B형 간염 바이러스

Hepatitis B virus
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B형 간염 바이러스
TEM micrograph showing Hepatitis B virus virions
B형 간염 바이러스 바이러스 이온을 나타내는 투과전자 현미경 현미경 사진
바이러스 분류 e
(순위 미지정): 바이러스
영역: 리보비리아
왕국: 파라나비래
문: 아르베르비리코타
클래스: 레브트라비케테스
주문: 블루버빌랄레스
패밀리: 헤파드나비루스과
속: 오르토헤파드나바이러스
종류:
B형 간염 바이러스

B형 간염 바이러스(HBV)는 부분적으로 이중가닥 DNA [1]바이러스로 Orthohepadnaviridae의 한 종이며 [2][3]Hepadnaviridae 계열의 바이러스입니다.이 바이러스는 [4]B형 간염의 원인이 된다.

질병

주요 기사:B형 간염

B형 간염을 예방하는 백신이 있음에도 불구하고, HBV는 세계적인 건강 문제로 남아있다.B형 간염은 급성이고 나중에 만성화되어 다른 질병과 [5]건강 상태를 초래할 수 있다.HBV 감염은 간염을 일으킬 뿐만 아니라 간경변과 간세포암을 [6]일으킬 수 있다.

또한 그것이 췌장암의 [4]위험을 증가시킬 수 있다는 것이 제안되었다.

질병에서의 역할

B형 간염 바이러스(HBV)에 의한 바이러스 감염은 바이러스인 HBx에 의해 코드된 단백질의 직접 작용과 감염 후 세포내 활성산소종(ROS)의 큰 증가로 인한 간접적인 변화로 인해 많은 간세포 변화를 일으킨다.HBx는 많은 세포 경로를 조절하지 못하는 것으로 보인다.HBx는 부분적으로 게놈 DNA에 결합하고, miRNA의 발현 패턴을 변화시키고, 히스톤 메틸전달효소에 영향을 미치고, 전사를 활성화하기 위해 SIRT1 단백질에 결합하고, 히스톤 메틸라아제 및 데메틸라아제와 협력하여 세포 발현 [7]패턴을 변화시킴으로써 조절 장애를 일으킨다.HBx는 만성 HBV [8]감염 시 세포 내 활성산소종(ROS)의 약 10,000배 증가에 부분적으로 책임이 있다.ROS의 증가는 부분적으로 HBx가 미토콘드리아에 국재함으로써 발생할 수 있으며, HBx는 미토콘드리아 막 [9]전위를 감소시킨다.또한 또 다른 HBV 단백질인 HBsAg도 [9]소포체와의 상호작용을 통해 ROS를 증가시킨다.

HBV 감염 후 ROS의 증가는 염증을 유발하고,[8] ROS의 추가 증가를 초래하며, ROS는 20가지 이상의 DNA [10]손상을 일으킨다.산화성 DNA 손상은 돌연변이 [11]유발이다.또한 DNA 손상 복구는 DNA [12]복구 중 손상 부위에 후생유전학적 변화를 일으킬 수 있다.후생유전학적 변화와 돌연변이는 간질환의 원인이 되는 세포기계의 결함을 야기할 수 있다.후생유전적 및 돌연변이적 변화가 결국 암으로 진행될 때쯤 후생유전적 변화는 돌연변이보다 이 발암에 더 큰 역할을 하는 것으로 보인다.간암의 20% 이상에서 TP53과[13] 아마 ARID1A라는 [14]한 두 개의 유전자만이 돌연변이되는 반면, 41개의 유전자는 각각 간암의 20% 이상에서 과메틸화 촉진제(유전자 발현 억제)를 가지고 있으며, 이들 유전자 중 7개는 간암의 75%[13] 이상에서 과메틸화된다.후생유전변화는 DNA수복부위에서의 변화 외에 HBx가 DNA메틸전달효소인 DNMT1 및/또는 DNMT3A를 특정 유전자위치에 투입하여 메틸화 수준 및 유전자 [15]발현을 변화시킴으로써 일어난다.HBx는 또한 유전자 [15]발현에 영향을 미칠 수 있는 히스톤 아세틸화를 변화시킨다.

수천 개의 단백질 코드 유전자가 HBx 결합 [7][16]부위를 가지고 있는 것으로 보인다.단백질 코딩 유전자 외에도, 약 15개의 마이크로 RNA와 16개의 긴 비코딩 RNA가 [16]촉진제와의 HBx 결합에 의해 영향을 받는다.각각의 변경된 마이크로RNA는 수백 개의 메신저 RNA의 발현에 영향을 미칠 수 있습니다(마이크로RNA 참조).

