이리노테칸
Irinotecan | |
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| 임상자료 | |
|---|---|
| 상명 | 캄토사르, 캄토, 오니비데 등 |
| AHFS/Drugs.com | 모노그래프 |
| 메드라인플러스 | a608043년 |
| 라이센스 데이터 | |
| 임신 범주 |
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| 경로: 행정 | 정맥주사 |
| ATC 코드 | |
| 법적현황 | |
| 법적현황 | |
| 약동학 데이터 | |
| 생체이용가능성 | NA |
| 신진대사 | 간 글루쿠로니화 |
| 제거 반감기 | 6~12시간 |
| 배설 | 담도와 신장 |
| 식별자 | |
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| CAS 번호 | |
| 펍켐 CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| 드러그뱅크 | |
| 켐스파이더 | |
| 유니 | |
| 케그 | |
| 체비 | |
| 켐벨 | |
| CompTox 대시보드 (EPA) | |
| ECHA InfoCard | 100.219.260  |
| 화학 및 물리적 데이터 | |
| 공식 | C33H38N4O6 |
| 어금질량 | 586.689 g·1998−1 |
| 3D 모델(JSmol) | |
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  (이게 뭐야?) (iii) | |
이리노테칸은 캠토사르라는 상표명으로 판매되는 것으로 대장암, 소세포폐암 치료에 쓰이는 약이다.[4] 대장암의 경우 단독으로 사용되거나 불소와 함께 사용된다.[4] 작은 세포 폐암의 경우 시스플라틴과 함께 사용된다.[4] 그것은 정맥 주사로 주어진다.[4]
일반적인 부작용으로는 설사, 구토, 골수 억제, 탈모, 호흡곤란, 발열 등이 있다.[4] 다른 심각한 부작용으로는 혈전, 대장염, 알레르기 반응 등이 있다.[4] UGT1A1*28 유전자 변종 2개를 가지고 있는 사람들은 부작용의 위험이 더 높다.[4] 임신 중에 사용하면 아기에게 해를 끼칠 수 있다.[4] 이리노테칸은 Topoosomerase 억제제로서[5] Topoosomerase 1 효소를 차단하여 DNA손상과 세포사멸을 초래한다.[4]
이리노테칸은 1996년 미국에서 의료용으로 승인되었다.[4] 그것은 세계보건기구의 필수 의약품 목록에 올라 있다.[6] 그것은 중국 관상목인 캄프토테카 아큐미나타에서 발견되는 천연 화합물 캄프토테신에서 만들어졌다.[4][7]
의학적 용법
그것은 특히 다른 화학요법 요원과 결합하여 대장암에 주로 사용된다.[2] 여기에는 infusional 5-fluoracil, leucovorin, irinotecan으로 구성된 섭생식 FOLFIRI가 포함된다. XELIRI는 카피타빈과 이리노테칸으로 구성되어 있다.[8][9]
초기 치료 실패 후 췌장암을 위해 불소아실, 엽산과 함께 사용될 수도 있다.[10]
부작용
이리노테칸의 가장 큰 부작용으로는 설사, 메스꺼움과 구토, 중성미자와 발열, 혈액이나 폐의 감염(패혈증, 폐렴), 쇼크, 탈수, 신부전, 혈소판감소증(혈소판 수치가 낮음) 등이 있다.[3][11]
설사.
이리노테칸 관련 설사는 심하고 임상적으로 유의하며, 때로는 심한 탈수증으로 입원이나 중환자실 입원이 필요한 경우도 있다. 이러한 부작용은 첫 번째 느슨한 배변과 함께 로페라마이드나 아트로핀과 같은 지사제를 공격적으로 사용하여 관리된다.[12][13]
면역억제
면역체계는 이리노테칸에 의해 악영향을 받는다. 이는 때로는 극적으로 낮아진 혈액의 백혈구 수치, 특히 중성미자에 반영된다. 환자는 중성미자(임상적으로 혈액 속의 중성미자 감소)를 경험할 수 있다.[12][13]
작용기전
식물 유래 항암성 화합물의 4대 구조 분류 중 하나인 캄프토테신은 세포독성 알칼로이드로, 피롤(3, 4 [14]β) 퀴놀린 모이에티, S로 구성된 락톤 형태, 카복실산 형태의 오타사이클릭 링 구조로 구성되어 있다. 이리노테칸은 Topoisomerase I의 억제제인 SN-38에 가수 분해에 의해 활성화된다. 그런 다음 우리딘 디프인산염 글루쿠로노실전달효소 1A1(UGT1A1)에 의한 글루쿠로니드화에 의해 비활성화된다. 활성대사물 SN-38에 의한 Topoisomerase I의 억제는 결국 DNA 복제와 전사 모두의 억제로 이어진다.[11]
이리노테칸의 분자 작용은 DNA 순서에 구아닌 +1이 있는 topoisomerase-1-DNA 갈라짐 복합체의 일부를 가두어 발생한다.[15] 이리노테칸 분자 하나가 토포아세머레이즈 유도 갈라짐 부위와 토포아세머레이즈 1 효소를 나란히 하여 염기쌍에 쌓인다([15]불활성화).
