Revision Rapida de Evidencia y Recomendaciones Del Consejo Consultor Sobre La Psilocibina de Oregon
Revision Rapida de Evidencia y Recomendaciones Del Consejo Consultor Sobre La Psilocibina de Oregon
Revision Rapida de Evidencia y Recomendaciones Del Consejo Consultor Sobre La Psilocibina de Oregon
Angela Carter, ND
Terapeuta de masajes y partera
Presidenta del Consejo Comunitario Consultor del Programa de Salud Transgénero de la
OHSU
Supervisora del Proyecto Fireside
1
Christopher Stauffer, MD
Profesor adjunto
Departamento de Psiquiatría
Oregon Health & Science University
Agradecimientos:
Los autores desean agradecerle a Tracy Dana por su ayuda con la búsqueda bibliográfica para la
revisión rápida y a Sarann Bielavitz por las referencias relacionadas con el formato y la corrección.
2
Resumen
Los ensayos clínicos de alta calidad de fase 1 y 2 sugieren que la psilocibina es eficaz en la reducción
de la depresión y la ansiedad, incluso en las afecciones que ponen en peligro la vida. Los tamaños de
los efectos de los ensayos del tratamiento con psilocibina son grandes, aunque la diversidad limitada
de los participantes en los ensayos clínicos limita su carácter generalizable. En todos estos ensayos, la
psilocibina se administró en el contexto de consejería de apoyo en las semanas anteriores y
posteriores a la dosificación. La FDA ha designado a la psilocibina como una terapia nueva para el
tratamiento de la depresión, lo cual indica que la evidencia clínica de preparación puede representar
una mejora significativa por encima de las terapias existentes. Las investigaciones iniciales también
sugieren que la psilocibina puede ser eficaz en la reducción del consumo problemático de alcohol y
tabaco. En los diferentes estudios, la psilocibina incrementa el bienestar espiritual, lo cual puede
mediar otros beneficios observados. Los participantes de los estudios también califican comúnmente
sus experiencias con la psilocibina como altamente significativas.
Los efectos transitorios, que incluyen náusea, vómito, dolor de cabeza, incrementos en la frecuencia
cardíaca, incrementos en la presión arterial, prolongación del intervalo QT, aflicción, ansiedad, miedo,
sentimientos de aislamiento, preocupación con la muerte, trastorno de pensamiento transitorio y
paranoia transitoria, pueden ocurrir de una forma dependiente de las dosis después del uso de la
psilocibina en entornos supervisados. Se han reportado efectos adversos graves o a largo plazo poco
frecuentes, como un empeoramiento sostenido de la depresión y la ansiedad, pero su vínculo con el
tratamiento con psilocibina no está claro. Un historial de consumo no supervisado de psilocibina
durante toda la vida se asocia con un menor riesgo de síntomas de salud mental en las encuestas
basadas en poblaciones. Se utilizan prácticas de selección bien establecidas para excluir a las
personas que se cree que están en riesgo de tener efectos adversos debido a la psilocibina, pero hay
pocas herramientas específicas a la psilocibina disponibles para identificar a las personas con más
probabilidades de tener beneficios o daños debido a la psilocibina.
Los ensayos clínicos publicados han administrado psilocibina biosintetizada, pero el consumo de
hongos ha sido la forma principal de psilocibina que se utiliza en entornos tradicionales y no
supervisados. Psilocybe cubensis es la especie de hongos mejor caracterizada para la producción,
aunque las concentraciones de psilocibina y psilocina varían mucho según el peso seco de hongos.
Existen tecnologías establecidas para analizar los productos comerciales de hongos con el fin de
cuantificar la concentración de psilocibina y los posibles contaminantes.
3
1. Introducción
Las culturas indígenas han utilizado los psicodélicos durante milenios. 1,2,3 Los pueblos indígenas con
uso documentado de especies de hongos psicodélicos que contienen psilocibina incluyen náhuatls,
mayas, olmecas, mazatecas, chinantecos, mixes, zapotecas, chatinos, colimas, purépechas y
totonacas de México4 y algunos de los pueblos de Centroamérica y Sudamérica. 5 Cabe destacar que
los curanderos mazatecos, incluida María Sabina, utilizaban hongos con psilocibina (por ejemplo, los
niños santos o teonanacotl) para entender los procesos de las enfermedades y los caminos hacia la
salud holística. En las ceremonias tradicionales, o veladas, tanto el proveedor como el destinatario
usan hongos con psilocibina, junto con cantos para invocar a los seres espirituales que buscan disipar
las influencias malignas y reemplazarlas con influencias benéficas. 6 En Estados Unidos, el interés y la
investigación enfocadas en la psilocibina han variado con el tiempo, pero ha habido un aumento
significativo que es, en parte, resultado de pruebas más nuevas y bien diseñadas de fase 1 y 2 que
sugieren que puede tener propiedades terapéuticas únicas para las condiciones de salud mental.
En 2020, los residentes de Oregon votaron a favor de la Medida 109, la cual le ordena a la Autoridad
de Salud de Oregon (OHA, por sus siglas en inglés) que establezca reglas y regulaciones para apoyar
la prestación de servicios de psilocibina. La Medida 109 también requiere que el Consejo Consultor
sobre Psilocibina proporcione a la OHA un resumen enfocado de evidencia científica y de otro tipo
disponible y recomendaciones, según lo descrito en la Sección 11 de la Medida 109, con el fin de
apoyar el desarrollo de un marco de trabajo para los servicios de psilocibina en Oregon:
El objetivo de esta revisión rápida es resaltar trabajos publicados de alta calidad que sean
particularmente pertinentes, en lugar de proporcionar una investigación sistemática exhaustiva de la
bibliografía publicada. Con su enfoque en la evidencia científica publicada, el informe excluye
experiencias, conocimientos y sabiduría significativas de los pueblos indígenas y de otras
comunidades e instituciones no representadas en la literatura científica. El Consejo Consultor sobre la
Psilocibina de Oregon mejorará este informe con información crucial proveniente de estas
comunidades antes de que se implemente completamente la Medida 109.
2. Métodos
El Subcomité de Investigación del Consejo Consultivo sobre Psilocibina investigó, revisó y resumió la
bibliografía disponible relacionada con la eficacia y la seguridad de la psilocibina, con el fin de abordar
preguntas clave, las cuales recibieron la aprobación de todo el consejo el 28 de abril de 2021. El
Subcomité de Investigación llevó a cabo la revisión rápida a lo largo de ocho semanas usando la
metodología de revisión rápida de la Organización Mundial de la Salud para resumir sistemáticamente
evidencia que oriente las políticas públicas en un periodo corto de tiempo. 7 Un bibliotecario de
investigación experimentado buscó en Ovid Medline, PsycINFO y la Biblioteca de Cochrane artículos
publicados desde la fecha de las primeras entradas hasta el 6 de mayo de 2021, en español, ruso,
alemán, danés, inglés y holandés. Los términos de búsqueda específicos incluyeron psilocibina,
psilocina (el metabolito activo principal de la psilocibina), hongo, ensayos controlados aleatorizados,
4
revisión sistemática, metaanálisis y evaluación de riesgos. Las estrategias completas de búsqueda
están disponibles en el apéndice 5.
La búsqueda identificó 632 citas. Los miembros del subcomité de investigación revisaron todos los
resúmenes e identificaron 273 artículos relevantes para una revisión del texto completo (163 artículos
para las preguntas clave 1 y 2, y 110 artículos para la pregunta clave 4). Se identificó una publicación
relevante para la pregunta clave 3. Excluimos comentarios y artículos que no estaban relacionados con
sujetos humanos, psilocibina o resultados clínicos.
Se les dio prioridad a las revisiones sistemáticas y a los ensayos aleatorios publicados para la síntesis
de la evidencia. Los miembros del Subcomité de Investigación complementaron la búsqueda
bibliográfica con publicaciones adicionales pertinentes evaluadas por pares cuando no se encontraron
ensayos aleatorios disponibles y para brindar información contextual.
La Autoridad de Salud de Oregon obtuvo una revisión externa por parte de pares expertos antes de la
publicación del informe el 30 de julio de 2021. Se tiene programado un periodo de comentarios
públicos en agosto de 2021.
El Consejo Consultor sobre la Psilocibina aprobó las siguientes preguntas clave (PC) para orientar la
revisión de la evidencia:
PC1. ¿Cuáles son los beneficios y los riesgos* potenciales de la psilocibina en entornos controlados
para las personas que buscan servicios para mejorar los síntomas específicos de su afección y la
calidad de vida en las siguientes categorías?
a. Depresión
b. Trastornos de ansiedad y trastorno obsesivo compulsivo (TOC)
c. Trastornos relacionados con el trauma, incluido el trauma racial
d. Trastornos por consumo de sustancias
e. Cuidados paliativos
f. Espiritualidad
g. Otros padecimientos
PC2. ¿Cuáles son los beneficios y los riesgos* potenciales del uso no supervisado de la psilocibina?
Subpreguntas de las PC 1 y 2: ¿De qué forma varían los beneficios y los riesgos potenciales de
la psilocibina por subgrupos de población, incluidos, entre otros, la dosificación, la fuente de
psilocibina, la edad, el entorno, la coingestión o las características personales?
PC3. ¿Cuáles son las herramientas de evaluación de riesgos de proveedores o pacientes que pueden
identificar a las personas que podrían verse beneficiadas o perjudicadas con la terapia asistida con
psilocibina?
PC4. ¿Cuáles son los beneficios y los riesgos* potenciales relativos de diferentes fuentes de
psilocibina?
5
4. Síntesis de la evidencia
PC1. ¿Cuáles son los beneficios y los riesgos* potenciales de la psilocibina en entornos
controlados para las personas que buscan tratamiento para mejorar los síntomas específicos
de su afección y la calidad de vida en las siguientes categorías?
Castro Santos y Marques8 publicaron una revisión sistemática de evidencia clínica sobre la psilocibina
para el tratamiento de trastornos psiquiátricos. Identificaron nueve publicaciones que abarcaron siete
ensayos clínicos independientes: tres sobre ansiedad y depresión relacionadas con el cáncer que
amenaza la vida9,10,11 (N=92); dos sobre la depresión resistente al tratamiento12 (N=20) y una iteración
anterior del mismo ensayo13 (N=12); dos sobre el trastorno por consumo de tabaco14 (N=15) y un
seguimiento a largo plazo con el mismo grupo;15 uno sobre el trastorno por consumo de alcohol16
(N=10); y uno sobre el trastorno obsesivo compulsivo17 (N=9). Los autores concluyeron que los
resultados de estos estudios sugieren que existe un "potencial terapéutico sustancial" y señalan que
deben hacerse más investigaciones para confirmar los resultados y explorar los mecanismos
subyacentes. Asimismo, Goldberg et al., 202018 demostraron tamaños grandes de efectos
estadísticamente significativos de terapia con psilocibina para la depresión y la ansiedad en un
metaanálisis de cuatro de estos ensayos clínicos9-12 (N=117). Identificamos tres ensayos adicionales
que confirman y desarrollan los resultados anteriores 19-21, así como un ensayo sobre una indicación no
psiquiátrica: migrañas.22 Estos once ensayos clínicos se describen con mayor detalle más adelante.
a. Depresión
En un ensayo piloto de etiqueta abierta con escalada de dosis en pacientes con trastorno depresivo
mayor de moderado a severo resistente al tratamiento (n=12), la depresión que se midió con el
Inventario Rápido de Síntomas Depresivos se redujo a los 3 meses posteriores al tratamiento. 13 El
67 % logró la remisión del trastorno depresivo mayor en la primera semana y el 42 % mantuvo la
remisión a los 3 meses. El protocolo incluyó cuatro horas de sesiones de preparación y una sesión
informativa ("debriefing") posterior a la psilocibina. Este estudio se consideró como alto riesgo de
sesgo debido al tamaño pequeño de la muestra, a la falta de control de placebo/método ciego y a que
no hubo corrección para las múltiples comparaciones.
