푸린 대사

Purine metabolism

푸린대사는 많은 유기체에 존재하는 푸린체를 합성하고 분해하는 대사 경로를 말한다.

생합성

퓨린은 생물학적으로 뉴클레오티드, 특히 리보타이드, 즉 리보오스 5-인산에 결합된 염기로서 합성된다.아데닌과 구아닌은 모두 뉴클레오티드 이노신 일인산(IMP)에서 유래하며, 이 뉴클레오티드 이노신 일인산(IMP)은 완전히 형성된 푸린 고리계를 가진 첫 번째 화합물이다.

IMP

IMP의 합성.
색상은 효소, 조효소, 기질명, 금속이온, 무기분자 등입니다.

이노신 일인산은 복잡한 경로를 통해 기존의 리보오스-인산염에서 합성된다(오른쪽 그림 참조).푸린 고리의 탄소 원자와 질소 원자의 공급원, 각각 5와 4는 여러 공급원에서 나온다.아미노산 글리신은 글루타민(2) 및 아스파라긴산(1)의 질소 원자와 10-포르밀테트라히드로폴산염으로 전달되는 코엔자임 테트라히드로폴산염(2)의 탄소 원자와 중탄산염(1)의 탄소 원자를 모두 기여시킨다.포밀기는 두 질소 원자 사이의 가교 역할을 하는 푸린 고리 시스템에 탄소-2와 탄소-8을 형성합니다.

주요 조절 공정은 무기인산에 의해 활성화되고 푸린리보뉴클레오티드에 의해 불활성화된 리보스인산염 피로포스포스포키나제에 의한 5-포스포α-D-피로인산(PRP)의 제조이다.PRPP는 피리미딘 합성 및 회수 경로에도 사용되기 때문에 퓨린 합성에 전념하는 단계는 아니다.

첫 번째 커밋 단계는 5'-포스포리보실아민(PRA), 글루탐산 및 피로인산에 대한 PRP, 글루타민 및 물의 반응으로, 아미도포스포리보실전달효소는 PRP에 의해 활성화되고 AMP, GMP 및 IMP에 의해 억제된다.

PRPP + L-글루타민 + HO2 → PRA + L-글루탐산염 + PPi

두 번째 단계에서는 PRA, 글리신, ATP를 반응시켜 포스포리보실아민 글리신 리가아제(GAR 합성효소)에 의해 촉매되는 GAR, ADP 및 피로인산을 생성한다.PH 7.5 및 37°C에서 38초의 반감기를 갖는 PRA의 화학적 내성 때문에 연구자들은 화합물이 생체 [1]내 아미도포스피보실전달효소로부터 GAR 합성효소로 전달된다고 제안했다.

PRA + 글리신 + ATP → GAR + ADP + 파이

세 번째는 포스포리보실글리신아미드 포밀전달효소에 의해 촉매된다.

GAR + fTHF → fGAR + THF

네 번째는 포스포리보실포름글리신아미딘합성효소에 의해 촉매된다.

fGAR + L-글루타민 + ATP → fGAM + L-글루탐산염 + ADP + 파이

다섯 번째는 AIR 합성효소(FGAM 사이클라아제)에 의해 촉매된다.

fGAM + ATP → AIR + ADP + Pi + HO2

여섯 번째는 포스포리보실아미노이미다졸 카르복실화효소에 의해 촉매된다.

AIR + CO2 → CAIR + 2H+

일곱 번째는 포스포리보실아미노이미다졸레스쿠치노카르복사미드합성효소에 의해 촉매된다.

CAIR + L-아스파르트산염 + ATP → SAICAR + ADP + Pi

8은 아데닐숙신산염분해효소에 의해 촉매된다.

SAICAR → AICAR + 푸마르산염

제품 AICAR과 푸마르산염은 두 가지 다른 경로로 이동한다.푸마르산은 구연산 회로로 운반되며, 구연산 회로는 이산화탄소 진화 단계를 건너뛰어 말산을 생성한다.푸마르산염에서 말산염으로의 전환은 푸마라아제에 의해 촉매된다.이와 같이 푸마르산은 푸린 합성을 구연산 [2]회로에 연결시킨다.

