이마티닙

Imatinib
이마티닙
Imatinib2DACS.svg
Ball-and-stick model of the imatinib molecule
임상자료
상명글리벡, 글리벡 등
기타 이름STI-571
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a6018.
라이센스 데이터
임신
범주
경로:
행정		입으로
마약류티로신키나제억제제[2]
ATC 코드
법적현황
법적현황
약동학 데이터
생체이용가능성98%
단백질 결합95%
신진대사간(주로 CYP3A4 매개)
제거 반감기18시간(이마티닙)
40시간(활성 대사물)
배설분변(68%)과 신장(13%)
식별자
  • 4-[(4-메틸피페라진-1-yl)메틸]-N-(4-메틸-3-{[4-(피리딘-3-yl)피리미딘-2-yl]아미노}페닐)벤자미드
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
PDB 리간드
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.122.739 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C29H31N7O
어금질량493.615 g·190−1
3D 모델(JSmol)
  • Cc1ccc(cc1Nc2ncc(n2)c3ccc3)NC(=O)c4cc(CC4)CN5CCN(CC5)C
  • InChI=1S/C29H31N7O/c1-21-5-10-25(18-27(21)34-29-31-13-11-26(33-29)24-4-3-12-30-19-24)32-28(37)23-8-6-22(7-9-23)20-36-16-14-35(2)15-17-36/h3-13,18-19H,14-17,20H2,1-2H3,(H,32,37)(H,31,33,34) checkY
  • 키:KTuFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N
(iii)

이매티닙은 글리벡과 글리벡(노바티스가 전 세계적으로 판매하고 있는 것 둘 다)이라는 이름으로 판매되는 구강 항암치료제다.[2]구체적으로 필라델피아 염색체 양성(Ph+)인 만성 골수성 백혈병(CML)과 급성 림프성 백혈병(ALL),[2] 특정 유형의 위장성 기형성 종양(GIST), 과대포진성증후군(HESS), 만성 신생성 백혈병(CEL), 전신성 유방조영증, 골수성 증후군에 사용된다.그것은 입으로 가져간다.[2]

일반적인 부작용으로는 구토, 설사, 근육통, 두통, 발진 등이 있다.[2]심각한 부작용은 유체 보유, 위장 출혈, 골수 억제, 간 문제, 그리고 심부전을 포함할 수 있다.[2]임신 중에 사용하면 아기에게 해를 끼칠 수 있다.[2]이마티닙은 Bcr-Abl tyrosine-kinase를 막음으로써 작용한다.[2]이것은 성장을 늦추거나 특정 종류의 암세포의 프로그램된 세포사멸을 초래할 수 있다.[2]

이마티닙은 2001년 미국에서 의료용으로 승인되었다.[2]그것은 세계보건기구의 필수 의약품 목록에 올라 있다.[3]2017년 현재 영국에서는 일반 버전을 사용할 수 있게 되었다.[4]

의학적 용법

이마티닙은 만성 골수성 백혈병(CML), 위장성 기형종양(GIST), 기타 여러 악성종양 치료에 쓰인다.2006년에 FDA는 승인된 사용을 피부색종양종양육종 양생선(DFSP), 골수이식성/골수종양성질병(MDS/MPD), 그리고 공격적인 전신마스토시토시스(ASM)를 포함하도록 확대했다.[5]

만성 골수성 백혈병

미국 식품의약국(FDA)은 성인 및 소아 모두 필라델피아 염색체 양성 CML의 1차 치료제로 이미티닙을 승인했다.이 약은 폭발 위기에서 줄기세포 이식 후를 포함해 필라델피아 염색체 양성 CML의 여러 맥락에서 승인되고 새로 진단된다.[6]

이마티닙과 관련 약물의 발달로 인해 만성 골수성 백혈병 환자의 5년 생존율이 1993년 31%에서 2009년 59%로,[7] 2016년 70%로 높아졌다.[8]2011년부터 CML 환자의 기대수명이 일반 인구와 같거나 거의 같다는 것이 명확해졌다.[9]

위장관성모세포종양

FDA는 2002년 선진 GIST 환자에 대해 처음으로 허가를 내주었다.2012년 2월 1일, 이마티닙은 재발 방지를 위해 KIT 양성 종양을 수술로 제거한 후 사용이 승인되었다.[10]이 약은 또한 분해할 수 없는 KIT 양성 GIST에서도 승인된다.[6]

DFSP(피부과)

FDA는 2006년 DFSP(피부과육종양종) 환자에 대한 치료를 승인했다.[5]특히 DFSP(Despectable, recurrent 및/또는 전이성 피부질환자)를 가진 성인 환자.승인 전 DFSP는 화학요법 치료에 반응이 없는 것으로 간주되었다.

