BMPR2
BMPR2
뼈 형태생성 단백질 수용체 타입 II 또는 BMPR2는 세린/트레오닌 수용체 키나아제다.파라신 신호 전달에 관여하는 리간드의 TGF 베타 슈퍼패밀리의 멤버인 본 형태생성 단백질을 결합한다.BMP는 골생성, 세포 성장, 세포 분화를 포함한 많은 세포 기능에 관여한다.BMP 경로의 신호는 타입 II 수용체에 BMP를 바인딩하는 것으로 시작한다.이것은 그것이 인지하는 BMP 타입 I 수용체의 모집을 유발한다.제1형 수용체는 R-SMAD를 전사 조절기로 인지한다.
함수
TGF-β1에 대한 친화력이 높은 TGFβ 타입 II 수용체와 달리 BMPR2는 타입 I BMP 수용체와 공동 발현되지 않는 한 BMP-2, BMP-7, BMP-4에 대한 친화력이 높지 않다.리간드 결합 시 2종과 2종 1종 2종 transmbrane serine/threonine kinases로 구성된 수용체 복합체를 형성한다.제2형 수용체들은 인산염화하여 제1형 수용체를 활성화하고, 이 수용체를 자가인산화시킨 다음 SMAD 전사 조절기를 결합하여 활성화시킨다.BMP-7, BMP-2 및 효율성이 떨어지는 BMP-4에 바인딩.결합은 약하지만 BMP에 대한 제1형 수용체 존재에 의해 강화된다.[5]TGF 베타 신호에서 모든 수용체는 리간드 결합 전에 호모디머에 존재한다.BMP 수용체의 경우, 리간드 결합 전 수용체 중 극히 일부만이 동음이의 형태로 존재한다.일단 리간드가 수용체에 결합되면 균질 수용체 과점자의 양이 증가하여 평형이 동질체 형태로 이동함을 시사한다.[5]리간드에 대한 친화력이 낮다는 것은 리간드가 먼저 타입 I 수용체를 결합할 수 있다는 점에서 BMPR2가 다른 타입 II TGF 베타 수용체와 다를 수 있음을 시사한다.[6]
난모세포 개발
BMPR2는 인간과 동물 그란울로사 세포 모두에서 발현되며 골형성 단백질 15(BMP15)와 성장 분화 인자 9(GDF 9)의 중요한 수용체다.이 두 가지 단백질 신호 분자와 그 BMPR2 매개 효과는 배란에 대비하여 모낭 발달에 중요한 역할을 한다.[7]그러나 BMPR2는 골형성 단백질 수용체 1B(BMPR1B)와 변환성장인자 β 수용체 1(TGFβR1)의 도움 없이는 BMP15와 GDF9를 각각 결합할 수 없다.다낭성 난소증후군의 경우 다낭성 난소증후군의 경우 BMPR2 신호통로가 방해를 받는다는 증거가 있는데, 이는 다낭성 난소증후군에 의한 것일 가능성이 있다.[8]
에스트로겐과 엽록체 자극 호르몬(FSH)은 그라눌로사 세포에서 BMPR2의 발현을 조절하는 역할을 하는 것으로 보인다.에스트라디올을 사용한 동물 모델에서 FSH를 사용하거나 사용하지 않은 실험 치료는 BMPR2 mRNA 발현을 증가시켰고, FSH만으로 BMPR2 발현을 감소시켰다.그러나 인간 그라눌로사 유사 종양세포선(KGN)에서는 FSH로 치료하면 BMPR2 발현이 증가하였다.[9]
임상적 유의성
이 유전자에서 적어도 70개의 질병을 유발하는 돌연변이가 발견되었다.[10]BMPR2 유전자의 불활성 돌연변이는 폐동맥 고혈압과 연관되어 있다.[11]
BMPR2는 혈관 매끄러운 근육 조직의 증식을 억제하는 기능을 한다.폐동맥 내피세포의 생존을 촉진하여 기능하므로 동맥 손상 및 역염증 반응을 방지한다.또한 성장 인자에 대응하여 폐동맥 증식을 억제하여 내피세포 증식을 통해 동맥의 폐쇄를 막는다.[12]이 유전자가 억제되면 혈관 매끄러운 근육이 증식하여 폐동맥 고혈압을 유발할 수 있는데, 그 중에서도 심장의 우측을 망치는 질환인 코르 풀모네일로 이어질 수 있다.또한 BMPR2의 기능장애는 폐회로 부상에 대한 역반응으로 폐동맥압의 상승으로 이어질 수 있다.[12]
특발성 폐고혈압 환자의 친인척에서 BMPR2 돌연변이를 선별하는 것이 특히 중요하다. 이러한 돌연변이는 가족 사례의 70%에 존재하기 때문이다.[12]
심초음파법에 의한 삼첨판 역류속도를 측정하여 운동 유도 PA 압력 상승과 BMPR2와 상관관계가 있는 연구가 있다.[13]
참조
- ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000204217 - 앙상블, 2017년 5월
- ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000067336 - 앙상블, 2017년 5월
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ a b Gilboa L, Nohe A, Geissendörfer T, Sebald W, Henis YI, Knaus P (March 2000). "Bone morphogenetic protein receptor complexes on the surface of live cells: a new oligomerization mode for serine/threonine kinase receptors". Mol. Biol. Cell. 11 (3): 1023–35. doi:10.1091/mbc.11.3.1023. PMC 14828. PMID 10712517.
