contracturas (silentes elctricamente). Los
enfermos que en toda su evolucin presentan clnica limitada a este grupo de motoneuronas configuran la variante de la ELA
denominada atrofia muscular progresiva.
Sntomas y signos dependientes

de la motoneurona superior
Clnicamente es un nivel menos expresivo que la motoneurona inferior. La debilidad es menos acentuada que en el nivel
de segunda motoneurona por la conservacin de las unidades motoras. En este
caso el predominio no es tan individualizable como en la motoneurona inferior,
en la que la debilidad poda simular patrones mononeuropticos, sino que adopta un patrn de debilidad predominantemente extensora en miembros superiores
y flexora en inferiores (tendencia a la decorticacin). La afectacin de motoneurona superior se asocia a dishabilidad o prdida de destreza para movimientos finos,
como contar dedos de la mano o golpear
el suelo con el pie alternando contactos
de la punta y del taln. Esto es as por la
prdida de los circuitos de integracin del
movimiento localizados en la corteza motora. La espasticidad consiste en un in39
cremento patolgico del tono muscular por

exageracin de los reflejos de estiramiento muscular en relacin con la prdida de
la inhibicin de las neuronas del asta
anterior medular. La traccin pasiva del
msculo se opone a una resistencia creciente hasta llegar a un punto en que sta
se desvanece bruscamente (hipertona en
navaja de muelle). La hiperreflexia comparte el sustrato fisiopatolgico de la espasticidad. Se manifiesta por una respuesta de contraccin muscular brusca a
la percusin del tendn, como un aumento
de la superficie sobre la que el percutir
evoca contraccin muscular (aumento del
rea reflexgena), como la contraccin de
varios grupos musculares o como una respuesta repetitiva (clonus). Si el paciente
con amiotrofia no asocia hiperreflexia puede tratarse de la variante conocida como
atrofia muscular progresiva o simplemente traducir que la prdida de unidades motoras es tan intensa que no puede mantener el arco reflejo. Los reflejos cutneos
apagados o abolidos, semiolgicamente
tambin correspondientes a motoneurona
superior, no suelen darse en la ELA. Los
reflejos patolgicos son otro dato indicativo de disfuncin de motoneurona superior. El ms conocido y til en la prctica
es el signo de Babinski, que consiste en la
flexin dorsal del primer dedo del pie al
estimular el borde externo de la planta del
pie. Este signo falta en la mitad de pacientes de ELA. En miembros superiores
podemos encontrar los signos de Hoffman
(la liberacin brusca del dedo medio de la
mano tras la flexin forzada de la articulacin interfalngica distal provoca una flexin y adduccin del pulgar homolateral)
y de Troemner (mismo efecto golpeando
la superficie palmar de la falange distal del
dedo medio), pero carecen de valor si no
son asimtricos.
Semiologa de motoneurona
bulbar inferior
La afectacin bulbar es prcticamente universal en los pacientes con ELA a lo largo
de su evolucin y posee fuertes implicaciones pronsticas. La parlisis bulbar flccida (o parlisis bulbar progresiva) es la
consecuencia de la degeneracin progresiva de los ncleos motores ubicados en el
bulbo y protuberancia excepcin hecha del
nervio VI (oculomotor), VIII y XI (cuya inervacin motora depende de las primeras ra-
ces cervicales). Los trastornos en la articulacin del lenguaje (disartria) suelen

constituir la afectacin inicial de este sndrome. El habla se vuelve espesa, con frecuente entonacin nasal, y el paciente acorta progresivamente la longitud de las
frases. El cuadro progresa hasta que el paciente nicamente emite ruidos ininteligibles y por fin queda funcionalmente mudo
(anartria). Paralelamente o en un estadio
posterior de la evolucin de este sndrome, comienzan las dificultades en la deglucin (disfagia). El trastorno de la deglucin afecta a todas las fases de la misma,
incluyendo incapacidad para manejar el
bolo con la lengua y desplazarlo hacia atrs
(maniobra que el paciente puede verse obligado a realizar manualmente o ayudndose de la extensin cervical) y, como en
la mayor parte de las disfagias funcionales, mayores dificultades en la deglucin
de lquidos. La debilidad del cierre del paladar blando facilita la regurgitacin nasal
de lquidos. El siguiente paso lo configura
la neumona por aspiracin si no se consideran alternativas a la ingesta oral (ver
el apartado de Tratamiento). Las dificultades para la deglucin y la actitud en flexin ceflica condicionan la presencia de
sialorrea. La afectacin de los nervios craneales bulbares lleva a la aparicin de disnea por debilidad diafragmtica y de la
musculatura larngea, que puede originar
disnea por posicionamiento de las cuerdas
vocales en adduccin. Relacionado con este
problema est el laringospasmo, facilitado
por los accesos de tos y por la irritacin
mecnica y qumica del material aspirado
sobre la laringe. El laringospasmo se expresa como estridor inspiratorio acompaado de exacerbacin aguda de la disfagia
y disartria preexistentes. Tradicionalmente poco valorado, han llegado a documentarse muertes por este mecanismo. Adems de estos datos la exploracin clnica
pone de manifiesto, aunque quiz no en
fases iniciales, la presencia de fasciculaciones linguales, slo valorables con la lengua en posicin de reposo, y amiotrofia
lingual (fig. 4). La clnica limitada a este
grupo sindrmico define la variante de ELA
conocida como parlisis bulbar progresiva.
Semiologa de motoneurona
bulbar superior
Las manifestaciones de este sndrome exigen la afectacin bilateral de la va corti5299
Fig. 4. Amiotrofia lingual en un enfermo de esclerosis lateral

amiotrfica.
co-bulbar. No es ni mucho menos especfico de la ELA y se puede encontrar en lesiones bihemisfricas de diversa etiologa,
mayoritariamente vascular. La manifestacin ms tpica es la aparicin de crisis de
risa y llanto espasmdicas, consecuencia
de la prdida de la inhibicin que el sistema lmbico ejerce sobre los msculos
implicados en la fonacin. Independientemente de estas manifestaciones, la motilidad facial del control emocional est
por lo dems conservada. Este sndrome
comparte con el descrito para la motoneurona inferior la debilidad para la articulacin del lenguaje y para la deglucin,
pero no suele llegar a los extremos de
aqulla y no se aprecia atrofia de la musculatura de estructuras oro-farngeo-larngeas. No se registran fasciculaciones linguales y el reflejo mandibular, ausente en
la exploracin de la disfuncin de motoneurona inferior, se encuentra aqu exaltado.
Clnica no motora en la ELA

