소종양항원

소종양 항원(소형 T-항원이라고도 하고 약칭 STAG 또는 ST라고도 한다)은 작은 이중 가닥 DNA 바이러스인 폴리오마비루스의 게놈에 인코딩된 단백질이다.STAG는 감염 주기 초기에 표현되며 바이러스 확산에 필수적이지는 않지만, 대부분의 다항식 바이러스에서는 복제 효율을 향상시킨다.STAG 단백질은 큰 종양 항원(LTAG)과 겹치는 유전자에서 발현돼 두 단백질이 N-단자 DNAJ와 같은 영역을 공유하지만 C-단자 영역이 뚜렷하다.STag는 숙주 세포 단백질, 특히 단백질인산효소 2A(PP2A)와 상호작용하는 것으로 알려져 있으며, 세포 주기 전환과 관련된 세포 단백질의 발현을 활성화시킬 수 있다.SV40처럼 원숭이를 선천적으로 감염시키는 잘 연구된 일부 다원체에서 STAG는 스스로 숙주세포에서 신소성 변형을 유도할 수 없지만, 그 존재가 LTag의 변환 효율을 높일 수도 있다.^[2]인간에게 메르켈 세포암을 유발하는 메르켈 세포 폴리오마바이러스 등 다른 폴리오마비러스의 경우 STag는 복제에 중요하며 그 자체로 위코프로틴이 되는 것으로 보인다.^[3]

구조와 표현

작은 종양 항원과 큰 종양 항원 모두의 유전자는 폴리오마바이러스 게놈의 '초기 영역'으로 암호화되어 있는데, 이 게놈 영역이 감염과정 초기에 발현되기 때문에 붙여진 이름이다.("말기 지역"은 바이러스 캡시드 단백질을 인코딩하는 유전자를 포함한다.)초기 부위는 전형적으로 적어도 두 개의 유전자를 포함하고 있으며 대체 스플라이싱에 의해 처리된 단일 메신저 RNA로 기록된다.LTag 유전자는 보통 두 개의 exon으로 암호화되는데, 그 중 첫 번째가 STag의 유전자와 중복된다(그리고 때로는 뮤린 폴리오마바이러스 중간종양 항원과 같은 다른 종양 항원도 있다).^[2][5][6]폴리오마바이러스 STAG 단백질은 보통 170~200개의 잔류물이며, 이 유전적 부호화의 결과로 두 개의 뚜렷한 영역으로 구성된다.STag와 LTag는 J 도메인이라고 불리는 공통의 N단자 영역을 공유하는데, 약 80-90개의 잔류물들이 있으며, DNAJ 단백질에 대한 동질감을 가지고 있으며, 분자 샤페론으로서의 기능을 한다.^[2][7]

STag 단백질의 C-단자 부분은 LTag와 구별되지만, 뮤린 폴리오마바이러스처럼 그것을 표현하는 바이러스에서 중간종양 항원과 100개의 추가 잔류물을 공유한다.^[8]STag의 C-단자 영역은 단백질 인산염 2A 결합 영역을 포함하며, 보존된 시스테인 함유 시퀀스 모티브가 있는 C-단자 내 금속 이온 결합 영역에 의한 포유류 다원체(polyomavirus)가 그 뒤를 잇는다.^[2]이들은 SV40 STag에서 아연을 결합하고 단백질 안정성을 향상시킨다고 믿지만,^[2][9][10] 메르켈 세포 폴리오마바이러스 STag에서는 철황 군집을 결합한 것으로 보고되었다.^[3]가마폴리오마바이러스에 분류된 새를 감염시키는 폴리오마비루스 중에서 이러한 금속결합 부위를 특징짓는 보존된 사이스테인은 존재하지 않으며 조류와 포유류 STAG C-termini 사이에 검출 가능한 염기서열 호몰로지도 없다.^[11]