기타

FDA는 이미티닙을 필라델피아 염색체 양성 급성 림프탄성 백혈병(Ph+ ALL), 혈소판 유래 성장인자 수용체 유전자 재배열과 관련된 골수이식성/골수역성 질환, D816V c-KIT 돌연변이가 없거나 알려지지 않은 공격적인 전신 마스토시토시스, 하이프 등 성인에게 사용하도록 승인했다.FIP1L1-PDGFRα 융접 키나아제(CHIC2 alle deletion) 또는 FIP1L1-PDGFRα 융접 키나제 음 또는 알 수 없는 ereosinophilic 증후군 및/[6]또는 만성 eosinophilic 백혈병.2013년 1월 25일 글리벡은 Ph+ALL 아동에게 사용이 허가되었다.[11]

신경섬유화증 타입 I과 연관된 진행성 플렉시폼 신경섬유종을 치료하기 위해, 초기 연구에서는 이미티닙의 c-KIT tyrosine kinase 차단 특성을 사용할 수 있는 가능성을 보여주었다.[12][13][14][15]작은 실험에 따르면, 이마티닙은 일부 공격적인 섬유증 환자에게 효과적인 약이다.[16]

금주 및 주의사항

이미티닙에 대한 유일한 금지는 이미티닙에 대한 과민성이다.[17]주의사항에는 다음이 포함된다.[18]

  • 간손상
  • 특히 동반부전이 있는 환자의 경우 심각한 CHF 또는 좌심실 기능 장애의 위험
  • 임신, 태아 독성 위험
  • 유체 보유 위험
  • 아동 또는 청소년의 성장 저하의 위험

부작용

CML을 유발하는 bcr-abl kinase(녹색)는 이미티닙(빨간색, 작은 분자)에 의해 억제된다.

가장 흔한 부작용으로는 메스꺼움, 구토, 설사, 두통, 다리통증/파열, 수액 유지, 시력 장애, 가려운 발진, 감염 저항력 저하, 멍이나 출혈, 식욕 저하,[19] 체중 증가, 혈소판 감소, 혈소판 감소, 빈혈, 부종 등이 있다.[20]드물기는 하지만, 머리카락 색깔의 복원도 보고되었다.[21][22]심각한 울혈성 심부전은 드물지만 이미티닙의 부작용이 인정되며 다량의 이마티닙으로 치료된 생쥐는 심근에 독성 손상을 보인다.[23]

이미티닙을 사춘기 이전의 아이들에게 사용하면, 비록 비율이 사춘기 동안 따라잡기 성장을 경험하겠지만, 정상적인 성장을 지연시킬 수 있다.[24]

과다 복용

이미티닙 과다복용에 대한 의료 경험은 제한적이다.[25]치료는 힘이 된다.[25]이마티닙은 혈장단백질결합이 심하다.[25] 투석은 이마티닙을 제거하는 데 도움이 되지 않을 것 같다.

