생화학 캐스케이드

Biochemical cascade

신호 캐스케이드 또는 신호 경로로도 알려진 생화학적 캐스케이드는 자극에 의해 시작될 때 생체 세포 내에서 일어나는 일련의 화학 반응이다.첫 번째 메신저로 알려진 이 자극은 신호를 증폭시키고 이펙터 분자로 전달하여 세포가 초기 [1]자극에 반응하도록 하는 두 번째 메신저를 통해 세포 내부로 전달되는 수용체에 작용합니다.대부분의 생화학 캐스케이드는 일련의 사건들로, 하나의 사건이 선형적인 방식으로 다음 사건을 촉발시킨다.신호 캐스케이드의 각 단계에서는 변화하는 내부 [1]및 외부 환경에 대한 신호에 효과적으로 반응하기 위해 셀룰러 동작을 조절하기 위해 다양한 제어 요인이 관여한다.

예를 들어 섬유소 형성을 초래하는 이차 지혈의 응고 캐스케이드, 즉 혈액 응고 개시 등이 있다.또 다른 예로는 소닉 헤지호그 시그널링 패스가 배아 발달의 주요 조절제 중 하나이며 모든 [2]양악어에 존재한다.신호 단백질은 배아가 적절하게 발달하도록 세포에 정보를 준다.경로가 오작동하면 기저 세포암과 [3]같은 질병을 일으킬 수 있다.최근의 연구는 성인 조직의 유지와 재생에 관여하는 성인 줄기세포를 조절하는 고슴도치 신호 전달의 역할을 지적한다.이 경로는 또한 일부 암의 발병과 관련이 있다.질병과 싸우기 위해 특별히 고슴도치를 목표로 하는 약들은 많은 제약회사들에 의해 활발하게 개발되고 있다.

서론

시그널링 캐스케이드

세포는 완전하고 기능적인 세포기구를 필요로 한다.그들이 복잡한 다세포 유기체에 속할 때, 그들은 유기체에 생명을 주기 위해 그들끼리 소통하고 공생을 위해 일할 필요가 있다.세포들 사이의 이러한 통신은 특정한 세포 기능을 조절하는 신호 전달 경로라고 불리는 세포 내 신호 전달 캐스케이드를 유발합니다.각 신호 전달은 세포 내 신호를 개시하면서 막 통과 또는 핵 수용체에 결합하는 1차 세포 외 메신저와 함께 발생합니다.형성된 복합체는 신호를 통합하고 적응시키는 두 번째 메신저를 생성하거나 방출하며, 분자 표적을 활성화함으로써 신호를 증폭시키고, 이는 원하는 세포 [4]반응을 유도하는 이펙터를 트리거합니다.

컨덕터 및 이펙터

신호 전달은 특정 수용체의 활성화와 그에 따른 Ca 또는 cAMP와2+ 같은 두 번째 메신저의 생산/전달에 의해 실현된다.이러한 분자는 신호 변환기로 작동하여 세포 내 계단진행을 유발하고 차례로 초기 [4]신호를 증폭시킵니다.핵 수용체 또는 막 통과 수용체를 통해 두 가지 주요 신호 전달 메커니즘이 확인되었다.첫 번째 방법에서는 첫 번째 전달자가 세포막을 통과하여 세포내 수용체와 결합하고 활성화하며, 핵 또는 세포에 국소화된 수용체는 유전자 발현을 직접적으로 조절하는 전사 인자로 작용한다.이것은 주로 호르몬인 리간드의 친유성 특성 때문에 가능하다.트랜스막 수용체를 통한 신호 전달에서 첫 번째 메신저는 트랜스막 수용체의 세포외 도메인에 결합하여 활성화한다.이러한 수용체들은 내인성 촉매 활성을 가질 수도 있고, 이펙터 효소와 결합될 수도 있고, 이온 채널과 연관될 수도 있다.따라서 G단백질결합수용체(GPCRs), 티로신인산화효소수용체(RTKs), 세린/트레오닌인산화효소수용체(RSTKs), 리간드게이트이온채널(LGICs)[1][4]의 4가지 주요 수용체 유형이 있다.두 번째 메신저는 세 가지 등급으로 분류할 수 있습니다.

  1. 친수성/세포성 – 물에 녹으며 cAMP, cGMP2+, IP3, Ca, cADPR 및 S1P를 포함한 세포에서 국소화됩니다.이들의 주요 표적은 PKA 및 PKG와 같은 단백질 키나아제이며, 이는 인산화 매개 [4]반응에 관여한다.
  2. 소수성/막 관련 – 물과 막 관련에서 불용성이고 막 간 공간에서 국소화되어 막 관련 이펙터 단백질에 결합할 수 있습니다.예: PIP3, DAG, 포스파티드산, 아라키돈산, 세라마이드.이들은 키나아제 및 포스파타아제, G단백질 관련인자 및 전사인자의 [4]조절에 관여한다.
  3. 가스 – 일산화질소 및 일산화탄소를 포함한 세포막과 사이토솔을 통해 확산될 수 있습니다.둘 다 cGMP를 활성화 할 수 있으며 독립된 액티비티를 중개할 수 있을 뿐만 아니라 조정 [4]모드로 동작할 수도 있습니다.

