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PAX3

PAX3
PAX3
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스PAX3, CDHS, HUP2, WS1, WS3, Pax3, 페어링박스3, PAX-3
외부 IDOMIM: 606597 MGI: 97487 HomoloGene: 22494 GeneCard: PAX3
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

5077

18505

앙상블

ENSG00000135903

ENSMUSG00000004872

유니프로트

P23760

P24610

RefSeq(mRNA)

NM_001159520
NM_008781

RefSeq(단백질)

NP_001152992
NP_032807

장소(UCSC)Chr 2: 222.2 ~222.3 MbChr 1: 78.08 ~78.17 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
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PAX3(쌍상자 유전자 3) 유전자는 쌍상자 또는 PAX 계열의 전사 [5]인자를 코드한다.PAX 패밀리는 9개의 인간(PAX1-PAX9)과 9개의 마우스(Pax1-Pax9) 멤버로 구성되어 있습니다.인간 PAX3 및 마우스 Pax3는 고상동성 인간 PAX7 및 마우스 Pax7 유전자와 함께 아족에 존재한다.인간 PAX3 유전자는 2q36.1 염색체 영역에 위치하며 100kb 영역 내에 10개의 엑손이 포함되어 있습니다.

스크립트 스플라이싱

대체 스플라이싱 및 처리를 통해 mRNA [6]수준에서 검출된 여러 PAX3 아이소폼이 생성됩니다.PAX3e는 가장 긴 아이소폼이며 505 아미노산 단백질을 코드하는 10개의 엑손으로 구성됩니다.마우스를 포함한 다른 포유동물 종에서 가장 긴 mRNA는 각각 PAX3 유전자의 첫 번째 8 또는 9 엑손으로 구성된 인간 PAX3c 및 PAX3d 아이소포름에 대응한다.짧은 PAX3 Isoform에는 exon 8(PAX3g 및 PAX3h)을 건너뛰는 mRNA 및 4 또는 5 exon을 포함하는 mRNA(PAX3a 및 PAX3b)가 포함됩니다.Isoform 발현을 비교한 제한된 연구에서 PAX3d는 가장 높은 수준에서 발현된다.기능적 관점에서 PAX3c, PAX3d 및 PAX3h는 세포증식 등의 액티비티를 자극하지만 PAX3e 및 PAX3g는 이들 액티비티를 억제하고 PAX3a 및 PAX3b는 이들 엔드포인트를 억제하지 않습니다.

PAX3 mRNA에 영향을 주는 일반적인 대체 스플라이스는 exon3의 [7]5' 말단에서의 배열 CAG를 포함한다.이 스플라이스는 이 세 가지 염기를 포함하거나 제외하여 쌍으로 구성된 상자 모티브에서 글루타민 잔류물의 유무를 초래한다.전장 인간 cDNA에 대한 제한적 염기서열 분석 연구에서는 이 스플라이싱 현상을 PAX3d 아이소폼의 변형으로 확인했으며, 이 스플라이싱 아이소폼은 별도로 PAX3i 아이소폼으로 불렸다.PAX3의 Q+와 Q-isoforms는 일반적으로 세포에서 함께 발현된다.기능 수준에서 Q+ 동질체는 Q- 동질체와 비슷하거나 더 적은 DNA 결합과 전사 활성화를 보인다.

단백질 구조 및 기능

PAX3 유전자, mRNA 및 단백질의 구조.DNA 및 mRNA 다이어그램의 엑손에는 번호가 매겨져 있으며, DNA 다이어그램의 수평 화살표는 프로모터와 전사 방향을 나타냅니다.시작 및 중지 코돈은 mRNA 다이어그램에 수직 화살표로 표시됩니다.단백질 다이어그램에서 보존 영역은 열린 상자로 표시되며, 기능 도메인은 단백질 다이어그램 위에 두꺼운 수평선으로 표시됩니다.대표적인 크기는 DNA, mRNA 및 단백질 다이어그램의 얇은 수평선 세그먼트로 나타납니다.약어: PB, 쌍상자 도메인, HD, 호메오도메인, PST, 프롤린, 세린 및 트레오닌이 풍부한 영역, DBD, DNA 결합 도메인, TAD, 전사 활성화 도메인.

