접착성 G단백질결합수용체

Adhesion G protein-coupled receptor
인간 접착 GPCR 패밀리.구성원은 GPCR-Autoproteolsis INducing(GAIN) 도메인을 통해 종종 알려진 단백질 모듈을 포함하는 큰 세포외 영역이 7경간 막 통과 영역에 결합되는 특이한 하이브리드 구조로 정의된다.

접착 G 단백질 결합 수용체(접착 GPCRs)는 배아 및 유충 세포, 생식관 세포, 뉴런, 백혈구 및 다양한 [1]종양의 광범위한 분포를 가진 33개의 인간 단백질 수용체이다.접착성 GPCR은 메타조아 전역에서 발견되며, 모노시가 브레비콜리스와 같은 choanoflagellate를 형성하는 단세포 콜로니와 필라스테레아 같은 단세포 유기체에서도 발견된다.다른 GPCR과 구별되는 접착성 GPCR의 명확한 특징은 하이브리드 분자 구조이다.접착 GPCR의 세포외 영역은 예외적으로 길 수 있으며 세포와 매트릭스 상호작용을 촉진하는 능력으로 알려진 다양한 구조 도메인을 포함할 수 있다.이들의 세포외 영역에는 막근위부 GAIN(GPCR-Autoproteolsis INducing) 도메인이 포함되어 있다.결정학 및 실험 데이터는 구조적으로 보존된 도메인이 첫 번째 막 통과 나선에 근접한 GPCR-단백질부위(GPS)에서 자기촉매 처리를 매개한다는 것을 보여주었다.자기촉매처리는 비공유적으로 연관된 세포외(α) 및 막스패닝(β) 서브유닛을 발생시켜 세포표면에 [2][3]헤테로다이머 수용체를 발현시킨다.리간드 프로파일과 체외 연구는 세포 접착 및 [4]이동에서 접착 GPCR의 역할을 나타냈다.유전자 모델을 이용한 연구는 접착 GPCR의 주요 기능이 다양한 장기 시스템에서 세포의 적절한 배치와 관련이 있을 수 있다는 것을 증명함으로써 이 개념을 제한했다.또한, 증가하는 증거는 종양 세포 [5]전이에서 접착성 GPCR의 역할을 암시한다.G단백질 결합 신호전달은 접착성 GPCR에 [6][7]대해 다수 입증되었지만, 수용체들의 고립된 수용체 상태는 여전히 잠재적 신호 전달 경로의 완전한 특성화를 방해한다.2011년에는 접착 GPCR의 생리학적, 병리학적 기능에 대한 연구를 용이하게 하기 위해 접착 GPCR 컨소시엄이 설립되었다.

분류

GPCR 슈퍼패밀리는 약 800개의 [8]유전자를 가진 인간 게놈에서 가장 큰 유전자 패밀리이다.척추동물 슈퍼패밀리는 계통발생학적으로 5개의 주요 패밀리로 분류될 수 있기 때문에 글루탐산염, 로돕신, 접착성, 프리즈드/스티스트2, 시크릿 GPCR [9]패밀리를 포함하는 GRAFS 분류체계가 제안되었다.

8개의 그룹과 2개의 독립 수용체로 분해될 수 있는 33개의 인간 접착 GPCR이 있다.그룹 I은 LPHN1, LPHN2, LPHN3, ETL로 구성됩니다.그룹 II는 CD97, EMR1, EMR2, EMR3, 및 EMR4로 구성되어 있습니다.그룹 III는 GPR123, GPR124 및 GPR125로 구성되어 있습니다.그룹 IV는 CELSR1, CELSR2, CELSR3으로 구성됩니다.그룹 V는 GPR133과 GPR144로 구성되어 있습니다.그룹 VI는 GPR110, GPR111, GPR113, GPR115 및 GPR116으로 구성되어 있습니다.그룹 VII는 BAI1, BAI2, BAI3로 구성되어 있습니다.그룹 VIII는 GPR56, GPR97, GPR112, GPR114, GPR126 및 GPR64로 구성되어 있습니다.VLGR1과 GPR128의 [10]2개의 추가 접착 GPCR은 이들 그룹에 적합하지 않습니다.

인간 이외의 진화

접착성 GPCR은 곰팡이에서 발견됩니다.이들은 공통 조상에서 유니콘트가 분리되기 약 1억2천5백만 년 전에 발생한 cAMP 수용체 계열에서 진화한 것으로 여겨진다.몇몇 균류는 짧은 2~66개의 아미노산 잔기와 312~4202개의 긴 아미노산 잔기를 모두 가진 새로운 접착성 GPCR을 가지고 있다.곰팡이 분석 결과 세크레틴 수용체 패밀리 GPCR이 없는 것으로 나타났으며, 이는 후생 [11]유기체의 접착성 GPCR에서 진화했음을 시사한다.

