스테로이드 유발 인자 1

Steroidogenic factor 1
NR5A1
Protein NR5A1 PDB 1ymt.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스NR5A1, AD4BP, ELP, FTZ1, FTZF1, POF7, SF-1, SF1, SPGF8, SRXY3, hSF-1, 핵수용체 서브패밀리5 그룹 A1, SRX4-4
외부 IDOMIM : 184757 MGI : 1346833 HomoloGene : 3638 GenCard : NR5A1
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

2516

26423

앙상블

ENSG00000136931

ENSMUSG000026751

유니프로트

문제 13285

P33242

RefSeq(mRNA)

NM_004959

NM_139051
NM_001316687

RefSeq(단백질)

NP_004950
NP_004950.2

NP_001303616
NP_620639

장소(UCSC)Chr 9: 124.48 ~124.51 MbChr 2: 38.58 ~38.6 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

스테로이드 생성 인자 1(SF-1) 단백질은 생식선, 생식선 및 [5]부신과 관련된 유전자의 활성을 제어함으로써 성별 결정에 관여하는 전사 인자이다.이 단백질은 33.3 위치에 있는 9번 염색체의 긴 팔에 위치한 핵수용체 서브패밀리의 구성원인 NR5A1 유전자에 의해 암호화된다.원래는 시토크롬 P450 스테로이드 하이드록실화효소를 코드하는 유전자의 조절기로 확인되었지만, 그 이후 내분비 기능에서 추가적인 역할이 발견되었다.[6]

구조.

NR5A1 유전자는 핵수용체 [6]서브패밀리의 구성원과 일치하는 여러 보존 도메인을 공유하는 461-아미노산 단백질을 암호화한다.N 말단 도메인은 두 개의 아연 핑거를 포함하며 표적 서열의 특정 인식을 통해 DNA 결합을 담당합니다.AGGTCA DNA 모티브의 변이는 SF-1이 DNA 나선의 주요 홈과 상호작용하고 단량 [7]결합을 가능하게 한다.결합 후 표적 유전자의 트랜스 활성화는 SRC-1, GRIP1, PNRC 또는 GCN5와 같은 공동 활성제의 모집에 따라 달라진다.SF-1의 다른 중요 도메인은 프롤린이 풍부한 힌지 영역, 리간드 결합 도메인 및 전사 상호작용을 위한 C 말단 활성화 도메인을 포함한다.A박스로 알려진 DNA결합 도메인의 30-아미노산 확장은 DNA 앵커 역할을 함으로써 단량체 결합을 안정화한다.힌지 영역은 cAMP 의존성 키나제에 의한 인산화와 같은 전사 후 및 번역 변형을 겪을 수 있으며, 이는 안정성과 전사 [8]활성을 더욱 강화한다.

SF-1은 고친화성 자연발생 리간드가 아직 확인되지 않았기 때문에 고아 수용체로 간주된다.

호몰로지

마우스 SF-1 cDNA 분석 결과 후시 타라즈 호메오박스 [9]유전자를 조절하는 드로소필라 후시 타라즈 인자 I(FTZ-F1)와의 배열 유사성이 밝혀졌다.척추동물과 무척추동물 사이의 높은 수준의 배열 보존을 수반하는 몇몇 다른 FTZ-F1 호몰로그가 확인되었다.예를 들어 SF-1 cDNA는 배아암세포에서 분리된 배아장기말단 반복결합단백질(ELP) cDNA와 동일한 1017 염기쌍 배열을 공유하며 [9]말단만 다르다.

표현

성인 스테로이드 생성 조직

SF-1 발현은 스테로이드 하이드록실화효소의 알려진 발현 프로파일과 상관관계가 있는 성인 스테로이드 발생 조직에 국소화된다.SF-1 cRNA 특이 탐침과 함께 현장 교배법을 사용하여 부신피질세포, 레이디지세포,[9] 난소테카세포 및 과립상세포에서 유전자 전달을 검출했다.SF-1 특이 항체 연구는 전사물 검출 부위에 해당하는 랫드와 사람의[10][11] SF-1 발현 프로파일을 확인했다.

배아 스테로이드 생성 조직

포유류의 유전적 성은 수정 시 Y염색체의 유무에 의해 결정된다.SRY 유전자 [12]생성물에 의해 고환 또는 난소에 대한 배아 생식선의 성적 이형 발달이 활성화된다.그리고 나서 성 분화는 배아 고환, 난소의 존재 또는 생식선의 완전한 부재에 의해 유도된다.SF-1 전사물은 SF-1이 세포를 발현하는 뚜렷한 부신피질 및 성선 전구체로 분해되기 전에 처음에 비뇨기성 융기로 국소화된다. 이 전구체는 궁극적으로 부신피질 및 성선을 발생시킨다.