Los sntomas respiratorios ocurren en la
prctica totalidad de pacientes con ELA y
suponen el principal determinante de mal
pronstico en la evolucin de la enfermedad, ya que conllevan la mayor parte de
la morbimortalidad. Son consecuencia
de la debilidad de la musculatura respiratoria. Aunque no es habitual, puede ser la
manifestacin inicial de la enfermedad, de
ah que el diagnstico de ELA deba considerarse en el diagnstico diferencial de
pacientes con un sndrome de hipoventilacin alveolar. Los sntomas y signos de
disfuncin respiratoria incluyen disnea, inicialmente de esfuerzo y al adoptar el decbito (lo que puede confundirse con una
cardiopata), taquipnea, disminucin de la
potencia de la voz, habla entrecortada, di5300
ficultad para la tos, sta muy anterior al

desarrollo de alteraciones gasomtricas,
y desaturaciones y apneas nocturnas por
mayor debilidad respiratoria nocturna
cuya expresin clnica (cefalea diurna, insomnio, hipersomnia diurna) puede ser
difcil de reconocer. El descenso ponderal es significativo en fases avanzadas de
la enfermedad y es explicable por la consuncin muscular en relacin con la atrofia neurognica y por la disminucin de
ingesta relacionada con la disfagia. La llamada caquexia de la ELA es una prdida
de peso en fases iniciales de la enfermedad por hipercatabolismo de grasa subcutnea y peritoneal sin atrofia ni disfagia significativas y, por el momento,
carente de explicacin satisfactoria. La
fatigabilidad muscular es un sntoma presente en algunos pacientes con ELA que
consiste en un empeoramiento de la debilidad a los pocos minutos de la realizacin de un acto motor. Cuando este sntoma afecta preferentemente al territorio
bulbar y no hay datos de motoneurona
inferior se plantea el diagnstico diferencial con la miastenia grave, confusin
incrementada por la posibilidad de mejora con frmacos anticolinestersicos y
evidencia electromiogrfica de estimulacin repetitiva con respuesta decremental. En ltima instancia el curso progresivo de la ELA frente a la transitoriedad
de los sntomas de la miastenia permite
realizar el diagnstico.
Datos clnicos atpicos

La denominacin de signos y sntomas
atpicos alude a las manifestaciones derivadas de la afectacin de sistemas neurolgicos distintos al de la neurona motora, y que tradicionalmente se han
considerado como excluyentes del diagnstico de enfermedad de la motoneurona. Hoy se reconoce la posibilidad de encontrar datos de afectacin de otros
sistemas neurolgicos en un porcentaje
reducido de pacientes, considerando la
ELA como una autntica enfermedad multisistmica, aunque su presencia sigue
alertando sobre la posibilidad de una enfermedad no primaria de la motoneurona. Los trastornos sensitivos pueden ser
referidos subjetivamente (incluso con carcter doloroso) por hasta un 25% de
pacientes. Las algias de localizan fundamentalmente en las extremidades. Ge-
neralmente no hay hallazgos exploratorios que corroboren estos sntomas, y

slo muy aisladamente se pueden recoger anomalas de los potenciales evocados somatosensoriales (PESS). En estudios necrpsicos pueden observarse
degeneracin de ganglios posteriores y
columnas dorsales e incluso del nervio
sural. Entre el 3% y el 5% de los enfermos de ELA desarrollan un cuadro de demencia franca, evolutivamente similar al
de otras demencias degenerativas primarias. El examen necrpsico de estos
cerebros muestra aumento de las lesiones subcorticales presentes en casos de
ELA tpica. No hay placas seniles, degeneracin neurofibrilar ni cuerpos de Pick.
Hasta una cuarta parte de los pacientes
con ELA presentan dficits cognitivos ms
sutiles, particularmente para tareas frontales (atencin, resolucin de problemas),
pero algunos pueden cursar con una llamativa afasia progresiva. La asociacin
de un sndrome rgido-acintico es todava ms rara. En estos casos suele adoptar el perfil de una enfermedad de Parkinson idioptica incluso con respuesta a
la levodopa y degeneracin en la sustancia negra con cuerpos de Lewy. En el
complejo ELA-Parkinson-demencia del Pacfico la asociacin de parkinsonismo y
demencia alcanza casi el 40% de los casos de ELA. Como se ha mencionado en
otro apartado de esta revisin, el sustrato neuropatolgico no es el mismo que
para la ELA tpica. En los pocos casos descritos de estas asociaciones fuera de las
reas endmicas los sndromes aparecen
temporalmente separados y evolucionan
de una forma acorde a la esperada para
cada una de las entidades. La afectacin
de la musculatura ocular extrnseca es excepcional en la ELA, y los pocos casos de
oftalmopleja comunicados se haban descrito en pacientes con largas supervivencias por la conexin a un sistema de
ventilacin asistida. En estos pacientes
se encontraron lesiones anatomopatolgicas de los ncleos oculomotores. En fases ms precoces de la enfermedad, una
minora de pacientes puede mostrar cuadros de oftalmopleja supranuclear. Incontinencia o retencin urinaria, por lo
general leves, se presentan en hasta una
sexta parte de los pacientes. Por ltimo,
ciertos pacientes muestran signos de disautonoma clnicamente relevante, como
gastroparesia, taquicardia o hipotensin
ortosttica.
40
Patrones de presentacin
No existen patrones de inicio prototpicos
de la enfermedad. Se aprecia una serie de
tendencias comunes, como el predominio
de la afectacin de la motoneurona inferior en los estadios iniciales y comienzos
focales, limitados a una extremidad o a la
regin bulbar. El patrn de presentacin
ms frecuente es como inicio espinal en
miembros superiores o inferiores (un 50%
y un 20%, respectivamente), bulbar (25%)
y otros (aproximadamente un 5% para la
forma generalizada inicial). El inicio en
miembros superiores (fig. 5) corresponde
a una afectacin distal y asimtrica que
engloba secuencialmente a los msculos
intrnsecos de la mano, extensores de carpo y dedos y musculatura proximal con
respeto relativo tricipital. La amiotrofia
de estos grupos conduce a una mano en
garra esttica. La afectacin inicial proximal (dipleja braquial amiotrfica) es una
variante con personalidad propia por cuanto muestra un claro predominio en varones (9:1) y se asocia a supervivencias prolongadas. Ms de la mitad de estos
pacientes desarrollar sntomas bulbares
y semiologa de motoneurona superior en
extremidades inferiores. Cuando la enfer-
TABLA 2
Presentaciones clnicas infrecuentes en la
esclerosis lateral amiotrfica
Por la localizacin de la debilidad
Inicio generalizado
Forma hemipartica
Forma pseudopolineurtica
Forma monomilica
Afectacin de la musculatura axial
Sntomas de inicio no motores
Fatigabilidad
Insuficiencia respiratoria
Prdida de peso
Calambres musculares
Fasciculaciones
Sntomas sensitivos
medad se inicia en miembros inferiores el