Teleost Takifugu Rubripes의 게놈 분석 결과, Ig-hepta/GPR116에 [12]대한 상동성을 나타내는 접착성 GPCR은 2개밖에 없는 것으로 밝혀졌다.Fugu 게놈은 비교적 콤팩트하고 접착 GPCR의 수에 제한이 있는 반면 복어의 또 다른 종인 Tetraodon nigroviridis는 상당히 많은 29개의 접착 GPCR을 가지고 있다.

리간드

접착성 GPCR의 대다수는 고아 수용체이며 이러한 [13]수용체들 중 많은 부분을 탈고형화하는 작업이 진행 중입니다.접착 GPCR은 EGF와 같은 접착 유사 도메인을 가진 N 말단 도메인과 세포 간 및 세포 매트릭스 [14]추가와 상호작용한다는 믿음에서 이름을 얻었다.많은 수용체에 대한 리간드는 아직 알려져 있지 않지만, 연구원들은 GPCR을 활성화할 수 있는 화합물을 조사하기 위해 약물 라이브러리를 사용하고 있으며, 이러한 데이터를 미래의 리간드 연구에 사용하고 있다.

하나의 접착 GPCR, GPR56은 신경 이동 억제에 [15]관여하는 알려진 리간드인 콜라겐 III를 가지고 있다.GPR56은 사람에게 폴리마이크로지리아의 원인이며 암 전이에 영향을 미칠 수 있다.콜라겐 III와 GPR56의 결합은 N 말단에서 일어나 아미노산의 짧은 범위로 좁혀졌다.GPR56의 N 말단은 자연적으로 글리코실화되지만, 이 글리코실화는 콜라겐 III 결합에 필요하지 않다.콜라겐 III는 Gα12/13을 통해 RhoA를 활성화하는 GPR56을 생성합니다.

시그널링

접착 GPCR은 Gα, Gαq, Gαi 및 Gα12/[13]13을 통해 표준 GPCR 신호[4] 모드와 신호를 따를 수 있는 것으로 보입니다.오늘날까지 많은 접착성 GPCR은 여전히 고아 수용체이며 그 신호 전달 경로는 확인되지 않았다.연구 단체들은 화학 스크린과 과잉 발현된 세포에서 2차 메신저 레벨 분석을 포함한 여러 가지 방법을 이용하여 하류 신호 분자를 해명하기 위해 노력하고 있다.세포들이 접착성 GPCR을 과잉 발현하는 동안 체외에서 약물을 추가함으로써 GPCR을 활성화하는 분자와 [13]이용 중인 두 번째 메신저를 식별할 수 있었다.

GPR133은 Gαs를 통해 신호를 보내 아데닐환원효소를 [14]활성화한다.시험관내 GPCR을 과도하게 발현하면 리간드나 작용제가 없을 때 수용체가 활성화될 수 있는 것으로 나타났다.GPR133을 체외에서 과잉 발현시킴으로써 리포터 유전자와 cAMP의 상승이 관찰되었다.과도하게 압축된 GPR133의 시그널링에는 N 종단 또는 GPS 분할이 필요하지 않습니다.7TM 영역의 미센스 돌연변이로 인해 신호가 [14]손실되었습니다.

위도필린 호몰로그 LPHN1은 C. elegans에서 신호를 보내기 위해 GPS가 필요하지만 GPS 사이트에서 분할할 필요는 [16]없었다.또한, 7개의 막 통과 도메인이 단축되었지만 GPS 도메인이 온전하면 신호 전달이 손실되었습니다.이것은 GPS와 7개의 막 통과 도메인을 모두 온전하게 유지하는 것이 시그널링에 관여하고 GPS 사이트가 내인성 배위자 역할을 하거나 내인성 배위자의 필수 부분일 수 있음을 시사한다.

GPR56은 GPS 사이트에서 절단되어 7TM [17]도메인과 관련지어져 있는 것으로 나타났습니다.N-말단이 N342까지 제거된 연구(GPS의 시작)에서 수용체가 구성적으로 활성화되어 Gα12/13의 상향 조절이 관찰되었습니다.수용체가 활성화되면 유비쿼터스화되며, N-말단이 결여된 GPR56은 유비쿼터스화율이 높았다.

갈라짐

많은 접착성 GPCR은 첫 번째 막 통과 영역 옆에 위치한 GPCR 단백질 분해 부위(GPS)로 알려진 고도로 보존된 Cys가 풍부한 모티브에서 번역 후 단백질 분해 이벤트를 겪는다.이 사이트는 HL-S(T) 사이트라고 불립니다.일단 이 단백질이 분해되면, 그 조각들은 세포 표면에서 헤테로디머로 발현된다.이러한 분열은 단백질 자체에서 보존된 GAIN 도메인을 통해 발생하는 것으로 생각된다.이 과정은 Ntn 가수분해효소 및 고슴도치 단백질과 같은 다른 자가 분해 단백질에서 발견되는 것과 유사한 것으로 보인다.