세포반응

신호 전달 캐스케이드에서의 세포 반응은 이펙터 유전자의 발현 변화 또는 표적 단백질의 활성화/억제를 포함한다.단백질 활성의 조절은 주로 인산화/탈인산화 이벤트를 수반하며, 인산화 활성화 또는 억제로 이어진다.이것은 주요 전달자가 막 수용체에 결합하는 결과로서 반응의 대부분에 해당된다.이 반응은 세포에 이미 존재하는 분자의 조절을 포함하기 때문에 빠르다.한편, 유전자의 발현을 유도 또는 억제하려면 이러한 유전자의 조절 배열에 전사 인자가 결합해야 한다.대부분의 경우, 전사 인자는 이러한 메신저에 대한 핵 수용체로서의 기능 때문에 주요 메신저에 의해 활성화된다.DAG나2+ Ca와 같은 2차 전달자는 또한 전사 인자를 통해 유전자 발현을 유도하거나 억제할 수 있다.이 반응은 유전자 전사와 같은 더 많은 단계와 특정 표적에서 새로 형성된 단백질의 영향을 포함하기 때문에 첫 번째 반응보다 느립니다.그 대상은 단백질이나 다른 [1][4][5]유전자가 될 수 있다.

생화학 캐스케이드의 예

생화학에서, 몇 가지 중요한 효소 캐스케이드와 신호 전달 캐스케이드는 보통 반응을 촉매하기 위해 효소가 관여하는 대사 경로 또는 신호 네트워크에 관여한다.예를 들어 2차 지혈의 응고 캐스케이드 내 조직인자 경로는 섬유소 형성을 유도하는 1차 경로이며, 따라서 혈액 응고 개시 경로이다.이 경로는 일련의 반응으로, 세린 단백질 분해효소의 자이모겐(비활성 효소 전구체)과 그 당단백질 공동 인자가 활성화되어 캐스케이드 내 다음 반응을 촉매하는 활성 성분이 되고, 궁극적으로 [6]가교 섬유소를 생성한다.

또 다른 예로는 소닉 헤지호그 시그널링 패스가 배아 발달의 주요 조절제 중 하나이며 모든 [2]양악어에 존재한다.배아의 다른 부분들은 다른 농도의 고슴도치 신호 단백질을 가지고 있는데, 이것은 배아가 머리나 꼬리로 적절하게 발달하도록 세포에 정보를 준다.경로가 오작동하면 기저 세포암과 [3]같은 질병을 일으킬 수 있다.최근의 연구는 성인 조직의 유지와 재생에 관여하는 성인 줄기세포를 조절하는 고슴도치 신호 전달의 역할을 지적한다.이 경로는 또한 일부 암의 발병과 관련이 있다.질병과 싸우기 위해 특별히 고슴도치를 목표로 하는 약들은 많은 제약회사들에 [7]의해 활발하게 개발되고 있다.대부분의 생화학 캐스케이드는 일련의 사건들로, 하나의 사건이 선형적인 방식으로 다음 사건을 촉발시킨다.

생화학 캐스케이드에는 다음이 포함됩니다.

반대로 네거티브캐스케이드에는 순환형 이벤트 또는 여러 [8]이벤트를 발생시키거나 발생시킬 수 있는 이벤트가 포함됩니다.마이너스 캐스케이드는 다음과 같습니다.

