리-프라우메니 증후군

Li–Fraumeni syndrome
리-프라우메니 증후군
기타이름리와 프라우메니의 육종 가족 증후군
Li-Fraumeni 증후군은 상염색체 우성을 통해 유전됩니다
전문종양학, 의학유전학, 신경학

Li-Fraumeni 증후군은 희귀한 상염색체 우성 유전 질환으로[1] 보균자가 암에 걸리기 쉽습니다. 그것은 두 명의 미국 의사 프레더릭 페이 리와 조셉 F의 이름을 따서 지어졌습니다. 소아 횡문근육종 환자 648명의 의무기록과 사망진단서를 검토한 끝에 증후군을 처음 인지한 프라우메니 주니어.[2] 이 증후군은 육종, 유방, 백혈병, 부신(SBLA) 증후군으로도 알려져 있습니다.

이 증후군은 정상적으로 세포 주기를 조절하는 전사인자([3]p53)를 암호화하고 유전체 돌연변이를 예방하는 p53 종양 억제 유전자의 생식선 돌연변이와 연관되어 있습니다. 돌연변이는 유전될 수도 있고, 배아 발생 초기 또는 부모의 생식 세포 중 하나에서 발생할 수도 있습니다.

발표

Li-Fraumeni 증후군은 암의 조기 발병, 매우 다양한 종류의 암, 그리고 일생 동안 여러 암의 발병을 특징으로 합니다.[4]

병리학

LFS1: TP53의 돌연변이

  • 정상 상태:[citation needed] TP53은 17번 염색체의 종양 억제 유전자로 정상적인 세포 주기에 작용을 통해 세포 분열과 성장 조절을 정상적으로 돕습니다. TP53은 전형적으로 DNA 손상과 같은 세포 스트레스 요인에 의해 발현되며, 세포 주기를 정지시켜 복구 가능한 DNA 손상의 복구를 돕거나 회복 불가능한 손상을 가진 세포의 세포자멸사를 유도할 수 있습니다. "나쁜" DNA의 복구, 즉 세포의 세포 사멸은 손상된 세포의 증식을 막습니다.[citation needed]
  • 돌연변이 조건: TP53의 돌연변이는 정상적인 기능을 억제할 수 있고, DNA가 손상된 세포가 계속 분열하도록 합니다. 이러한 DNA 돌연변이를 방치하면 일부 세포가 통제할 수 없이 분열하여 종양(암)을 형성할 수 있습니다. DNA의 추가적인 돌연변이는 신체의 다른 영역으로 이동하고 암을 발생시킬 수 있는 악성 세포로 이어질 수 있습니다. Li-Fraumeni 증후군을 가진 많은 사람들이 TP53 돌연변이에 대해 이형접합을 하는 것으로 나타났습니다. 최근 연구에 따르면 고전적인 LFS 계열의 60%에서 80%는 검출 가능한 생식선 TP53 돌연변이를 보유하고 있으며, 대부분은 DNA 결합 도메인의 미스센스 돌연변이입니다.[5] 이러한 미스센스 돌연변이는 DNA에 결합하는 p53의 능력을 감소시켜 정상적인 TP53 메커니즘을 억제합니다.
  • TP53 돌연변이에 대해 동형접합을 하는 LFS 섬유아세포는 DNA의 전체적인 뉴클레오티드 절제 복구가 부족하고 유전적 불안정성이 증가합니다.[6] 또한 이 세포들은 DNA 손상에 대한 반응으로 세포자멸사(programmed cell death)를 겪을 수 있는 능력이 감소되어 DNA 손상의 일반적인 치명적인 효과에 저항력이 있습니다.[6]
  • 독특한 브라질 변이: Li-Fraumeni 증후군을 유발하는 다른 돌연변이들이 DNA 결합 도메인 외부에서 발견되었지만, TP53의 사량체화 도메인의 코돈 337에서의 돌연변이는 특히 높은 빈도를 보였습니다. 사량체화 도메인은 사량체로 존재하는 p53 단백질의 올리고머화에 중요한 역할을 합니다.[7] 이 돌연변이는 브라질 가족에서만 발견되었으며 TP53 유전자의 엑손 10에 위치합니다. 돌연변이는 코돈 337에서 아르기닌에서 히스티딘으로 아미노산 변화를 일으킵니다. pH가 낮거나 정상적인 생리학적 범위(최대 7.5)에서 돌연변이 단백질은 정상적인 올리고머를 형성하고 억제 기능을 유지합니다.[5] 그러나 높은 생리학적 pH에서 p53은 사량체로 조립되지 못합니다.[5] 이 독특한 특징은 이 특정한 돌연변이를 가진 가족이 종종 불완전한 침투를 보이는 이유에 기여할 수 있습니다.[citation needed]
  • 우세한 음성 돌연변이: Li-Fraumeni 증후군을 가진 대부분의 사람들은 돌연변이 TP53 유전자에 대해 이형접합을 가지며, 일부 p53 돌연변이는 야생형 p53의 기능을 우세한 음성 방식으로 억제할 수 있습니다. 돌연변이 p53 단백질은 일반적으로 야생형보다 더 안정적이며, 세포 증식을 억제하고 세포 주기 정지를 유도하는 데 있어 야생형 단백질의 활성을 억제할 수 있습니다.[8][non-primary source needed] 돌연변이 p53이 일부 야생형 p53을 억제할 수 있기 때문에 손상된 세포는 증식하고 변형되어 암을 초래하기에 훨씬 더 취약합니다.

