ATP7A

ATP7A
ATP7A
Protein ATP7A PDB 1aw0.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭ATP7A, DSMAX, MK, MNK, SMAX3, ATPase 구리 운송 알파
외부 IDOMIM: 300011 MGI: 99400 HomoloGene: 35 GeneCard: ATP7A
직교체
종인간마우스
엔트레스

538

11977

앙상블

ENSG00000165240

ENSMUSG00000033792

유니프로트

Q04656

Q64430

RefSeq(mRNA)

NM_000052
NM_00128224

NM_001109757
NM_009726

RefSeq(단백질)

NP_000043
NP_001269153

NP_001103227
NP_033856

위치(UCSC)Cr X: 77.91 – 78.05MbCr X: 105.07 – 105.17Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

MNK(Menkes's prote)라고도 알려진 ATP7A는 ATP 가수분해로부터 발생하는 에너지를 사용하여 Cu(I)를 세포막을 가로질러 운반하는 구리 전달 P형 ATPase이다.ATP7A 단백질은 투과성 단백질로 간을 제외한 모든 조직과 장에서 발현된다.장에서 ATP7A는 소장에서 혈액으로 Cu(I)를 운반하여 인체의 Cu(I) 흡수를 조절한다.In other tissues, ATP7A shuttles between the Golgi apparatus and the cell membrane to maintain proper Cu(I) concentrations (since there is no free Cu(I) in the cell, Cu(I) ions are all tightly bound) in the cell and provides certain enzymes with Cu(I) (e.g. peptidyl-α-monooxygenase, tyrosinase, and lysyl oxidase).ATP7A 유전자의 X 연계, 유전, 치명적인 유전 질환은 구리 결핍인 멘크스병을 유발하여 유아기 사망을 초래한다.[5]

유전자

ATP7A 유전자는 Xq21.1 대역에서 X 염색체의 긴 (q) 팔에 위치한다.인코딩된 ATP7A 단백질은 1,500개의 아미노산을 가지고 있다.[6]이 유전자에서 적어도 12개의 질병을 유발하는 돌연변이가 발견되었다.[7] 이 유전자의 돌연변이/중독/사멸은 종종 구리 결핍을 유발하며, 이로 인해 진행성 신경쇠약과 어린이 사망으로 이어진다.[8]

구조

ATP7A는 N-와 C-termini가 모두 Cytosol을 지향하는 투과성 단백질이다(그림 참조).그것은 단백질 ATP7B와 매우 동질적이다.ATP7A에는 다음과 같은 세 가지 주요 기능 도메인이 포함되어 있다.[9][10][11][12]

  1. 채널을 형성하고 Cu(I)가 막을 통과할 수 있도록 하는 8개의 투과상 세그먼트
  2. ATP 바인딩 도메인;
  3. 각각 GMTCXXC 모티브를 포함하는 6개의 반복된 Cu(I) 바인딩 사이트를 포함하는 N-단자 세포설 영역.
구리전달단백질 ATP7의 제안구조a

ATP7A 구조의 많은 모티브가 보존되어 있다.[11]

  • TGEA 모티브는 트랜섬브레인 세그먼트 4와 5 사이의 세포질 측면의 루프에 있으며 에너지 전달에 관여한다.
  • 트랜섬브레인 세그먼트 6에 위치한 CPC 모티브는 ATPAS를 운송하는 모든 헤비메탈에 공통적이다.

트랜섬브레인 세그먼트 6과 7 사이에는 큰 세포질 루프가 있으며, 여기에는 DKTG, SEHPL, GDGXND의 세 가지 모티브가 위치한다.

  • DKTG 모티브는 ATPase의 적절한 기능을 위해 필수적이다.아스파르트산(D) 잔류물은 운송 주기 동안 인산염화된다.
  • SEHPL 모티브는 P형 ATPases를 운반하는 헤비메탈에만 존재한다.히스티딘(H) 잔류물 ATP7A가 없으면 제대로 작동하지 않을 수 있다.
  • 트랜섬브레인 세그먼트 7 근처에 있는 GDGXND 모티브는 주로 α-헬리크를 포함하는 것으로 생각되며 구조적 지지대 역할을 한다.