patrn es igualmente distal y asimtrico,
con afectacin tarda de grupos proximales y de msculos de la celda posterior de
la pierna. Los patrones infrecuentes de
presentacin clnica se enumeran en la tabla 2 y uno de ellos, la forma monomilica, se detalla en la figura 6.
Evolucin y pronstico
Fig. 5. Enferma de esclerosis lateral amiotrfica con inicio

sintomtico en la extremidad superior derecha. Ntese la
amiotrofia de la musculatura radial del antebrazo y el aplanamiento de la eminencia tenar.
41
La ELA es una enfermedad de evolucin

progresiva y pronstico fatal tras una evolucin de unos tres a cuatro aos de media. La progresin se realiza a expensas
de afectacin de sucesivos segmentos corporales y de agravamiento de la clnica de
reas ya enfermas. Se han propuesto varios mtodos de medicin de la progresin de la enfermedad, de los cuales el
ms reciente es la ALS-Functional Rating
Scale, que valora el habla, salivacin, deglucin, escritura, empleo de cubiertos
frente a utensilios de gastrostoma, vestido e higiene, giros en la cama, capacidad
de subir escaleras, caminar y respiracin
(10 parmetros en total)7. Cada uno de estos parmetros se punta entre 0 y 4, con
mayor discapacidad a menor puntuacin
alcanzada. Se ha sugerido que los descensos en esta puntuacin podran tener
implicaciones pronsticas. Se desconoce
si existe en la ELA una etapa preclnica,
en la que se encontraran alteraciones histopatolgicas pero no sntomas. De confirmarse esta idea ser de gran utilidad
disponer de tratamientos patognicos. Por
regla general, los pacientes sufren snto-
Fig. 6. Esclerosis lateral amiotrfica monomilica con amiotrofia selectiva de la pierna derecha.
mas inicialmente localizados en una regin anatmica y la progresin se realiza

a expensas de afectacin de reas contiguas8, es decir, en un paciente cuya lesin
se inicie en una extremidad superior se
afectar la contralateral previsiblemente
antes que la extremidad inferior ipsilateral o la regin bulbar. Este modo de progresin explica por qu la semiologa bulbar es ms precoz en formas de inicio en
miembros superiores; en contrapartida
en las formas de inicio bulbar la progresin inmediata es en direccin a extremidades superiores. En las formas familiares la edad de inicio es inferior y las
supervivencias ms prolongadas, pero hay
grandes variaciones interfamiliares.
Se han tratado de identificar mltiples factores de inters pronstico en la ELA. De
todos ellos el ms importante es sin duda
el deterioro de la funcin respiratoria, con
una supervivencia significativamente reducida en pacientes que sufren disnea en
el momento del diagnstico o como sntoma de comienzo. Tiende a considerarse
que el inicio bulbar es de peor pronstico, con acortamiento de la supervivencia
media, por ser precursor de una insuficiencia respiratoria precoz. Sin embargo
otros autores no encuentran tal significacin y consideran que simplemente se trata de enfermedades de la motoneurona
acaecidas a edades ms tardas. Los pa5301
cientes ms jvenes (menores de 40 aos)

tambin presentan mejor pronstico, probablemente porque conservan un reservorio de motoneuronas que no ha sufrido
el descenso fisiolgico del envejecimiento. Las formas de predominio espstico,
incluyendo la esclerosis lateral primaria y
la ELA bulbar, tienen mejor pronstico. Un
lapso de tiempo largo entre el inicio de los
sntomas y el diagnstico sugiere buen
pronstico por lenta progresin. Determinados hallazgos neurofisiolgicos, como
los potenciales de unidad motora (PUM)
de amplitud y morfologa conservada, tambin se asocian a un buen pronstico.
Otros factores de mal pronstico incluyen
prdida de peso significativas en los dos
meses previos al diagnstico, y la presencia de hipocloremia (en respuesta a la
acidosis respiratoria9). Finalmente se considera que el bienestar psicolgico se asocia a una mayor supervivencia.
Diagnstico
El diagnstico de la ELA, al carecer de marcadores especficos, se sustenta en una serie de datos clnicos y electromiogrficos
y en la exclusin de otras situaciones que
simulan la enfermedad de la motoneurona (ver el apartado Diagnstico diferencial).
La sospecha clnica se apoya en los resultados de pruebas neurofisiolgicas, de
neuroimagen y determinaciones analticas.
Estudios analticos elementales

A todo paciente con sospecha de ELA se
le debe practicar hemograma completo,
velocidad de sedimentacin, bioqumica
sangunea, determinacin de hormonas tiroideas, bioqumica completa, estudio de
parathormona (PTH) y calcio, serologa de
les (pruebas reagnicas), determinacin
de vitamina B12, estudio de anticuerpos
antinucleares y factor reumatoide, electroforesis de protenas y radiografa de trax. Deben realizarse serologas frente
al VIH y, en casos seleccionados, frente al
HTLV-1 y frente a Borrelia burgdorferi. La
determinacin de metales pesados se solicitar si hay historia de exposicin a los
mismos. La biopsia de mdula sea y el
anlisis bioqumico del LCR (normal por
definicin en la ELA) son tiles si se sospecha un sndrome de motoneurona asociado a linfoma. La sospecha de enfermedad de la motoneurona asociada a
5302
anticuerpos antiganglisidos (GM-1) obliga a su titulacin en suero. Todas estas