분류

B형 간염 바이러스는 오르토헤파드나바이러스속으로 분류되는데, 오르토헤파드나바이러스는 11종을 포함하고 [3]있다.이 속은 아비헤파드나바이러스, 헤르페토헤파드나바이러스, 메타헤파드나바이러스,[3] 파라헤파드나바이러스 등 4개의 다른 속들을 포함하는 헤파드나바이러스과의 일부로 분류된다.이 바이러스 패밀리는 블루버바이랄레스 [3]바이러스목의 유일한 멤버입니다.B형 간염과 유사한 바이러스는 모든 유인원(오랑구탄, 긴팔원숭이,[17] 고릴라, 침팬지), 그리고 신세계 양털원숭이(양털원숭이 B형 간염 바이러스)에서 발견되었으며, 이는 영장류에서 이 바이러스의 고대 기원을 암시한다.

바이러스는 외피 단백질에 존재하는 항원성 에피토프를 기반으로 네 가지 주요 혈청형(adr, adw, ayr, ayw)으로 나뉜다.이러한 혈청형은 공통 결정인자 a와 상호 배타적인 두 가지 결정인자 쌍(d/y 및 w/r)에 기초한다.바이러스 변종 또한 [18]게놈의 전체 뉴클레오티드 배열 변화에 따라 10개의 유전자형(A-J)과 40개의 하위 유전자형으로 구분되었다.유전자형은 뚜렷한 지리적 분포를 가지고 있으며 바이러스의 진화와 전염을 추적하는데 사용된다.유전자형 간의 차이는 질병의 심각도, 합병증의 경과 및 가능성에 영향을 미치며, 치료에 대한 반응은 후톤 [19][20]치료법에 의해 제공됩니다.혈청형과 유전자형이 반드시 일치하는 것은 아니다.

유전자형 D에는 10개의 아유형이 [21][18]있다.

미분류종

아직 분류되지 않은 다수의 B형 간염 유사종들이 [22]박쥐로부터 분리되었다.

형태학

구조.

B형 간염 바이러스의 구조

B형 간염 바이러스는 헤파드나바이러스 [23]계열의 일원이다.데인[24] 입자(바이리온)라고 불리는 이 바이러스 입자는 외부 지질 외피와 단백질로 구성된 20면체 핵캡시드 코어로 구성되어 있다.핵캡시드는 레트로바이러스와 유사한 [25]역전사효소 활성을 가진 바이러스 DNA와 DNA 중합효소를 둘러싸고 있다.외피에는 감수성 세포의 바이러스 결합 및 침입에 관여하는 내장 단백질이 포함되어 있습니다.이 바이러스는 바이러스 직경이 42nm인 가장 작은 외피 동물 바이러스 중 하나이지만, 핵이 없는 필라멘트와 구형 물체를 포함한 다형 형태가 존재한다.이 입자들은 전염성이 없고 바이러스 표면의 일부를 형성하는 지질과 단백질로 구성되어 있는데, 이것은 표면 항원으로 불리며 바이러스의 [26]수명 주기 동안 과도하게 생성된다.

구성 요소들

구성 요소는 다음과 같습니다.

  • HBsAg(간염 B 표면 항원)는 B형 간염 바이러스 단백질 중 최초로 발견되었다.[27]그것은 작은([28]S), 중간(M), 큰(L) 단백질로 구성되어 있다.
  • HBcAg(Hepatitis B core 항원)는 HBV 20면체 핵캡시드의 주요 구조 단백질로 바이러스의 [29]복제 기능을 가지고 있다.캡시드 형성은 [30]세포 감염의 주요 요인이다.HBcAg는 생체 내 HBV 클리어런스에 기여하지만 바이러스 [31]클리어런스에 기여하기 위해 HBcAg가 캡시드 형태여야 하는지는 알려지지 않았다.
  • B형 간염 바이러스 DNA 중합효소는 사전 게놈 RNA(pgRNA)와 함께 핵캡시드에 포함된다.캡시드 내에서 pgRNA는 역전사를 거치면서 (-) DNA 가닥을 만든다.동시에 RNA 템플릿의 대부분은 중합효소의 RNase 활성에 의해 분해된다.이어서 (+) DNA 가닥 합성이 이루어지며, 중합효소는 (-) DNA [32][33]가닥에 공유 결합하게 된다.중합효소는 비리온이 새로운 세포를 감염시킨 후에 폐기된다.
  • HBeAg(간염 B 엔벨로프 항원)는 20면체 핵캡시드 코어와 지질 엔벨로프 사이에서 발견될 수 있지만, "비입자"로 간주되어 혈청에 분비되어 축적된다.HBeAg와 HBcAg는 동일한 판독 [34]프레임에서 만들어집니다.
  • HBx는 [35]154개의 아미노산 길이로 비구조적이며 HepG2 세포에서 HBV 관련 간 질환 및 HBV 복제에 중요한 역할을 합니다.많은 활동이 HBx의 발현과 연관되어 있다.그러나, 이러한 활동의 많은 분자 메커니즘은 [36]알려져 있지 않다.이 단백질은 다기능성이고 세포 신호 경로를 활성화하며 바이러스 [37]감염에 필수적이다.

