Ras GTPase

Ras GTPase
이 기사는 p21/Ras 단백질에 관한 것이다. p21/waf1 단백질은 p21을 참조한다.
Hras surface colored by conservation.png
Pfam 씨앗 정렬에서 보존에 의해 색칠된 표면인 HRAS 구조 PDB 121p: 금, 가장 보존된 것, 짙은 청록색, 가장 보존되지 않은 것.
식별자
기호라스
PfamPF00071
인터프로IPR020849
프로사이트PDOC00017
SCOP25p21 / SCOPe / SUPFAM
CDDcd04138

'쥐 육종 바이러스'의 라스(Ras)는 모든 동물 세포 라인과 장기에 발현되는 관련 단백질 계열이다. 모든 Ras 단백질 가족 구성원은 작은 GTPase라고 불리는 단백질의 종류에 속하며, 세포 내에서 신호 전달(세포 신호 전달)에 관여한다. Ras는 단백질의 Ras 슈퍼패밀리의 원형 멤버로, 모두 3차원 구조로 관련되고 다양한 세포 행동을 규제한다.

Ras가 들어오는 신호에 의해 '스위칭'되면, 그 후에 다른 단백질을 켜게 되는데, 이것은 궁극적으로 세포 성장, 분화, 생존에 관련된 유전자를 켜게 된다. Ras 유전자의 돌연변이는 영구적으로 활성화된 Ras 단백질의 생산으로 이어질 수 있는데, 이는 들어오는 신호가 없어도 세포 내부에서 의도하지 않은 과활성 신호를 일으킬 수 있다.

이러한 신호들은 세포 성장과 분열을 초래하기 때문에, 과도한 활동적인 Ras 신호는 결국 암을 유발할 수 있다.[1] 인간에게 있는 세 가지 Ras 유전자(HRAS, KRAS, NRAS)는 인간 암에서 가장 흔한 종양이다. Ras를 영구적으로 활성화시키는 돌연변이는 모든 인간 종양의 20~25%, 특정 암종(예: 췌장암)에서 최대 90%까지 발견된다.[2] 이 때문에 Ras 억제제는 Ras operexpression과 함께 암이나 다른 질병에 대한 치료법으로 연구되고 있다.

역사

처음 두 개의 Ras 유전자인 HRAS와 KRAS는 에드워드 M에 의해 암을 유발하는 두 가지 바이러스인 하비 육종 바이러스와 커스틴 육종 바이러스에 대한 연구에서 확인되었다[3]. 스콜닉과 국립보건원(NIH)의 동료들.[4] 이 바이러스는 원래 1960년대에 제니퍼 하비와[5] 베르너 커스틴에 의해 쥐에서 발견되었는데,[6] 따라서 랫 육종이라는 이름이 붙여졌다.[3] 1982년 제프리 M에 의해 인간 암세포에서 활성화되고 변형된 인간 ras 유전자가 발견되었다. 하버드대 쿠퍼,[7] 마리아노 바르바시드, 스튜어트 A. NIH의 아론슨,[8] MIT의 로버트 와인버그,[9] 콜드 스프링 하버 연구소의 마이클 위글러.[10] 세 번째 악성 유전자는 암 연구소의 [11][12]로빈 와이스와 [13]NRAS라는 이름의 콜드 스프링 하버 연구소의 마이클 위글러 그룹에 의해 인간 신경블라스마 세포에서 초기 식별을 위해 발견되었다.

이 세 개의 인간 악당 유전자는 188에서 189개의 아미노산으로 구성된 극도로 유사한 단백질을 암호화하고 있다. 그들의 유전자 기호는 HRAS, NRAS, KRAS이며, 그 중 후자는 대체 스플라이싱으로부터 K-Ras4A와 K-Ras4B의 이소 형태를 생산한다.

구조

HRAS 구조 PDB 121p, 자주색으로 가닥이 표시된 리본, 아쿠아로 나선형, 회색으로 된 루프. 또한 바운드 GTP 아날로그와 마그네슘 이온도 표시된다.

Ras는 6개의 베타 가닥과 5개의 알파 나선형을 가지고 있다.[14] 구아노신 뉴클레오티드를 결합하는 166개 아미노산(약 20kDa)의 G 도메인과 파르네실전달효소, RCE1, ICMT에 의해 지질 변형된 CAAX-COOH, CAAX 박스라고도 한다.