SF-1 전사물은 태아 고환에서 SRY 발현이 시작되기 전에 생식선 발달 역할을 암시한다.SRY는 태아 고환의 분화에 영향을 미칩니다. 고환 코드와 레이디그 [12]세포를 포함한 간질 영역입니다.SF-1 단백질의 증가와 스테로이드 생성 레이디그 세포 및 고환 코드에서의 검출은 발달과 일치한다.

그러나 난소에서는 SF-1 전사체 및 단백질의 감소에 의해 성선 분화가 촉진된다.SF-1 수치는 에스트로겐 생합성을 담당하는 아로마타아제 효소의 발현에 선행하는 테카 세포와 과립선 세포에서 모낭발달 개시 시에 강하게 발현된다.

기타 사이트

배아 마우스 SF-1 전사물은 발달하는 간뇌 영역 내에서 국소화되고 이어서 스테로이드 유발 [9]유지 이상의 역할을 시사하는 복측 시상하핵(VMH)에 국소화하는 것으로 밝혀졌다.

RT-PCR 접근법은 태반과 비장에서 생쥐 FTZ-F1 유전자의 전달과 인간 [13]태반에서 SF-1 전달을 검출했다.

번역 후의 규제

SF-1의 전사 용량은 번역 후 변경에 의해 영향을 받을 수 있습니다.구체적으로는 사이클린 의존성 키나제7에 의해 세린203의 인산화 매개체이다.CDK7에 대한 돌연변이는 기저전사인자 TFIIH와의 상호작용 및 CDK 활성화 키나제 복합체 형성을 방지한다.이러한 비활성화는 SF-1 및 SF-1 의존성 [14]전사의 인산화를 억제하는 것으로 나타났다.

기능.

SF-1은 성 발달과 번식에 관련된 주요 유전자, 특히 StAR과 P450의SCC 전사를 조절하는 중요한 생식 조절제이다.그것은 Sox9 유전자의 전사를 상향 조절하기 위해 TDF와 전사 복합체를 형성할 수 있다.이것의 대상은 시상하부-하수체-선각 축의 모든 수준의 유전자뿐만 아니라 생식선 및 부신 스테로이드 [15]형성에 관련된 많은 유전자도 포함합니다.

SF-1은 촉진제와의 결합을 통해 성별 결정, 분화, 번식 및 신진대사와 관련된 다양한 유전자의 전사 조절기로 확인되었다.예를 들어 SF-1은 세르톨리 세포에서 Amh 유전자의 발현을 제어하고, 이로 인해 유전자 생성물의 유무는 뮐러 구조의 발달에 영향을 준다.AMH 단백질 수치가 증가하면 이러한 [6]구조가 퇴행된다.레이디지 세포는 SF-1을 발현하여 남성에게 남성화를 일으키는 스테로이드 형성과 테스토스테론 생합성 유전자의 전사를 조절한다.

표적 유전자

스테로이드 생성 세포

부신피질세포 내 스테로이드 하이드록실화효소의 조절제로 처음 식별된 SF-1의 국소화와 발현을 정의하기 위한 연구는 그 후 다른 스테로이드 생성 세포 [6]내 효소 활성을 밝혀냈다.

표 1.
종. 진 셀/티슈
쥐. P450scc 과립 세포
마우스 P450scc Y1 부신피질세포
소 옥시토신 난소
마우스 별 MA-10 레이디그 세포

세르톨리 세포

세르톨리 세포 내의 뮐러 억제 물질(MIS 또는 AMH) 유전자는 SF-1에 대한 최적의 결합 배열과 동일한 보존 모티브를 포함한다.겔 이동성 이동 실험 및 SF-1 특이 폴리클로널 항체의 사용은 SF-1과 [16]MIS의 결합 복합체를 확립하였으나, 다른 연구에 따르면 MIS 프로모터는 억제되고 SF-1 결합에 의해 활성화되지 않는다.

성선충류

당단백질(α-GSU)의 α-서브유닛을 코드하는 유전자의 프로모터의 고나도트로프 특이요소(GSE)는 SF-1 결합시어와 유사하다.연구는 SF-1을 GSE를 [17]통해 성선 도트로프 기능에 필요한 유전자 모음의 상류 조절기로 포함시켰다.

VMH

SF-1 녹아웃 마우스는 VMH에 심각한 결함을 보였으며, 이는 현장의 잠재적 표적 유전자를 시사했다.표적 유전자는 뉴런의 유전자 발현을 연구하는 데 어려움이 있어 아직 밝혀지지 않았다.

