루비넥틴

Lurbinectedin
루비넥틴
Lurbinectedin.png
임상 데이터
발음/csl-rb-n-kt-din/
LUR-bi-NEK-ti-deen
상호젭젤카
기타 이름PM-01183
AHFS/Drugs.com전문적인 약물 정보
Medline Plusa620049
라이선스 데이터
임신
카테고리
루트
행정부.		정맥 주사
약물 클래스항종양제
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
식별자
  • [(1R, 2R, 3R, 11S, 12S, 14R, 26R)-5, 12-디히드록시-6, 6'-디메톡시-7, 21, 30-트리메틸-27-옥소스피로[173,11, 19, 28-트리옥사-24-티아-13, 30-디아 헵타시][12locy]
CAS 번호
PubChem CID
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
첸블
CompTox 대시보드 (EPA )
화학 및 물리 데이터
공식C41H44N4O10S
몰 질량784.88g/120−1
3D 모델(JSmol)
  • CC1=CC2=C([C@H]3[C@H]4[C@H]5C6=C(C(=C6[C@H])(N4[C@H][C@H][C2NC])COC(=O)[C@@]8(CS5)C9=C(CCN8)C2=C(N9)C=CC(=C2)OC)OCO7)C)C)OC(=O)C(=C1OC)o
  • InChI=1S/C41H44N4O10S/c1-17-11-20-25-39(48)45-26-26-14-52-42)41(38-22(9-10-42-41)23-13-24(23)-38-3536
  • 키: YDDMIZRDREKEP-HWTBNCOESA-N

제프젤카라는 상표명으로 판매되는 루비넥틴은 소세포 폐암 [5][6][7]치료에 사용되는 의약품이다.

가장 일반적인 부작용으로는 백혈구감소증, 림프감소증, 피로감소, 빈혈, 호중구감소증, 크레아티닌 증가, 알라닌아미노전달효소 증가, 포도당 증가, 혈소판감소증, 메스꺼움, 식욕저하, 근골격계통증, 알부민 감소, 호흡장애, 나트륨 감소, 부분아미노전달효소 증가, 구토, 구토, 구토증 등이 있다.마그네슘과 [5][6][7]설사를 줄였다.

루비넥틴은 잠재적인 항종양 [8]활성을 가진 합성 테트라히드로피롤로[4,3,2-de]퀴놀린-8(1H)-하나의 알칼로이드 유사체이다.Lurbinectin은 DNA의 작은 홈에 있는 잔류물에 공유 결합하여 S상을 통한 진행 지연, G2/M상에서의 세포 주기 정지 및 세포 [8]사멸을 초래할 수 있다.

루비넥틴은 2020년 [9][5][6][7][10]6월 미국에서 의료용으로 승인되었다.

의료 용도

루비넥틴은 백금 기반 화학요법 [7]이후 질병 진행이 있는 전이성 소세포 폐암(SCLC) 성인의 치료에 사용된다.

구조.

루르비넥틴은 구조적으로 트라벡틴과 유사하지만 트라벡틴에 존재하는 테트라히드로이소퀴놀린은 트라벡틴에 [11]비해 루르비넥틴이 항종양 활성을 높일 수 있는 테트라히드로β-카르볼린으로 대체된다.

합성

루비넥틴의 합성은 26개의 개별 단계를 필요로 하는 작고 일반적인 시작 물질에서 시작되며, 전체 수율은 1.6%[12]입니다.