9번째는 포스포리보실아미노이미다졸카복사미드 포밀전달효소에 의해 촉매된다.

AICAR + fTHF → FAICAR + THF

마지막 단계는 이노신 일인산합성효소에 의해 촉매된다.

FAICAR → IMP + HO2

진핵생물에서 제2, 제3, 제5단계는 GART 유전자에 의해 부호화된 삼관능성 푸린 생합성 단백질 아데노신-3에 의해 촉매된다.

9단계와 10단계 모두 ATIC 유전자에 의해 코드된 Biffunctional Purine 생합성 단백질 PURH라는 단일 단백질에 의해 달성된다.

GMP

AMP

열화

퓨린은 여러 효소에 의해 대사된다.

구아닌

아데닌

퓨린뉴클레오티드생합성조절

PRPP 아미노전달효소에 의해 촉매된 글루타민 및 PRPP로부터 5'-포스포리보살라민의 형성은 푸린 합성의 조절 지점이다.이 효소는 알로스테릭 효소이므로 IMP, GMP 및 AMP에서 고농도로 전환될 수 있으며, PRPP는 활성화를 유발하는 효소에 다량 결합되어 억제력을 발휘한다.즉 IMP, GMP 및 AMP는 억제제이고 PRPP는 활성제입니다.5'-포스포리보실, 아미노이미다졸 및 IMP의 생성 사이에는 알려진 조절 단계가 없다.

인양

세포핵산(또는 음식)의 교체로 인한 퓨린은 또한 회수되고 새로운 뉴클레오티드에 재사용될 수 있습니다.

장애

결함이 있는 유전자가 퓨린과 피리미딘의 대사 재활용 과정에서 틈새를 보일 때, 이러한 화학물질들은 적절하게 대사되지 않고 성인이나 아이들은 28가지 유전 질환 중 하나를 겪을 수 있으며, 아마도 아직 알려지지 않은 것들도 있을 수 있다.증상에는 통풍, 빈혈, 간질, 발달 지연, 난청, 강박성 자가진단, 신부전 또는 결석 또는 면역력 상실이 포함될 수 있다. 뇌전증

퓨린 대사는 DNA와 RNA에 포함된 유해한 뉴클레오티드 트리포스페이트로부터 발생할 수 있는 불균형을 가질 수 있으며, 이는 유전적 교란과 돌연변이를 더욱 유발하고 그 결과 여러 종류의 질병을 발생시킨다.몇 가지 질병은 다음과 같습니다.

  1. 아데노신 탈아미나아제 상실로 인한 심각한 면역 결핍.
  2. 하이포산틴-구아닌 포스포리보실전달효소 상실에 의한 고요산혈증 및 레슈-나이한 증후군.
  3. IMP 탈수소효소 [4]같은 효소의 활성 증가로 인한 다른 종류의 암.

약물 요법

푸린대사의 조절은 약리치료적 가치가 있다.

푸린 합성 억제제는 세포, 특히 백혈구의 증식을 억제한다.이 억제제에는 장기이식에 사용되는 면역억제제인 아자티오프린, 류마티스 관절염과 같은 자가면역질환이나 크론병, 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환 등이 있다.

마이코페놀레이트 모페틸은 장기이식 거부반응을 막기 위해 사용되는 면역억제제이며, 이노신 일인산탈수소효소(IMPDH)[5]를 차단하여 푸린 합성을 억제한다.메트렉세이트는 또한 엽산의 대사를 차단함으로써 푸린 합성을 간접적으로 억제한다(디히드로폴산 환원효소의 억제제이다).

알로푸리놀은 크산틴 산화환원효소를 억제하여 체내 요산 수치를 낮추는 약물이다.이것은 과도한 요산이 관절에 결정체를 형성하여 생기는 병인 통풍 치료에 유용할 수 있다.

퓨린리보뉴클레오시드의 생물전합성

생명체가 어떻게 생겨났는지를 이해하기 위해서는 그럴듯한 사전 생물 조건 하에서 생명체의 핵심 구성 요소를 형성할 수 있는 화학적 경로에 대한 지식이 필요하다.Nam 등은 RNA 형성을 [6]유도하는 핵심 단계인 수성 마이크로드립에서 리보뉴클레오시드를 제공하기 위해 퓨린과 피리미딘 핵산염기들이 리보스와 직접 응축되는 것을 입증했다.또, 베커 외 [7]연구진에 의해서, 푸린 리보뉴클레오시드를 합성하기 위한, 그럴듯한 프리바이오틱 공정을 제시했다.