determinaciones van dirigidas a excluir
causas de disfuncin de motoneurona distintas a la ELA.
Estudios neurofisiolgicos
La utilidad de la electromiografa en el
diagnstico y seguimiento de pacientes
con ELA es indiscutible, puesto que es el
mtodo ms sensible de deteccin de anomalas en territorio de la segunda motoneurona incluso en grupos musculares
asintomticos. Esta exploracin debe confirmar la disfuncin de la segunda motoneurona, tanto en territorios afectados
como en regiones clnicamente normales,
al tiempo que ayuda a excluir otros sndromes neuromusculares. Para que un estudio electromiogrfico sea diagnstico de
enfermedad difusa de la motoneurona
debe mostrar signos de denervacin activa (ondas positivas y potenciales de fibrilacin), y signos de denervacin parcial
crnica (PUM de duracin aumentada e incremento de la polifasia, y trazados al mximo esfuerzo con interferencia empobrecida). Estos signos deben ser difusos,
es decir, involucrar al menos a dos regiones anatmicas entre la bulbar, cervical,
torcica y lumbosacra. La regin bulbar se
considera afectada si se demuestra denervacin en un solo msculo. Las regiones cervical y lumbosacra precisan afectacin de
al menos dos msculos inervados por diferentes races. La regin torcica se considera afectada si hay lesin de msculos paraespinales inferiores al miotoma T6 o
msculos de la pared abdominal. Demostrar afectacin del msculo esternocleidomastoideo o trapecio, aunque no realizado
de rutina, muestra una alta correlacin con
afectacin bulbar subclnica. El hallazgo de
fasciculaciones es poco especfico de denervacin, aunque es mucho ms frecuente en la ELA que en neuropatas y otras
enfermedades neuromusculares. La electroneurografa debe mostrar normalidad de
la conduccin sensitiva y ausencia de bloqueos de la conduccin motora. En contra
de la sospecha de ELA estn los siguientes
hallazgos:
1. Bloqueos de la conduccin motora.
2. Velocidades de conduccin motora inferiores al 70% del valor normal o latencias distales superiores al 30%.
3. Abolicin de potenciales sensitivos.
4. Latencias de la onda F aumentadas ms

de un 30% del valor normal.
5. Estimulacin repetitiva con descensos
de la amplitud superiores al 20%.
6. Latencias de los PESS aumentadas en
ms de un 20%.
7. Trazados interferenciales en msculos
clnicamente dbiles.
8. Alteraciones disautonmicas10.
En alrededor de la mitad de los pacientes
con ELA se puede encontrar decremento
de la amplitud del potencial con la estimulacin repetitiva a bajas frecuencias
(3 Hz), lo que se justifica por formas agresivas con escasa capacidad de reinervacin, o por disminucin del factor de seguridad de la transmisin neuromuscular.
La estimulacin magntica transcraneal11
es una herramienta muy til para detectar afectacin de la primera motoneurona. Se acepta que existe lesin de motoneurona superior si el tiempo de conduccin central est aumentado en al menos un 30% y si con el esfuerzo voluntario
la frecuencia de descarga de los potenciales est disminuida.
Neuroimagen
El papel fundamental de la resonancia
magntica (RM) es la exclusin de causas
conocidas de afectacin de las neuronas
motoras, tales como mielopata espondiltica, anomalas de la charnela crneocervical o siringomielia. Tan slo un 40%
de los pacientes muestran hallazgos en la
RM estrictamente correlacionables con
la enfermedad, aunque no con la severidad de las manifestaciones clnicas. Los
hallazgos comprenden atrofia focal en la
circunvolucin precentral (fig. 7), hipodensidades en secuencias T1 en el crtex
motor e hiperseal en secuencias T212 en
los haces crtico-espinales (fig. 8), vas tlamo-corticales y columnas dorso-laterales
de la mdula. La hiperseal en secuencias
T2 a nivel de cpsulas blancas internas de
forma simtrica es un hallazgo radiolgico altamente sugestivo de ELA. Mediante
correlaciones anatomopatolgicas se ha
comprobado que estos cambios de seal
traducen desmielinizacin y gliosis reactivas. En estudios de espectroscopa se han
descrito disminuciones en la relacin Nacetilaspartato (NAA)/creatina y NAA/fosfocreatina en la corteza motora primaria
y aumento de la relacin glutamato/creatina13. Quedan por explotar nuevas tcni42

TABLA 3
Criterios diagnsticos de la esclerosis lateral
amiotrfica
Presencia de:
1. Signos clnicos, neurofisiolgicos o
neuropatolgicos de afectacin de motoneurona
inferior
2. Signos clnicos de afectacin de motoneurona
superior
3. Los signos contenidos en los apartados 1. y 2.
deben tener carcter progresivo, con afectacin
sucesiva de diversas reas anatmicas
Ausencia de:
1. Signos electrofisiolgicos o patolgicos de otras
enfermedades que pudieran explicar la afectacin
de motoneurona superior y/o inferior
Fig. 7. Examen mediante resonancia magntica (RM) potenciada en T1 de un paciente con esclerosis lateral amiotrfica.
Ntese la dilatacin de las cisuras de Rolando (flechas).
cas, como la RM de difusin. La tomografa

por emisin de fotn nico slo muestra
alteraciones significativas en sndromes de
afectacin de la motoneurona asociados a
disfuncin cognitiva. Los criterios diagnsticos y las categoras diagnsticas de
ELA se exponen en las tablas 3 y 4, respectivamente.
Diagnstico diferencial
Mediante los estudios complementarios
previamente descritos se debe diferenciar
la ELA de una serie de diagnsticos alternativos que, siguiendo el patrn de esta
exposicin, se expondrn en funcin de
los territorios neuronales involucrados.
2. Estudios de neuroimagen con lesiones que

puedan explicar los sintomas y signos clnicos y
los hallazgos electrofisiolgicos
Lesin de motoneurona inferior

Se debe establecer el diagnstico diferencial con las atrofias espinales y bulbares
puras (respeto de la motoneurona superior), siringobulbia y siringomielia (a veces faltan los caractersticos sntomas sensitivos disociativos, pero la neuroimagen
por RM es definitiva), radiculopatas cervicales y lumbosacras (sntomas sensitivos
prominentes y diagnstico electroneurogrfico), plexopatas (sus secuelas no son
progresivas y el estudio electroneurogrfico localiza el nivel lesional plexural), mononeuropatas motoras (en fases iniciales
pueden simular un inicio espinal de ELA,
pero no hay extensin a otros territorios),
mononeuritis mltiple (en las vasculticas
ayuda la clnica sistmica y el estudio neuTABLA 4
Categoras diagnsticas de esclerosis lateral
amiotrfica
Definida
Tres regiones anatmicas con afectacin de
motoneurona superior ms tres regiones
anatmicas con afectacin de motoneurona
inferior
rofisiolgico), miastenia grave y sndromes