N-터미널의 6개 Cu(I) 바인딩 사이트는 각각 1 Cu(I)씩 바인딩한다.이 결합 부위는 Cu(I) 전용이 아니며 다양한 전이 금속 이온을 결합할 수 있다.Cd(II), Au(III) 및 Hg(III)는 Zn(II)보다 더 단단하게 바인딩되는 반면, Mn(II)과 Ni(II)는 Zn(II)에 비해 친화력이 낮다.Cu(I)의 경우 가능한 협력 구속 메커니즘이 관찰된다.Cu(I) 농도가 낮을 때 Cu(I)는 Zn(II)에 비해 ATP7A에 대한 친화력이 낮으며, Cu(I) 농도가 증가함에 따라 단백질에 대한 Cu(I)의 친화력이 극적으로 증가하는 것을 관찰한다.[11]

순응적 변화

The two cysteine (C) residues in each Cu(I)-binding site are coordinated to Cu(I) with a S-Cu(I)-S angle between 120 and 180° and a Cu-S distance of 2.16 Å. Experimental results from a homologous protein ATP7B suggests that reducing reagents are involved, and upon Cu(I) binding the disulfide bonding between the cysteine residues is broken as cysteine는 Cu(I)에 바인딩되기 시작하여 단백질의 N단자에 일련의 순응적 변화를 초래하며, 다른 세포질 루프의 Cu(I) 전달 활동을 활성화할 수 있다.[11]

구리(I) 결합 부위 6개 중 2개는 Cu(I) 운송 기능에 충분한 것으로 간주된다.구속 사이트가 6개나 되는 이유는 아직 충분히 파악되지 않고 있다.그러나 일부 과학자들은 나머지 4개 부위가 Cu(I) 농도 검출기 역할을 할 수 있다고 제안했다.[9]

운송 메커니즘

ATP7A는 효소 내 보존 아스파르트산(D) 잔류물의 자동인산화를 촉진하는 P형 ATPases라는 트랜스포터 계열에 속한다.첫 번째 단계는 ATP 바인딩 도메인에 대한 ATP 바인딩과 전송 브레인 영역에 대한 Cu(I) 바인딩이다.그 후 ATP7A는 Cu(I) 방출과 함께 보존도가 높은 DKTG 모티브의 주요 아스파르트산(D) 잔류물로 인산화된다.중간의 후속 탈인산화는 촉매 사이클을 마무리한다.각 사이클 내에서, ATP7A는 적어도 두 개의 서로 다른 컨포메이션 E1과 E2 사이에서 상호 작용한다.E1 상태에서는 Cu(I)가 세포질 측면의 결합 부위와 단단히 결합되어 있으며, E2 상태에서는 Cu(I)에 대한 ATP7A의 친화력이 감소하고 세포외측에서 Cu(I)가 방출된다.[13]

함수

ATP7A는 포유류에서 구리 Cu(I)를 조절하는 데 중요하다.[10]이 단백질은 대부분의 조직에서 발견되지만 간에서는 발현되지 않는다.[11]소장에서 ATP7A 단백질은 음식에서 Cu(I)의 흡수를 조절하는데 도움을 준다.Cu(I) 이온이 장내세포로 흡수된 후, ATP7A는 이를 근측막을 가로질러 순환으로 전달해야 한다.[9]

다른 기관과 조직에서, ATP7A 단백질은 이중 역할을 가지고 있고 세포 내의 두 위치 사이를 왕복한다.이 단백질은 일반적으로 골기 기구라고 불리는 세포 구조에 존재하는데, 골기 기구는 새로 생성된 효소와 다른 단백질을 변형하여 운반한다.여기서 ATP7A는 뇌, 뼈, 피부, 머리카락, 결합조직, 신경계의 구조와 기능에 중요한 Cu(I)를 특정 효소(예: 펩티딜-α-monoxygenase, tyrosinase, 라이실 산화효소[9])에 공급한다.그러나 세포 환경에서 Cu(I) 수준이 높아지면 ATP7A는 세포막으로 이동하여 세포에서 초과 Cu(I)를 제거한다.[8][10]

인체의 일부 조직에서 ATP7A의 기능은 다음과 같다.[10]

티슈 위치 함수
신장 근위부 및 원위부 신관 상피세포로 표현됨 신장 내 Cu(I) 수준을 유지하기 위해 초과 Cu(I) 제거
파렌치마 세포세포세포, 시니티오트로포블레스, 태아혈관내피세포에서 태아 순환으로 Cu(I)를 전달하고 Cu(I)를 태아 순환으로 전달
중추신경계 다양한 위치 중추신경계의 여러 구획에 Cu(I) 분포

상호작용

ATP7A는 ATOX1 및 GLRX와 상호작용하는 것으로 나타났다.세포 내 Cu(I) 구리 궤주성을 유지하기 위해서는 항산화 1 구리 보호판(ATOX1)이 필요하다.그것은 시토솔릭 Cu(I)를 Trans-Golgi-Network의 ATP7A에 바인딩하고 운송할 수 있다.글루타레독신-1(GRX1)은 ATP7A 기능에도 필수적이다.이황화 교량의 감소를 촉진하여 후속 운송을 위한 Cu(I) 결합을 촉진한다.또한 6개의 Cu(I) 바인딩 모티브 GMTCXXC 내에서 C(시스틴) 잔류물의 글루타티오닐화 반응을 촉진할 수 있다.[10]