생명의 세 영역에서 푸린 생합성

진핵생물, 박테리아, 고세균 등 생명체의 3개 영역 모두 퓨린의 de novo 생합성을 수행할 수 있다.이 능력은 생명을 위한 푸딩의 중요성을 반영한다.생화학적 합성의 경로는 진핵생물과 박테리아 종에서 매우 유사하지만, 고대 [8]종들 사이에서 더 가변적이다.푸린 생합성에 필요한 거의 완전하거나 완전한 유전자 세트가 연구 [8]대상 65종의 고고학 종 중 58종에 존재하는 것으로 확인되었다.하지만, 유전자를 코드하는 푸린체가 완전히, 또는 거의 완전히 결여된 7종의 고고학 종들도 확인되었다.푸린체를 합성할 수 없는 고생물은 성장을 위해 외인성 푸린체를 획득할 수 있으며, 따라서 성장을 위해 외인성 푸린체를 필요로 하는 진핵생물의 푸린 돌연변이, 예를 들어 아스코마이세테균 Neurospora crassa와 [9]유사하다.[8]

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ Antle VD, Liu D, McKellar BR, Caperelli CA, Hua M, Vince R (April 1996). "Substrate specificity of glycinamide ribonucleotide synthetase from chicken liver". The Journal of Biological Chemistry. 271 (14): 8192–5. doi:10.1074/jbc.271.14.8192. PMID 8626510.
  2. ^ Garrett RH, Grisham CM (2016-02-11). Biochemistry (Sixth ed.). Boston, MA. pp. 666 & 934. ISBN 9781305577206. OCLC 914290655.
  3. ^ Ansari MY, Equbal A, Dikhit MR, Mansuri R, Rana S, Ali V, et al. (February 2016). "Establishment of correlation between in-silico and in-vitro test analysis against Leishmania HGPRT to inhibitors". International Journal of Biological Macromolecules. 83: 78–96. doi:10.1016/j.ijbiomac.2015.11.051. PMID 26616453.
  4. ^ Pang B, McFaline JL, Burgis NE, Dong M, Taghizadeh K, Sullivan MR, et al. (February 2012). "Defects in purine nucleotide metabolism lead to substantial incorporation of xanthine and hypoxanthine into DNA and RNA". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 109 (7): 2319–24. Bibcode:2012PNAS..109.2319P. doi:10.1073/pnas.1118455109. JSTOR 41477470. PMC 3289290. PMID 22308425.
  5. ^ "Mycophenolate Monograph for Professionals". Drugs.com. Archived from the original on 21 April 2020. Retrieved 28 October 2019.
  6. ^ Nam I, Nam HG, Zare RN.수성 마이크로액적 중 푸린과 피리미딘 리보뉴클레오시드의 비생물학적 합성.Proc Natl Acad Sci U S. 2018년 1월 2일;115 (1):36-40.doi:10.1073/pnas.1718559115.Epub 2017년 12월 18일.PMID 29255025, PMCID: PMC5776833
  7. ^ Becker S, Thoma I, Deutsch A, Gerhke T, Mayer P, Zipse H, Carell T.고수율, 엄격히 위치선택적인 프리바이오틱 퓨린 뉴클레오시드 형성 경로.과학. 2016년 5월 13일;352(6287):833-6. doi:10.1126/science.aad2808.PMID 27174989.
  8. ^ a b c 브라운 AM, Hoopes SL, 화이트 RH, 사리스키 CA.고고학에서의 푸린 생합성: 주제에 대한 변주.Biol Direct. 2011년 12월 14일; 6:63.doi: 10.1186/1745-6150-6-63.PMID 22168471;PMCID:PMC3261824
  9. ^ Neurospora crassa J. Gen. Microbiol의 푸린 돌연변이에 의해 축적된 Bernstein, H. 이미다졸 화합물. 5:41-46 (1961)

외부 링크