상호작용

CYP3A4의 신진대사에 의존하기 때문에 클라리트로마이신, 클로로페니콜, 케토코나졸, 리토나비르, 네파조돈과 같은 강력한 CYP3A4 억제제에는 사용하지 않는 것이 좋다.[18]마찬가지로 CYP3A4, CYP2D6 및 CYP2C9 억제제로서 이러한 효소 중 하나라도 기판으로 동시에 치료하면 해당 약물의 혈장 농도를 높일 수 있다.[18]이마티닙은 주로 간 효소 CYP3A4를 통해 대사되기 때문에 이 효소의 활성도에 영향을 미치는 물질이 약물의 혈장 농도를 변화시킨다.CYP3A4를 차단함으로써 이미티닙의 활동을 증가시키고 그에 따른 부작용을 일으키는 약의 예는 케토코나졸이다.이트라코나졸, 클라리트로마이신, 자몽주스도 마찬가지일 수 있다.반대로, 리팜피신이나 세인트존스 워트와 같은 CYP3A4 인덕터는 치료 실패 위험을 감수하면서 약물의 활동을 감소시킨다.이마티닙은 또한 CYP3A4, 2C9, 2D6의 억제제로 작용하여 심바스타틴, 시클로스포린, 피모자이드, 와파린, 메토프로롤, 그리고 아마도 파라세타몰과 같은 많은 다른 약물의 혈장 농도를 증가시킨다.이 약은 또한 알 수 없는 메커니즘을 통해 레보시록신의 혈장 수치를 감소시킨다.[20]

다른 면역억제제와 마찬가지로 백신에 포함된 미생물이 증식해 환자를 감염시킬 수 있기 때문에 살아있는 백신의 적용은 금지된다.불활성화 및 독성백신은 이러한 위험을 가지고 있지 않지만 이미티닙 치료에서는 효과적이지 않을 수 있다.[26]

약리학

작용기전

Mechanism of action of imatinib
이마티닙
약물 메커니즘
1IEP.png
티로신-단백질키나아제 ABL(레인보우 색상, N-terminus = 파란색, C-terminus = 빨간색)의 결정학적 구조. 이매티닙(스피어, 탄소 = 흰색, 산소 = 빨강, 질소 = 파랑)과 복합적으로 작용한다.[27]
치료용만성 골수성 백혈병
생물학적 표적ABL, c-킷, PDGF-R
작용기전티로신-키나아제 억제제
외부 링크
ATC 코드L01XE01
PDB 리간드 IDSTI: PDBe, RCSB PDB
리그플롯1iep

이마티닙은 2페닐 아미노피리미딘 파생물질로, 다수의 티로신키나아제 효소의 특정 억제제 역할을 한다.TK 활동현장을 차지해 활동량 감소로 이어지고 있다.

체내에는 인슐린 수용체를 비롯한 TK 효소가 다량 함유되어 있다.이마티닙은 abl(아벨슨 양성자-온신종), c-킷, PDGF-R(플레이트 유도 성장인자 수용체)의 TK 영역에 특유하다.

만성 골수성 백혈병에서 필라델피아 염색체는 bcr(breakpoint cluster region), bcr-abl이라고 불리는 bcr(breakpoint cluster region)과 abl의 융합 단백질로 이어진다.이것은 이제 구성성 활성 tyrosine kinase이기 때문에, 이미티닙은 BCr-abl 활동을 감소시키는데 사용된다.

Tyrosine kinases의 활성 사이트는 각각 ATP를 위한 바인딩 사이트를 가지고 있다.Tyrosine kinase에 의해 촉매되는 효소 활성은 단자 인산염의 ATP로부터 그 기질에 있는 Tyrosine 잔여물로 전달되는 것으로, 단백질 Tyrosine phosphorylation으로 알려진 과정이다.이마티닙은 bcr-abl의 ATP 결합 부위에 가깝게 결합하여 폐쇄적 또는 자기 억제적 순응에 가두어 반경쟁적으로 단백질의 효소 활성을 억제하는 작용을 한다.[28]이러한 사실은 많은 BCR-ABL 돌연변이가 개방적 또는 능동적 순응 쪽으로 평형을 이동시킴으로써 이미티브에 대한 저항을 유발할 수 있는 이유를 설명한다.[29]

이마티닙은 위에서 언급한 다른 표적(c-kit 및 PDGF-R)뿐만 아니라 ABL2(ARG)와 DDR1 티로신 키나제 및 산화효소인 NQO2를 억제하지만 BCr-abl에 대해서는 상당히 선택적이다.[30]이마티닙은 또한 비암세포의 abl 단백질을 억제하지만, 이 세포들은 일반적으로 추가적인 중복 tyrosine kinases를 가지고 있어 abl tyrosine kinase가 억제되더라도 계속 기능할 수 있다.그러나 일부 종양 세포는 bcr-abl에 의존한다.[31]또한 bcr-abl tyrosine kinase의 억제는 핵으로의 진입을 자극하는데, 여기서 정상적 항-apoptopic 기능을 전혀 수행할 수 없어 종양세포 사망으로 이어진다.[32]

기타 영향을 받는 경로

Bcr-Abl 경로에는 다음과[33] 같은 많은 다운스트림 경로가 있다.