SF-1 유전자 녹아웃

몇몇 접근법은 SF-1의 잠재적 표적 유전자를 식별하기 위해 쥐 배아 줄기세포에서 표적 유전자 교란을 사용했다.다른 표적화 전략에는 아연 핑거 모티브를 코드하는 엑손에 대한 파괴, 3'-엑손의 파괴 및 이니시에이터 메티오닌의 표적 돌연변이가 포함된다.내분비 발달과 기능에 대한 해당 관찰된 표현형 효과는 상당히 [6]유사한 것으로 밝혀졌다.

Sf-1 녹아웃 마우스는 ACTH 수치가 높아지는 동안 코르티코스테론 수치가 감소하였다.관찰된 형태학적 변화와 DNA 조각화는 [18]생후 8일 이내에 모든 생쥐의 죽음을 초래하는 아포토시스 및 구조적 회귀와 일치했다.

녹아웃에서 부신 및 생식샘의 완전한 결핍으로 입증되는 1차 스테로이드 생성 조직의 발달에 필요한 것으로 Sf-1 기능이 결정되었다.생식기의 남성 대 여성 성전환도 [19]관찰되었다.

임상적 의의

NR5A1의 돌연변이는 간성 생식기, 사춘기 부재, 불임을 유발할 수 있다.전체 여성의 1%에서 발생하는 40세 미만 여성의 난소 기능 정지 원인 중 하나다.

부신 및 생식선 기능 상실

NR5A1 돌연변이에 의해 야기되는 1차 부신 기능 상실과 완전한 생식선 이상 발생과 관련된 2가지 SF-1 변이가 보고되었다.보고된 사례 중 하나는 de novo 헤테로 접합 p를 가진 것으로 밝혀졌다.G35E가 P박스 [20]도메인으로 변경됩니다.해당 영역은 표적 유전자의 조절 반응 요소와의 상호작용을 통해 DNA 결합 특이성을 허용합니다.이번 p.G35E 변화는 심각한 생식선 결손과 부신 기능 장애를 초래하는 경미한 경쟁적 또는 지배적 부정적 영향을 미칠 수 있다.마찬가지로 호모 접합 p.A박스 내의 R92Q 변화는 단량체 결합 안정성과 기능 활성 [20]감소를 방해했다.이 변화는 헤테로 접합 운반체가 정상적인 부신 기능을 보이므로 표현형 효과를 나타내기 위해 양쪽 대립 유전자에 돌연변이가 필요하다.

NR5A1의 미센스, 프레임 내 및 프레임 시프트 돌연변이는 46,XY 성 발달 장애, 46,XX 생식선 이상 발생 및 46,XX 일차 난소 기능 부전을 가진 가족에서 발견되었다.46, XY 개인은 애매하거나 여성 생식기를 가지고 있을 수 있습니다.표현형, 침투도, 번식력 및 유전 양태의 표현은 다를 수 있지만, 어느 하나의 핵형 개인은 사춘기에 접어들지 않을 수 있다.어떤 돌연변이는 우성이고 어떤 돌연변이는 [21]열성이에요

46, XY 성 발달 장애

헤테로 접합 NR5A1 변화는 46, XY 완전 생식선 이상 [20]발생에서 빈번한 기여 요인으로 나타나고 있다.영향을 받는 사람들의 성적 발달은 그들의 염색체 구성과 일치하지 않는다.남성들은 46, XY 핵형을 가지고 있음에도 불구하고 여성의 외부 생식기, 자궁과 나팔관이 발달하고 성선 결손이 그들을 [22]기능하지 못하게 만든다.NR5A1 돌연변이는 또한 영향을 받은 개인은 애매한 생식기, 비뇨기성 부비동, 결석 또는 기초적인 뮐러 구조 및 기타 [20]이상을 갖는 부분 생식선 이상과 관련이 있다.

전형적으로, 이러한 유전적 변화는 DNA 결합과 유전자 전사를 바꾸는 프레임시프트, 난센스, 또는 미스센스 돌연변이다.많은 경우 신생아가 있지만, 사례의 3분의 1은 X-연계 유전과 유사한 방식으로 모계 유전되었다.또, 호모 접합 미센스 돌연변이 p의 1 리포트.SF-1의 리간드 결합 도메인 내 D293N은 상염색체 열성 유전도 [21]가능했다.

불임

NR5A1의 비장애적 남성요인 불임을 가진 남성들의 분석 결과 유전자 변화가 더 심각한 형태의 불임과 낮은 테스토스테론 [23]수치를 보였다.이러한 변경은 SF-1의 힌지 영역에 영향을 미칩니다.SF-1의 변화와 불임 사이의 관계를 규명하기 위해 추가 연구가 필요하다는 것을 유념하는 것이 중요하다.

기타 상호작용

SF-1은 다음과도 상호작용하는 것으로 나타났습니다.

레퍼런스

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추가 정보

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