D형 간염 바이러스는 HBV 외피 입자가 치명적이 [38]되기 위해 필요하다.

진화

HBV의 초기 진화는 모든 바이러스와 마찬가지로 확립하기 어렵다.광범위한 척추동물에서 헤패드나바이러스의 식별은 긴 공진화를 시사한다.다양한 조류 종이 공유하는 내생성 헤파드나바이러스과 요소의 확인은 조류에서 이러한 바이러스가 최소 7천만 년 동안 [39]존재했음을 보여준다.포유류에 대한 유사한 증거는 없지만, 항우연의 자매군으로서의 오르토헤패드내비러스의 계통발생학적 위치는 암니오테 조상에 바이러스의 존재와 조류 및 포유류의 발산 후 후속 공진화를 시사한다(3억 년 이상 전).신세계 박쥐 헤파드나바이러스가 영장류 헤파드나바이러스의 [40]기원이 될 수도 있다는 제안도 있다.Avihepadnavirus는 X단백질이 부족하지만 오리 [41]헤파드나바이러스의 게놈에는 X자국이 존재한다.X단백질은 DNA 글리코실라아제에서 진화한 것일 수 있다.

최근 고대 인류의 유골에서 나온 HBV 게놈의 재구축으로 인간에 대한 이 바이러스의 진화를 더 [42][43][44]자세히 조사할 수 있게 되었다.2021년에는 137개의 고대 HBV 게놈을 재구성해 최소 1만 년 전부터 사람에게 [42]HBV 바이러스의 존재를 증명했다.모든 알려진 인간 HBV 혈통의 가장 최근의 공통 조상은 20,000년에서 12,000년 전으로 거슬러 올라간다.그러나 그 바이러스가 그보다 훨씬 전에 사람에게 존재했는지 아니면 다른 동물 종으로부터 감염되었는지에 대해서는 말할 수 없다.인간의 HBV의 진화는 플라이스토세 말기의 아메리카 최초의 인구와 유럽의 [42]신석기 시대와 같은 인류 역사의 알려진 사건들을 반영하는 것으로 나타났다.이 연구들은 또한 고대 HBV 변종들이 여전히 인간을 감염시키는 반면 다른 변종들은 [42][43][44]멸종되었다는 것을 보여주었다.아프리카와 동남아시아의 유인원(침팬지, 고릴라, 오랑우탄, 긴팔원숭이)에서 발견되는 HBV 변종은 인간 HBV 변종과 관련이 있는 것으로 보이며, 이는 과거의 이종 간 전염 [45][42]현상을 반영할 수 있다.

북극권 인구에서 격리된 사람들에 대한 연구는 조상 바이러스가 약 2000년 전 아시아에서 기원한 하위 유전자형 B5(이 집단에서 발견된 풍토형)의 조상이 될 것이라고 제안했다(HPD 900 BC – 830 [46]AD 95%).합병은 서기 1000년경에 일어났다.이 아유전자형은 처음에는 아시아에서 그린란드로 퍼져 나갔고, 그 후 지난 400년 동안 서쪽으로 퍼져나갔다.

게놈

HBV의 게놈 조직.유전자가 겹치다.

크기

HBV의 게놈은 원형 DNA로 만들어졌지만 DNA가 완전히 이중가닥이 아니기 때문에 특이하다.전체 길이의 가닥의 한쪽 끝은 바이러스 DNA 중합효소에 연결되어 있다.게놈은 3020–3320 뉴클레오티드 길이(전장 가닥의 경우)와 1700–2800 뉴클레오티드 길이(단장 [47]가닥의 경우)이다.