En un ensayo cruzado aleatorio de dos dosis de psilocibina (20 mg/70 kg y 30 mg/70 kg, con intervalo
de 1.6 semanas) con un control de lista de espera, los participantes con trastorno depresivo mayor de
moderado a grave (n= 24) experimentaron reducciones en las escalas de evaluación de la depresión
de GRID-Hamilton (GRID-HAMD) que favorecieron el brazo de tratamiento inmediato con tamaños
grandes de efectos en la semana 5 (Cohen: d=2.5, p<.001) y la semana 8 (d=2.6, p<.001).20 El 54 %
logró la remisión del trastorno depresivo mayor a las cuatro semanas, con un riesgo moderado de
sesgo debido a la falta de grupo de control de placebo y método ciego. El protocolo incluyó 8 horas de
sesiones de terapia de preparación y 2-3 horas de sesiones de terapia de integración.
En un ensayo aleatorio doble ciego de dos dosis de psilocibina (25 mg) versus escitalopram, 10-20
mg/día, durante 6 semanas, para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (n=59), los participantes
en ambos brazos experimentaron disminuciones en la medida de síntomas depresivos del Inventario
Rápido de Sintomatología Depresiva - Autoinforme (QIDS-SR-16) a las 6 semanas, sin una diferencia
estadísticamente significativa entre el grupo de psilocibina y el grupo de escitalopram a las 6
semanas.21 El protocolo constó de 3 horas de terapia de preparación, dos sesiones de terapia de
integración en persona y 6 llamadas telefónicas de integración adicionales.
En un ensayo de prueba de concepto de etiqueta abierta (psilocibina: 0.3 - 0.36 mg/kg) en hombres
que tienen sexo con hombres y que eran sobrevivientes del SIDA a largo plazo (n=18) con
6
"desmoralización" de moderada a grave (es decir, "afrontamiento deficiente y un sentido de
impotencia, desesperanza y pérdida de significado y propósito en la vida"), 23 la cual tiene una
asociación más fuerte con las tendencias suicidas que con el trastorno depresivo mayor del DSM, los
participantes experimentaron reducciones en la Escala II de Desmoralización autorreportada al final del
tratamiento y a los 3 meses (tamaño estandarizado del efecto ηp2=.047, 90% CI 0.21-0.60). Al final del
tratamiento y a los 3 meses, el 88.9 % y el 66.7 % de los participantes, respectivamente,
experimentaron reducciones clínicamente significativas constantes en la desmoralización. 19 El
protocolo consistió en 1.5 horas de terapia individual y 6 horas de sesiones de terapia grupal de
preparación, además de 2 horas de terapia individual y 6-9 horas de sesiones de terapia grupal de
integración. Los ensayos adicionales que analizaron la eficacia de la psilocibina en la depresión
relacionada con el cáncer se describen en la sección de cuidados paliativos.
Actualmente, se están llevando a cabo ensayos clínicos adicionales de Fase 2 en múltiples sitios para
la depresión resistente al tratamiento (NCT03775200, n=216) y el trastorno depresivo mayor
(NCT03866174, n=80). Los ensayos continuos adicionales de psilocibina para la depresión incluyen:
NCT04670081 (n=144), NCT03554174, NCT03715127, NCT03380442, NCT04630964, NCT04123314
(depresión en la enfermedad temprana de Alzheimer/deficiencia cognitiva leve), NCT04433845
(depresión en el trastorno bipolar II) y NCT04620759 (depresión en el trastorno por consumo de
alcohol).
Un pequeño estudio aleatorio de medidas repetidas con escalada de dosis sobre el tratamiento con
psilocibina para el trastorno obsesivo compulsivo17 (n=9) documentó reducciones en la Escala Yale-
Brown para el Trastorno Obsesivo-Compulsivo por hasta 24 horas después de la administración de la
psilocibina. No hubo terapia de preparación o de integración asociada. Este estudio tiene un alto riesgo
de sesgo debido al tamaño pequeño de su muestra y el periodo breve de seguimiento. Los ensayos
adicionales que analizaron la eficacia de la psilocibina en la ansiedad relacionada con el cáncer se
describen en la sección de cuidados paliativos.
Los ensayos clínicos continuos adicionales de psilocibina para el TOC incluyen: NCT03300947,
NCT03356483, NCT04882839.
Una revisión sistemática de alta calidad de las drogas psicoactivas para el tratamiento del trastorno por
estrés postraumático (TEPT) no identificó ningún ensayo de psilocibina para el tratamiento del TEPT. 24
No hubo ensayos sobre el uso de la psilocibina para el trauma racial. Los ensayos clínicos publicados
sobre la psilocibina incluyeron menos del 10 % de participantes provenientes de grupos minoritarios
con poca representación. Una encuesta transversal en internet25 de personas negras, indígenas y de
color en Norteamérica que reportaron haber tenido una experiencia positiva con los psicodélicos en el
pasado (n=313) y de los cuales el 37 % había usado psilocibina, le pidió a los participantes que
calificaran las puntuaciones de la Escala de Síntomas de Trauma por Discriminación (TSDS, por sus
siglas en inglés) antes y después de sus experiencias psicodélicas previas. Los encuestados
reportaron reducciones en la puntuación de la TSDS después de consumir psicodélicos. El estudio
tiene un alto riesgo de sesgo debido al diseño transversal, un sesgo potencial de selección y un sesgo
potencial de recuerdo.
Un ensayo de etiqueta abierta sin control con escalada de dosis combinó psilocibina (20 mg/70 kg, 30
mg/70 kg y una tercera dosis opcional de 20–30 mg/70 kg) con terapia cognitivo conductual para dejar
7
de fumar (6 horas de sesiones de consejería de preparación y hasta 10.5 horas de sesiones de
consejería de integración).14 Los participantes con trastorno por consumo de tabaco (n=15) fumaban
un promedio de 19 cigarros al día (rango 15–25) y, en promedio, ya habían tratado de dejar de fumar
sin éxito en 6 ocasiones anteriores (rango 2–12). El ochenta por ciento de los participantes confirmó
una abstinencia al tabaco a los seis meses. En un estudio de seguimiento, se confirmó que el 67 %
presentaba abstinencia al tabaco a los 12 meses.15
Un ensayo de etiqueta abierta y medidas repetidas con escalada de dosis sobre dos sesiones de
dosificación de psilocibina (0.3 mg/kg y 0.3–0.4 mg/kg, con intervalo de 8 semanas), en participantes
con Dependencia al Alcohol del DSM-IV que no estaban actualmente en tratamiento (n=10), evaluó los
cambios en los días de consumo de alcohol y los días de consumo elevado de alcohol. 16 El protocolo
incluyó 7 sesiones de Terapia de Estímulo Motivacional, además de 3 sesiones de preparación para la
psilocibina y 2 sesiones de integración para la psilocibina. El tratamiento con psilocibina estuvo
asociado con grandes reducciones en el porcentaje de días de consumo de alcohol (d=1.19, p=.007) y
el porcentaje de días de consumo elevado de alcohol (d=1.38, p=.004) en las semanas 25-36, en
comparación con los valores de referencia.
Los ensayos clínicos continuos adicionales de psilocibina para los trastornos por consumo de
sustancias incluyen:
- Trastorno por consumo de alcohol: NCT02061293 (n=135), NCT04141501, NCT04410913,
NCT04620759 (con trastorno depresivo mayor)
- Trastorno por consumo de tabaco: NCT01943994 (n=95)
- Trastorno por consumo de cocaína: NCT02037126
- Trastorno por consumo de opioides: NCT04161066 (en combinación con buprenorfina)
Un ensayo clínico doble ciego de medidas repetidas y controlado por placebo 10 seleccionó
aleatoriamente a participantes (n=12) con cáncer en etapa avanzada y trastorno por estrés agudo,
trastorno de ansiedad generalizada y trastorno de ansiedad del DSM-IV debido al cáncer, o trastorno
de adaptación con ansiedad, para recibir psilocibina (0.2 mg/kg) versus niacina (250 mg) como un
control activo. Todos los participantes recibieron psilocibina y un placebo con un intervalo de varias
semanas, además de apoyo no estructurado. Los participantes no experimentaron una diferencia en la
puntuación del Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo después del placebo versus la niacina. Después
de recibir dosis de psilocibina o niacina, las puntuaciones del Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo
disminuyeron en el seguimiento al mes y a los tres meses, pero las diferencias se atenuaron a los seis
meses. La depresión, medida a través del Inventario de Depresión de Beck, mejoró en seis meses.
Un ensayo cruzado doble ciego controlado con placebo11 analizó la psilocibina (0.3 mg/kg) versus la
niacina (250 mg) como control activo con intervalo de siete semanas en participantes con un
diagnóstico de cáncer potencialmente mortal y un trastorno de ansiedad del DSM-IV (n=29). El
protocolo incluyó seis horas de terapia de preparación y 12 horas de terapia de integración, con apoyo
adicional disponible por parte de terapeutas del estudio durante 26 semanas después de la sesión final
del estudio. Las puntuaciones de depresión (Inventario de Depresión de Beck y Escala Hospitalaria de
Ansiedad y Depresión) y las puntuaciones de ansiedad (Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo y
Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresión) mejoraron después del tratamiento y se mantuvieron a
los 6.5 meses con tamaños de efectos de d 0.82 a 1.29 de Cohen.
Un ensayo cruzado doble ciego controlado con placebo9 analizó la psilocibina (22 o 33 mg/70 kg)
versus una dosis baja de psilocibina (1 o 3 mg/70 kg; considerada una dosis placebo) en participantes
con un diagnóstico de cáncer potencialmente mortal y un trastorno de ansiedad y/o del estado de
ánimo del DSM-IV (n=51). Cada participante recibió ambas dosis de psilocibina aproximadamente en
intervalos de 5 semanas en un orden aleatorio, además de aproximadamente 7.9 horas de terapia de
8
preparación y aproximadamente 7 horas de terapia de integración. Los participantes que recibieron
una dosis alta de psilocibina primero experimentaron mejoras en la Escala de Evaluación de Depresión
de GRID-Hamilton (GRID-HAM-D-17) y la Escala de Evaluación de Ansiedad de Hamilton (HAM-A)
(Cohen: d=1.30, p<.001 para depresión; Cohen: d=1.23, p<.001 para ansiedad). Las mejoras en la
depresión y en la ansiedad siguieron siendo significativas para todos los participantes en el
seguimiento a los 6 meses, en comparación con los valores de referencia. En el seguimiento a los 6
meses, el 71 % y el 63 % siguió en remisión por depresión y ansiedad, respectivamente, en el primer
grupo de dosis alta; mientras que el 59 % y 50 % siguió en remisión por depresión y ansiedad,
respectivamente, en el primer grupo de dosis baja.