miasteniformes (ocasionan clnica transitoria y con frecuente compromiso de musculatura ocular extrnseca), y distrofias
musculares del adulto (su diagnstico descansa en un patrn electromiogrfico y
bipsico heptico y en la elevacin de la
creatincinasa [CK].
Sndromes de la motoneurona
superior
Se incluyen aqu el sndrome pseudobulbar vascular, tumores del tronco cerebral
o de la mdula espinal, malformacin de
Chiari, esclerosis mltiple y mielopatas
compresivas, cuyo diagnstico puede establecerse fcilmente mediante el examen
con RM. La ausencia de contexto familiar
es de gran ayuda para diferenciar la ELA
de la parapleja espstica familiar y la adrenomieloneuropata. La separacin entre
ELA y parapleja asociada al HTLV descansa en la serologa especfica.
Sndromes bulbares
Entre los ms relevantes destacan la miastenia grave, la distrofia muscular culo-farngea, la siringobulbia, las lesiones ocupantes de espacio en el tronco cerebral y
la esclerosis mltiple. Todas ellas han sido
comentadas en apartados anteriores.
Sndromes bulbares y de ambas

motoneuronas espinales
Deben descartarse aqu la tirotoxicosis, el
hiperparatiroidismo, el dficit de cobalamina, el dficit de hexosaminidasa A (en
pacientes menores de 40 aos), la intoxicacin por metales pesados, la paraproteinemia, linfomas o tumores slidos, y la
enfermedad de la motoneurona asociada
a Ig anti GM-1.
Probable
Dos regiones anatmicas con afectacin de
motoneurona superior ms dos regiones
anatmicas con afectacin de motoneurona
inferior. Al menos una de las reas con afectacin
de motoneurona superior debe estar por encima
de cualquiera con afectacin de motoneurona
inferior
Posible
Fig. 8. Examen con resonancia magntica (RM) ponderada en

T2 de una paciente con esclerosis lateral amiotrfica (las figuras histolgicas 3 y 4 corresponden a este caso) donde se observa hiperseal de los haces crtico-espinales (flechas).
43
Dos o ms regiones anatmicas con afectacin de

motoneurona superior o
Una regin anatmica con afectacin de
motoneuronas superior e inferior
Tratamiento de la ELA
En el momento actual las enfermedades
de la motoneurona constituyen un subgrupo de enfermedades de evolucin inexorablemente progresiva y fatal. No obstante, superadas etapas de nihilismo
teraputico, los esfuerzos estn volcados
en mejorar la calidad de vida del paciente en espera del desarrollo de nuevas te5303
rapias etiopatognicas, incluidas las gnicas. Dada la trascendencia de las reas

afectadas conforme progresa la enfermedad, como la afectacin del lenguaje y el
compromiso de la deglucin, el abordaje
del paciente debe ser multidisciplinario. El
paciente debe recibir una informacin individualizada del alcance de su enfermedad; puede ser til asesorarle sobre la existencia de asociaciones de apoyo integradas
por pacientes y familiares.
Si no se dispone de un centro especializado en el tratamiento de esta enfermedad, es necesaria la constitucin de un
equipo compuesto por un neurlogo, que
realiza el diagnstico, monitoriza el curso de la enfermedad e indica la intervencin de otros especialistas; un rehabilitador, que evala la situacin motora del
paciente y la capacidad para el desarrollo
de actividades de la vida cotidiana, y que
prescribe ejercicios y soportes ortopdicos
adecuados (sera deseable colaboracin estrecha con el logopeda); un neumlogo
para evaluar la funcionalidad respiratoria;
y un gastroenterlogo que junto con un
dietista indicar la necesidad de frmulas
alternativas de nutricin.
Se puede sistematizar el seguimiento de
los pacientes en una serie de aspectos a
monitorizar en cada consulta, que de ser
posible debera practicarse cada dos o tres
meses:
1. Estado general: situacin personal, familiar y laboral.
2. Estado psicolgico: despistaje de cuadros de ansiedad, depresin, insomnio.
3. Funcin motriz: prdida de habilidades,
empleo de fisioterapia y/o ayudas ortopdicas.
4. Malestares: artralgias, lesiones por decbito, calambres, rigidez.
5. Deglucin: disfagia para slidos y/o lquidos, sialorrea.
6. Nutricin: control de descenso ponderal y de estreimiento.
7. Respiracin: registro de aparicin o empeoramiento de disnea, ortopnea, capacidad de movilizacin de secreciones y signos de hipoventilacin noctuna.
8. Comunicacin: empleo de tcnicas auxiliares y de logopedia.
vidad bloqueante sobre la estimulacin de

receptores NMDA) es el nico tratamiento eficaz y aprobado por la Food and Drug
Administration (FDA) para incrementar la
supervivencia de los enfermos de ELA14.
Tras bastante controversia, un reciente estudio ha confirmado una modesta reduccin de la mortalidad a los 12 meses, pero
no al cabo de 18 meses de seguimiento15.
A cambio, al menos hay pocas dudas acerca de la seguridad de la administracin
crnica de este frmaco, incluso en ancianos. Se debe administrar nada ms obtener la confirmacin diagnstica a fin de
prolongar la sobrevida a expensas de los
estadios iniciales, en los que la calidad
de vida est ms respetada. Se administra a dosis de 50 mg/12 h, inicindose con
una dosis de 50 mg/24 h durante 1 semana. La principal toxicidad es heptica,
sobre todo en los dos primeros meses de
tratamiento. Se monitorizarn las transaminasas mensualmente y, tras tres meses,
de forma trimestral. El frmaco deber
suspenderse si se sobrepasan los valores
normales de stas en ms de 5 veces.
Efectos ms frecuentes pero, en general,
de fcil control con reduccin temporal de
la dosis, son la presencia de astenia y nuseas. El beneficio del riluzol est claro en
pacientes que cumplen criterios de ELA
definida o probable, tienen una evolucin
no superior a 5 aos, mantienen una capacidad vital funcional (CVF) superior al
60% del valor terico y no requieren traqueostoma. Se desconoce la existencia de
beneficio en pacientes afectos de otras variedades de enfermedad de la motoneurona. Una vez introducido, hay pacientes
que empeoran tras su retirada.
Tratamiento de fondo
Debilidad
Hasta la fecha, el riluzol (inhibidor de la

liberacin de glutamato mediante bloqueo
presinptico de la misma junto con acti-
Todos los pacientes deben ser incluidos