인터랙티브 경로
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- ^ 대화형 경로 맵은 WikiPathways에서 편집할 수 있다. "IrinotecanPathway_WP46359".
약동학
관리
이리노테칸은 6주 중 4주 동안 매주 125mg/m의22 정맥주입 또는 3주마다 350mg/m의 30분 또는 90분 간 정맥주입으로 관리할 수 있다.[16]
분배
이리노테칸은 다량의 분포(400 L/m2)를 갖는 친수성 화합물이다.[16][17] 생리학적 pH에서 이리노테칸과 그 활성대사물인 에틸-10-히드록시-캠프토테신(SN-38)은 두 가지 pH 의존성 평형 이소 형태로 존재한다.; 카복시산 이소폼까지 가수 분해한 항종양 활성 락톤 링이다.[17]
플라즈마에서는 이리노테칸과 SN-38의 대다수가 알부민에 결합되어 젖톤 형태를 안정시킨다. 혈액에서 이리노테칸과 SN-38은 혈소판과 적혈구에 결합되어 있다.[17]
이리노테칸은 선형 약동학을 가지고 있다. 모집단 약동학 모델은 이리노테칸의 경우 3개 구획 모델, SN-38의 경우 2개 구획 모델을 가정했다.[17]
SN-38은 분배 반감기(약 8분)가 짧다. 주입 후 2시간 이내에 혈장 농도가 최고조에 달했다. 또한 SN-38은 장내혈전 재순환과 적혈구로부터의 방출로 인해 혈장 농도의 두 번째 피크를 나타낸다.[17]
신진대사
카르복실레스테라제 및 부티릴콜린세라스에 의한 활성화
프로약물 이리노테칸의 약 2–5%는 두 개의 카르복실체테라아제 변환효소(CES1 및 CES2)에 의해 간에서 활성대사물 SN-38로 가수분해되며, 혈장은 부틸콜린테라아제(hBChE)에 의해 가수분해된다.[17][18] CES2는 이리노테칸에 대한 친화력이 CES1보다 12.5배 높다. 반면 부틸콜린세테라제는 이리노테칸의 활성도가 CES보다 6배 높다.[17] 변환 후, SN-38은 폴리펩타이드(OATP) 1B1 트랜스포터를 운반하는 유기 음이온에 의해 간으로 활발하게 이송된다.[17][18]
우리딘 디프인산염 글루쿠로노실전달효소에 의한 불활성화
SN-38 is inactivated by glucuronidation to SN-38G (β-glucuronide conjugate) by several uridine diphosphate glucuronosyltransferase enzymes (UGTs) in the liver (UGT1A1, UGT1A9) and extra-hepatic (UGT1A1, UGT1A7, UGT1A10) and excreted into the bile.[17][18] 예를 들어 UGT1 활동이 감소하는 등 이리노테칸 약동학에 영향을 미치는 UGT 다형성은 심각한 독성을 초래할 수 있다. 또한, UGT1A1 결합체 빌리루빈과 빌리루빈 글루쿠로니드화는 독성[17] 증가의 또 다른 위험 요인이다.