LFS2: CHEK2의 돌연변이

여전히 논란의 여지가 있는 Li-Fraumeni의 또 다른 변종은 CHEK2(또는 CHK2) 유전자의 돌연변이입니다.[5] CHK2 역시 종양 억제 유전자로, p53의 작용을 조절하고, ATM에 의해 활성화되어 DNA 손상을 감지하는데, 이러한 방식으로 DNA 손상 정보를 p53에 전달하여 DNA 복구가 이루어지거나 세포 사멸(programmed cell death)을 일으키는 그 지점의 세포 주기를 간접적으로 정지시킬 수 있습니다.

LFS-L:

고전적인 Li-Fraumeni 증후군의 기준에 부합하지 않는 가족은 "LFS 유사"라고 불립니다.[5] LFS 유사 개체는 일반적으로 검출 가능한 p53 돌연변이가 없으며 Birch 또는 Eeles 기준에서 진단되는 경향이 있습니다.

1번 염색체(1q23)의 긴 팔에 세 번째 유전자좌가 매핑되어 있지만 아직 유전자는 확인되지 않았습니다.[citation needed]

이 증후군과 관련이 있는 또 다른 유전자좌는 CDKN2A-CDKN2B입니다.[9]

임상

고전적인 LFS 악성종양인 육종, 유방암, 뇌암, 부신암은 이 증후군에서 발생하는 모든 암의 약 80%를 차지합니다.

침습성 암(피부암 제외) 발생 위험은 30세까지 약 50%(일반인 1%), 70세까지 약 90%입니다. 조기 발병 유방암은 이 증후군의 전체 암의 25%를 차지합니다. 연조직 육종(20%), 뼈육종(15%), 뇌종양(특히 교모세포종)이 그 뒤를 이었습니다. 이 증후군에서 볼 수 있는 다른 종양으로는 백혈병, 림프종, 부신피질암 등이 있습니다.

LFS를 가진 여성의 약 90%는 60세까지 유방암이 발생하며, 이 중 대부분은 45세 이전에 발생합니다. 이 증후군을 가진 여성들은 거의 100% 평생 동안 암에 걸릴 위험이 있습니다. 이는 영향을 받은 남성의 73%와 비교됩니다. 그 차이는 남성의 유방 조직이 훨씬 작고 여성의 에스트로겐 수치가 증가했기 때문일 수도 있습니다.