Actualmente, se están llevando a cabo ensayos clínicos adicionales sobre la depresión en pacientes
con cáncer (NCT04593563) y angustia existencial en los cuidados paliativos (NCT04754061).
f. Espiritualidad
Las culturas indígenas han utilizado los psicodélicos durante milenios en ceremonias religiosas y
rituales místicos.1-3 Las personas indígenas con uso documentado de especies de hongos psicodélicos
que contienen psilocibina incluyen náhuatls, mayas, olmecas, mazatecas, chinantecos, mixes,
zapotecas, chatinos, colimas, purépechas y totonacas de México 4 y algunos de los pueblos indígenas
en partes de Centroamérica y Sudamérica.5
Uno de los mecanismos propuestos para las mejoras observadas en los síntomas de depresión y
ansiedad en los ensayos clínicos es un sentido de bienestar espiritual que muchas personas reportan
durante el tratamiento con psilocibina. La fenomenología espiritual o las experiencias místicas en estos
ensayos incluyen experiencia autorreportada de un significado más allá de uno mismo y un sentido de
interconexión. Un histórico ensayo aleatorio, cruzado y doble ciego de alta calidad 27 de psilocibina
facilitada por un terapeuta (30 mg/70 kg) versus un control activo (metilfenidato: 40mg/70kg) en
voluntarios sanos y sin conocimientos sobre los psicodélicos evaluó medidas de experiencia mística
usando la Escala de Misticismo28 a las 7 horas y a los 60 días después de la ingestión. Los voluntarios
recibieron cuatro sesiones de preparación con su terapeuta antes de cuatro sesiones de integración
después del día en que se administró el medicamento. A los dos meses, los pacientes reportaron
experiencias de significado personal sustancial y sentido espiritual relacionados con la exposición a la
psilocibina. El sesenta y siete por ciento de los participantes calificaron su experiencia con la
psilocibina como la experiencia o una de las cinco experiencias más significativas de sus vidas.
Una revisión sistemática29 de los resultados del tratamiento con psicodélicos identificó 10 ensayos
aleatorios que analizaron los cambios a largo plazo en la espiritualidad después de usar psilocibina.
Nueve de estos 10 ensayos demostraron incrementos en las calificaciones de bienestar espiritual entre
los 2 y 16 meses siguientes a la administración de la psilocibina. Cuatro de siete ensayos que
reportaron una apertura a las experiencias documentaron cambios duraderos en la apertura. 30-32 Un
ensayo reportó incrementos sostenidos en la frecuencia de la meditación 31 y un ensayo documentó un
incremento en la atención plena ("mindfulness").32
g. Otros padecimientos:
Identificamos un ensayo aleatorio piloto de medidas repetidas 22 sobre psilocibina versus placebo en
personas con migrañas (n=10). El 20 % de los participantes reportaron al menos un 50 % de reducción
después del placebo, mientras que el 50 % de los participantes reportaron una reducción del 50 % en
los días de migraña a la semana después de tomar psilocibina.
9
Actualmente, se están llevando a cabo ensayos para evaluar la eficacia de la psilocibina para el
tratamiento de migrañas (NCT03341689, NCT04218539), cefalea en brotes (NCT04280055,
NCT02981173), dolor de cabeza después de una conmoción cerebral (NCT03806985), cefaleas
neuralgiformes unilaterales de breve duración (NCT04905121), anorexia nerviosa (NCT04052568,
NCT04505189, NCT04661514) y trastorno dismórfico corporal (NCT04656301).
Al igual que con todas las intervenciones, la psilocibina está relacionada con otros efectos que
generalmente se reportan en la literatura científica como efectos adversos o eventos adversos. En
algunos casos, hemos elegido utilizar el adjetivo "adverso" para describir estos efectos y, en otros,
hemos elegido no calificar los efectos. Esta decisión no implica certidumbre con respecto a si son o no
efectos adversos. También queremos resaltar que muchos de estos efectos no se han vinculado de
forma definitiva con algún daño real y que algunos (por ejemplo, ansiedad) podrían estar
correlacionados positivamente con el beneficio terapéutico.
La psilocibina está asociada con riesgos que pertenecen a dos categorías principales: físicos y
psicológicos. La mejor caracterización de estos efectos transitorios ocurre en los ensayos clínicos,
muchos de los cuales se describen arriba, y en los cuales se cuantifican y se comparan la frecuencia
y/o gravedad de los efectos adversos con las personas que recibieron un placebo o un tratamiento
comparador activo. Estos efectos generalmente se observan durante el periodo de administración. La
mayoría de los efectos parecen depender de la dosis: entre más alta la dosis, más común o intenso el
efecto.33-35 Los ejemplos de efectos físicos adversos y transitorios incluyen náusea, vómito, dolor de
cabeza, incremento en la frecuencia cardíaca, incrementos en la presión arterial y prolongación del
intervalo QT (un cambio en la conducción eléctrica en el corazón). 8,33 La psilocibina en un rango de
dosis no incrementó la temperatura corporal.36 Los ejemplos de efectos psicológicos transitorios
incluyen aflicción, ansiedad o miedo, sentimientos de demencia, sentimientos de aislamiento,
preocupación con la muerte, trastorno transitorio de pensamiento y paranoia transitoria. 8,20,37 Algunos
de los efectos adversos transitorios antes mencionados pueden ocurrir al mismo tiempo que los
beneficios transitorios y duraderos.20
Dahmane et al.33 descubrieron en un pequeño grupo de voluntarios que la edad y el peso corporal no
tenían efecto alguno en el área de la psilocina debajo de la curva (AUC) —una medida de exposición
total a una droga y concentración máxima de plasma (Cmax)— y sugirieron que no es necesario ajustar
la dosificación al peso corporal. Los autores sugirieron 25 mg de psilocibina como una dosis clínica en
la cual no ocurre un cambio significativamente clínico en el intervalo QT, mientras que dosis más
elevadas pueden empeorar la prolongación QTc. Estas consideraciones de dosis no toman en cuenta
la microdosificación repetida de psilocibina, una práctica que puede requerir más estudios.
Las investigaciones científicas hasta la fecha sugieren que los efectos adversos a largo plazo debido a
la psilocibina y a otros psicodélicos son poco frecuentes y la gran mayoría de los ensayos clínicos no
reportan efectos adversos a largo plazo.11,29,38 Las personas con depresión39 y las personas con
trastornos por consumo de sustancias40 han señalado específicamente una falta subjetiva de efectos
adversos a largo plazo. Un pequeño subconjunto de personas experimentó efectos adversos menos
transitorios, como "inestabilidad emocional" que desapareció en semanas o meses. 41 La ansiedad y la
depresión que persisten más allá del periodo de administración se han reportado en al menos dos
personas.41,42 En una comparación directa entre la psilocibina y el escitalopram SSRI, la frecuencia de
los eventos adversos y de los beneficios de la psilocibina fueron comparables con los del
escitalopram.21
El síndrome de serotonina es una toxicidad relacionada con consumir una o más drogas que afectan a
los transportadores o receptores de serotonina. La psilocibina actúa sobre los receptores de
10
serotonina. El riesgo de este síndrome varía considerablemente entre medicamentos y es más elevado
cuando se combinan fármacos que afectan la serotonina.43 El síndrome de serotonina no se ha
reportado en los estudios clínicos con psilocibina y solo se encontró un artículo que detalla tres
informes de caso.44 El trastorno perceptivo persistente por alucinógenos (HPDD, por sus siglas en
inglés) se ha asociado con el uso no supervisado de psicodélicos, principalmente LSD y cannabis. 45
Un informe de caso describe a una persona que experimentó HPDD después de consumir psilocibina y
cannabis.46 No se ha reportado este síndrome tras un uso clínico supervisado. El uso de la psilocibina
en entornos de investigación con humanos47 y en la comunidad48 no se ha asociado con un uso
compulsivo y repetitivo.
Debemos señalar que muchas de las investigaciones que describen efectos negativos transitorios
tienen una mayor calidad, a menudo cuantificada en el entorno de un ensayo clínico aleatorio y
controlado y, en algunos casos, con un comparador de placebo o fármaco activo. Esto fortalece el
vínculo entre estos efectos adversos y la psilocibina, además de la cuantificación de su frecuencia y
gravedad. Mucha de la literatura de investigación relacionada con eventos adversos más graves
incluye informes de caso o descripciones de baja calidad de una o dos personas que experimentan
estos eventos adversos en el contexto de un ensayo clínico. Debido a esto, es difícil establecer un
vínculo definitivo entre estos eventos y la psilocibina, ya sea porque son poco frecuentes o porque no
existe un vínculo real.
Muchos expertos en psicodélicos han resaltado la importancia del contexto ("set and setting" o actitud
y entorno) en la administración de la psilocibina con respecto a algunos efectos negativos transitorios.
Sin embargo, incluso en entornos de investigación muy controlados, las manifestaciones psicológicas
transitorias, como la ansiedad y el miedo, son comunes. 27 Los datos agrupados de 23 estudios
controlados por placebo sugieren que la dosis de psilocibina y las características del sujeto son los dos
factores determinantes más cruciales de la experiencia con la psilocibina. 49 Algunos advierten en
contra de la administración de psicodélicos a las personas que tienen un historial personal o familiar de
trastornos psicóticos u otros trastornos psiquiátricos graves.3 En una comparación entre los efectos de
los psicodélicos (no solo la psilocibina) y los síntomas de la esquizofrenia, Leptourgos et al. 50
descubrieron que los sujetos que usan psicodélicos pueden generalmente reconocer las distorsiones
en su experiencia de la realidad, en comparación con la falta de percepción de las distorsiones de la
realidad que se encuentran en la psicosis esquizofrénica.
Consumir hongos enteros puede tener riesgos potenciales adicionales. Las personas con alergias a los
hongos presentan un riesgo de tener reacciones adversas a los productos fúngicos enteros. Consumir
productos de hongos enteros presenta riesgos únicos, ya que las especies de hongos que producen
psilocibina varían en cuanto a presencia y concentración de otros alcaloides indólicos bioactivos con
homología estructural de psilocibina, como la beocistina. 51-54 Hay variabilidad en la presencia y la
abundancia de feniletilaminas en los hongos que son estructuralmente relativas a las anfetaminas y
que pueden inducir taquicardia, náusea y ansiedad. 55 Otras consideraciones de seguridad durante la
producción de hongos incluyen la ingestión accidental debido al equipo de protección personal
insuficiente y a los peligros ocupacionales relacionados con el cultivo de hongos y/o laboratorios
moleculares/bioquímicos. También se han descrito reacciones adversas cuando se combinan hongos
de psilocibina con alcohol, cannabis, cocaína y MDMA. 56
Cabe destacar que hay resúmenes más detallados de muchos de los ensayos clínicos antes citados
dentro de este documento en el Apéndice 1.
PC2. ¿Cuáles son los beneficios y los riesgos potenciales del uso no supervisado de la
psilocibina?
11
Ningún ensayo aleatorio evalúa los beneficios y los riesgos potenciales del uso no supervisado de la
psilocibina. Los datos limitados de estudios observacionales de personas con respecto al uso no
supervisado sugieren que la mayoría de la gente que consume hongos con psilocibina sin supervisión
experimenta beneficios subjetivos y riesgos mínimos. Los estudios retrospectivos sugieren que las
personas que han consumido psilocibina en la comunidad raramente experimentan consecuencias
adversas a largo plazo. Una revisión57 de 6000 exposiciones a la psilocibina reportadas al Centro
Nacional de Control de Envenenamientos entre 2000 y 2016 indicó que la mayoría de las llamadas
fueron de adolescentes y hombres jóvenes y, en su mayoría, estuvieron asociadas con eventos
adversos leves y moderados. Una revisión bibliográfica exhaustiva58,59 que abarca muchas décadas
dio como resultado muy pocos informes de casos de morbilidad grave o mortandad relacionados con el
uso no supervisado de la psilocibina en la comunidad. Los estudios retrospectivos señalan pocas
muertes en las cuales se haya creído que la psilocibina haya sido la única droga utilizada; las pocas
muertes reportadas generalmente fueron resultado de eventos como ahogamiento o accidentes
automovilísticos.57 Las circunstancias en la mayoría de los casos se representaron de forma muy
deficiente.