함수

STAG의 정확한 기능 역할은 다원체마다 다르다.SV40과 JC 바이러스에서는 STAG가 바이러스 확산에 필요한 것은 아니지만 효율을 향상시킨다.SV40에서 STAG는 세포 변형에서 비슷한 역할을 한다.^[2]메르켈 세포 폴리오마바이러스에서는 주로 다른 폴리오마바이러스에서 LTag에 의해 수행되는 기능인 온코메네시스(oncogenesis)에 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.^[3]종양 항원의 세포하 국소화가 특징인 곳에서는 보통 STAG가 세포질 내에 위치한다.^[8]

바이러스 복제

대부분의 연구가 잘 된 다원질병에서 STAG는 바이러스 확산의 효율성을 향상시키지만 필수적인 것은 아니다.SV40과 뮤린 폴리오마바이러스 STags는 특정 유형의 촉진자의 통제 하에 유전자의 숙주 세포 발현을 촉진하는 역할을 하는 것으로 보인다.이 함수는 아마도 STAG가 그 자체의 DNA 결합 능력을 가지고 있지 않기 때문에 간접적으로 J 도메인에 의해 매개된다.STag와 LTag 모두 Hsc70과 J 도메인을 통해 상호작용하여 ATPase 활동을 증가시킨다.^[2]

셀 주기에 미치는 영향

폴리오마바이러스 게놈 복제는 숙주세포의 DNA 복제 기계에 의존하기 때문에 바이러스 DNA 복제에 필요한 분자 기계를 제공하기 위해서는 세포가 S상(주주세포의 게놈을 정상적으로 복제하는 세포 주기의 일부)이어야 한다.그러므로 바이러스성 단백질은 세포주기의 조절불능과 S상 진입을 촉진한다.이 기능은 대개 LTag가 망막성형종 단백질과 p53과의 상호작용을 통해 주로 제공한다.^[7][13]

STag는 단백질 인산염 2A(PP2A)와의 상호작용을 통해 이 과정에 기여한다.^[14]PP2A의 활성 형태는 3개의 서브유닛으로 구성된 이단층 조립체로 구성된다.STAG-PP2A 단백질 복합체의 X선 결정학은 STAG가 복합체 내 하나의 서브 유닛을 대체하여 이를 비활성화한다는 것을 보여준다.^{[2][1][15][16]}

세포변환

전부는 아니지만 일부 다원질세포는 일부 세포에서 신소성 변환을 유도할 수 있는 온코비루스다.종양 항원은 비록 정확한 분자 메커니즘이 바이러스에 따라 다르지만, 종양 항원이 변환 활동을 책임진다.^[13][7][17]STag는 대개 이러한 효과를 스스로 유도할 수 없지만 변환의 효율성을 높이거나 LTag 외에 필요한 구성 요소일 때도 있다.^[2]대부분의 다항식세포에서 STag가 변환에 미치는 영향은 PP2A와의 상호작용을 통해 매개된다.^[16]

메르켈 세포 폴리오마바이러스의 뚜렷한 기능

메르켈 세포 폴리오마바이러스(MCPyV)는 메르켈 세포암이라는 희귀하고 공격적인 인간의 피부암과 인과관계 있는 바이러스다.MCPyV 유전 물질은 종양 세포 게놈에 통합되어 발견되는 경우가 많은데, 보통 정상적인 바이러스 복제에 필요한 LTag의 헬리카제 활성을 파괴하는 종양 항원 유전자의 돌연변이와 함께 발견된다.^[3][18]MCPyV에서는 LTag이 아닌 STag이 1차 온코프로틴으로, 메르켈 세포암에서 LTag보다 더 자주 발견되며, 종양 성장에 필요하며, PP2A 결합 활동과 무관하게 추가적인 프로 변환 효과가 있다.MCPyV STag은 진핵 변환 개시 인자 4E-BP1의 인산화 촉진을 통해 캡 의존적 번역의 오규제를 유도하는 것으로 생각된다.^[19]설치 동물 모델에 대한 생체내 연구에서는 MCPyV STAG만으로도 변환을 추진하기에 충분할 수 있음을 시사한다.^[20]

참조