en programas flexibles de rehabilitacin
modificables en funcin del deterioro en
5304
Tratamiento sintomtico
A pesar de las recomendaciones de la Academia Americana de Neurologa realizadas en 1999, slo un tercio de los pacientes disponen en el momento actual de
adecuada asistencia ventilatoria y/o alternativa nutricional en caso de disfagia, con
mejores porcentajes en reas de menor
importancia vital pero no banales (depresin)16.
el balance muscular y la autonoma motora del paciente. La logopedia se introducir segn se precise, y los ejercicios
respiratorios deben ser una constante en
todas las fases de la enfermedad. Cuando
sobrevenga dificultad respiratoria se aadir fisioterapia respiratoria, en cuyo manejo se adiestrar al cuidador del paciente para ser practicada a diario. El papel
del ejercicio activo es controvertido, y pudiera ser efectivo slo a corto plazo (unos
tres meses)17. El programa de rehabilitacin debe estratificarse en funcin de la
evolucin del paciente: inicialmente los esfuerzos, nunca extenuantes, irn dirigidos
a mantener el recorrido articular, debiendo el paciente realizar algn tipo de actividad aerbica. Posteriormente irn cobrando importancia las maniobras de
estiramiento pasivo encaminadas a evitar
contracturas, y restringiendo pautas activas a los grupos musculares mejor preservados. Finalmente se recurrir al
empleo de prtesis. Es beneficiosa la hidroterapia por sus propiedades antigravitatorias y trmicas. Dentro del deterioro
del balance muscular del paciente hay situaciones de especial relevancia por su frecuencia. La prdida de la dorsiflexin del
pie facilita las cadas y dificulta la marcha,
lo cual puede ser mejorado con el empleo
de una frula antiequino. La debilidad en
miembros inferiores aconseja empleo de
bastn, muletas o andadores. La debilidad
del oponente del pulgar deteriora mucho
la capacidad operativa del paciente, y puede mejorar con frulas de fijacin del primer dedo, siempre que la flexin de los
dedos de la mano sea eficaz. Finalmente,
los efectos negativos sobre la deambulacin y deglucin de la prdida de extensin cervical pueden mitigarse mediante
el empleo de un collarn cervical. Estas
tcnicas deben ser asistidas por la ergoterapia o entrenamiento del paciente en
tareas cotidianas con la mayor relacin
beneficio/esfuerzo, que puede requerir
acondicionamiento del hogar y de ciertos
utensilios, como el uso de cubiertos con
impresiones digitales para mejorar la eficacia de la prensin. Otra tcnica de abordaje en el proceso rehabilitador es el empleo de tcnicas de electroterapia con el
fin de disminuir el dolor, reducir la espasticidad y enlentecer el proceso amiotrfico. Quiz el ms eficaz en el manejo
del dolor lo constituya la estimulacin nerviosa elctrica transcutnea. Respecto a la
estimulacin elctrica muscular no hay
44
consenso acerca de su efectividad en el

retraso del desarrollo de la amiotrofia, y
hay dudas acerca de un posible papel de
estimulacin en la degeneracin de las motoneuronas. Recientemente se han comunicado efectos beneficiosos sobre la fatigabilidad muscular y resultados de pruebas
dinamomtricas durante perodos de hasta 6 meses con el empleo de carnitina.
Disfagia
Se manifiesta fundamentalmente por atragantamientos, tos al comer, abundantes
secreciones de vas altas y reflujo nasal
de lquidos. La prctica totalidad de pacientes con ELA reducirn el volumen total de caloras por slo este motivo. Esta
hiponutricin es mensurable con cualquiera de los ndices nutricionales habituales. En fases iniciales puede ser suficiente una disminucin de la consistencia
de la dieta. Cuando la disfagia predomina para los lquidos son tiles las soluciones espesantes. La adopcin de una
postura de flexin cervical mxima minimiza el riesgo de accidentes durante la
deglucin hasta fases moderadas. La progresin de la disfagia obliga a considerar
el empleo de alternativas enterales a la
alimentacin oral. Debe remitirse al paciente al gastroenterlogo para valorar la
posibilidad de gastrostoma enteral percutnea (PEG) ante la presencia de descenso ponderal significativo (mayor del
5%-10%), atragantamientos diarios, accesos de tos al ingerir y el primer episodio de neumona. No slo mejora la calidad de vida, sino que tambin incrementa
el peso y adems prolonga la sobrevida
de pacientes con sntomas bulbares18. Es
deseable una CVF de al menos el 50% del
valor terico. La sonda nasogstrica es
una solucin provisional aceptable, y
constituye la mejor opcin en pacientes
con predominio de clnica espinal, en los
cuales la disfagia acontece cuando el deterioro general ya avanzado contraindica
la realizacin de una PEG. En cualquier
caso, es claramente mejor el rendimiento de la PEG en trminos de ganancia ponderal. La principal contraindicacin para
esta tcnica la supone la presencia de una
CVF menor de 1 litro o una PaCO2 superior a 45 mmHg, al elevar de forma significativa la mortalidad por insuficiencia
respiratoria. La principal complicacin del
procedimiento es la sepsis por grmenes
grampositivos.
45
La sialorrea asociada a la disfagia puede

mejorar con medidas locales como el empleo de solucin de atropina al 2% o tratamientos sistmicos, aprovechando los
efectos anticolinrgicos de los antidepresivos tricclicos (amitriptilina, 50-75 mg/
24 h). Se preferirn las medidas locales en
caso de abundantes secreciones orofarngeas o tos ineficaz. La prdida de eficacia de la movilizacin de secreciones
puede auxiliarse con el empleo de aspiradores porttiles.
Disartria
Cuatro de cada cinco pacientes la presentar en algn momento de su evolucin,
bien por amiotrofia y debilidad, o por espasticidad de la musculatura bulbar. El paciente debe ser remitido al logopeda quien
indicar un programa de mejora de la motilidad orofacial, que indirectamente incrementar la eficacia de la masticacin y
la deglucin. Es posible, sin embargo, que
un programa de ejercicios bulbares especficos pudiera incluso incrementar la fatigabilidad de esos grupos musculares. El
logopeda asesorar sobre medidas que
aumenten la efectividad de la comunicacin verbal, como el empleo de frases cortas. A medida que la disartria progresa se
hace preciso introducir alternativas a la
expresin verbal, desde libretas a tableros
comunicadores. Una opcin de futuro es
la utilizacin de los potenciales lentos corticales, una actividad elctrica cerebral
controlable voluntariamente que mediante programas informticos puede permitir
la expresin verbal escrita. Si predomina la espasticidad pueden emplearse frmacos antiespsticos (ver ms adelante).
Insuficiencia respiratoria
Prcticamente todos los enfermos la desarrollarn en algn momento de su enfermedad. El patrn evolutivo ms habitual consiste en un deterioro muy lento
en pacientes que parten de una funcin
basal normal (40%), sobre la que se instaura un patrn de hipoventilacin y, secundariamente, cambios en la relacin
ventilacin-perfusin. Pacientes con patologa bronquial previa presentarn casi invariablemente un rpido desarrollo de
insuficiencia respiratoria. Un 4% de los
pacientes comenzar con un sndrome de
hipoventilacin alveolar. Su importancia
radica en la facilitacin de infecciones por
la generacin de microatelectasias, junto