PAX3는 전사인자를 엑손 2, 3, 4에 의해 부호화된 페어링 박스(PD)와 [8]엑손 5, 6에 의해 부호화된 옥타펩타이드 및 완전 호메오도메인(HD)으로 이루어진 N말단 DNA 결합 도메인으로 부호화한다.또한 PAX3 단백질은 엑손 7, 8에 의해 부호화된 C말단 전사활성화 도메인을 가진다.고도로 보존된 PD는 TCACGC/G [9]모티브와 관련된 DNA 배열에 결합하는 128개의 아미노산 영역으로 구성됩니다.HD 모티브는 보통 60개의 아미노산으로 구성되며 TAAT 코어 [10]모티브가 포함된 배열에 결합됩니다.이러한 두 DNA 결합 도메인의 조합에 의해 PAX3 단백질은 PD 및 HD 결합 [11]부위를 포함하는 더 긴 염기서열을 인식할 수 있다.PAX3의 C 말단에는 78개의 아미노산을 측정하는 프롤린, 세린 및 트레오닌(PST)이 풍부한 영역이 있어 전사 [12]활성을 자극하는 기능을 한다.HD 및 N 말단 영역(PD의 전반부 포함)에는 C 말단 전사 활성화 [13]도메인을 억제하는 전사 억제 도메인도 있습니다.

PAX3는 대부분의 표적 유전자에 대한 전사 활성제로 기능하지만 표적 [14]유전자의 작은 부분 집합을 억제할 수도 있다.이러한 발현 변화는 다양한 게놈 [15]위치에 위치한 특정 인식 부위에 대한 PAX3의 결합을 통해 영향을 받는다.일부 결합 부위는 5' 프로모터, 1차 인트론 및 3' 미번역 영역과 같은 표적 유전자 또는 그 근처에 위치한다.상당한 수의 PAX3 결합 부위가 표적 유전자의 상류 및 하류에 더 멀리 위치해 있다.PAX3 표적 유전자 중에는 근육 발달과 관련된 그룹과 신경세포와 멜라노사이트 발달과 관련된 두 번째 그룹이 있다.이러한 표적 유전자에 의해 암호화된 단백질은 분화, 증식, 이동, 접착, 그리고 아포토시스를 포함한 이러한 계통의 다양한 기능 활동을 조절합니다.

PAX3는 PAX3 전사 활성을 조절하는 다른 핵 단백질과 상호작용합니다.PAX3를 다른 PAX3 분자 또는 PAX7 분자에 의해 이량화함으로써 회문 HD결합부위(TAATCAATTA)[16]에 결합할 수 있다.PAX3와 다른 전사인자(SOX10 등) 또는 염색질인자(PAX3/7BP 등)와의 상호작용은 PAX3 표적 [17][18]유전자의 시너지 활성화를 가능하게 한다.반면 칼미린 등의 공동억제제에 대한 PAX3의 결합은 PAX3 표적 [19]유전자의 활성화를 저해한다.이러한 공동억제제는 표적 유전자의 염색질 구조를 변화시킴으로써 기능할 수 있으며, DNA 결합 부위의 PAX3 인식을 저해하거나 PAX3 전사 활성을 직접적으로 변화시킬 수 있다.

마지막으로 PAX3 단백질 발현 및 기능은 번역 후 수식에 의해 변조될 수 있다.PAX3는 GSK3b와 같은 키나아제에 의해 세린 201, 205 및 209에서 인산화될 수 있으며, 이는 일부 환경에서 PAX3 단백질 안정성을 [20][21]증가시킨다.또한 PAX3는 단백질의 [22][23]안정성과 기능을 조절하는 리신 437, 475에서 유비퀴티네이션 및 아세틸화를 할 수 있다.

표 1.대표적인 PAX3 전사 표적 유전자.

단백질 카테고리 이름. 표현형 활동
세포접착분자 NRCAM 세포간 접착
케모카인수용체 CXCR4 운동성
수용체티로신인산화효소 FGFR4 확산, 차별화, 이행
만났다 확산, 이행, 생존
리트 확산, 이행, 차별화
전사율 MITF 차별화, 확산, 생존
MYF5 차별화
마이오드1 차별화