En una encuesta representativa a nivel nacional de grupos familiares estadounidenses, 60 cualquier uso
de por vida de psilocibina se asoció con menores probabilidades ajustadas de hospitalización por
motivos de salud mental (cociente de probabilidades ajustadas (aOR)=0.7 [0.5–0.8]), medicamentos
para el tratamiento de la salud mental (aOR=0.8 [0.7–0.9]), angustia psicológica grave (aOR=0.9 [0.8–
1.0]) y diagnóstico de depresión (aOR=0.8 [0.7–1.0]). En un análisis aparte 61 de estos datos, el uso de
psicodélicos de por vida, incluida la psilocibina, se asoció con menores probabilidades de angustia
psicológica en el mes anterior (cociente de probabilidades ponderadas (OR)=0.81 [0.72–0.91)],
pensamientos suicidas en el último año (cociente de probabilidades ponderadas=0.86 [0.78–0.94]),
planificación suicida en el último año (cociente de probabilidades ponderadas=0.71 [0.54–0.94]) e
intento de suicido en el último año (cociente de probabilidades ponderadas=0.64 [0.46–0.89]), mientras
que el consumo ilícito de por vida de otras drogas estuvo altamente asociado con mayores
probabilidades de tener estos resultados. De forma similar, cualquier consumo de por vida de
psicodélicos clásicos, incluida la psilocibina, se asoció con menores probabilidades de hurto/robo en el
último año (aOR=0.73 [0.65–0.83]), asalto en el último año (aOR = 0.88 [0.80-0.97]), arrestos en el
último año por un delito contra la propiedad (aOR=0.78 [0.65–0.95]) y arrestos en el último año por un
delito violento (aOR=0.82 [0.70–0.97]), mientras que el consumo de otras drogas incrementó las
probabilidades de estos resultados.62
Los estudios observacionales que intentaban evaluar los riesgos del consumo no supervisado
generalmente tuvieron un riesgo más alto de sesgo debido a la falta de grupos de comparación o de
estimaciones basadas en la población, y de diseños de estudios transversales. En 346 "malos viajes"
con psilocibina autorreportados, había más mujeres representadas y los episodios estuvieron
asociados con trastornos del pensamiento.63 El uso de múltiples dosis de psilocibina en la misma
sesión o en combinación con otras sustancias estuvo vinculado con la aparición de resultados
negativos a largo plazo, mientras que el consumo de hongos en dosis altas únicas estuvo vinculado
con emergencias autorreportadas relacionadas con una necesidad de recibir ayuda de los padres o de
personal de respuesta ante emergencias.63 En una encuesta en internet64 para personas que
consumen hongos con psilocibina (n=1993), los participantes reportaron experiencias desafiantes (es
decir, “malos viajes”), mientras que tomar psilocibina tenía más probabilidades de tener resultados
positivos para el neuroticismo en el Inventario de Personalidad de Diez Reactivos (Ten-Item
Personality Inventory).
Subpregunta para las PC 1 y 2: ¿Qué diferencias hay en los beneficios y los riesgos potenciales
del consumo de psilocibina entre subgrupos de población, incluyendo, entre otros, la
dosificación, la fuente de psilocibina, la edad, el entorno, la coingestión o las características
personales?
12
No se han realizado ensayos clínicos específicamente para evaluar los beneficios y los riesgos
potenciales de la psilocibina en subgrupos de población. Los datos demográficos reportados acerca de
la psilocibina indican que la mayoría de los participantes son hombres blancos cisgénero con
educación universitaria y pocas comorbilidades médicas. Consistentes con las investigaciones sobre
los ensayos clínicos de Fase 1 y 2 para el tratamiento con psilocibina, la mayoría de los ensayos
publicados sobre la psilocibina excluyen a pacientes con condiciones psiquiátricas y médicas
comórbidas. Por lo tanto, no podemos comentar acerca de las diferencias en la respuesta a la
psilocibina por subgrupos de raza/grupo étnico, género o condiciones médicas. Esto limita las
posibilidades de generalización de los ensayos clínicos disponibles actualmente.
Los beneficios y los riesgos potenciales de las fuentes sintéticas de psilocibina versus las que
provienen de hongos se abordan en la pregunta clave 4. No hay ensayos clínicos comparables que
comparen la psilocibina sintética con los hongos que contienen psilocibina.
PC3. ¿Cuáles son las herramientas de evaluación de riesgos de proveedores o pacientes que
pueden identificar a las personas que podrían beneficiarse o experimentar un riesgo
incrementado de eventos adversos debido a la terapia asistida con psilocibina?
No existen herramientas de evaluación de riesgos con validez científica para identificar a las personas
que tienen probabilidades de recibir beneficios o daños de los servicios asistidos con psilocibina en la
práctica clínica. Identificamos un estudio65 que utilizó un algoritmo natural de aprendizaje
automático/Speech Analytics para analizar las preguntas de entrevista estructurada e identificar
patrones de habla que predijeran las probabilidades de la eficacia de la psilocibina para la depresión
resistente al tratamiento. El algoritmo mejoró la identificación de personas que tienen probabilidades
de experimentar alivio de los síntomas depresivos con el tratamiento con psilocibina. El estudio se
realizó en el marco de un ensayo piloto de psilocibina para la depresión resistente al tratamiento antes
mencionado.13 Dicho algoritmo podría volverse clínicamente útil si se somete a más pruebas, se valida
y se comercializa para su uso clínico.
Generalmente se han excluido de los ensayos clínicos a los participantes a quienes se considera que
tienen más riesgo de daño mental o físico debido a la psilocibina. Los ejemplos incluyen personas con
esquizofrenia o enfermedades cardíacas. Los apéndices 2 y 3 incluyen consideraciones e instrumentos
para la evaluación de muestras, junto con información sobre los antecedentes; muchas de estas
consideraciones están directamente relacionadas con los riesgos científicamente establecidos o
riesgos potenciales descritos en las PC1 y PC2.
PC4. ¿Cuáles son los beneficios y los riesgos potenciales relativos de diferentes fuentes de
psilocibina?
13
La producción de psilocibina y psilocina se ha documentado en las especies de géneros de hongos
Psilocybe, Conocybe, Gymnopilus, Panaeolus, Pluteus y Stropharia.66,74 En total, hay más de 200
especies en más de seis géneros de hongos que producen psilocibina y psilocina. 4,75,76 Se cree que
algunas de estas especies (P. azurescens, P. stuntzii, P. alennii y otras especies que crecen en la
madera en descomposición) producen químicos de estructura desconocida que causan parálisis
temporal (también conocida como “wood lovers’ paralysis”). Aunque aún no se ha documentado este
fenómeno en la bibliografía principal, se deben tomar extremas precauciones para evitar reacciones
adversas debido al consumo de estas especies.
La gran mayoría de los hongos Psilocybe cultivados actualmente son P. cubensis. Aunque las
secuencias de códigos de barra del ADN a nivel de las especies de la región espaciadora transcrita
(ITS) del ADN ribosomal (ADNr) están disponibles en los registros de datos públicos, como el
GenBank del Centro Nacional para la Información Biotecnológica (NCBI), la precisión de la
identificación de especies no está clara. Actualmente, existen datos sobre los genomas agrupados o
sobre el genoma bruto completo y el transcriptoma en las bases de datos del NCBI sobre el Psilocybe
cubensis (GCA_017499595.1), P. cf. subviscida (GCA_013368295.1) y P. cyanescens
(GCA_002938375.1). La generación de recursos genéticos y genómicos fúngicos para los hongos que
producen psilocibina es crucial para su identificación precisa.
Los hongos pueden identificarse de forma fiable a nivel de especie usando la secuenciación del ADN
mediante el análisis de los genes (segmentes cortos de ADN) o las secuencias completas del genoma
(el ADN total de un organismo). Para asignar con confianza la identidad fúngica, se puede usar, junto
con los datos sobre el ADN molecular, más información que incluya la cuantificación de las
observaciones morfológicas microscópicas, 77,78 el registro de las características a nivel de especie,
genérico o familiar, como el color de las esporas en el depósito, la presencia o ausencia de tejidos,
como velos, color, tamaño y estatura generales del hongo, patrones morfológicos del sombrerete o de
los márgenes pileales4 y la presencia o ausencia de manchas azules características. 66,79 La mayoría de
las especies de hongos que producen psilocibina y psilocina tienen familiares visualmente muy
similares con toxinas mortales; la identificación incorrecta puede llevar a la muerte. 75 Los riesgos
potenciales de ingerir hongos identificados incorrectamente incluyen malestar gastrointestinal,
destrucción celular, daño hepático y renal, disfunción del sistema nervioso autónomo y central y la
muerte.75,80 La identificación precisa de hongos a especies requiere secuenciación del ADN molecular,
en combinación con una evaluación experta de las características micro y macromorfológicas
destacadas.
Las fuentes potenciales para obtener productos de psilocibina incluyen (1) cultivos in vivo de hongos o
de otros tejidos fúngicos que ocurren naturalmente, como hifas o esclerocios; (2) producción artificial
de psilocibina en cultivos celulares usando organismos genéticos modelo81,82 o (3) biosíntesis química
in vitro.70,83 La mayoría de los ensayos clínicos publicados o en progreso utilizan psilocibina sintética. 20
Los productos de psilocibina en uso varían por región e incluyen una larga historia de hongos enteros
en México, Centroamérica y Sudamérica,4,84,85 y las trufas y los esclerocios en Europa.52 Además de
estos productos biológicos, recientemente se ha vuelto posible aislar y purificar la psilocibina de los
tejidos fúngicos en masa o de cultivos celulares81,82 y sintetizar la psilocibina in vitro.70,83. Tomar en
cuenta los solventes utilizados en las extracciones y el remanente de sustancias químicas o microbios
patógenos potencialmente dañinos (bacterias, virus, parásitos, hongos) de los sustratos del cultivo,
especialmente en abono o estiércol, será fundamental para garantizar la seguridad de los
consumidores. Crear microbios genéticamente modificados que puedan tomar residencia en los
14
intestinos de los mamíferos, como Escherichia coli o Saccharomyces cerevisiae, también puede tener
riesgos únicos.
Se calcula que los tejidos fúngicos tienen un contenido muy diferente de psilocibina y psilocina, que va
de aproximadamente 0.01 a 2.00 % por peso seco.51,86 Ingerir 1–4 gramos de hongos enteros secos,
4–10 mg de psilocibina pura o 50–300 µg/kg de peso corporal se ha considerado una dosis. 36,55 La
variabilidad notable en el contenido de psilocibina entre especies e incluso entre hongos en el mismo
racimo de fructificación52,86,87, junto con un enfoque histórico en los gramos de hongos secos para la
ingestión4, ha provocado una falta de consenso con respecto a la cuantificación de las dosis de
psilocibina. Entender la relación entre la concentración de psilocibina y la dosificación de los clientes
será esencial para garantizar tratamientos seguros y efectivos con psilocibina.