GPCR-Autoproteolysis INducing(GAIN) 도메인, 랫드로필린 4DLQ는 접착 GPCR의 자기촉매 분열을 매개한다.

도메인

접착성 GPCR의 특징 중 하나는 확장된 세포외 영역이다.이 영역은 본질적으로 모듈러형이며, 종종 다양한 구조 정의 단백질 도메인과 막 근위부 GAIN 도메인을 가지고 있다.적절한 이름을 가진 Very Large G 단백질 결합 수용체 1 VLGR1에서 세포 외 영역은 거의 6000개의 아미노산까지 확장됩니다.인간 접착성 GPCR은 EGF 유사(Pfam PF00053), 카데린(Pfam PF00028), 트롬보스폰딘(Pfam PF00090), 면역글로불린(Pfam PF00047), 펜트락신(Pentraxin(PF00354), 칼x-베타(P3060) 등의 도메인을 가진다.비버테동물종에서는 크링글, 소마토메딘B(Pfam PF01033), SRCR(Pfam PF00530)을 포함한 다른 여러 구조적 모티브를 세포외 영역에 [18]포함할 수 있다.이러한 도메인 중 많은 부분이 다른 단백질 내에서 단백질-단백질 상호작용을 매개하는 것으로 입증되었기 때문에, 그것들은 접착성 GPCR에서 동일한 역할을 하는 것으로 여겨진다.실제로 많은 리간드가 접착성 GPCR에 대해 발견되었다(리간드 섹션 참조).많은 접착성 GPCR은 알려진 단백질 도메인에 대한 호몰로지가 거의 없는 긴 아미노산을 가지고 있어 새로운 구조 도메인이 세포외 [2]영역 내에서 설명될 가능성을 시사한다.

역할

면역 체계

많은 접착성 GPCR은 면역 체계 내에서 중요한 역할을 할 수 있다.특히 N말단 EGF양 도메인을 가진 EGF-TM7 서브패밀리는 면역기능에서 추정역할을 시사하는 백혈구로 주로 제한된다.인간 EGF-TM7[19] 패밀리는 CD97, EMR1(F4/80 수용체 Orthologue)[20] EMR2,[21] EMR3[22] 및 EMR4[23](인간의 유사 유전자일 가능성이 있음)로 구성됩니다.인간 제한 EMR2 수용체는 단구, 수지상 세포 및 호중구를 포함한 골수상 세포에 의해 발현되며, 인체 호중구의 활성화 및 이동에 관여하며 전신 염증 반응 증후군(SIRS)[21][24] 환자에서 상향 조절되는 것으로 나타났다.EMR1, CD97 상세 필요.접착-GPCR 뇌혈관신생억제제 1(BAI1)은 아포토시스 세포의 결합과 클리어, 그램 음성 [25][26]박테리아의 식세포증 등에 잠재적인 역할을 하는 포스파티딜세린 수용체 역할을 한다.GPR56은 염증성 NK세포 서브셋의 마커에 나타나 세포독성 림프구에 [27][28]의해 발현된다.

신경 발달

GPR126은 Schwann 세포 골수화를 위해 필요하다.Danio rerio와 Musculus 양쪽에서 이 접착성 GPCR의 녹아웃은 프로미네이션 [29][30]단계에서 정지된다.슈반 세포는 말초 신경으로 이동해 척수세포 또는 비척수세포를 형성하는 신경능에서 발생한다.GPR126 녹아웃에서 이들 전구 세포는 약 1.5배 감긴 촉진 단계로 발전한다.미엘리네이션은 프로미엘리네이션 단계에서 정지되어 생선은 미엘린 염기성 단백질을 검출할 수 없다.생선의 경우 발달 과정에서 포스콜린을 첨가하면 미엘린 기본 단백질 [30]발현을 살릴 수 있다.

골수 및 혈행줄기세포

GPR56은 골수와 조혈모세포 [31]사이의 상호작용에서 역할을 할 수 있다.

질병

기능 돌연변이의 상실은 GPR56, GPR126 및 VLRG1을 포함한 다수의 접착 GPCR에서 나타났다. 많은 돌연변이는 세포 표면 발현 감소 또는 GAIN 도메인 내 자동 분해 억제를 통해 기능에 영향을 미친다.GPR56의 돌연변이는 인간에서 비정상적인 신경 이동과 표면 외이증으로 특징지어지는 양측 전두정다소증을 초래한다.[32] GPR126의 변종은 청소년 특발성 척추측만증과 [33]관련이 있을 뿐만 아니라 심각한 관절성 다발성 선천성 [34]관절염에 책임이 있다.EMR2의 GAIN 영역 내 기능 돌연변이의 이득은 비만세포에 의한 과도한 탈과민화를 초래하여 진동 두드러기를 [35]일으키는 것으로 나타났다.

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