돌연변이 보균자의 육종, 여성 유방암, 조혈 악성종양 등의 위험이 일반인보다 100배 이상 큽니다.

이 증후군에서 보고되었지만 아직 관련성이 입증되지 않은 다른 종양에는 흑색종, 윌스 및 기타 신장 종양, 간세포암, 생식선 생식 세포, 췌장, 위, 맥락막총, 대장 및 전립선 암이 포함됩니다.

부신피질암이 있는 어린이의 약 80%와 소아 뇌종양의 2-10%에서 p53 돌연변이가 발생합니다. 골육종의 약 2-3%, 횡문근육종의 9%, 다발성 원발성 종양 환자의 7-20%에서 p53 돌연변이가 발생합니다.[citation needed]

이 증후군의 대부분의 사례는 초기 암 발병이지만, 나중에 발병한 사례도 보고되었습니다.[10][non-primary source needed]

진단.

Li-Fraumeni 증후군은 다음 세 가지 기준을 충족하면 진단됩니다.

  • 환자는 젊은 나이(45세 미만)에 육종 진단을 받았습니다.
  • 1급 친척이 젊은 나이(45세 미만)에 암 진단을 받았습니다.
  • 또 다른 1급 또는 2급 친척은 어린 나이(45세 미만)에 암 진단을 받았거나 모든 나이에 육종 진단을 받았습니다.[citation needed]

다른 기준들도 제안되었습니다.[11][non-primary source needed]

  • 45세 이전에 진단된 소아암이나 육종, 뇌종양 또는 부신피질암이 있는 프로밴드
  • 진단 시 연령에 관계없이 일반적인 LFS 악성 종양(육종, 백혈병 또는 유방, 뇌 또는 부신피질의 암)을 가진 1급 또는 2급 친척
  • 60세 이전에 진단받은 암이 있는 1급 또는 2급 친척

세 번째 기준이 제안되었습니다.[12]

  • 나이에 상관없이 LFS 관련 악성 종양을 가진 1급 또는 2급 친척 2명.[verification needed]

관리

유전자 상담과 유전자 검사를 통해 누군가가 이 유전자 돌연변이를 가지고 있는지 확인합니다.[citation needed] 이러한 사람이 확인되면 Li-Fraumeni 환자는 미래에 또 다른 원발성 악성 종양이 발생할 가능성이 높기 때문에 암에 대한 조기 및 정기 검진이 권장됩니다(진단 후 30년 이내에 57%).[citation needed]

첨프렛기준

심사를 위한 전통적인 Chompret 기준의 2015년 개정이 제안되었습니다. 프로밴드는 다음을 가지고 있습니다.[13]

  • 46세 이전의 LFS 종양 스펙트럼(예: 폐경 전 유방암, 연조직 육종, 골육종, 중추신경계 종양, 부신피질암)에 속하는 종양 및 56세 이전의 LFS 종양(프로밴드가 유방암을 가지고 있는 경우 유방암 제외)에 속하는 1급 또는 2급 이상의 친척 또는 모든 연령에서 여러 개의 종양을 가진 사람
  • 여러 개의 종양(여러 개의 유방 종양 제외), 그 중 두 개는 LFS 스펙트럼에 속하며 초기 암은 46세 이전에 발생합니다.
  • 가족력에 관계없이 발병 연령에 상관없이 발생하는 부신피질암, 맥락막총종양 또는 발생 아형의 횡문근육종
  • 31세 이전 유방암

추천 사항

증후군에 영향을 받은 가족의 개인에 대한 권장 사항은 다음과 같습니다.[citation needed]

  • 2차 방사선 유발 악성 종양의 위험을 줄이기 위한 방사선 치료 회피
  • 어린이와 성인은 매년 종합 신체검사를 받습니다.
  • 여성은 25세부터 연령별 유방암 모니터링을 받습니다.
  • 모든 환자는 미해결 증상 및 질병 평가를 위해 신속하게 의사와 상담해야 합니다.