G 도메인은 GDP/GTP를 직접 결합하는 5가지 G 모티브를 포함하고 있다. G1 모티브, 즉 P-루프는 GDP와 GTP의 베타 인산염을 묶는다. 스위치 I 또는 SW1이라고도 불리는 G2 모티브에는 GTP의 단자 인산염(γ子-phosphate)과 활성 부위에서 바인딩된 2중 마그네슘 이온을 결합하는 Threonine35가 포함되어 있다. 스위치 II 또는 SW2라고도 불리는 G3 모티브에는 DXXGQ 모티브가 있다. D는 aspartate57로 구아닌 대 아데닌 결합에 특유하며 Q는 GTP에서 GDP로 가수분해를 위한 촉매 물 분자를 활성화하는 결정적인 잔류물인 글루타민61이다. G4 모티브에는 LVGNKxDL 모티브가 들어 있으며 구아닌과 구체적인 상호작용을 제공한다. G5 모티브에는 SAK 컨센서스 시퀀스가 포함되어 있다. A는 알라닌146으로 아데닌보다 구아닌에 특수성을 제공한다.

G2와 G3라는 두 스위치 모티브는 GTP가 GDP로 가수분해되면 이동하는 단백질의 주요 부분이다. 두 스위치 모티브에 의한 이러한 순응적 변화는 분자 스위치 단백질로서의 기본적인 기능을 매개하는 것이다. 이 GTP에 바인딩된 주(州)인 라스(Ras)는 "on" 상태고, GDP에 바인딩된 주는 "off" 상태다.

Ras는 또한 마그네슘 이온을 결합하여 뉴클레오티드 결합을 조정하는데 도움을 준다.

함수

사멸과 관련된 신호 전달 경로 개요

라스 단백질은 세포 내 신호 네트워크를 제어하는 이진 분자 스위치의 기능을 한다. 래스트 조절 신호 경로는 액틴 세포골격계 무결성, 세포 증식, 세포 분화, 세포 접착, 세포 사멸 및 세포 이동과 같은 과정을 제어한다. Ras와 Ras 관련 단백질은 암에서 규제완화가 잘 되지 않아 침습과 전이가 증가하고 사멸이 감소한다.

Ras는 여러 경로를 활성화하며, 그 중 미토겐 활성 단백질(MAP) 키나제 캐스케이드가 잘 연구되었다. 이 폭포는 하류로 신호를 전송하여 세포 성장과 분열에 관여하는 유전자를 전사시킨다.[15] 또 다른 Ras 활성화 신호 경로로는 PI3K/AKT/mTOR 경로로 단백질 합성과 세포 성장을 자극하고 세포사멸을 억제한다.

활성화 및 비활성화

Ras는 구아노신 뉴클레오티드 결합 단백질이다. 구체적으로는 이형성 G단백질(대형 GTPases)의α G소단위(대형 GTPases)와 구조상 관련이 있는 단일소형 소형 GTPase이다. G 단백질은 "on"과 "off" 상태를 가진 이진 신호 스위치의 기능을 한다. 'off' 상태에서는 뉴클레오티드 구아노신 디포스포산염(GDP)에, 'on' 상태에서는 Ras가 guanosine triphosphate(GTP)에 속하는데, GDP에 비해 인산염 그룹이 더 많다. 이 추가 인산염은 두 스위치 영역을 "하중 스프링" 구성(특히 Thr-35 및 글리-60)으로 고정한다. 해제되면 스위치 영역이 이완되어 비활성 상태로 순응적 변화가 발생한다. 따라서 Ras와 다른 작은 G 단백질의 활성화와 비활성화는 활성 GTP 바인딩과 비활성 GDP 바인딩 형식 사이에서 순환함으로써 제어된다.

바운드 뉴클레오티드를 교환하는 과정은 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자(GEF)와 GTPase 활성화 단백질(GAPs)에 의해 촉진된다. 그 분류에 따르면, Ras는 본질적인 GTPase 활성("argini")을 가지고 있다. 즉, Ras 자체의 단백질은 결합 GTP 분자를 GDP로 가수 분해한다는 것을 의미한다. 그러나 이 과정은 효율적 기능에 너무 느리고, 따라서 Ras, RasGAP의 GAP는 Ras의 촉매 기계에 결합하여 안정화시켜 추가적인 촉매 잔류물("argini")을 제공할 수 있다.ne-pinger") GTP의 감마인산염에 대한 핵포착 공격을 위해 물 분자가 최적 위치에 놓이도록 한다. 무기인 인산염이 방출되고 현재 Ras 분자는 GDP에 묶여 있다.GDP 결합 형태는 신호에 대해 "off" 또는 "비활성화"되기 때문에 GTPase 활성화 단백질은 GTPase 활동을 활성화하여 Ras를 비활성화한다. 따라서 GAPs는 Ras 불활성화를 가속화한다.