La cuantificación precisa y fiable de psilocibina y psilocina de los tejidos o extractos fúngicos depende
de los enfoques cromatográficos. La separación y la cuantificación de compuestos se pueden lograr
usando una fase polar de tipo aminoácido o de columnas de sílica, combinada con cromatografía
líquida de fase revertida (HPLC)88-91 o con detección fluorescente (FL).88 Entonces podrán identificarse
los productos mediante la comparación con estándares internos, como 5-metoxitriptamina. 87 Pueden
usarse métodos cromatográficos o de espectrómetro de masas para diferenciar los hongos que se han
falsificado (impregnado con otros psicodélicos como el LSD) con estos métodos y con cromatografía
en capa fina (CCF).92
La extracción de psilocibina y psilocina de tejidos fúngicos secos es posible mediante el uso del
metanol,93 y otros solventes polares, como agua, mezclas de agua y alcohol y soluciones tampón. 94,95
La sonicación, maceración y rotación pueden afectar las cosechas de extracción. 94 La detección
cualitativa de psilocibina y psilocina puede lograrse al aprovechar las separaciones TLC y la
visualización con el reagente de Ehrlich.91 Los métodos cuantitativos de detección de psilocibina y
psilocina incluyen métodos de cromatografía de gas (GC), cromatografía líquida de alta eficacia
(HPLC) o cromatografía líquida de ultra alta eficacia (UPLC/UHPLC). 95
La detección de psilocibina y psilocina puede lograrse al combinar sistemas de HPLC con un detector
espectroscópico de luz visible/luz ultravioleta (HPLC-UV/Vis) o detectores de matriz de diodos (DAD).
Los datos de concentración de psilocibina pueden derivarse de estos análisis al cuantificar la cantidad
de longitud de onda de luz visible o ultravioleta específica que una molécula absorbe. Un segundo
método de detección de psilocibina, psilocina y compuestos relacionados es conectar sistemas de
HPLC con espectrómetros de masa (HPLC-MS). Las moléculas de interés se filtran primero y luego
hacen colisión con un gas inerte en una célula de colisión para generar iones derivados como
fragmentos de la masa inicial. Las huellas digitales moleculares resultantes pueden usarse para
15
identificar de forma precisa la psilocibina, la psilocina y los posibles contaminantes en las muestras. 94-
96,98
Los posibles contaminantes en los productos de psilocibina incluyen (1) solventes y/o desinfectantes
residuales utilizados para la esterilización o involucrados en el proceso de extracción, (2) metales
tóxicos, pesticidas, antibióticos, herbicidas, medicamentos usados en la ganadería y bioacumulados de
los sustratos de crecimiento contaminados, (3) preocupaciones microbiológicas en la forma de otros
hongos y bacterias, y (4) insecticidas, antibióticos u otros pesticidas que pueden aplicarse
directamente a los hongos para limitar la presencia de moscas o ácaros.
Los hongos y los tejidos fúngicos son estructuras efímeras propensas a la descomposición microbiana
o relacionada con insectos y arácnidos. Entre los contaminantes comunes en los hongos que pueden
detectarse se incluyen especies de géneros de hongos Trichoderma (moho verde), Aspergillus,
Dactylium, Lecanicillium, Mucor, Rhizopus, Mycogone, Neurospora y Penicillium.102 Las bacterias que
afectan a los hongos y a los cultivos fúngicos incluyen especies de géneros de Pseudomonas,
Ewingella y otros.102 Los patógenos de insectos y arácnidos de hongos incluyen especies de géneros
de Lycoriella, Megaselia, Heteropeza, Mycophila, Leptocera, Tyrophagus, Caloglyphus, Linopodes,
Tarsonemus y Pygmephorus.102
Hay que tener en cuenta que la información adicional relacionada con la detección y/o cuantificación
de la psilocibina en el cuerpo humano y los riesgos potenciales relacionados con el consumo de
hongos con psilocibina se incluye dentro del Apéndice 4 de este documento.
Los resultados antes mencionados de la revisión rápida deben interpretarse en vista de varias
limitaciones potenciales. Primero, los ensayos clínicos de servicios de psilocibina están en etapas
tempranas, con pequeñas muestras y enfoque en las medidas de seguridad que excluyen a
participantes con condiciones médicas y psiquiátricas comórbidas, consistentes con las
investigaciones de fase temprana. En segundo lugar, casi todos los participantes de los ensayos
clínicos y los estudios de observación disponibles eran hombres blancos cisgénero con educación
universitaria. Ambas de estas limitaciones importantes de la literatura científica afectan el carácter
generalizable de la eficacia y de los resultados de seguridad para los grupos de personas que no están
incluidos en estos estudios. En tercer lugar, los autores reconocen las limitaciones del modelo de
16
investigación occidental y cómo podría estratificar injustamente la evidencia (es decir, inequidad en la
evidencia). Esta revisión rápida excluye experiencias, conocimientos y sabiduría significativos de los
pueblos indígenas y de otras comunidades e instituciones no representadas en la literatura científica.
Por último, la metodología de la revisión rápida limita necesariamente el alcance y la profundidad de la
revisión bibliográfica para abordar las preguntas clave sobre las políticas públicas dentro de un plazo
estrecho. No intentamos revisar la literatura no publicada, los conocimientos indígenas, la literatura gris
(información producida fuera de los canales convencionales de publicación y distribución) ni las
entrevistas con las partes claves interesadas que podrían haber aportado información valiosa
adicional.
17
Recomendaciones
1. Para terminar con la desigualdad en la evidencia, la Autoridad de Salud de Oregon (OHA, por sus
siglas en inglés) debe recopilar información adicional de personas, comunidades e instituciones no
representadas en la literatura científica occidental (por ejemplo, aquellos que administran
psilocibina en culturas con prácticas antiguas y otras personas que tienen experiencia en la
administración de la psilocibina en la comunidad) con el fin de ayudar a desarrollar las mejores
prácticas para un marco de servicios de psilocibina que maximice la equidad y los posibles
beneficios y que minimice los riesgos.
3. La OHA debe considerar comisionar un mecanismo de revisión continua (también conocida como
"revisión viva") para resumir periódicamente las actualizaciones en el campo de la investigación de
la psilocibina conforme vayan surgiendo, dada la rápida evolución de la base de evidencia sobre
los beneficios y los riesgos potenciales de la psilocibina.
4. La OHA debe tomar en cuenta la forma en que se les informa a los consumidores y proveedores
de servicios de psilocibina sobre los posibles efectos negativos que pueden ocurrir durante y
después de la administración de la psilocibina (por ejemplo, iniciativas de educación ciudadana y
proceso de consentimiento informado para los consumidores; incorporación de eventos adversos
agudos comunes y poco frecuentes a largo plazo en la capacitación, la emisión de licencias y los
procesos de educación continua para los proveedores).
5. Debido a que existe evidencia de dependencia de dosis con respecto a los posibles beneficios y
riesgos de la psilocibina, la OHA debe apoyar el desarrollo de guías relacionadas con los
parámetros óptimos de dosificación para minimizar estos efectos negativos y considerar cómo este
conocimiento debe distribuirse a los proveedores y consumidores de psilocibina (por ejemplo,
durante la capacitación y emisión de licencias para proveedores y/o a través de la supervisión y el
control de los productos).
6. La OHA debe tomar en cuenta la función de los procesos de evaluación para identificar a las
personas que tienen un riesgo más elevado de sufrir efectos físicos y psicológicos negativos por
psilocibina; asimismo, debe considerar cómo usar esta información para promover la seguridad
mientras se preserva el acceso equitativo.
7. Dado el carácter generalizable limitado de los ensayos clínicos disponibles actualmente, la OHA
debe explorar la viabilidad de desarrollar un proceso voluntario y de medición de resultados para
supervisar continuamente la implementación de los servicios de psilocibina en Oregon, incluyendo
la evaluación consensual de la implementación en subgrupos de población claves (por ejemplo,
raza/grupo étnico, género y condiciones médicas comórbidas), las indicaciones para los servicios
de psilocibina, la exposición a la psilocibina (por ejemplo, cantidad y tipo de fuente de psilocibina) y
las medidas de los resultados específicos a las condiciones para ayudar a orientar la seguridad y el
acceso equitativo a los servicios de psilocibina. Rehusarse a compartir información no debe afectar
el acceso a los servicios de psilocibina y la naturaleza opcional de los datos compartidos debe
destacarse durante el proceso de consentimiento informado.
18
9. Debido a las preocupaciones relacionadas con la toxicidad, la OHA debe considerar inicialmente
priorizar el cultivo de Psilocybe cubensis y el uso de sustratos basados en granos para el cultivo en
lugar de estiércol o madera, además de volver a revisar el cultivo de otras especies conforme haya
más información disponible.
10. La OHA debe explorar la viabilidad y la capacidad de emplear técnicas modernas basadas en la
secuenciación del ADN para identificar hongos y tejidos fúngicos para su uso en las licencias de
producción y el control de calidad.
11. La OHA debe facilitar el desarrollo de los requisitos de evaluación para los posibles contaminantes
en los hongos. Estos pueden incluir lo siguiente:
o Solventes y/o desinfectantes residuales utilizados en los procesos de extracción o
esterilización.
o Metales tóxicos, pesticidas, antibióticos, herbicidas, medicamentos de ganadería y otros
posibles contaminantes de bioacumulación de sustratos de crecimiento o aplicación
directa.
o Microbios patógenos (bacterias, virus, parásitos, otros hongos) y toxinas producidas por
microbios.
19
Apéndice 1. Información detallada sobre los ensayos de investigación de la psilocibina
1. Depresión y desmoralización
20
Dosificación: 1: 20 mg de psilocibina/70 kg, 2: 30 mg de psilocibina/70 kg; dos
sesiones de psilocibina en un intervalo de 1.6 semanas; ensayo cruzado
compensado del brazo de tratamiento inmediato con brazo de control de tratamiento
retrasado; el brazo de tratamiento retrasado recibió psilocibina después de 8
semanas
Participantes: n=18; gay, hombres, de mayor edad, supervivientes del SIDA a largo
plazo, con desmoralización moderada a grave (es decir, "afrontamiento deficiente y
un sentido de impotencia, desesperanza y una pérdida de significado y propósito en
la vida", asociación más fuerte con las tendencias suicidas que el trastorno
depresivo mayor del DSM).
22
Resultados exploratorios: la ansiedad de apego se redujo significativamente a los
3 meses (drm=0.45, p=.045). Los valores de referencia de la ansiedad de apego
predijeron experiencias de tipo místico ocasionadas por la psilocibina (p=.029) y los
valores de referencia de la evitación de apego predijeron experiencias desafiantes
relacionadas con la psilocibina (p=.006).124
2. Trastornos de ansiedad
Una revisión sistemática en 2018 de 10 revisiones sistemáticas de ensayos que evaluaron el efecto de
los psicodélicos en el estado de ánimo y la ansiedad encontró un nivel de moderado a alto de
evidencia sobre el uso de la psilocibina para el tratamiento de la depresión y la ansiedad. 125 Tres
ensayos aleatorizados incluidos en estas revisiones sistemáticas descubrieron que la psilocibina
reduce la ansiedad de los pacientes con enfermedades que amenazan la vida, incluido el cáncer en
etapa avanzada.9-11
Diseño: medidas repetidas, escalada de dosis con inserción aleatoria de una dosis muy
baja
23
Limitaciones: tamaño pequeño de muestra; orden fijo, etiqueta abierta con una
respuesta anticipada más fuerte al "placebo activo" de dosis muy baja; las evaluaciones
no se realizaron más allá de las 24 horas posteriores a la ingestión de la psilocibina; no
se realizó en un entorno psicoterapéutico ni hospitalario con pacientes internados.
24
Participantes: n=29; diagnóstico de cáncer que amenaza la vida; DSM-IV: diagnóstico
de trastorno de adaptación o trastorno de ansiedad generalizada.
27
días de consumo elevado de alcohol en los últimos 30 días, preocupación actual sobre
tomar, no estaban recibiendo tratamiento concurrente para el consumo de alcohol y no
hay abstinencia de alcohol que requiera un tratamiento médico durante el estudio.