제안들

  • 성인은 늦어도 25세부터는 대장암 검진을 정기적으로 받아야 합니다.
  • 개인은 가족에게서 관찰된 암의 패턴에 따라 장기 표적 감시를 받아야 합니다.
  • 유방암 위험을 줄이기 위한 예방적 유방 절제술은 선택 사항입니다.

역학

Li–Fraumeni 증후군 (LFS)은 희귀합니다.[clarification needed] 2011년 현재 500개 이상의 가정에서 사례가 보고되었습니다.[5] 그 증후군은 역학적 접근을 통해 발견되었습니다. Li와 Fraumeni는 횡문근육종 환자의 형제나 사촌이 어린 시절 육종을 앓고 있는 4개의 가족을 확인했는데, 이것은 가족성 암 증후군을 시사했습니다.[14][non-primary source needed][15] 돌연변이에 의해 영향을 받는 유전자인 TP53의 동정은 같은 접근법에 의해 제안되었습니다. LFS 계열의 암의 절반 이상은 이전에 p53 유전자의 돌연변이를 비활성화하는 것과 관련이 있었고 한 주요 연구 연구에서 5개의 Li-Fraumeni 증후군 계열에서 채취한 샘플의 DNA 시퀀싱은 돌연변이 TP53 유전자의 상염색체 우성 유전을 보여주었습니다.[14][15][non-primary source needed]