부호화

음의 (비부호화) 가닥은 바이러스 mRNA를 보완합니다.바이러스 DNA는 세포 감염 직후 핵에서 발견됩니다.세포성 DNA 중합효소(후기에 바이러스성 DNA 중합효소가 사용됨)에 의한 (+) 감지 가닥의 완료와 (-) 감지 가닥에서 바이러스성 중합효소 단백질(P)의 제거 및 (+) 감지 가닥에서 RNA의 짧은 염기서열에 의해 부분 이중 가닥이 완성된다.비부호화 베이스는 (-)센스 스트랜드의 끝에서 삭제되고 그 끝은 다시 결합됩니다.

바이러스 유전자는 세포핵의 세포 RNA 중합효소 II에 의해 공유 폐쇄 원형 DNA(ccDNA) 템플릿에서 전사된다.Enhancer I(EnhI) 및 Enhancer II(Enhancer II)로 지정된 2개의 EnhancerII) HBV 게놈에서 확인되었다.두 인핸서는 간에서 유래한 세포에서 더 큰 활성을 보이며, 함께 완전한 바이러스 [48][49][50]전달의 발현을 촉진하고 조절합니다.

C, P, S, X라고 불리는 게놈에 의해 암호화된 네 개의 알려진 유전자가 있다.코어 단백질은 유전자 C(HBcAg)에 의해 코드화되며, 그 시작 코돈은 프리 코어 단백질이 생산되는 업스트림 인프레임 AUG 시작 코돈에 선행한다.HBeAg는 프리코어 단백질의 단백질 분해 처리를 통해 생성됩니다.DNA 중합효소는 유전자 P에 의해 암호화된다.유전자 S는 표면 항원(HBsAg)HBsAg 유전자는 하나의 길고 열린 읽기 프레임이지만, 3개의 프레임 "시작" 코돈에 세 개의 코돈이 포함되어 있으며, 이 코돈은 유전자를 세 개의 섹션, 즉 프리 S1, 프리 S2, 그리고 S로 나눕니다.복수의 스타트 코돈에 의해, 큰 사이즈, 중간 사이즈, 작은 사이즈(Pre-S1 + pre-S2 + S, pre-S2 + S 또는 S)의 폴리펩타이드가 생성됩니다.[51]

유전자 X에 의해 코드화된 단백질의 기능은 완전히 [52]이해되지 않았지만, 몇몇 증거는 그것이 전사적 트랜스 활성화제로 기능할 수 있다는 것을 암시한다.흥미롭게도, 40kDa X-Core 융합 단백질은 긴 바이러스 3.9kb 전사체에 의해 암호화되며, 그 기능은 여전히 [53]불분명하다.X유전자 프로모터 영역에서 3.9kb RNA 합성이 시작되고 전사체는 2차 전사 후에만 폴리아데닐화된다.유사한 행동은 다른 긴 유전체/핵심(pg/pc) RNA 종에 의해 공유된다.따라서 바이러스 전사 장치는 첫 번째 전사 라운드에서 폴리(A) 신호를 무시해야 합니다.

HBV 게놈에서 코드화되지 않은 여러 RNA 원소가 확인되었다.여기에는 HBV PREalpha, HBV PREBeta 및 HBV RNA 캡슐화 신호 [54][55]엡실론이 포함됩니다.

유전자형

유전자형은 배열의 최소 8%가 다르며 뚜렷한 지리적 분포를 가지고 있으며 이는 인류학적 역사와 관련이 있다.유전자형 내에서는 아형이 설명되었다.아형들은 게놈의 4~8% 차이가 난다.

A에서 [19]H까지 라벨이 붙은 8가지 유전자형이 있습니다.

가능한 새로운 "I" 유전자형이 [56]설명되었지만 이 표기법이 [57]보편적으로 받아들여지는 것은 아닙니다.

그 이후 두 가지 유전자형이 [58]추가로 확인되었다.현재(2014) 목록은 A에서 J로 실행됩니다. 몇 가지 하위 유형도 인식됩니다.

최소 24개의 하위 유형이 있습니다.

다른 유전자형은 치료에 다른 [59][60]방식으로 반응할 수 있다.

개개의 유전자형

다른 게놈과 14%나 차이가 나는 F형은 알려진 것 중 가장 다른 유형이다.A형은 유럽, 아프리카, 필리핀을 포함한 동남아시아에서 유행하고 있다.B형과 C형은 아시아에서 우세하고, D형은 지중해, 중동 및 인도에서 일반적이며, E형은 사하라 사막 이남 아프리카에 현지화되어 있으며, F형(또는 H형)은 중남미에 한정되어 있습니다.G형은 프랑스와 독일에서 발견되었다.유전자형 A, D, F는 브라질에서 우세하며 모든 유전자형은 인종에 따라 빈도가 달라지며 미국에서 발생한다.