β-글루큐로니다아제에 의한 분해
장내세균은 SN-38에 대한 디콘주게이트 SN-38G를 제거하는 β-글루쿠로니디제를 생성하여 SN-38의 장내허혈 재순환을 초래했다.[17][18]
시토크롬 P450 효소에 의한 대사
Irinotecan is metabolized by intrahepatic cytochrome P450 enzymes, CYP3A4 and CYP3A5 into inactive metabolites APC (7-ethyl-10-[4-N-(5-aminopentanoic acid)-1-piperidino] carbonyloxycamptothecin) and NPC (7-ethyl-10-[4-amino-1-piperidino] carbonyloxycamptothecin). NPC는 간에서 CES1과 CES2에 의해 SN-38로 추가로 전환될 수 있다.[17][18] 흡연, 일부 허브 및 약물에 의한 CYP3A 효소의 유도 또는 억제는 이리노테칸과의 상호작용을 초래할 수 있다.[17]
담즙으로 운반
이리노테칸은 ATP 결합 카세트(ABC) 전달 단백질인 ABCB1, ABCC1, ABCC2, ABCG2에 의해 담즙으로 운반된다.[17][18]
제거
이리노테칸 간극은 주로 담도(66%)이며, 12~21 L/h/m로2 추정된다.[17] SN-38G를 제외한 모든 대사물은 주로 대변에 배설된다.[17][18] 이리노테칸 제거 반감기는 5~18h, SN-38 반감기는 6~32h로 보고됐다.[17]
이리노테칸 약동학 파라미터에는 연령, 성별, 선량,[17][18] 투여 타이밍, 간 기능, 효소 활성도 또는 헤마토크리트 수준을 포함한 여러 요인에 의해 변경될 수 있는 개인간 변동성이 높다(30%)
약리유전체학
이리노테칸은 효소에 의해 활성대사물 SN-38로 변환되며, 이는 글루쿠로니드화에 의해 효소 UGT1A1에 의해 차례로 비활성화된다.
*28명의 변종 환자
"*28 변종"이라고도 알려진 TA라고7 불리는 UGT1A1 변종을 가진 사람들은 간에서 UGT1A1 효소를 적게 표현하고 종종 길버트 증후군을 가지고 있다. 항암화학요법 중에는 인체가 이리노테칸을 다른 사람만큼 빨리 치울 수 없기 때문에 효과적으로 예상보다 많은 선량을 받는다. 연구에서 이것은 심각한 중성미자와 설사의 높은 발병률에 해당한다.[19]
2004년, 화학요법 투여 전에 독성을 예측하는 데 있어 독성이 더 크고 유전자 검사 능력이 뛰어난 *28 변종의 연관성을 사전에 검증한 임상 연구가 수행되었다.[19]
2005년에 FDA는 이리노테칸의 라벨을 변경하여 약리유전체학 권고사항을 추가하였다. 이리노테칸은 UGT1A1 유전자에 동질성(두 유전자 사본 모두) 다형성(polymorism)을 가지고 있는 이리노테칸을 받는 사람이 구체적으로, *28 변종인 경우 약물 투여량 감소에 대해 고려해야 한다.[2] 이리노테칸은 받는 사람의 유전자형에 따라 투여되는 최초의 널리 사용되는 화학요법제 중 하나이다.[20]
사회와 문화
승인
이리노테칸은 1996년 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 가속화했고,[21] 1998년에는 완전 승인을 받았다.[22][23][24]
이름
개발 과정에서 CPT-11로 알려졌다.[medical citation needed]
공식화
메리맥제약에 의해 오니비드로 판매된 이리노테칸의 지방 캡슐화된 버전은 전이성 췌장암 치료를 위해 2015년 10월 FDA로부터 승인을 받았다.[25][26] 2016년 10월 유럽연합(EU)에서 의료용 허가를 받았다.[3]
참고 항목
- 인체에 반감기가 더 긴 이리노테칸의 실험적 파생물질인 에티리노테칸 페골
참조
- ^ "Onivyde pegylated liposomal 4.3 mg/ml concentrate for solution for infusion - Summary of Product Characteristics (SmPC)". (emc). 18 February 2020. Retrieved 25 May 2020.
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- ^ a b c d e f g h i j k "Irinotecan Hydrochloride". The American Society of Health-System Pharmacists. Archived from the original on 22 December 2016. Retrieved 8 December 2016.
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{{cite book}}: CS1 maint : 기타(링크) - ^ Guo, Yuanbiao; Shi, Min; Shen, Xiaoheng; Yang, Chen; Yang, Liu; Zhang, Jun (June 2014). "Capecitabine plus irinotecan versus 5-FU/leucovorin plus irinotecan in the treatment of colorectal cancer: a meta-analysis". Clinical Colorectal Cancer. 13 (2): 110–118. doi:10.1016/j.clcc.2013.12.004. ISSN 1938-0674. PMID 24461997.
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- ^ News Release (22 October 2015). "FDA approves new treatment for advanced pancreatic cancer" (Press release). U.S. Food and Drug Administration (FDA). Archived from the original on 24 October 2015.
추가 읽기
- Dean L (2015). "Irinotecan Therapy and UGT1A1 Genotype". In Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (eds.). Medical Genetics Summaries. National Center for Biotechnology Information (NCBI). PMID 28520360. Bookshelf ID: NBK294473.
외부 링크
- "Irinotecan". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.
- "Irinotecan hydrochloride". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.
- Irinotecan Pathway on PharmGKB