작용 메커니즘

PharmaMar에 [13]따르면 루비넥틴은 부호화 유전자의 활성 전사를 억제한다.여기에는 두 가지 결과가 있습니다.종양세포 사멸을 촉진하고 종양 미세 환경을 정상화시킵니다.활성 전사는 DNA 배열에 포함된 정보가 RNA 분자로 전달되는 특정 신호가 존재하는 과정입니다.이 활동은 RNA 중합효소 II라고 불리는 효소의 활성에 따라 달라집니다.루비넥틴은 매우 정확한 메커니즘을 통해 전사를 억제한다.첫째, 루비넥틴은 특정 DNA 배열에 결합한다.DNA를 아래로 미끄러져 내려와 루비넥틴에 의해 차단되고 분해되는 RNA 중합효소 II를 생성하는 정확한 지점입니다.루비넥틴은 또한 종양 미세 환경에서도 중요한 역할을 한다.종양세포는 대식세포가 면역체계의 활성화제처럼 행동하는 것을 피하기 위해 대식세포에 작용한다.대식세포는 종양세포의 증식과 침입을 촉진하고 종양혈관신생을 촉진하며 항종양 면역세포를 [14][15]억제함으로써 종양 성장과 진행에 기여할 수 있다.산소가 부족한(저독성) 종양 세포와 괴사 종양 세포에 이끌려 만성 염증을 촉진합니다.대식세포는 종양세포의 파괴를 회피하는 면역체계를 억제할 뿐만 아니라종양의 성장을 가능하게 하는 종양조직을 만듭니다그러나 종양과 관련된 대식세포는 전사 과정에 중독된 세포이다.루비넥틴은 두 가지 방법으로 종양과 관련된 대식세포에 특이적으로 작용한다. 첫째, 세포사멸을 초래하는 대식세포의 전사를 억제하는 것과 둘째, 종양 성장 인자의 생성을 억제하는 것이다.이런 식으로 루비넥틴은 종양 미세 환경을 정상화시킨다.

역사

루비넥틴은 2020년 [9][5][6][7][10]6월 미국에서 의료용으로 승인되었다.

효능은 백금 기반 화학 [7][10]치료 이후 질병 진행이 있었던 전이성 SCLC를 가진 105명의 참가자를 등록한 다중 기업 개방형 라벨, 다중 코호트 연구(Study B-005; NCT02454972)인 PM11832454972)에서 입증되었다.참가자들은 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 [7]독성이 발생할 때까지 21일마다 정맥주입을 통해 루비넥틴 3.2mg/m2를 투여받았다.이 시험은 미국, 영국, 벨기에, 프랑스, 이탈리아, 스페인,[10] 체코의 26개 사이트에서 실시되었다.

미국 식품의약국(FDA)은 루비넥틴 우선 심사 신청과 고아 약물 지정을 허가했으며, 제프젤카(Zepzelca)는 제약회사([7][16]Pharma Mar S.A.)에 승인했다.

조사.

임상 시험

Lurbinectin은 [medical citation needed]SCLC의 치료에서 단일 요법으로 사용될 수 있다.Lurbinectin 단일요법은 재발된 광범위한 단계 SCLC에서 다음과 같은 임상 결과를 입증했다.

  • 민감성 질환(화학요법 없는 90일 간격)의 경우 전체 응답률(ORR)은 46.6%로 질병 통제율 79.3%를 기록했으며 전체 생존율(OS)은 15.2개월로 [17]증가했다.
  • 내성 질환(화학요법 없는 90일 미만 간격)의 경우 전체 응답률(ORR)은 21.3%로 질병 통제율 46.8%, 전체 생존율 5.1개월 중위수([17]OS)였다.

루비넥틴은 또한 무작위 3단계 [medical citation needed]시험에서 2차 치료제로 독소르비신과 함께 조사되고 있다.이 실험의 전반적인 생존율은 아직 알려지지 않았지만, 두 번째 라인의 응답률은 다음과 같았다.

  • 5.8개월의 무진행 중위 생존을 가진 민감성 질환의 91.7%
  • 중간 진행률이 3.5개월인 [18][19]내성 질환의 33.3%.

Lurbinectin은 미국에서 EAP([18][20]Expanded Access Program)로 제공됩니다.