  • 성장 요인 독립적 세포 성장 증가로 인한 확산 증가로 이어지는 Ras/MapK 경로.
  • 또한 Src/Pax/Fak/Rac 경로에도 영향을 미친다.이것은 세포 운동성을 증가시키고 접착력을 감소시키는 사이토스켈레톤에 영향을 미친다.
  • PI/PI3K/AKT/BCL-2 경로도 영향을 받는다.BCL-2는 미토콘드리아를 안정되게 유지하는데 책임이 있다; 이것은 세포사멸을 억제하고 생존을 증가시킨다.
  • Bcr-Abl이 영향을 미치는 마지막 경로는 확산에 책임이 있는 JAC/STAT 경로다.[33]

약동학

이마티닙은 입으로 주면 빠르게 흡수되어 생체이용성이 높아 경구 투여량의 98%가 혈류에 도달한다.이마티닙의 신진대사는 간에서 발생하며 CYP3A4를 포함한 시토크롬 P450 시스템의 여러 이소성분들에 의해 매개되며, 그보다 작은 범위에서는 CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19가 매개된다.주요 대사물인 N-데메틸화 피페라진 유도체도 활발하다.주요 제거 경로는 담즙과 대변에 있다; 약물의 소량만이 소변으로 배설된다.이미티닙의 대부분은 대사물로써 제거된다; 오직 25%만이 변하지 않고 제거된다.이마티닙과 그 주 대사물의 반감기는 각각 18시간과 40시간이다.Abelson cytoplasmic tyrosine kinase(ABL), c-Kit, 혈소판 유도성장인자수용체(PDGFR)의 활동을 차단한다.PDGFR의 억제제로서 이마티닙 메실레이트(imatinib mesylate)는 다양한 피부질환 치료에 효용이 있는 것으로 보인다.이마티닙은 FIP1L1-PDGFR알파+마스트세포질환, 과페이로시노필릭증후군, 피부과피부육종 양생선 등에 효과적인 치료제로 알려져 있다.[34]

화학

합성

Imatinib Synthesis.svg

역사

이매티닙 후반 1990년대 Ciba-Geigy(는 Sandoz에서 1996년이 되기로 노바티스 합병)에서 과학자들에 의해, 팀은 영국 생화학자 니콜라스 라이든고 해당 사용 만성 골수성 백혈병을 치료하기 위해 종양 학자 브라이언 드루커 오리건 보건의 및에 의해;과학 대학(OH 몰렸다 엘리자베스 Buchdunger과 Jürg Zimmermann,[35]과 소속이 이끄는에서 발명되었다.SU).[36]이미티닙 개발에 대한 다른 주요 공헌은 이탈리아 밀라노 비코카 대학의 의사, 과학자, 혈액학자 카를로 감바코티-파세리니, 런던 해머스미스 병원의 존 골드만, 그리고 후에 뉴욕의 메모리얼 슬론 케터링 암 센터의 찰스 소이어스가 했다.[36][37]

이마티닙은 이성적인 약물 설계에 의해 개발되었다.필라델피아 염색체 돌연변이와 과활성 bcr-abl 단백질이 발견된 후, 조사관들은 그 단백질을 억제할 수 있는 약물을 찾기 위해 화학 도서관을 검사했다.고투과 스크리닝으로 2페닐라미노피리미딘을 확인했다.그리고 나서 이 납 화합물은 메틸과 벤자미드 그룹의 도입에 의해 시험되고 수정되어 결합 특성이 강화되어 이마티닙이 생성되었다.[38]

노바티스는 1996년 쥐, 쥐, 토끼, 개, 원숭이 등을 대상으로 이마티닙을 검사했을 때 여러 가지 독성 효과가 있는 것으로 나타났으며, 특히 개들의 간 손상이 약물 발달을 거의 중단시켰다는 결과를 내놓았다.그러나 원숭이와 시험관내 인간 세포와의 연구에서 유리한 결과는 인간에게 실험을 계속하도록 허용했다.[39][40][41]