GEF는 Ras로부터 GDP를 방출하는 "밀고 당기는" 반응을 촉진한다. 그들은 P-루프와 마그네슘 양이온 결합 부위에 가까이 삽입하고 감마인산 음이온과의 상호작용을 억제한다. 스위치 II의 산성(음극) 잔류물은 P-루프의 리신을 "당기고" GDP에서 떨어져서 "밀어" 구아닌으로부터 I를 멀어지게 한다. 국내총생산(GDP)을 제자리에 잡아둔 접촉이 깨져 세포질 속으로 방출된다. 세포내 GTP는 GDP에 비해 풍부하기 때문에(약 10배 이상)[15] GTP는 주로 Ras의 핵 결합 주머니를 재입고 스프링을 재장전한다. 따라서 GEF는 Ras 활성화를 촉진한다.[14] 잘 알려진 GEF에는 Sos(Son of Sevenless)와 RasGEF 도메인을 포함하는 cdc25가 있다.

GEF와 GAP 활동 사이의 균형은 Ras의 구아닌 뉴클레오티드 상태를 결정하여 Ras 활동을 조절한다.

GTP 바인딩 순응에서 Ras는 자신의 기능을 수행할 수 있는 수많은 이펙터에 대한 친화력이 높다. 여기에는 PI3K가 포함된다. 다른 작은 GTPases는 arpaptin과 같은 어댑터 또는 adenylyl cyclase와 같은 두 번째 메신저 시스템을 바인딩할 수 있다. Ras 바인딩 도메인은 많은 이펙터에서 발견되며 이러한 변경 내용이 활성 및 비활성 양식 간의 일치하므로 항상 스위치 영역 중 하나에 바인딩된다. 그러나 그것들은 나머지 단백질 표면과 결합할 수도 있다.

다른 단백질들은 Ras 가족 단백질의 활동을 변화시킬 수 있다. 한 예로 GDI(GDP Disconnection Inhibitator)가 있다. 이는 GTP에 대한 GDP의 교환을 늦춤으로써 Ras 가족 구성원의 비활동 상태를 연장시킴으로써 기능한다. 이 순환을 증가시키는 다른 단백질들이 존재할 수도 있다.

멤브레인

Ras는 태교와 팜티토일화(HRAS와 NRAS) 또는 태교와 태교 사이트(KRAS)에 인접한 다원적 시퀀스의 결합 때문에 세포막에 부착된다. Ras의 C-단자 CaAX 박스는 먼저 Cytosol에 있는 그것의 Cys 잔여물에서 farnesylated를 받아 Ras가 내소성 망막과 다른 세포막의 막에 느슨하게 삽입할 수 있게 한다. 그런 다음, 트리펩타이드(aaX)는 특정 태아단백질 특정 내단백질에 의해 C-terminus에서 분리되고, 새로운 C-terminus는 메틸전달효소에 의해 메틸화된다. KRAS 가공은 이 단계에서 완료된다. 플라즈마 멤브레인 내부 전단지에 음전하를 가진 양전하 기본 시퀀스 사이의 동적 정전기 상호작용은 정상 상태에서 세포 표면에서의 국산화 지배를 설명한다. NRAS와 HRAS는 CaX 박스에 인접한 Cys 잔여물 1, 2개를 각각 팜티토일화하여 골기 장치 표면에서 추가로 처리한다. 이에 따라 단백질은 안정적으로 고정된 막(지질-기프트)이 되고, 분비 경로의 빈실(vesicle)에 있는 플라스마 막으로 운반된다. 아킬-단백질 티오에스테라제스에 의한 디팔미토일화는 결국 막에서 단백질을 방출하여 팜티토일화와 디팔미토일화의 또 다른 사이클로 들어갈 수 있게 한다.[16] 이 사이클은 시간이 지남에 따라 NRAS와 HRAS가 다른 막으로 유출되는 것을 방지하고 골지 기구, 분비 경로, 플라즈마 멤브레인, 상호연계된 내포증 경로를 따라 일정한 상태 국산화 상태를 유지하는 것으로 생각된다.