개발 중 표현

발달 중에 Pax3를 발현하는 주요 혈통 중 하나는 골격근 계통이다.[24]Pax3 발현은 우선 소마이트 전 근축 중배엽에서 볼 수 있으며, 최종적으로는 소마이트의 등쪽 영역에서 형성되는 진피근질로 제한된다.중심체 세그먼트에 골격근을 형성하기 위해 PAX3 발현세포가 진피모톰에서 분리되고 Myf5로 Pax3 발현을 끄고 MyoD1 발현을 활성화한다.다른 골격근육을 형성하기 위해, Pax3 발현 세포는 피부근육에서 분리되어 팔다리와 횡격막과 같은 더 먼 곳으로 이동한다.이러한 Pax3 발현 피부근세포의 서브셋은 태아 발달 중 골격근 성장을 위한 지속적인 전구체 풀로서도 기능한다.후발달 단계에서 Pax3 및/또는 Pax7을 발현하는 근원 전구체가 골격근 내에 위성세포를 형성하여 산후근육 성장 및 근육 재생에 기여한다.이 성인 위성 세포들은 손상이 발생할 때까지 정지된 상태로 있다가, 손상된 근육을 분열시키고 재생시키도록 자극을 받는다.

Pax3는 또한 신경계의 [25]발달에 관여한다.먼저 신경홈의 등쪽 영역에서 Pax3의 발현을 검출하고, 이 신경홈이 깊어져 신경관을 형성함에 따라 신경관 등쪽에서 Pax3가 발현된다.신경관이 커짐에 따라 Pax3 발현이 심실내부의 증식세포에 국소화되어 이들 세포가 보다 얕은 영역으로 이동함에 따라 이 발현이 꺼진다.Pax3는 신경관의 길이에 따라 발현되며, 발달 중인 뇌의 대부분에 걸쳐 발현되며, 이 발현은 이후 후발현 단계에서 로스트랄에서 미달 방향으로 꺼진다.

초기 발달 동안 Pax3 발현은 신경판이 [26]발생하는 부위인 신경판의 측면과 후방 가장자리에서도 발생합니다.Pax3는 나중에 흑색아세포, 슈반세포 전구체, 배근신경절과 같은 신경능에서 발생하는 다양한 세포 유형과 구조에 의해 발현된다.또한 신경능에서 유래한 Pax3 발현 세포는 내이, 하악골 및 [27]상악골 등의 다른 구조를 형성하는 데 기여한다.

질병의 생식계 돌연변이

Pax3 유전자의 생식선 돌연변이는 [28][29]생쥐에서 점액 표현형을 일으킨다.분자 수준에서 이 표현형은 Pax3 전사 기능을 변경하거나 폐지하는 점 돌연변이 또는 결실에 의해 발생한다.헤테로 접합 상태에서는 배, 꼬리 및 발에 흰 반점이 있는 것이 특징이다.이러한 흰 반점은 신경능 세포 결함으로 인한 색소 형성 멜라노사이트의 국소적 결핍에 기인한다.호모 접합 상태에서 이들 Pax3 돌연변이는 현저한 신경관 폐쇄 결함 및 멜라노사이트, 배근신경절 및 장신경절과 같은 신경능 유래 구조의 이상과 관련된 배아 치사율을 일으킨다.심장 기형은 또한 심장 신경 파고세포의 상실로 인해 발생하는데, 이는 보통 심장 유출로와 심장의 신경화에 기여한다.마지막으로 사지근육구조는 호모 접합체 내에서 발달하지 않으며 축근구조는 다양한 이상을 나타낸다.이러한 근원적 영향은 진피 근원 전구체의 세포사 증가 및 진피 근원적 이동 감소에 의해 발생한다.

PAX3 유전자의 생식선 돌연변이는 4가지 상염색체 우성 유전 질환(WS1, WS2, WS3, WS4)[31]으로 구성된 인간 질병 바덴버그 [30]증후군에서 발생한다.4개의 서브타입 중 WS1과 WS3은 보통 PAX3 돌연변이에 의해 발생합니다.네 가지 아형 모두 난청, 눈의 이상, 색소 침착 장애를 특징으로 한다.또한, WS1은 디스토피아 칸토룸이라고 불리는 안면 중간 변화와 자주 관련되는 반면 WS3는 상지에 영향을 미치는 근골격계 이상으로 자주 구별된다.대부분의 WS1 사례는 헤테로 접합 PAX3 돌연변이에 의해 발생하는 반면, WS3는 PAX3 및 연속 유전자의 부분 또는 전체 결실 또는 헤테로 접합 또는 호모 접합 상태의 더 작은 PAX3 돌연변이에 의해 발생한다.WS1 및 WS3의 이러한 PAX3 돌연변이에는 미스센스, 난센스 및 스플라이싱 돌연변이, 작은 삽입, 작은 결실 또는 큰 결실이 포함됩니다.이러한 변화는 보통 반복되지 않지만, 돌연변이는 일반적으로 엑손 2에서 6까지 발생하며 엑손 2 돌연변이가 가장 흔하다.이러한 엑손이 쌍으로 된 박스와 호메오도메인을 인코딩하기 때문에, 이러한 돌연변이는 종종 DNA 결합 기능에 영향을 미칩니다.