28
Apéndice 2. Consideraciones sobre la selección de muestras
1. Consideraciones físicas
i. Cardíacas: debido a los posibles incrementos en la presión arterial y las taquiarritmias después de
consumir psilocibina, las personas con hipertensión no controlada, aneurismas, enfermedades
cardíacas o arritmias, como el Síndrome de Wolff-Parkinson-White 133, pueden tener un mayor riesgo
de una lesión. Se ha demostrado que la psilocibina y la psilocina incrementan el intervalo QTc por una
media de 2.1 (6.6) milisegundos.33 Las personas con síndrome del QT largo u otras irregularidades del
ritmo cardíaco y las personas que toman medicamentos que prolongan el intervalo QTc pueden estar
en riesgo de exacerbar las arritmias y de tener posibles lesiones.
ii. Endócrinas: solo se han estudiado los efectos de la psilocibina en la glucosa sanguínea en
modelos animales. Hay un potencial de hiperglicemia leve con el uso de la psilocibina. 134 Las personas
que toman psilocibina pueden estar en riesgo de episodios transitorios de hiperglicemia. El monitoreo
del azúcar en la sangre en participantes con diabetes u otros problemas de desregulacion del azúcar
en la sangre puede ser prudente para evitar la hiperglicemia.
iii. Polifarmacia: el uso concomitante de ciertos medicamentos o drogas con psilocibina presenta una
variedad de riesgos, dependiendo de la farmacocinética de cada clase de fármaco, la interacción con
los receptores, los impactos en el metabolismo y los factores epigenéticos. DrugBank menciona 436
posibles interacciones entre la psilocibina y los fármacos. La psilocibina se metaboliza en la forma
activa, la psilocina mediante hidrólisis de primer paso mediante fosfatasa alcalina. Luego, se hace la
glucuronidación de la psilocina principalmente mediante UGT1A10 y también se oxida mediante
monoamino oxidasa, ceruloplasmina, citocromo oxidasa y aldehído deshidrogenasa, y otros caminos
menores.135, 157 Cualquier medicamento que afecte estos caminos metabólicos podría cambiar el índice
de psilocibina y el metabolismo de psilocina y, por lo tanto, posiblemente cambiar la intensidad y la
duración de la experiencia con la psilocibina. Las personas que usan medicamentos, como pastillas
anticonceptivas orales158, la clase 4-anilinoquinazolina de inhibidores de quinasas159, Cinacalcet160,
Disulfiram161, inhibidores de la monoaminooxidasa y otros pueden experimentar diferencias en la
intensidad y la duración de los efectos de la psilocibina debido a los cambios en el metabolismo de la
psilocibina.
Los medicamentos que unen directamente los receptores o transportadores 5-HT pueden interferir con
la unión. Los ejemplos incluyen SSRI, SNRI, antidepresivos tricíclicos, buspirona, antipsicóticos y
algunos relajantes musculares. Los medicamentos como los antipsicóticos que inhiben los receptores
5-HT2A, probablemente el sitio principal de acción de la psilocibina, también pueden afectar la
intensidad y la duración de los efectos de la psilocibina. 162
Como se ha indicado, la psilocibina puede prolongar el intervalo QTc. Los medicamentos que
prolongan el intervalo QTc pueden actuar sinérgicamente con la psilocibina, lo cual presenta un riesgo
de sufrir arritmia y lesiones en las personas que están combinando ambas.
iv. Gastrointestinales: la psilocibina puede provocar náusea y vómito transitorios. Esto puede ser
algo que debe considerarse para las personas que tienen trastornos de alimentación o enfermedades
gastrointestinales.
v. Alergia: la mayoría de los hongos, incluidos los hongos con psilocibina, tienen quitina en sus
paredes internas, la cual se sabe que provoca alergias en algunas personas. Los hongos también
pueden contener múltiples agentes distintos que causan reacciones alérgicas. 136 Las personas con una
alergia conocida a los hongos están en riesgo de tener reacciones alérgicas y anafilaxis con el uso de
hongos con psilocibina. Sin embargo, es posible que los productos de psilocibina sintética sin extractos
de hongos puedan usarse de forma segura, dependiendo de la naturaleza de la alergia.
29
vi. Capacidad para proporcionar consentimiento informado: varios trastornos cerebrales afectan la
capacidad para proporcionar consentimiento informado.
viii. Renales: hay un caso confirmado y otra evidencia científica y anecdótica de una posible lesión
renal aguda en algunas personas después de ingerir psilocibina. 137,138
ix. Atención para el final de la vida: la atención para el final de la vida es psicológicamente compleja
y, a menudo, complicada debido a la polifarmacia, las preocupaciones de movilidad y la disfunción del
sistema de órganos.
i. Trastornos psicóticos: la psilocibina actúa, al menos en parte, a través de receptores 5-HT2A, cuyo
bloqueo reduce los síntomas psicóticos. Se asume ampliamente que las personas con un historial de
trastorno psicótico, como la esquizofrenia, tienen un riesgo alto de precipitación o exacerbación de la
psicosis, aunque esto no se ha estudiado ni cuantificado. Las personas con un historial de trastorno
psicótico se excluyen de los ensayos clínicos que estudian la psilocibina.
ii. Manía o probabilidad de inducción de manía: Gard, et al. encontraron 15 casos de inducción de
manía en la bibliografía y aconsejaron tener cuidado con el uso de la psilocibina en el trastorno bipolar,
al tiempo que propusieron el estudio del efecto de la psilocibina en los síntomas del trastorno bipolar
en un ensayo clínico (todavía no se ha revisado por homólogos).139
iii. Tendencias suicidas: la evidencia hasta la fecha sugiere que la psilocibina puede ser eficaz para
la depresión y la ansiedad12,18, pero la psilocibina no se ha estudiado en las personas con tendencias
suicidas agudas. Una revisión sistemática de la psilocibina y las tendencias suicidas indicó el beneficio
potencial en la reducción de las tendencias suicidas entre los pacientes que reciben psilocibina. 140
30
Apéndice 3. Instrumentos para la selección de muestras
i. Evaluación de psicosis, manía, esquizofrenia y estados disociativos (Seiler et al. 2020) 141
Un estudio de Carrillo et al. en 2018 descubrió que un algoritmo de aprendizaje automático de bajo
costo y eficaz aplicado a los patrones de habla del encuestado durante la admisión puede evaluar la
probabilidad de la eficacia de la psilocibina para controlar la depresión resistente al tratamiento. 65
Escala de Desmoralización
Kissane DW, Wein S, Love A, Lee XQ, Kee PL, Clarke DM. The Demoralization Scale: A Report of its
Development and Preliminary Validation. Journal of Palliative Care. 2004;20(4):269-276.
doi:10.1177/082585970402000402
Inventario de bienestar
https://www.ptsd.va.gov/professional/assessment/documents/WellBeingAssessment.pdf
Cuestionario sobre experiencias místicas (MEQ; [Barrett et al., 2015; MacLean et al, 2011])
https://www.ocf.berkeley.edu/~jfkihlstrom/ConsciousnessWeb/Psychedelics/States-of-
Consciousness-Questionnaire-and-Pahnke.pdf
32
Apéndice 4. Información adicional relacionada con los productos de hongos
Las reacciones fisiológicas adversas del consumo de hongos con psilocibina incluyen ansiedad y
pánico breves,152,153 taquicardia, hipertensión o hiperreflexia,154 midriasis,154 náusea y vómito,154
parestesia y sentimientos de despersonalización,154 complicaciones renales138 y gastrointestinales155 y
sensaciones alucinatorias.156 Se han descrito reacciones adversas cuando se combinan hongos que
contienen psilocibina con alcohol, cannabis, cocaína y MDMA. 56 Las personas con alergias fúngicas
están en riesgo de tener reacciones adversas con los productos fúngicos enteros. Consumir productos
de hongos enteros presenta riesgos únicos, ya que las especies de hongos que producen psilocibina
varían en cuanto a presencia y concentración de otros alcaloides indólicos bioactivos con homología
estructural de psilocibina, como la beocistina. 51-54 Hay variabilidad en la presencia y la abundancia de
feniletilaminas en los hongos que son estructuralmente relativas a las anfetaminas y que pueden
inducir taquicardia, náusea y ansiedad.55 Otras consideraciones de seguridad durante la producción de
hongos incluyen ingestión accidental debido al equipo de protección personal insuficiente y peligros
ocupacionales relacionados con el cultivo de hongos y/o laboratorios moleculares/bioquímicos.
33
Apéndice 5. Estrategias de búsqueda
36
41. Studerus E, Kometer M, Hasler F, Vollenweider FX. Acute, subacute and long-term subjective
effects of psilocybin in healthy humans: a pooled analysis of experimental studies. J
Psychopharmacol. 2011;25(11):1434-1452.
42. Benjamin C. Persistent psychiatric symptoms after eating psilocybin mushrooms. Br Med J.
1979;1(6174):1319-1320.
43. Ken Gillman P. Triptans, serotonin agonists, and serotonin syndrome (serotonin toxicity): a
review. Headache: The Journal of Head and Face Pain. 2010;50(2):264-272.
44. Suzuki K. [Three cases of acute serotonin syndrome due to psilocybin mushroom poisoning].
Chudoku Kenkyu. 2016;29(1):33-35.
45. Martinotti G, Santacroce R, Pettorruso M, et al. Hallucinogen persisting perception disorder:
etiology, clinical features, and therapeutic perspectives. Brain sciences. 2018;8(3):47.
46. Espiard M-L, Lecardeur L, Abadie P, Halbecq I, Dollfus S. Hallucinogen persisting perception
disorder after psilocybin consumption: a case study. European psychiatry. 2005;20(5-6):458-
460.
47. Dittrich A, von Arx S, Staub S. Concerning the question of increased readiness to consume
hallucinogens subsequent to experiments with hallucinogens. Schweizerische Zeitschrift für
Psychologie und ihre Anwendungen/Revue suisse de Psychologie pure et appliquée. 1980.
48. Nichols DE. Psychedelics. Pharmacol Rev. 2016;68(2):264-355.
49. Studerus E, Gamma A, Kometer M, Vollenweider FX. Prediction of psilocybin response in
healthy volunteers. PLoS ONE. 2012;7(2):e30800.
50. Leptourgos P, Fortier-Davy M, Carhart-Harris R, et al. Hallucinations Under Psychedelics and in
the Schizophrenia Spectrum: An Interdisciplinary and Multiscale Comparison. Schizophrenia
Bulletin. 2020;46(6):1396-1408.
51. Beug MW, Bigwood J. Psilocybin and psilocin levels in twenty species from seven genera of
wild mushrooms in the Pacific Northwest, U.S.A. J Ethnopharmacol. 1982;5(3):271-285.
52. van Amsterdam J, Opperhuizen A, van den Brink W. Harm potential of magic mushroom use: a
review. Regul Toxicol Pharmacol. 2011;59(3):423-429.
53. Fricke J, Sherwood A, Kargbo R, et al. Enzymatic Route toward 6-Methylated Baeocystin and
Psilocybin. Chembiochem. 2019;20(22):2824-2829.
54. Sherwood AM, Halberstadt AL, Klein AK, et al. Synthesis and Biological Evaluation of
Tryptamines Found in Hallucinogenic Mushrooms: Norbaeocystin, Baeocystin, Norpsilocin, and
Aeruginascin. J Nat Prod. 2020;83(2):461-467.