참고 항목

참고문헌

  1. ^ Custódio G; et al. (July 2013). "Impact of neonatal screening and surveillance for the TP53 R337H mutation on early detection of childhood adrenocortical tumors". J. Clin. Oncol. 31 (20): 2619–26. doi:10.1200/JCO.2012.46.3711. PMC 3808236. PMID 23733769.
  2. ^ Li F.P.; Fraumeni J.F. (October 1969). "Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome?". Ann. Intern. Med. 71 (4): 747–52. doi:10.7326/0003-4819-71-4-747. PMID 5360287. S2CID 7540982.
  3. ^ Varley J.M. (March 2003). "Germline TP53 mutations and Li-Fraumeni syndrome". Hum. Mutat. 21 (3): 313–20. doi:10.1002/humu.10185. PMID 12619118.
  4. ^ Hisada, M.; Garber, J. E.; Li, F. P.; Fung, C. Y.; Fraumeni, J. F. (1998). "Multiple Primary Cancers in Families With Li-Fraumeni Syndrome". Journal of the National Cancer Institute. 90 (8): 606–611. doi:10.1093/jnci/90.8.606. PMID 9554443.
  5. ^ a b c d e f Malkin, D. (2011). "Li-Fraumeni Syndrome". In Levine, Arnold J. (ed.). Genes and Cancer. Vol. 2. pp. 475–484. doi:10.1177/1947601911413466. PMC 3135649. PMID 21779515.
  6. ^ a b 포드 JM, 하나월트 PC. p53 돌연변이에 대해 동형접합을 하는 Li-Fraumeni 증후군 섬유아세포는 전체 DNA 복구가 부족하지만 정상적인 전사 결합 복구 및 향상된 UV 내성을 나타냅니다. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995 Sep 12;92(19):8876-80. doi: 10.1073/pnas.92.19.8876. PMID 7568035; PMCID: PMC41070
  7. ^ Chène, P. (2001). "The Role of Tetramerization in p53 function". Oncogene. 20 (21): 2611–2617. doi:10.1038/sj.onc.1204373. PMID 11420672.
  8. ^ Willis, Amy; Jung, Eun Joo; Wakefield, Therese; Chen, Xinbin (2004). "Mutant p53 Exerts a Dominant Negative Effect by Preventing Wild-Type p53 from Binding to the Promoter of its Target Genes". Oncogene. 23 (13): 2330–2338. doi:10.1038/sj.onc.1207396. PMID 14743206.
  9. ^ Chan, Sock Hoai; Lim, Weng Khong; Michalski, Scott T.; Lim, Jing Quan; Ishak, Nur Diana Binte; Met-Domestici, Marie; Young, Cedric Ng Chuan; Vikstrom, Karen; Esplin, Edward D.; Fulbright, Jennifer; Ang, Mei Kim; Wee, Joseph; Sittampalam, Kesavan; Farid, Mohamad; Lincoln, Stephen E.; Itahana, Koji; Abdullah, Syafiq; Teh, Bin Tean; Ngeow, Joanne (2016). "Germline hemizygous deletion of CDKN2A–CDKN2B locus in a patient presenting with Li–Fraumeni syndrome". npj Genomic Medicine. 1: 16015. doi:10.1038/npjgenmed.2016.15. PMC 5685299. PMID 29263814. S2CID 1667633.
  10. ^ Cho, Yonggeun; Kim, Juwon; Kim, Yoonjung; Jeong, Joon; Lee, Kyung-A (2013). "A Case of Late-Onset Li-Fraumeni-like Syndrome with Unilateral Breast Cancer". Annals of Laboratory Medicine. 33 (3): 212–6. doi:10.3343/alm.2013.33.3.212. PMC 3646199. PMID 23667851.
  11. ^ Birch JM, Hartley AL, Tricker K, Prosser J, Condie A, Kelsey A, Harries M, Jones P, Binchy A, Crowther D, Craft A, Eden O, Evans D, Thompson E, Mann J, Martin J, Mitchell E, Santibanez-Koref M (1994). "Prevalence and diversity of constitutional mutations in the p53 gene among 21 Li-Fraumeni families". Cancer Research. 54 (5): 1298–304. PMID 8118819.
  12. ^ Eeles, R. (1995). "Germline mutations in the TP53 gene". Cancer Surveys. 25: 101–124. PMID 8718514.
  13. ^ Bougeard, Gaëlle; Renaux-Petel, Mariette; Flaman, Jean-Michel; Charbonnier, Camille; Fermey, Pierre; Belotti, Muriel; Gauthier-Villars, Marion; Stoppa-Lyonnet, Dominique; Consolino, Emilie; Brugières, Laurence; Caron, Olivier; Benusiglio, Patrick R.; Bressac-De Paillerets, Brigitte; Bonadona, Valérie; Bonaïti-Pellié, Catherine; Tinat, Julie; Baert-Desurmont, Stéphanie; Frebourg, Thierry (2015). "Revisiting Li-Fraumeni Syndrome from TP53 Mutation Carriers". Journal of Clinical Oncology. 33 (21): 2345–2352. doi:10.1200/JCO.2014.59.5728. PMID 26014290.
  14. ^ a b Malkin, D.; Li, F.P.; Strong, L.C.; Fraumeni Jr, J.F.; Nelson, C.E.; Kim, D.H.; Kassel, J.; Gryka, M.A.; Bischoff, F.Z. Tainsky, M.A.; et al. (1990). "Germ Line p53 Mutations in a Familial Syndrome of Breast Cancer, Sarcomas, and Other Neoplasms". Science. 250 (4985): 1233–1238. Bibcode:1990Sci...250.1233M. doi:10.1126/science.1978757. PMID 1978757.{{cite journal}}: CS1 maint: 다중 이름: 저자 목록 (링크)
  15. ^ a b Malkin D. & Friend, S.H. (1993). "Correction: a Li-Fraumeni syndrome p53 mutation. Erratum for "Germ Line p53 Mutations in a Familial Syndrome of Breast Cancer, Sarcomas, and Other Neoplasms"". Science. 259 (5097): 878. doi:10.1126/science.8438145. PMID 8438145. S2CID 27235459.

더보기