회원들

임상적으로 라스 하위 가족에서 가장 주목할 만한 구성원은 HRAS, KRAS, NRAS인데, 주로 많은 종류의 암에 연루되었다는 것이다.[17]

However, there are many other members of this subfamily as well:[18] DIRAS1; DIRAS2; DIRAS3; ERAS; GEM; MRAS; NKIRAS1; NKIRAS2; RALA; RALB; RAP1A; RAP1B; RAP2A; RAP2B; RAP2C; RASD1; RASD2; RASL10A; RASL10B; RASL11A; RASL11B; RASL12; REM1; REM2; RERG; RERGL; RRAD; RRAS; RRAS2

암에 걸린 라스

Ras 계열의 프로토온코제네(H-Ras, N-Ras, K-Ras 합성) 돌연변이는 매우 흔하며, 모든 인간 종양의 20-30%에서 발견된다.[17] Ras의 활동을 커트하는 약리학적 접근법이 특정 암 유형을 억제하는 가능한 방법을 나타낼 수 있다고 추측하는 것이 타당하다. 라스 포인트 돌연변이는 인간 프로토온코겐의 가장 흔한 단일 이상이다.[19] Ras 억제제 트랜스파르네실티오살리실산(FTS, Salirasib)은 많은 암세포 라인에서 심오한 항원증 효과를 보인다.[20][21]

부적절한 활성화

유전자의 부적절한 활성화가 부적절한 신호 전달, 증식, 악성 변환에 핵심적인 역할을 하는 것으로 나타났다.[15]

RAS뿐만 아니라 여러 가지 다른 유전자의 돌연변이도 이런 영향을 미칠 수 있다. p210BCR-ABL이나 성장 수용체 erbB와 같은 Oncogenes는 Ras의 업스트림이기 때문에 구성적으로 활성화되면 Ras를 통해 신호가 변환된다.

종양 억제기 유전자 NF1은 Ras-GAP를 암호화하는 것으로 신경섬유화증의 돌연변이는 Ras가 비활성화될 가능성이 낮다는 것을 의미할 것이다. 비록 이것이 종양에서 가끔 일어나지만, Ras는 증폭될 수 있다.

마지막으로, Ras oncogenes는 포인트 돌연변이에 의해 활성화되어 GTPase 반응이 GAP에 의해 더 이상 자극되지 않을 수 있다 – 이는 활성 Ras-GTP 돌연변이의 반감기를 증가시킨다.[22]

컨티뉴리얼 액티브 라스

Constitularous Active Ras(RasD)는 GTP 가수분해를 방지하는 돌연변이를 포함하고 있어 Ras를 영구적으로 'On' 상태로 잠근다.

가장 일반적인 돌연변이는 P-루프의 잔류물 G12와 촉매 잔류물 Q61에서 발견된다.

  • 잔류물 12에서 글리신 대 발린 돌연변이는 GTPase 영역의 Ras를 GAP의 비활성화에 무감각하게 하여 "on state"에 고착시킨다. Ras는 이질성 G 단백질의 알파 서브유닛과 같은 다른 G-도메인 함유 단백질과는 반대로 그 자체로는 상대적으로 열악한 촉매인 만큼 불활성화를 위해 GAP를 요구한다.
  • 잔류물 61은[23] GTP 가수 분해에 대한 전환 상태를 안정시키는 역할을 한다. 일반적으로 효소 카탈루션은 기질과 제품 사이의 에너지 장벽을 낮춰 이루어지기 때문에 Q61 대 K(글루타민 대 라이신)의 돌연변이는 본질적인 Ras GTP 가수분해 속도를 생리적으로 무의미한 수준으로 반드시 감소시킨다.

S17N 및 D119N과 같은 "지배적 음수" 돌연변이를 참조하십시오.

라스 대상 암 치료법

레오바이러스는 특정 암세포 라인에서 잘 재생산한다는 연구 결과가 나오자 잠재적인 암 치료제로 주목받았다. 그것은 특히 Ras 경로(세포 성장과 분화에 관여하는 세포 신호 경로)가 활성화된 세포에서 복제된다.[24] 레오바이러스는 Ras가 활성화된 종양세포를 복제하여 결국 죽게 하고 세포사망이 일어나면서 생식바이러스 입자가 주변의 암세포를 자유롭게 감염시킬 수 있게 된다. 이 감염, 복제, 세포 사망의 주기는 활성화된 라스 경로를 운반하는 모든 종양 세포가 파괴될 때까지 반복된다고 믿어진다.