a la acumulacin de secreciones por tos
ineficaz. Ningn paciente sobrevive, por
lo general, a dos episodios de neumona,
y la mitad fallecen a consecuencia del primero.
La funcin respiratoria se monitoriza con
la CVF y presiones inspiratorias y espiratorias mximas, al menos de forma trimestral. Si la CVF es mayor de 10-15 ml/kg
(1 l, 20% del valor terico) y las presiones inspiratoria (PIM) y espiratoria mximas (PEM) son mayores de 25 cmH2O, el
intercambio gaseoso es eficaz; sin embargo, para una tos eficaz sern precisas
presiones superiores a 40 cm. Otro parmetro importante en la evaluacin del deterioro ventilatorio del paciente es la existencia de un flujo pico de tos inferior a
6l por segundo. Predictores clnicos del deterioro significativo de la CVF son el descenso en el volumen de la voz y la dificultad para la flexo-extensin cervical. La
presencia de hipoventilacin nocturna (ortopnea, insomnio, cefalea y somnolencia
diurnas) se puede monitorizar con pulsioximetra. Es asimismo recomendable realizar saturacin de O2 y gasometra arterial trimestrales, e indispensable cuando
ya se ha iniciado el soporte ventilatorio.
Medidas preventivas. Son las siguientes:
1. Mejora de la fatiga respiratoria: ejercicios especficos (series de 5 inspiraciones
nasales profundas y espiraciones alargadas); elevacin de cabecera de la cama a
15-30o (optimiza la contractilidad del diafragma), ventilacin con presin positiva.
La teofilina no ha demostrado eficacia.
2. Facilitar eliminacin de secreciones: favorecer la tos (con cabecera de la cama a
45o y flexin de rodillas, inspirar y toser
por 3 veces), inspirmetro de esfuerzo
(ejercicios durante 10 min/8 h, aunque pudieran agravar la debilidad de la musculatura respiratoria), y percusin torcica
en posicin de Trendelemburg.
3. Prevencin de infecciones: vacunaciones
antineumoccica (de eficacia no claramente demostrada) y antigripal anual.
4. Prevencin de aspiracin: mediante deteccin precoz, tcnicas posturales de
deglucin, aspiracin de secreciones y PEG.
5. Mantener respuestas fisiolgicas a hipoxemia-hipercapnia: evitar frmacos calcioantagonistas, esteroides, aminoglucsidos
y benzodiacepinas (deprimen el centro respiratorio o debilitan an ms a la musculatura respiratoria).
5305
Medidas sintomticas: Entre ellas estn:

1. Procesos intercurrentes: oxigenoterapia
y antibioterapia enrgica.
2. Disnea: tratar causas reversibles (broncospasmo, sobracarga hdrica, insuficiencia cardaca, infeccin respiratoria). En
caso de disnea aguda son tiles lorazepam
por va sublingual (sl) (1 mg), morfina por
va subcutnea (sc) (5 mg) o midazolam
por va intravenosa (iv) (5-10 mg). Cuando la disnea es continua, se impone el
empleo de morfina sc, comenzando con
2,5 mg/4 h sc e incrementando segn control de la sensacin de disnea; la disnea
nocturna puede atajarse con 2,5-5 mg de
diazepam o midazolam.
3. Soporte ventilatorio. Si el paciente lo
acepta, la forma ms idnea la constituyen los mtodos no invasivos de presin
positiva, especialmente la BiPAP. Sus ventajas principales respecto a la ventilacin
invasiva consisten en una mayor calidad
de vida y facilidad de manejo, menor riesgo de infeccin y respeto de la fonacin.
Requiere una serie de criterios que analizamos brevemente. Los clnicos incluyen
sntomas de hipoventilacin nocturna, ortopnea grave, autonoma para alguna actividad cotidiana, escasa semiologa bulbar y autonoma respiratoria de al menos
6 horas diarias. Funcionalmente se exige
CVF entre el 30% y el 50% del valor terico con el paciente sentado o menor de
1 l si est en decbito supino, PaCO2 mayor de 45 mmHg o acidosis respiratoria y
presin inspiratoria mxima menor de
30 cmH2O. Conviene un breve ingreso hospitalario a fin de ajustar parmetros y familiarizar al paciente y cuidadores con el
manejo. Incrementa la supervivencia entre 6 y 64 meses respecto a pacientes no
sometidos a asistencia respiratoria.
Entre sus efectos beneficiosos mejora la
hipoxemia diurna y la estructura del sueo, disminuye el trabajo respiratorio y revierte la insensibilidad a la hipercapnia.
Asimismo, el soporte ventilatorio es capaz
de revertir trastornos del metabolismo cido-base y la disfuncin ventricular derecha asociados a estados de hipoventilacin
crnica. Tambin mejora el rendimiento
intelectual en pacientes con disfuncin
cognitiva asociada a hipoventilacin crnica19. El objetivo es mantener saturaciones de oxgeno de al menos el 90 %. Flujos de O2 superiores a 1 litro por minuto
pueden ser deletreos por retencin de
CO2. No conseguir con este flujo dicha saturacin es la principal indicacin de ven5306
tilacin invasiva; tambin puede indicarse con CVF inferiores a un litro con PIM
y PEM menores de 25 cmH2O y con PaCO2
mayor de 45 mmHg coexistiendo con PEM
menor de 15 cmH2O. No obstante, la ventilacin invasiva es rechazada por la mayora de los pacientes y no est exenta de
complicaciones, entre las cuales las ms
importantes son el desarrollo de edema
pulmonar no cardiognico, aumento de
presin intracraneal, disminucin del flujo sanguneo renal y, sobre todo, encefalopata anxica tras parada cardiorrespiratoria nocturna.
Aunque se ha demostrado el beneficio del
soporte ventilatorio no invasivo, en la prctica predomina la oferta de ayuda respiratoria slo en casos de descompensacin
aguda frente al soporte tanto basal como
en situacin de descompensacin.
Dolor
Generalmente est ocasionado por mantenimiento de posturas y rigidez articular
asociada a inmovilidad. Suele controlarse
con analgsicos simples o antiinflamatorios no esteroideos (AINE), aunque a veces puede requerir frmacos eficaces en
el control de dolores neuropticos, como
la carbamacepina. El recorrido articular
mejora con fisioterapia pasiva.
Fasciculaciones
Mejoran con lorazepam (1-3 mg/24 h) o
difenilhidantona (100-200 mg cada 24 h)
Edemas
Son ocasionados por inmovilidad o hiponutricin (hipoalbuminemia ). Si no ceden
con medidas posturales pueden emplearse diurticos no hipopotasemiantes.
Estreimiento
Se relaciona con la inmovilidad y empobrecimiento diettico. Si no basta con
aumentar la fibra de la dieta, son tiles
los laxantes osmticos.
Labilidad emocional
Debe tranquilizarse a la familia respecto
de la conservacin de las facultades mentales del paciente. Mejoran con amitriptilina en dosis de 50-75 mg en administracin nica nocturna, pudiendo ser aprovechables sus efectos antidepresivos si
concurre un trastorno del nimo. Los inhibidores de la recaptacin de serotonina
tambin pueden ser tiles, as como la levodopa o el carbonato de litio.
Ansiedad, depresin e insomnio
Espasticidad
Su tratamiento enrgico puede empeorar
la debilidad muscular. En un primer escaln se emplea el baclofeno, en dosis de
75-100 mg/24 h en 3 o 4 tomas (comenzar por 5 mg/8 h). Las benzodiacepinas
(diazepam) producen sedacin significativa por s mismas, pero son tiles como
coadyuvantes del baclofeno para minimizar los efectos secundarios de ste. Aisladamente se han comunicado beneficios
con toxina botulnica en reas circunscritas como en el caso del trismus20.
Calambres
Si son intensos pueden responder al tratamiento con quinina en dosis nica nocturna (200-300 mg/24 h). En localizaciones peculiares (trax, abdomen) plantean
diagnsticos diferenciales con patologas
de potencial riesgo vital. Una buena alternativa la constituyen difenilhidantona
o carbamacepina en rangos de dosis anticomiciales.
El tratamiento de la ansiedad se logra con