레퍼런스

  1. ^ a b "Zepzelca". Therapeutic Goods Administration (TGA). 22 September 2021. Retrieved 30 September 2021.
  2. ^ a b "AusPAR: lurbinectedin". Therapeutic Goods Administration (TGA). 4 May 2022. Retrieved 4 May 2022.
  3. ^ "Updates to the Prescribing Medicines in Pregnancy database". Therapeutic Goods Administration (TGA). 12 May 2022. Retrieved 13 May 2022.
  4. ^ "Summary Basis of Decision (SBD) for Zepzelca". Health Canada. Retrieved 29 May 2022.
  5. ^ a b c d e "Zepzelca- lurbinectedin injection, powder, lyophilized, for solution". DailyMed. 15 June 2020. Retrieved 24 September 2020.
  6. ^ a b c d "Jazz Pharmaceuticals Announces U.S. FDA Accelerated Approval of Zepzelca (lurbinectedin) for the Treatment of Metastatic Small Cell Lung Cancer" (Press release). Jazz Pharmaceuticals. 15 June 2020. Retrieved 15 June 2020 – via PR Newswire.
  7. ^ a b c d e f g h "FDA grants accelerated approval to lurbinectedin for metastatic small". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 15 June 2020. Retrieved 16 June 2020. Public Domain 이 문서에는 퍼블릭 도메인에 있는 이 소스로부터의 텍스트가 포함되어 있습니다..
  8. ^ a b "Lurbinectedin". National Cancer Institute. Retrieved 15 June 2020. Public Domain 이 문서에는 퍼블릭 도메인에 있는 이 소스로부터의 텍스트가 포함되어 있습니다..
  9. ^ a b "Zepzelca: FDA-Approved Drugs". U.S. Food and Drug Administration (FDA). Retrieved 15 June 2020.
  10. ^ a b c d "Drug Trials Snapshots: Zepzelca". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 15 June 2020. Retrieved 28 June 2020. Public Domain 이 문서에는 퍼블릭 도메인에 있는 이 소스로부터의 텍스트가 포함되어 있습니다..
  11. ^ Takahashi R, Mabuchi S, Kawano M, Sasano T, Matsumoto Y, Kuroda H, et al. (March 2016). "Preclinical Investigations of PM01183 (Lurbinectedin) as a Single Agent or in Combination with Other Anticancer Agents for Clear Cell Carcinoma of the Ovary". PLOS ONE. 11 (3): e0151050. Bibcode:2016PLoSO..1151050T. doi:10.1371/journal.pone.0151050. PMC 4795692. PMID 26986199.
  12. ^ He W, Zhang Z, Ma D (March 2019). "A Scalable Total Synthesis of the Antitumor Agents Et-743 and Lurbinectedin". Angew Chem Int Ed Engl. 58 (12): 3972–3975. doi:10.1002/anie.201900035. PMID 30689274. S2CID 59306678.
  13. ^ Lurbinectin의 작용 메커니즘 Lurbinectin Mechanisim of Action https://www.youtube.com/watch?v=8daELhxAXcQ의 PharmaMar 프레젠테이션
  14. ^ Qian BZ, Pollard JW (April 2010). "Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis". Cell. 141 (1): 39–51. doi:10.1016/j.cell.2010.03.014. PMC 4994190. PMID 20371344.
  15. ^ Engblom C, Pfirschke C, Pittet MJ (July 2016). "The role of myeloid cells in cancer therapies". Nature Reviews. Cancer. 16 (7): 447–62. doi:10.1038/nrc.2016.54. PMID 27339708. S2CID 21924175.
  16. ^ "Lurbinectedin Orphan Drug Designation and Approval". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 1 August 2018. Retrieved 16 June 2020.
  17. ^ a b Paz-Ares LG, Trigo Perez JM, Besse B, Moreno V, Lopez R, Sala MA, et al. (May 2019). "Efficacy and safety profile of lurbinectedin in second-line SCLC patients: Results from a phase II single-agent trial". Journal of Clinical Oncology. 37 (15_suppl): 8506. doi:10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.8506. S2CID 190884224.
  18. ^ a b Calvo E, Moreno V, Flynn M, Holgado E, Olmedo M, Lopez Criado M, et al. (October 2017). "Antitumor activity of lurbinectedin (PM01183) and doxorubicin in relapsed small-cell lung cancer: results from a phase I study". Annals of Oncology. 28 (10): 2559–2566. doi:10.1093/annonc/mdx357. PMC 5834091. PMID 28961837.
  19. ^ "PharmaMar and Bionical Emas Launch Expanded Access Program for Lurbinectedin in Relapsed Small Cell Lung Cancer in the U.S." (Press release). Bionical Emas. 27 January 2020. Retrieved 4 May 2022 – via PR Newswire.
  20. ^ Farago AF, Drapkin BJ, Lopez-Vilarino de Ramos JA, Galmarini CM, Núñez R, Kahatt C, et al. (January 2019). "ATLANTIS: a Phase III study of lurbinectedin/doxorubicin versus topotecan or cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine in patients with small-cell lung cancer who have failed one prior platinum-containing line". Future Oncology. 15 (3): 231–239. doi:10.2217/fon-2018-0597. PMC 6331752. PMID 30362375.

외부 링크