Ras 경로가 활성화된 종양 세포를 특별히 대상으로 하는 또 다른 종양 라이싱 바이러스는 타입 II 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV-2) 기반 에이전트인 FusOn-H2이다.[25] 라스 단백질과 라스 단백질의 상류 요소들의 돌연변이를 활성화하는 것은 대부분의 전이성 질환을 포함한 모든 인간 암의 3분의 2 이상에 영향을 미칠 수 있다. 레오바이러스의 합성물인 렐리신과 푸손-H2는 현재 임상시험 중이거나 각종 암 치료를 위해 개발 중에 있다.[26] 또한 siRNA 항교정 K-RAS(G12D)에 기초한 치료법 siG12D LODER(SiG12D LODER)는 현재 국소발달 췌장암 치료법(NCT01188785, NCT01676259) 임상시험 중이다.[27]

교모세포종 마우스 모델에서는 암 뇌세포에서 SHP2 수치가 증가했다. SHP2를 억제하여 Ras 탈인산화를 억제하였다. 이것은 종양의 크기를 줄이고 생존율의 상승을 동반했다.[28][29]

다른 전략들은 위에서 언급한 Ras의 국산화 규제의 조작을 시도했다. Farnesyl transferase 억제제는 Ras의 farnesylation을 막아 막에 대한 친화력을 약화시키기 위해 개발되었다.[2] 다른 억제제들은 아킬-단백질 티오에스테라스에 의한 탈미토이화 억제를 통해 Ras의 팜티토이화 사이클을 목표로 하고 있으며, 잠재적으로 Ras 사이클의 불안정화를 초래한다.[30]

다른 종에서는

대부분의 종의 세포 유형에서 대부분의 Ras는 GDP형이다. 이것은 제노푸스 난모세포와 생쥐 섬유질세포에 적용된다.[31]

크세노푸스 레비스

대부분의 X. 난모세포 Ras는 GDP결합이다. 포유류 Ras는 인슐린에 의한 감수분열을 촉진함으로써 거의 확실히 X 레비스 난모세포의 감수분열을 유도하지만 프로게스테론에는 유발되지 않는다. 단백질 합성은 이 단계의 일부가 아닌 것 같다. 주사는 인산염에서 나오는 디아실글리세롤의 합성을 증가시킨다. 일부 감수분열 효과는 rap1(그리고 잘못 도킹하도록 수정된 Ras에 의해 반감된다. rap1과 수정된 Ras는 모두 이 경로에서 p120Ras GAP과 함께 공동 반대론자다.[31]

드로소필라 멜라노가스터

드로필라 멜라노그스터의 모든 조직에서 발현되지만 대부분 신경세포에서 발현된다. 과도한 압박은 다소 치명적이며, 발달하는 동안 눈과 날개의 이상을 일으킨다. (이것은 변이된 수용체 타이로신 키나아제로 인한 유사한 이상 현상의 원인일 수 있다.) 포유류에서 생식선에 대한 D. 유전자는 이상을 일으킨다.[31]

압리시아

Aplysia spp에서 대부분의 표현. 신경 세포에 [31]있어

새너하브디트 엘레강아지

엘레강스 유전자는 60이 된다. 또한 이 모델에서 수용체 타이로신 키나아제 형성에도 역할을 하는 것으로 보인다. 과도한 압박은 그 지역의 정상적인 개발에 관여하기 때문에 다변량 발달을 초래하고, 이펙터 현장의 과도한 압박은 치명적이다.[31]

디스코스텔륨

디스코스텔리움 디스코이디움에서 필수. 이는 결핍된 래스트 표현의 심각한 발달 장애와 이노시톨 인산염의 농도 증가, 화학적 수용체에 대한 cAMP 결합의 감소 가능성 등 인공적으로 표현될 때 다양한 생명 활동의 상당한 손상에 의해 입증되며, 그것이 cGMP 합성이 손상되는 이유일 가능성이 높다. 아데닐레이트 사이클라아제 활동은 악어의 영향을 받지 않는다.[31]

참조

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