글리벡의 첫 임상시험은 1998년 노바티스가 마지못해 드루커를 위해 몇 그램의 약을 합성해 방류한 후, 백여 명의 환자를 이용해 실험을 할 수 있을 정도로 많은 후였다.[42]이 약은 신약 출원이 제출된 지 2년 반 만인 2001년 5월 FDA 승인을 받았다.[35][43]같은 달, 그것은 타임지의 표지를 암에 대항하기 위한 "벌렛"으로 만들었다.드루커, 라이돈, 소이어스는 2009년 "치명적인 암을 관리 가능한 만성 질환으로 전환"[36]한 공로로 라스커-데바키 임상 의학 연구상을 받았다.

FDA 심사 과정에서 당뇨병 치료제 글리제트와 혼동을 피하기 위해 미국 시장에 대한 의약품의 트레이드네임을 FDA의 요청에 따라 '글리벡'에서 '글리벡'으로 변경했다.[44][45][46]

1992년 4월 이미티닙과 각종 염분에 대한 스위스 특허 출원이 이루어졌으며, 이후 1993년 3월과 4월 EU, 미국, 기타 국가에서 출원되었으며,[47][48] 1996년 미국과 유럽의 특허청은 위르그 짐머만을 발명자로 등재한 특허를 출원하였다.[47][49]

1997년 7월, 노바티스는 스위스에서 이미티닙 메실레이트(이마티닙의 메실레이트 소금)의 베타 결정형태에 대한 새로운 특허출원을 신청했다.분자의 "베타 결정체 형태"는 이마티닙 메실레이트(imatinib mesylate)의 특정한 폴리모프로서, 개별 분자들이 고체를 형성하기 위해 함께 뭉치는 특정한 방법이다.이것은 글리벡/글리벡으로 판매되는 약의 실제 형태, 자유 베이스와 반대되는 소금(이마티닙 메실레이트), 알파나 다른 형태와 반대되는 베타 결정체 형태다.[50]: 3 and 4 1998년, 노바티스는 1997년 제소에 우선순위를 주장하며 국제 특허 출원을 신청했다.[51][52]미국의 특허는 2005년에 허가되었다.[53]

사회와 문화

경제학

독일에서 판매되는 400밀리그램 글리벡 알약(노바티스) 한 상자.

2013년 100명이 넘는 암 전문의들이 이마티닙을 비롯한 많은 신약들의 가격이 너무 높아 미국인들이 감당할 수 없는 수준이며, 가격 수준과 수익은 부도덕할 정도로 높았다는 내용의 편지를 블러드에 게재했다.편지 서명자에는 브라이언 드루커, 카를로 감바코르티-파세리니, 이미티닙 개발자 존 골드먼 등이 포함됐다.[54][55]이들은 2001년 이마티닙이 연간 3만 달러(2020년 4만3847달러 상당)의 표준치료제인 인터페론 가격을 기준으로 가격이 책정됐으며, 이 가격이면 노바티스는 2년 만에 초기 개발비를 회수했을 것이라고 썼다.이들은 노바티스가 예상치 못하게 블록버스터가 된 뒤 2012년 연간 9만2000달러(2020년 10만3708달러 상당)로 가격을 인상해 연간 47억 달러의 수익을 올렸다고 썼다.다른 의사들은 그 비용에 대해 불평했다.[56][57][58]

임상 연구를 주도한 드루커 자신은 특허를 얻지 못했고, 그것으로 돈을 벌지도 못했다.[59]

노스캐롤라이나대 스테이시 뒤셋지나가 채플힐에서 작성한 워싱턴포스트(WP)에 대한 분석에 따르면 2016년까지 평균 도매가는 연간 12만 달러(2020년 12만9401달러)까지 올랐다.경쟁력 있는 약품이 출시되자 적은 인구를 반영해 더 높은 가격에 판매했고, 노바티스는 이에 걸맞게 글리벡 가격을 올렸다.[clarification needed][60]