E형과 F형은 각각 아프리카 원주민과 신세계 원주민에서 유래한 것으로 보인다.

A형에는 아프리카/아시아와 필리핀의 Aa(A1)와 유럽/미국의 Ae(A2)의 2개의 서브타입이 있습니다.

B타입은 Bj/B1('j'-일본)과 Ba/B2('a'-아시아)의 두 가지 지리적 분포를 가지고 있습니다.Ba형은 4개의 분지(B2~B4)로 더 세분되었다.

유형 C에는 동남아시아의 Cs(C1)와 동아시아의 Ce(C2)의 두 가지 하위 유형이 있습니다.C 서브타입은 5개의 클래스(C1~C5)로 분할되어 있습니다.필리핀에서는 6번째 군락(C6)이 보고되고 있지만,[61] 현재까지 1개의 군락에서만 보고되고 있다.유형 C1은 베트남, 미얀마 및 태국, 유형 C2는 일본, 한국 및 중국, 유형 C3는 뉴칼레도니아와 폴리네시아, 유형 C4는 호주, C5는 필리핀과 관련되어 있습니다.인도네시아 [62]파푸아에서는 또 다른 아형이 설명되고 있다.

타입 D는 7개의 서브타입(D1~D7)으로 분할되어 있습니다.

타입 F는 4개의 서브타입(F1~F4)으로 세분화되어 있습니다.F1은 1a와 1b로 더욱 분할되었습니다.베네수엘라의 서브타입 F1, F2, F3는 미국 동부와 서부에서 볼 수 있다.남미의 사람들 중에서 F3만 발견되었다.Ia, III 및 IV는 제한된 지리적 분포(중미, 남미의 북쪽, 남미의 남쪽)를 나타내며 Ib와 II는 각각 북미와 북미를 제외한 모든 아메리카에서 발견된다.

라이프 사이클

B형 간염 바이러스 복제

B형 간염 바이러스의 라이프 사이클은 복잡하다.B형 간염은 복제 과정의 일부로 역전사를 사용하는 몇 안 되는 알려진 비레트로바이러스 바이러스 중 하나이다.

첨부 파일
이 바이러스는 세포 표면의 수용체에 결합하고 클라트린 또는 카에올린-1에 [63]의해 매개되는 세포내구증(Endocytosis)에 의해 세포에 침입함으로써 세포에 침입한다.HBV는 처음에 헤파린 황산 프로테오글리칸과 결합한다.그런 다음 HBV L 단백질의 S1 이전 세그먼트는 SLC10A1gene에 [64]의해 코드된 세포 표면 수용체 타우로콜산나트륨 공수송 폴리펩타이드(NTCP)에 단단히 결합한다.NTCP는 주로 간세포의 정현파막에서 발견된다.간세포에서 NTCP의 존재는 HBV [63]감염의 조직 특이성과 관련이 있다.
침투
세포내막증 후 바이러스막은 숙주세포막과 융합하여 핵캡시드를 세포질로 [65]방출합니다.
언코팅
바이러스는 숙주 효소에 의해 만들어진 RNA를 통해 증식하기 때문에 바이러스 게놈 DNA는 세포핵으로 옮겨져야 한다.캡시드는 마이크로튜브를 타고 핵구멍으로 운반되는 것으로 생각된다.핵심 단백질은 부분적으로 이중 가닥이 있는 바이러스 DNA로부터 분리되며, 이것은 완전히 이중 가닥이 되고 (숙주 DNA 중합효소에 의해) 4개의 바이러스 mRNA의 전사를 위한 템플릿 역할을 하는 공유 폐쇄 원형 DNA로 변환됩니다.
레플리케이션
바이러스 게놈보다 긴 가장 큰 mRNA는 게놈의 새로운 복사본을 만들고 캡시드 핵심 단백질과 바이러스 RNA 의존성 DNA 중합효소를 만드는데 사용된다.
어셈블리
이 네 개의 바이러스 전달물은 추가적인 처리를 거쳐 자손 바이러스들을 형성하고, 그것들은 세포에서 방출되거나 핵으로 돌아가 더 많은 [51][66]복제를 만들기 위해 다시 순환된다.
풀어주다
그리고 나서 긴 mRNA는 다시 세포질로 운반되는데, 여기서 비리온 P 단백질은 역전사효소 활성을 통해 DNA를 합성한다.

트랜스액티베이션 유전자

HBV에는 FAM46A를 [67]활성화하는 기능이 있습니다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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