임상적 유의성

멘크스병은 ATP7A 유전자의 돌연변이에 의해 발생한다.[14]연구원들은 멘크스 질병을 유발하는 다양한 ATP7A 돌연변이와 멘크스 병의 가벼운 형태인 후두 뿔 증후군(OHS)을 확인했다.이러한 돌연변이의 상당수는 유전자의 일부를 삭제하며 Cu(I)를 운반할 수 없는 ATP7A 단백질이 단축될 것으로 예측된다.다른 돌연변이는 추가적인 DNA 염기쌍을 삽입하거나 잘못된 염기쌍을 사용하며, 이로 인해 ATP7A 단백질이 제대로 기능하지 못하게 된다.[6]

ATP7A 돌연변이에 따른 변형 단백질은 음식에서 구리의 흡수를 방해하거나 특정 효소에 구리를 공급하지 못하거나 골기에서 왕복할 수 없어 세포막에 갇히게 된다.ATP7A 단백질의 활동을 방해한 결과, 구리는 체내 세포에 잘 분포되지 않는다.구리는 소장과 신장과 같은 일부 조직에 축적되는 반면, 뇌와 다른 조직들은 비정상적으로 낮은 수치를 보인다.[8][9]구리의 공급 감소는 뼈, 피부, 머리카락, 혈관, 신경계의 구조와 기능에 필요한 수많은 구리 함유 효소의 활동을 줄일 수 있다.[8][10]구리는 프리온 단백질의 전파에도 중요한 역할을 하며, atp7a에서 돌연변이를 가진 생쥐는 프리온 질환의 발병이 지연된다.[15] ATP7A 유전자에 임상적으로 주석이 달린 유전자 변형의 포괄적인 자원이 미국 의과대학 유전학 및 유전체학 지침에 따라 시퀀스 변형의 해석을 위한 확인에 이용[16] 가능해졌다.

억제

양성자 펌프 억제제인 Omeprazole은 ATP4A를 차단하는 역할을 보다 확립한 것 외에도 ATP7A를 차단하는 것으로 나타났다.

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000165240 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000033792 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Tümer Z, Møller LB, Horn N (1999). "Mutation spectrum of ATP7A, the gene defective in Menkes disease". Copper Transport and Its Disorders. Adv. Exp. Med. Biol. Advances in Experimental Medicine and Biology. Vol. 448. pp. 83–95. doi:10.1007/978-1-4615-4859-1_7. ISBN 978-1-4613-7204-2. PMID 10079817.
  6. ^ a b Kodama H, Murata Y (Aug 1999). "Molecular genetics and pathophysiology of Menkes disease". Pediatrics International. 41 (4): 430–5. doi:10.1046/j.1442-200x.1999.01091.x. PMID 10453200. S2CID 19509148.
  7. ^ Šimčíková D, Heneberg P (December 2019). "Refinement of evolutionary medicine predictions based on clinical evidence for the manifestations of Mendelian diseases". Scientific Reports. 9 (1): 18577. doi:10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466. PMID 31819097.
  8. ^ a b c d e Lutsenko S, Gupta A, Burkhead JL, Zuzel V (Aug 2008). "Cellular multitasking: the dual role of human Cu-ATPases in cofactor delivery and intracellular copper balance". Archives of Biochemistry and Biophysics. 476 (1): 22–32. doi:10.1016/j.abb.2008.05.005. PMC 2556376. PMID 18534184.
  9. ^ a b c d e Bertini I, Gray H, Stiefel E, Valentine J (2006). Biological inorganic chemistry : structure and reactivity. Sausalito, CA: University Science Books. ISBN 978-1-891389-43-6.
  10. ^ Inesi G, Pilankatta R, Tadini-Buoninsegni F (Oct 2014). "Biochemical characterization of P-type copper ATPases". The Biochemical Journal. 463 (2): 167–76. doi:10.1042/BJ20140741. PMC 4179477. PMID 25242165.
  11. ^ Banci L, Bertini I, Cantini F, Ciofi-Baffoni S (Aug 2010). "Cellular copper distribution: a mechanistic systems biology approach". Cellular and Molecular Life Sciences. 67 (15): 2563–89. doi:10.1007/s00018-010-0330-x. PMID 20333435. S2CID 41967295.
  12. ^ Hordyjewska A, Popiołek Ł, Kocot J (August 2014). "The many "faces" of copper in medicine and treatment". Biometals. 27 (4): 611–21. doi:10.1007/s10534-014-9736-5. PMC 4113679. PMID 24748564.
  13. ^ Siggs OM, Cruite JT, Du X, Rutschmann S, Masliah E, Beutler B, Oldstone MB (August 2012). "Disruption of copper homeostasis due to a mutation of Atp7a delays the onset of prion disease". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 109 (34): 13733–8. doi:10.1073/pnas.1211499109. PMC 3427069. PMID 22869751.
  14. ^ "ATP7Agen a comprehensive resource for clinically annotated variants in ATP7A Gene". clingen.igib.res.in. Retrieved 2020-07-06.

추가 읽기

외부 링크