55. Beck O, Helander A, Karlson-Stiber C, Stephansson N. Presence of phenylethylamine in
hallucinogenic Psilocybe mushroom: possible role in adverse reactions. J Anal Toxicol.
1998;22(1):45-49.
56. Skryabin VY, Vinnikova M, Nenastieva A, Alekseyuk V. Hallucinogen persisting perception
disorder: A literature review and three case reports. J Addict Dis. 2018;37(3-4):268-278.
57. Leonard JB, Anderson B, Klein-Schwartz W. Does getting high hurt? Characterization of cases
of LSD and psilocybin-containing mushroom exposures to national poison centers between
2000 and 2016. J Psychopharmacol. 2018;32(12):1286-1294.
58. Muller K, Puschel K, Iwersen-Bergmann S. [Suicide under the influence of "magic mushrooms"].
Arch Kriminol. 2013;231(5-6):193-198.
59. Lim TH, Wasywich CA, Ruygrok PN. A fatal case of 'magic mushroom' ingestion in a heart
transplant recipient. Intern Med J. 2012;42(11):1268-1269.
60. Johansen P-O, Krebs TS. Psychedelics not linked to mental health problems or suicidal
behavior: A population study. J Psychopharmacol. 2015;29(3):270-279.
61. Hendricks PS, Thorne CB, Clark CB, Coombs DW, Johnson MW. Classic psychedelic use is
associated with reduced psychological distress and suicidality in the United States adult
population. J Psychopharmacol. 2015;29(3):280-288.
62. Hendricks PS, Crawford MS, Cropsey KL, et al. The relationships of classic psychedelic use
with criminal behavior in the United States adult population. J Psychopharmacol. 2018;32(1):37-
48.
37
63. Bienemann B, Ruschel NS, Campos ML, Negreiros MA, Mograbi DC. Self-reported negative
outcomes of psilocybin users: A quantitative textual analysis. PLoS ONE. 2020;15(2):e0229067.
64. Barrett FS, Johnson MW, Griffiths RR. Neuroticism is associated with challenging experiences
with psilocybin mushrooms. Pers Individ Dif. 2017;117:155-160.
65. Carrillo F, Sigman M, Fernandez Slezak D, et al. Natural speech algorithm applied to baseline
interview data can predict which patients will respond to psilocybin for treatment-resistant
depression. J Affect Disord. 2018;230:84-86.
66. Reynolds HT, Vijayakumar V, Gluck-Thaler E, Korotkin HB, Matheny PB, Slot JC. Horizontal
gene cluster transfer increased hallucinogenic mushroom diversity. Evol. 2018;2(2):88-101.
67. Blei F, Baldeweg F, Fricke J, Hoffmeister D. Biocatalytic Production of Psilocybin and
Derivatives in Tryptophan Synthase-Enhanced Reactions. Chemistry. 2018;11:11.
68. Blei F, Fricke J, Wick J, Slot JC, Hoffmeister D. Iterative l-Tryptophan Methylation in Psilocybe
Evolved by Subdomain Duplication. Chembiochem. 2018;19(20):2160-2166.
69. Fricke J, Blei F, Hoffmeister D. Enzymatic Synthesis of Psilocybin. Angew Chem Int Ed Engl.
2017;56(40):12352-12355.
70. Fricke J, Kargbo R, Regestein L, et al. Scalable Hybrid Synthetic/Biocatalytic Route to
Psilocybin. Chemistry. 2020;26(37):8281-8285.
71. Torrens-Spence MP, Liu CT, Pluskal T, Chung YK, Weng JK. Monoamine Biosynthesis via a
Noncanonical Calcium-Activatable Aromatic Amino Acid Decarboxylase in Psilocybin
Mushroom. ACS Chem Biol. 2018;13(12):3343-3353.
72. Demmler R, Fricke J, Dorner S, Gressler M, Hoffmeister D. S-Adenosyl-l-Methionine Salvage
Impacts Psilocybin Formation in "Magic" Mushrooms. Chembiochem. 2020;21(9):1364-1371.
73. Lenz C, Sherwood A, Kargbo R, Hoffmeister D. Taking Different Roads: l-Tryptophan as the
Origin of Psilocybe Natural Products. ChemPlusChem. 2021;86(1):28-35.
74. Reingardiene D, Vilcinskaite J, Lazauskas R. [Hallucinogenic mushrooms]. Medicina (Kaunas).
2005;41(12):1067-1070.
75. Lincoff G, Mitchel DH. Toxic and hallucinogenic mushroom poisoning. A handbook for
physicians and mushroom hunters. Van Nostrand Reinhold Company.; 1977.
76. Stamets P. Psilocybin mushrooms of the world. Ten Speed Press; 1996.
77. Schafer AT. [Microscopic study of powders of hallucinogenic mushrooms--Psilocybe sp]. Arch
Kriminol. 2000;205(1-2):30-36.
78. Uehling JK, Henkel TW, Aime MC, Vilgalys R, Smith ME. New species and distribution records
for Clavulina (Cantharellales, Basidiomycota) from the Guiana Shield, with a key to the lowland
neotropical taxa. Fungal biology. 2012;116(12):1263-1274.
79. Lenz C, Wick J, Braga D, et al. Injury-Triggered Blueing Reactions of Psilocybe "Magic"
Mushrooms. Angew Chem Int Ed Engl. 2020;59(4):1450-1454.
80. Franz M, Regele H, Kirchmair M, et al. Magic mushrooms: hope for a 'cheap high' resulting in
end-stage renal failure. Nephrol Dial Transplant. 1996;11(11):2324-2327.
81. Adams AM, Kaplan NA, Wei Z, et al. In vivo production of psilocybin in E. coli. Metab Eng.
2019;56:111-119.
82. Milne N, Thomsen P, Molgaard Knudsen N, Rubaszka P, Kristensen M, Borodina I. Metabolic
engineering of Saccharomyces cerevisiae for the de novo production of psilocybin and related
tryptamine derivatives. Metab Eng. 2020;60:25-36.
83. Fricke J, Lenz C, Wick J, Blei F, Hoffmeister D. Production Options for Psilocybin: Making of the
Magic. Chemistry. 2019;25(4):897-903.
84. Guzmán G. Hallucinogenic mushrooms in Mexico: An overview. Economic Botany.
2008;62(3):404-412.
85. Guzmán G. New taxonomical and ethnomycological observations on psilocybe ss (fungi,
basidiomycota, agaricomycetidae, agaricales, strophariaceae) from Mexico, Africa and Spain.
Acta botánica mexicana. 2012(100):79-106.
86. Kamata T, Nishikawa M, Katagi M, Tsuchihashi H. Liquid chromatography-mass spectrometric
and liquid chromatography-tandem mass spectrometric determination of hallucinogenic indoles
psilocin and psilocybin in "magic mushroom" samples. J Forensic Sci. 2005;50(2):336-340.
38
87. Stribrny J, Borovicka J, Sokol M. [Levels of psilocybin and psilocin in various types of
mushrooms]. Soud Lek. 2003;48(3):45-49.
88. Saito K, Toyo'oka T, Kato M, Fukushima T, Shirota O, Goda Y. Determination of psilocybin in
hallucinogenic mushrooms by reversed-phase liquid chromatography with fluorescence
detection. Talanta. 2005;66(3):562-568.
89. Sottolano SM, Lurie IS. The quantitation of psilocybin in hallucinogenic mushrooms using high
performance liquid chromatography. J Forensic Sci. 1983;28(4):929-935.
90. Christiansen AL, Rasmussen KE. Screening of hallucinogenic mushrooms with high-
performance liquid chromatography and multiple detection. J Chromatogr. 1983;270:293-299.
91. Beug MW, Bigwood J. Quantitative analysis of psilocybin and psilocin in psilocybe baeocystis
(Singer and Smith) by high-performance liquid chromatography and by thin-layer
chromatography. J Chromatogr. 1981;207(3):379-385.
92. Stahl E, Brombeer J, Eskes D. [Narcotic mushrooms with LSD?]. Arch Kriminol. 1978;162(1-
2):23-33.
93. Hofmann A, et al. Psilocybin und Psilocin, zwei psychotrope Wirkstoffe aus mexicanischen
Rauschpilzen. Helvetica Chimica Acta 1959;42:1557–1572
94. Van Orden RC. Determination of psilocybin and psilocin in hallucinogenic mushrooms by HPLC
with diode array and MS detection. State University of New York College of Environmental
Science and Forestry; 2008.
95. Stebelska K. Assays for Detection of Fungal Hallucinogens Such as Psilocybin and Psilocin. In:
Neuropathology of Drug Addictions and Substance Misuse. Elsevier; 2016:909-926.
96. Nagy J, Veress T. HPLC analysis of hallucinogenic mushroom alkaloids (psilocin and
psilocybin) applying hydrophilic interaction chromatography (HILIC). Journal of Forensic
Research. 2016;7(6):10.4172.
97. Rácz N, Nagy J, Jiang W, Veress T. Modeling retention behavior on analysis of hallucinogenic
mushrooms using hydrophilic interaction liquid chromatography. J Chromatogr Sci.
2019;57(3):230-237.
98. Veress T, Rácz N, Nagy J, Jiang W. Determination of Psilocin and Psilocybin in Magic
Mushrooms Using iHILIC®-Fusion and MS. In: ADVANSTAR COMMUNICATIONS INC 131 W
1ST STREET, DULUTH, MN 55802 USA; 2020.
99. Zhou L, Xiang P, Wen D, et al. Sensitive quantitative analysis of psilocin and psilocybin in hair
samples from suspected users and their distribution in seized hallucinogenic mushrooms.
Forensic Toxicology. 2021:1-10.
100. Anastos N, Lewis SW, Barnett NW, Sims DN. The determination of psilocin and psilocybin in
hallucinogenic mushrooms by HPLC utilizing a dual reagent acidic potassium permanganate
and tris(2,2'-bipyridyl)ruthenium(II) chemiluminescence detection system. J Forensic Sci.
2006;51(1):45-51.
101. Gambaro V, Roda G, Visconti GL, et al. Taxonomic Identification of Hallucinogenic Mushrooms
Seized on the Illegal Market Using a DNA-Based Approach and LC/MS-MS Determination of
Psilocybin and Psilocin. 2015.
102. Stamets P, Chilton J. The mushroom cultivator. First Washington. 1983.
103. Lambert EB. Principles and problems of mushroom culture. The Botanical Review.
1938;4(7):397.
104. Evans HJ, Hughes DT, Thomas PT. Chemically induced neoplasms in fungi. Nature.
1956;178(4540):949-951.
105. Moore D. Principles of mushroom developmental biology. International Journal of Medicinal
Mushrooms. 2005;7(1&2).
106. Bressa G, Cima L, Costa P. Bioaccumulation of Hg in the mushroomPleurotus ostreatus.
Ecotoxicology and environmental safety. 1988;16(2):85-89.
107. Gabriel J, Vosahlo J, Baldrian P. Biosorption of cadmium to mycelial pellets of wood-rotting
fungi. Biotechnology Techniques. 1996;10(5):345-348.
39
108. Tüzen M, Özdemir M, Demirbaş A. Heavy metal bioaccumulation by cultivated Agaricus
bisporus from artificially enriched substrates. Zeitschrift für Lebensmitteluntersuchung und-
Forschung A. 1998;206(6):417-419.
109. Michelot D, Siobud E, Doré J-C, Viel C, Poirier F. Update on metal content profiles in
mushrooms—toxicological implications and tentative approach to the mechanisms of
bioaccumulation. Toxicon. 1998;36(12):1997-2012.