benzodiacepinas tipo bromazepam o diazepam y con el tratamiento de la depresin subyacente que suele existir, que por
lo general requiere abordaje psicoterpico
y farmacolgico (fluoxetina, sertralina, paroxetina). El insomnio puede tratarse con
benzodiacepinas una vez descartadas causas tratables por otras vas, como la propia depresin, dolor, calambres y disnea.
Cuidados finales
En los estadios finales de la enfermedad
el panorama habitual es el de un paciente inmvil, alimentado por PEG o sonda
nasogstrica, con capacidad de comunicacin muy limitada, con dolor multifactorial (espasticidad, presin) y acumulacin de secreciones respiratorias. En estas
condiciones el agravamiento de la debilidad, la disnea de reposo y el descenso del
nivel de conciencia (narcosis por CO2) predicen el desenlace fatal. Es deseable que,
con antelacin, paciente y cuidadores ha46
yan expresado su deseo o no de prolongar

la vida con respiracin asistida permanente. La disnea, la angustia del paciente y el
dolor pueden ser controlados con morfina
a dosis iniciales de 2,5 mg/4 h oral o sc,
as como con benzodiacepinas y oxgeno a
1 o 2 l por minuto. Es recomendable que
el paciente disponga de informacin sobre
las medidas a adoptar en los ltimos momentos desde que comienza la disnea como
muy tarde. Por ltimo cabe destacar el hecho de que una proporcin considerable de
pacientes acuden a la medicina alternativa, preferentemente acupuntura y, por lo
general, concomitante con el tratamiento
mdico tradicional.
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ENFERMEDADES DE LAS NEURONAS

MOTORAS (II). ESCLEROSIS LATERAL

Medicine 2003; 8(98):5293-5307

jo de la tercera dcada de la vida. La mayora de los casos comienzan como ELA

ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VIII)

cado en la expresin de su fenotipo. Entre

juveniles recesivas se halla ligada al cromosoma 5q15-22, y la variante III lo hace

ENFERMEDADES DE LAS NEURONAS MOTORAS (II). ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRFICA

llan la enfermedad, mientras que los que

to del total de glutamato del SNC), participa en actividades de sntesis de otros

ponible en la actualidad, no ofrece proteccin frente a la excitotoxicidad lenta al

ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VIII)

tasas especficas, que pueden activarse

generativas. Cualquier alteracin en la cadena respiratoria mitocondrial supone una

apopttica en cultivos celulares. Ocasionalmente se han detectado en piezas

ENFERMEDADES DE LAS NEURONAS MOTORAS (II). ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRFICA

Ig frente a canales de calcio, frente a acetilcolinesterasa y frente a ganglisidos sin

su neurotropismo, como es el caso de los

absorcin sera favorecida por la pobreza

Neurotoxicidad por metales

Aunque es conocido el papel de ciertos

A diferencia de la enfermedad de Kennedy

ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VIII)

pinales y bulbares, todo ello acompaado

otros subsistemas del SNC, criterio ste

existente con fibras hipertrficas y agrupacin por subtipos debido a fenmenos

Sntomas y signos dependientes

La sospecha de ELA debe fundarse en la

ENFERMEDADES DE LAS NEURONAS MOTORAS (II). ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRFICA

loras objetivables tanto en reposo como

Sntomas y signos dependientes

cremento patolgico del tono muscular por

ces cervicales). Los trastornos en la articulacin del lenguaje (disartria) suelen

ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VIII)

Fig. 4. Amiotrofia lingual en un enfermo de esclerosis lateral

Clnica no motora en la ELA

ficultad para la tos, sta muy anterior al

Datos clnicos atpicos

neralmente no hay hallazgos exploratorios que corroboren estos sntomas, y

ENFERMEDADES DE LAS NEURONAS MOTORAS (II). ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRFICA

medad se inicia en miembros inferiores el

Fig. 5. Enferma de esclerosis lateral amiotrfica con inicio

La ELA es una enfermedad de evolucin

mas inicialmente localizados en una regin anatmica y la progresin se realiza

ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VIII)

cientes ms jvenes (menores de 40 aos)

Estudios analticos elementales

anticuerpos antiganglisidos (GM-1) obliga a su titulacin en suero. Todas estas

4. Latencias de la onda F aumentadas ms

ENFERMEDADES DE LAS NEURONAS MOTORAS (II). ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRFICA

cas, como la RM de difusin. La tomografa

2. Estudios de neuroimagen con lesiones que

Lesin de motoneurona inferior

rofisiolgico), miastenia grave y sndromes

Sndromes bulbares y de ambas

Fig. 8. Examen con resonancia magntica (RM) ponderada en

Dos o ms regiones anatmicas con afectacin de

ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VIII)

rapias etiopatognicas, incluidas las gnicas. Dada la trascendencia de las reas