브리스톨-마이어스 스퀴브가 후원한 2012년 경제 분석에서는 이미티닙과 관련 약품의 발견과 개발이 소비자들에게 약 140억 달러의 비용을 들여 1430억 달러의 사회적 가치를 창출했다고 추정했다.1,430억 달러는 이미티닙 치료로 얻은 7.5년에서 17.5년의 생존 우위에 기초했으며, 이미티브 특허 만료 후 사회에 대한 지속적인 혜택의 가치(연 3% 할인)를 포함했다.[61]

글리벡 100mg 알약의 가격은 국제적으로 20달러에서 30달러까지 다양하지만,[62] 일반 이미티닙은 알약당 2달러까지 싸다.[63]

논란

인도의 특허 소송

주요 기사:노바티스 대 사건 인도 및 기타 연맹

노바티스는 인도에서 글리벡 특허를 얻기 위해 7년 동안 논쟁의 여지가 있는 싸움을 벌였고, 이 사건을 인도 대법원까지 가져갔다.이번 사건의 중심에 있는 특허 출원은 인도가 세계무역기구(WTOP)에 가입하고 TRIP 협정에 따라 세계 지적재산권 기준을 준수하기로 합의한 뒤 1998년 인도 노바티스가 제기한 것이다.이 협정의 일환으로, 인도는 특허법을 개정했는데, 그 중 가장 큰 것은 이러한 변화 이전에는 제품에 대한 특허가 허용되지 않았고, 그 후에는 비록 제약이 있었지만 허용되었다.이러한 변경은 2005년에 발효되었기 때문에 노바티스의 특허 출원은 인도가 전환 관리를 위해 제정한 절차에 따라 그때까지 다른 사람들과 함께 "우편함"에서 기다렸다.인도도 이 법이 시행되기 직전인 2005년 일부 특허법 개정안을 통과시켰다.[64][65]

특허 출원은[52][66] 글리벡의 최종 형태(이마티닙 메실레이트의 베타 결정 형태)를 주장했다.[67]: 3 1993년 인도가 제품에 대한 특허를 허용하지 않는 기간 동안, 노바티스는 많은 나라에서 염분이 모호하게 명시된 이마티닙을 특허를 얻었지만 인도에서는 특허를 낼 수 없었다.[47][49]두 특허 출원 간의 주요 차이점은 1998년 특허 출원 시 대응(글리벡은 특정 소금-이마티닙 메실레이트)을 명시하였고, 1993년 특허 출원은 특정 염분을 주장하거나 메실레이트(mesylate)를 언급하지 않았으며, 1998년 특허 출원에서는 글리벡의 견고한 형태(indiv)를 명시하였다.이두 분자는 1993년 특허 출원은 하지 않았지만 약 자체가 제조될 때 고체로 함께 포장된다(이것은 약 자체가 알약이나 캡슐로 제조되는 과정과는 별개다.글리벡에서 이마티닙 메실레이트의 고체 형태는 베타 결정체다.[68]

노바티스는 TRIP 협정에 따라 인도 특허청에 글리벡 전용마케팅권(EMR)을 신청해 2003년 11월 EMR이 허가됐다.[69]노바티스는 EMR을 이용해 이미 인도에서 글리벡을 출시한 일부 제네릭 제조사를 상대로 주문을 받았다.[70][71]

2005년 노바티스의 특허 출원 심사가 시작되자 이미 인도에서 글리벡을 판매하고 있던 제네릭 업체들과 옹호 단체들이 시작한 반대파의 즉각적인 공격을 받았다.특허청과 상고 이사회에서 신청을 기각했다.기각의 핵심 근거는 2005년 개정으로 만들어진 인도 특허법의 일부로서 알려진 약물에 대한 새로운 사용의 특허성과 알려진 약물의 변경에 대해 기술하고 있었다.이 섹션 3d는 그러한 발명은 "효율성과 관련하여 성질이 현저히 다른 경우에만 특허를 얻을 수 있다"[70][72]고 명시하였다.어느 순간 노바티스는 3d 구역을 무효화하기 위해 법정으로 갔고, 이 조항은 위헌적으로 모호하며 TRIP을 위반했다고 주장했다.노바티스는 그 소송에서 패소했고 항소하지 않았다.[73]노바티스는 특허청의 기각에 대해 인도 대법원에 항고했고, 인도 대법원은 이를 받아들였다.