인간 암의 돌연변이

폐포 횡문근육종(ARMS)은 어린이에게 발생하는 공격적인 연조직 육종이며, 일반적으로 재발하는 t(2;13)(q35;q14) 염색체 [32][33]전이가 특징이다.이 2;13 전위는 PAX3 및 FOXO1 유전자의 일부를 파괴하고 다시 결합하여 PAX3-FOXO1 융합 단백질을 [34]코드하는 PAX3-FOXO1 융합 전사를 발현하는 PAX3-FOXO1 융합 유전자를 생성한다.PAX3 및 FOXO1은 전사인자를 부호화하고, 전위치에 의해 N말단 PAX3 DNA결합 도메인과 C말단 FOXO1 트랜스활성화 도메인을 포함한 융접전사인자가 된다.ARM 케이스의 작은 서브셋은 PAX7에서 FOXO1로의 [35][36]융합 또는 PAX3에서 NCOA1과 같은 다른 전사 인자에의 희귀한 융합과 관련되어 있다.야생형 PAX3 단백질에 비해 PAX3-FOXO1 융합 단백질은 PAX3 표적 유전자를 보다 [13]유효하게 활성화한다.ARM 세포에서 PAX3-FOXO1은 보통 전사 활성제로 기능하며 하류 표적 [37][38]유전자의 발현을 과도하게 증가시킨다.또한 PAX3-FOXO1은 MYOD1, MYOG 및 MYCN 및 CHD4, BRD4 등의 크로마틴 구조 단백질과 결합하여 이들 표적 [39]유전자의 서브셋 부근에서 슈퍼 인핸서 형성에 기여한다.이러한 조절 불량 표적 유전자는 증식, 세포사망, 근원적 분화, 이동에 영향을 미치는 신호 경로를 변경함으로써 종양 발생에 기여합니다.

PAX3와 MAML3 유전자를 융합하는 t(2;4)(q35;q31.1) 염색체 전위는 근원 및 신경 [40]분화와 관련된 저급 성인 악성종양인 BSNS(bigrotype sinonasal 육종)에서 발생한다.MAML3는 노치 시그널링에 관여하는 문자 변환 코액티베이터를 부호화합니다.PAX3-MAML3 융합은 N 말단 PAX3 DNA 결합 도메인과 C 말단 MAML3 트랜스활성화 도메인을 병치하여 PAX3 결합 부위를 가진 표적 유전자의 또 다른 강력한 활성화제를 생성한다.주의: PAX3는 BSNS 케이스의 작은 서브셋에서는 MAML3에 관여하지 않고 재배열되며, 이러한 바리안트 케이스의 일부는 PAX3-NCO1 [41][42]또는 PAX3-FOXO1 융접을 포함한다.PAX3-FOXO1 및 PAX3-NCO1 융합은 ARM과 BSNS 모두에서 형성될 수 있지만 활성화된 하류 표적 유전자의 패턴에는 차이가 있어 세포 환경이 이러한 융합 전사 인자의 출력을 조절하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다.

PAX3 관련 융합 유전자를 가진 종양 외에도 야생형 PAX3 유전자를 발현하는 몇 가지 다른 종양 범주가 있다.일부 종양에서 PAX3 발현의 존재는 일반적으로 야생형 PAX3를 발현하는 발달 계통으로부터 파생된 것으로 설명될 수 있다.예를 들어 PAX3는 신경관 유래 혈통(예: 교아종), 신경능 유래 혈통(예: 흑색종) 및 근원 혈통(예: 태아 횡문근육종)[43][44][45][46]과 관련된 암에서 발현된다.그러나 PAX3는 유방암이나 골육종 [47][48]등 PAX3 발현 발달 계통과 명확한 관계가 없는 다른 암 유형에서도 발현된다.이러한 야생형 PAX3 발현암에서 PAX3 기능은 증식, 아포토시스, 분화 및 [43][44]운동성의 제어에 영향을 미친다.따라서 야생형 PAX3는 종양 발생 및 종양 진행에 조절 역할을 하며, 이는 정상적인 발달에서의 역할과 관련이 있을 수 있다.

메모들

레퍼런스

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