- ^ Kirsch T, Nickel J, Sebald W (July 2000). "BMP-2 antagonists emerge from alterations in the low-affinity binding epitope for receptor BMPR-II". EMBO J. 19 (13): 3314–24. doi:10.1093/emboj/19.13.3314. PMC 313944. PMID 10880444.
- ^ Edwards SJ, Reader KL, Lun S, Western A, Lawrence S, McNatty KP, Juengel JL (2008). "The cooperative effect of growth and differentiation factor-9 and bone morphogenetic protein (BMP)-15 on granulosa cell function is modulated primarily through BMP receptor II". Endocrinology. 149 (3): 1026–30. doi:10.1210/en.2007-1328. PMID 18063682.
- ^ de Resende LO, Vireque AA, Santana LF, Moreno DA, de Sá Rosa e Silva AC, Ferriani RA, Scrideli CA, Reis RM (2012). "Single-cell expression analysis of BMP15 and GDF9 in mature oocytes and BMPR2 in cumulus cells of women with polycystic ovary syndrome undergoing controlled ovarian hyperstimulation". J. Assist. Reprod. Genet. 29 (10): 1057–65. doi:10.1007/s10815-012-9825-8. PMC 3492567. PMID 22825968.
- ^ Paradis F, Novak S, Murdoch GK, Dyck MK, Dixon WT, Foxcroft GR (2009). "Temporal regulation of BMP2, BMP6, BMP15, GDF9, BMPR1A, BMPR1B, BMPR2 and TGFBR1 mRNA expression in the oocyte, granulosa and theca cells of developing preovulatory follicles in the pig". Reproduction. 138 (1): 115–29. doi:10.1530/REP-08-0538. PMID 19359354.
- ^ Šimčíková D, Heneberg P (December 2019). "Refinement of evolutionary medicine predictions based on clinical evidence for the manifestations of Mendelian diseases". Scientific Reports. 9 (1): 18577. doi:10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466. PMID 31819097.
- ^ Rabinovitch M (December 2012). "Molecular pathogenesis of pulmonary arterial hypertension". J. Clin. Invest. 122 (12): 4306–13. doi:10.1172/JCI60658. PMC 3533531. PMID 23202738.
- ^ a b c Rabinovitch, Marlene. "Rescuing the BMPR2 Pathway: How and Where Can We Intervene?". Pulmonary Hypertension Association. Retrieved 29 January 2015.[영구적 데드링크]
- ^ Grünig E, Weissmann S, Ehlken N, Fijalkowska A, Fischer C, Fourme T, Galié N, Ghofrani A, Harrison RE, Huez S, Humbert M, Janssen B, Kober J, Koehler R, Machado RD, Mereles D, Naeije R, Olschewski H, Provencher S, Reichenberger F, Retailleau K, Rocchi G, Simonneau G, Torbicki A, Trembath R, Seeger W (2009). "Stress Doppler echocardiography in relatives of patients with idiopathic and familial pulmonary arterial hypertension: results of a multicenter European analysis of pulmonary artery pressure response to exercise and hypoxia". Circulation. 119 (13): 1747–57. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.108.800938. PMID 19307479.
외부 링크
- BMPR2 유전자 변종 데이터베이스
- 유전성 폐동맥 고혈압에 대한 GeneReviews/NCBI/NIH/UW 항목
- 유전성 폐동맥 고혈압에 대한 OMIM 항목
- UCSC 게놈 브라우저의 인간 BMPR2 게놈 위치 및 BMPR2 유전자 세부 정보 페이지.