대법원 사건은 제3d절의 해석에 달려 있었다.대법원은 2013년 노바티스가 특허를 내려고 한 물질은 사실 알려진 약물(이마티닙의 원형이 1993년 특허 출원 및 과학 논문에서 공개적으로 공개된 것)의 변형이라고 판결하면서 노바티스가 치료효과에 차이가 있다는 증거를 제시하지 않았다는 판결을 내렸다.글리벡의 최종 형태와 이마티닙의 원시 형태, 따라서 특허 출원은 특허청과 하급 법원에서 적절히 기각되었다.[74]

리서치

한 연구는 이마티닙 메실레이트(imatinib mesylate)가 c-KIT에서 D816V 돌연변이를 가진 환자를 포함하여 전신 마스토시토증 환자에게 효과적이라는 것을 입증했다.[75]단, imatinib은 비활성 구성에 있을 때 tyrosine kinas에 바인딩되며 c-KIT의 D816V 돌연변이는 구성적으로 활성하므로, imatinib은 c-KIT의 D816V 돌연변이의 키나제 활동을 억제하지 않는다.그러나 경험에 따르면 이미티닙은 이 돌연변이를 가진 환자에게 훨씬 덜 효과적이며, 돌연변이를 가진 환자들은 거의 90%의 유방조영증 환자를 구성하고 있다.

이마티닙은 처음에는 폐고혈압 치료에 잠재적인 역할을 한다고 생각되었다.폐정맥 고혈압 등 다양한 질병 과정에서 폐정맥의 원활한 근육 비대화와 과대증상을 모두 줄이는 것으로 나타났다.[76]그러나 폐동맥 고혈압 환자에 대한 이마티닙 장기 재판은 성공하지 못했고, 심각하고 예상치 못한 부작용도 빈번했다.여기에는 연구 종료 후 30일 이내에 경막하 혈종 6개와 17명의 사망자가 포함되었다.[77]

전신 경화증에서, 그 약은 폐섬유화 속도를 늦추는 데 사용될 가능성이 있는 것으로 시험되었다.실험실 설정에서는 이마티닙이 수용체(PDGF-Rβ)를 억제하여 혈소판 유도성장인자(PDGF)를 억제하는 실험제로 사용되고 있다.그것의 영향 중 하나는 당뇨병이 없거나[78] 있는 쥐의 아테롬성 동맥경화를 지연시키는 것이다.[79]

쥐의 동물 연구는 이미티닙과 관련 약물이 발생한다면 천연두를 치료하는데 유용할 수 있다고 제안했다.[80]

시험관내 연구에서는 이미티닙의 수정된 버전이 감마-시크레타아제 활성화 단백질(GSAP)에 결합할 수 있음을 확인했다.GSAP는 선택적으로 신경독성 베타 아밀로이드 판의 생산과 축적을 증가시킨다. 이는 GSAP를 목표로 하고 혈액-뇌 장벽을 넘을 수 있는 분자가 알츠하이머병을 치료하기 위한 잠재적 치료제임을 시사한다.[81]또 다른 연구는 이미티닙이 알츠하이머병을 치료하는데 효과적이기 위해 혈액-뇌 장벽을 넘을 필요가 없을지도 모른다고 제안했는데, 이 연구는 이 연구가 간에서 베타 아밀로이드의 생성이 시작될 수 있다는 것을 보여주고 있기 때문이다.쥐에 대한 실험은 이마티닙이 뇌의 베타 아밀로이드를 감소시키는데 효과적이라는 것을 보여준다.[82]베타밀로이드 예방백신이 알츠하이머 증상에 별다른 영향을 미치지 않고 뇌에 명판을 제거하는 것으로 나타나 베타아밀로이드 감소가 알츠하이머 치료의 실현 가능한 방법인지는 알려지지 않았다.[83]

혈액-뇌 장벽을 극복하기 위해 캐리어로서 사이클로덱스트린(Captisol)을 가진 이마티닙의 제형은 쥐를 대상으로 한 2012년 연구에서 오피오이드 내성의 역전을 보여주었다.[84]이마티닙(imatinib)은 데스모이드 종양이나 공격적인 섬유종양 치료에 있어 실험적인 약물이다.[medical citation needed]

참고 항목

참조

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