110. Falandysz J, Szymczyk K, Ichihashi H, et al. ICP/MS and ICP/AES elemental analysis (38
elements) of edible wild mushrooms growing in Poland. Food Additives & Contaminants.
2001;18(6):503-513.
111. Demirbaş A. Concentrations of 21 metals in 18 species of mushrooms growing in the East Black
Sea region. Food Chemistry. 2001;75(4):453-457.
112. Demirbaş A. Heavy metal bioaccumulation by mushrooms from artificially fortified soils. Food
chemistry. 2001;74(3):293-301.
113. Demirbaş A. Metal ion uptake by mushrooms from natural and artificially enriched soils. Food
Chemistry. 2002;78(1):89-93.
114. García MÁ, Alonso J, Melgar MJ. Lead in edible mushrooms: levels and bioaccumulation
factors. Journal of Hazardous Materials. 2009;167(1-3):777-783.
115. Gabriel J, Švec K, Kolihová D, Tlustoš P, Száková J. Translocation of mercury from substrate to
fruit bodies of Panellus stipticus, Psilocybe cubensis, Schizophyllum commune and Stropharia
rugosoannulata on oat flakes. Ecotoxicology and environmental safety. 2016;125:184-189.
116. Širić I, Humar M, Kasap A, Kos I, Mioč B, Pohleven F. Heavy metal bioaccumulation by wild
edible saprophytic and ectomycorrhizal mushrooms. Environmental science and pollution
research. 2016;23(18):18239-18252.
117. Tel-Cayan G, Ullah Z, Ozturk M, Yabanli M, Aydin F, Duru ME. Heavy metals, trace and major
elements in 16 wild mushroom species determined by ICP-MS. 2018.
118. Sener S. Effect of Seagrass Mixed With Casing Soil for the Cultivation of Mushrooms and Study
of Bioaccumulation of Heavy Metals. Atomic S pectroscopy. 2019;40:188.
119. Chang Q, Fan C, Chen H, Kang J, Wang M, Pang G. Determination of 187 pesticide residues in
edible fungi by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Analytical Methods.
2014;6(12):4288-4304.
120. Gałgowska M, Pietrzak-Fiećko R. Pesticide contaminants in selected species of edible wild
mushrooms from the north-eastern part of Poland Part B Pesticides, food contaminants, and
agricultural wastes. 2017.
121. Du P, Wu X, Xu J, et al. Different residue behaviors of four pesticides in mushroom using two
different application methods. Environmental Science and Pollution Research. 2018;25(9):8377-
8387.
122. Tian F, Qiao C, Luo J, et al. Method development and validation of ten pyrethroid insecticides in
edible mushrooms by Modified QuEChERS and gas chromatography-tandem mass
spectrometry. Sci. 2020;10(1):1-10.
123. Roseman L, Demetriou L, Wall MB, Nutt DJ, Carhart-Harris RL. Increased amygdala responses
to emotional faces after psilocybin for treatment-resistant depression. Neuropharmacology.
2018;142:263-269.
124. Stauffer CS, Anderson BT, Ortigo KM, Woolley J. Psilocybin-Assisted Group Therapy and
Attachment: Observed Reduction in Attachment Anxiety and Influences of Attachment Insecurity
on the Psilocybin Experience. ACS pharmacol. 2021;4(2):526-532.
125. Dos Santos RG, Bouso JC, Alcazar-Corcoles MA, Hallak JEC. Efficacy, tolerability, and safety
of serotonergic psychedelics for the management of mood, anxiety, and substance-use
disorders: a systematic review of systematic reviews. Expert Rev Clin Pharmacol.
2018;11(9):889-902.
126. Agin-Liebes GI, Malone T, Yalch MM, et al. Long-term follow-up of psilocybin-assisted
psychotherapy for psychiatric and existential distress in patients with life-threatening cancer. J
Psychopharmacol. 2020;34(2):155-166.
40
127. Ross S, Agin-Liebes G, Lo S, et al. Acute and Sustained Reductions in Loss of Meaning and
Suicidal Ideation Following Psilocybin-Assisted Psychotherapy for Psychiatric and Existential
Distress in Life-Threatening Cancer. ACS pharmacol. 2021;4(2):553-562.
128. Swift TC, Belser AB, Agin-Liebes G, et al. Cancer at the dinner table: Experiences of psilocybin-
assisted psychotherapy for the treatment of cancer-related distress. Journal of Humanistic
Psychology. 2017;57(5):488-519.
129. Malone TC, Mennenga SE, Guss J, et al. Individual Experiences in Four Cancer Patients
Following Psilocybin-Assisted Psychotherapy. Front Pharmacol. 2018;9:256.
130. Strickland JC, Garcia-Romeu A, Johnson MW. Set and Setting: A Randomized Study of
Different Musical Genres in Supporting Psychedelic Therapy. ACS pharmacol. 2021;4(2):472-
478.
131. Nielson EM, May DG, Forcehimes AA, Bogenschutz MP. The Psychedelic Debriefing in Alcohol
Dependence Treatment: Illustrating Key Change Phenomena through Qualitative Content
Analysis of Clinical Sessions. Front Pharmacol. 2018;9(132).
132. Bogenschutz MP, Podrebarac SK, Duane JH, et al. Clinical Interpretations of Patient
Experience in a Trial of Psilocybin-Assisted Psychotherapy for Alcohol Use Disorder. Front
Pharmacol. 2018;9:100.
133. Borowiak KS, Ciechanowski K, Waloszczyk P. Psilocybin mushroom (Psilocybe semilanceata)
intoxication with myocardial infarction. J Toxicol Clin Toxicol. 1998;36(1-2):47-49.
134. Steiner J, Sulman F. Simultaneous studies of blood sugar, behavioural changes and EEG on
the wake rabbit after administration of psilocybin. Archives internationales de pharmacodynamie
et de therapie. 1963;145:301-308.
135. Tyls F, Palenicek T, Horacek J. Psilocybin--summary of knowledge and new perspectives. Eur
Neuropsychopharmacol. 2014;24(3):342-356.
136. Koivikko A, Savolainen J. Mushroom allergy. Allergy. 1988;43(1):1-10.
137. Raff E, Halloran PF, Kjellstrand CM. Renal failure after eating "magic" mushrooms. Cmaj.
1992;147(9):1339-1341.
138. Austin E, Myron HS, Summerbell RK, Mackenzie C. Acute renal injury cause by confirmed
Psilocybe cubensis mushroom ingestion. Med Mycol Case Rep. 2019;23:55-57.
139. Gard DE, Pleet MM, Bradley ER, et al. Evaluating the Risk of Psilocybin for the Treatment of
Bipolar Depression: A Review of the Research Literature and Published Case Studies.
medRxiv. 2021:2021.2004.2002.21254838.
140. Zeifman RJ, Singhal N, Breslow L, Weissman CR. On the Relationship between Classic
Psychedelics and Suicidality: A Systematic Review. ACS pharmacol. 2021;4(2):436-451.
141. Seiler N, Nguyen T, Yung A, O'Donoghue B. Terminology and assessment tools of psychosis: A
systematic narrative review. Psychiatry and clinical neurosciences. 2020;74(4):226-246.
142. Lovibond PF, Lovibond SH. The structure of negative emotional states: Comparison of the
Depression Anxiety Stress Scales (DASS) with the Beck Depression and Anxiety Inventories.
Behaviour research and therapy. 1995;33(3):335-343.
143. Davis AK, Barrett FS, So S, Gukasyan N, Swift TC, Griffiths RR. Development of the
Psychological Insight Questionnaire among a sample of people who have consumed psilocybin
or LSD. J Psychopharmacol. 2021;35(4):437-446.
144. Kamata T, Nishikawa M, Katagi M, Tsuchihashi H. Optimized glucuronide hydrolysis for the
detection of psilocin in human urine samples. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci.
2003;796(2):421-427.
145. Shoda T, Fukuhara K, Goda Y, Okuda H. Enzyme-assisted synthesis of the glucuronide
conjugate of psilocin, an hallucinogenic component of magic mushrooms. Drug Test Anal.
2011;3(9):594-596.
146. Poliwoda A, Zielinska K, Wieczorek PP. Direct Analysis of Psilocin and Muscimol in Urine
Samples Using Single Drop Microextraction Technique In-Line with Capillary Electrophoresis.
Molecules (Basel). 2020;25(7):29.
147. Pichini S, Marchei E, Garcia-Algar O, Gomez A, Di Giovannandrea R, Pacifici R. Ultra-high-
pressure liquid chromatography tandem mass spectrometry determination of hallucinogenic
41
drugs in hair of psychedelic plants and mushrooms consumers. J Pharm Biomed Anal.
2014;100:284-289.
148. Sticht G, Kaferstein H. Detection of psilocin in body fluids. Forensic Sci Int. 2000;113(1-3):403-
407.
149. Morita I, Oyama H, Kiguchi Y, et al. Immunochemical monitoring of psilocybin and psilocin to
identify hallucinogenic mushrooms. J Pharm Biomed Anal. 2020;190:113485.
150. Racz N, Nagy J, Jiang W, Veress T. Modeling Retention Behavior on Analysis of Hallucinogenic
Mushrooms Using Hydrophilic Interaction Liquid Chromatography. J Chromatogr Sci.
2019;57(3):230-237.
151. Gotvaldova K, Hajkova K, Borovicka J, Jurok R, Cihlarova P, Kuchar M. Stability of psilocybin
and its four analogs in the biomass of the psychotropic mushroom Psilocybe cubensis. Drug
Test Anal. 2021;13(2):439-446.
152. Musha M, Ishii A, Tanaka F, Kusano G. Poisoning by hallucinogenic mushroom
hikageshibiretake (Psilocybe argentipes K. Yokoyama) indigenous to Japan. Tohoku J Exp
Med. 1986;148(1):73-78.
153. Riley SC, Blackman G. Between prohibitions: patterns and meanings of magic mushroom use in
the UK. Subst Use Misuse. 2008;43(1):55-71.
154. Peden NR, Pringle SD, Crooks J. The problem of psilocybin mushroom abuse. Hum Toxicol.
1982;1(4):417-424.
155. Forrester MB. Hallucinogenic mushroom misuse reported to Texas poison centers. J Addict Dis.
2020;38(4):482-488.
156. Satora L, Goszcz H, Ciszowski K. Poisonings resulting from the ingestion of magic mushrooms
in Krakow. Przegl Lek. 2005;62(6):394-396.
157. Manevski N, Kurkela M, Hoglund C, et al. Glucuronidation of psilocin and 4-hydroxyindole by
the human UDP-glucuronosyltransferases. Drug Metab Dispos. 2010;38(3):386-395.
158. Naz F, Jyoti S, Rahul, Akhtar N, Siddique YH. Effect of Oral Contraceptive Pills on the Blood
Serum Enzymes and DNA Damage in Lymphocytes Among Users. Indian J Clin Biochem.
2016;31(3):294-301.
159. Miners et al., 2017 – Cita pendiente
160. Belozeroff V, Goodman WG, Ren L, Kalantar-Zadeh K. Cinacalcet lowers serum alkaline
phosphatase in maintenance hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(3):673-679.
161. Veverka KA, Johnson KL, Mays DC, Lipsky JJ, Naylor S. Inhibition of aldehyde dehydrogenase
by disulfiram and its metabolite methyl diethylthiocarbamoyl-sulfoxide. Biochem Pharmacol.
1997;53(4):511-518.
162. Honda M, Nishida T, Ono H. Tricyclic analogs cyclobenzaprine, amitriptyline and
cyproheptadine inhibit the spinal reflex transmission through 5-HT(2) receptors. Eur J
Pharmacol. 2003;458(1-2):91-99.
42