세포특이생화학적 캐스케이드

상피세포

상피가 형성되고 세포가 세포외 기질 및 다른 세포와 영구적으로 접촉할 수 있도록 접착은 상피 세포에 필수적인 과정이다.환경과의 커뮤니케이션과 유착을 달성하기 위한 몇 가지 경로가 존재합니다.그러나 주요 신호 경로는 카드헤린 경로와 인테그린 [9]경로입니다.카드헤린 경로는 접착 접합부 또는 데스모솜에 존재하며, 상피 접착 및 인접 세포와의 통신을 담당합니다.카드헤린은 접착착체를 [10]형성하는 인접세포의 표면에 존재하는 다른 카드헤린과 접촉을 확립하는 트랜스멤브레인 당단백질 수용체이다.이 접착 복합체는 β-카테닌과 α-카테닌에 의해 형성되며, p120은CAS 안정화 및 조절에 필수적이다.이 복합체는 액틴과 결합해 중합으로 이어진다.카드헤린 경로를 통한 액틴 중합에는 Rho GTPases 계열의 단백질도 관여한다.이 복합체는 인산화로 조절되며, 이는 접착의 하향 조절을 초래한다.EGF, HGF 또는 v-Src와 같은 여러 인자가 인산화를 유도할 수 있다.카드헤린 경로는 또한 세포질 β-카테닌의 농도를 조절하기 때문에 생존과 증식에 중요한 기능을 한다.β-카테닌이 세포질에서 유리하면 일반적으로 분해되지만, Wnt 시그널링이 활성화되면 β-카테닌 분해가 억제되어 전사인자와 복합체를 형성하는 핵으로 이행된다.이것은 세포의 증식과 생존을 책임지는 유전자의 활성화로 이어진다.그래서 카드헤린-카테닌 복합체는 세포 운명 [11][12]조절에 필수적입니다.인테그린은 피브로넥틴과 라미닌과 같이 세포외 기질에 존재하는 단백질을 인식하는 헤테로다이머 당단백질 수용체이다.기능하기 위해 인테그린은 ILK 및 Fak 단백질과 복합체를 형성해야 한다.ILK는 세포외 기질과의 유착을 위해 Rac 및 Cdc42 단백질을 활성화하여 액틴 중합으로 이끈다.ERK는 또한 cPLa2의 활성화를 통해 액틴 중합으로 이어진다.인테그린에 의한 FAK의 채용은 Akt 활성화로 이어져 BAD나 Bax와 같은 친아포토시스 요인을 억제한다.인테그린을 통한 접착이 발생하지 않으면 친아포토시스 인자는 억제되지 않고 아포토시스(apoptosis)[13][14]를 일으킨다.

간세포

간세포는 세포반응이 간엽의 영역에 의해 영향을 받는 복합적이고 다기능적인 분화세포이다. 왜냐하면 간정맥동에 존재하는 산소와 독성물질의 농도가 피질주위에서 중심엽으로 변화하기 때문이다10.중간 영역의 간세포는 산소 및 기타 물질의 [15]평균 농도를 가진 환경을 가지고 있기 때문에 적절한 형태학적, 기능적 특징을 가지고 있다.이 전용 셀은 다음을 수행할 [16]수 있습니다.

  1. cAMP/PKA/TORC 경유(규제 대상 CREB 트랜스듀서)/CRE, PIP3/PKB 및 PLC/IP3 경유
  2. 포도당의 합성, 저장 및 분배를 위한 효소의 발현
  1. JAK/STAT/APRE 경유(급성 위상 응답 요소)
  2. C반응단백질, 글로불린단백질가수분해효소억제제, 보체, 응고 및 섬유소용해시스템 및 철 항상성 발현
  1. SMAD/HAMP 경유
  2. 헥시딘 발현
  1. LXR/LXRE 경유(LXR 응답 요소)
  2. ApoE CETP, FAS 및 LPL 표현
  1. LXR/LXRE 경유
  2. CYP7A1 및 ABC 트랜스포터의 표현
  1. LXR/LXRE 경유
  2. ABC 트랜스포터의 표현
  • 내분비 생산
  1. JAK/STAT/GHRE(성장호르몬반응요소) 경유
IGF-1 및 IGFBP-3 표현
  1. THR/THRE(갑상선호르몬반응요소)[4][24][25][26] 경유
앤지오텐시노겐 발현
  1. STAT 및 Gab1 경유: RAS/MAPK, PLC/IP3, PI3K/FAK
  2. 세포 성장, 증식, 생존, 침입 및 운동성

간세포는 또한 다른 분자(요소 및 필수 아미노산 합성)의 합성 또는 활성화, 비타민 D의 활성화, 비타민 K의 이용, 비타민 A의 전달체 발현 및 [15][30]티록신의 전환에 영향을 미치는 단백질의 구성 합성을 위한 다른 기능을 조절한다.

뉴런

퓨린 작동성 시그널링은 뉴런과 글리아 세포 사이의 상호작용에서 필수적인 역할을 하며, 활동 전위를 검출하고 신경 활동을 조절하여 세포 내 및 세포 외 항상성 조절에 기여합니다.퓨린 작동성 신경전달물질 외에도 ATP는 세포 발달 및 성장, 미세글리아 활성화 및 이동, 또한 올리고덴드로사이트에 의한 축삭골수화에 관여하는 영양인자로 작용한다.퓨린 작동성 수용체에는 두 가지 주요 유형, 즉 아데노신에 대한 P1 결합과 ATP 또는 ADP에 대한 P2 결합이 있으며, 서로 다른 신호 전달 [31][32]캐스케이드를 나타낸다.Nrf2/ARE 신호 전달 경로는 높은 산소 소비량과 높은 지질 함량 때문에 뉴런이 특히 취약한 산화 스트레스와 싸우는 데 기본적인 역할을 한다.이 신경 보호 경로는 삼자 시냅스의 확립과 함께 주변 시냅스 성세포 및 신경 글루탐산염 방출에 의한 신경 활성의 제어를 포함한다.Nrf2/ARE 활성화는 항산화 [33][34][35][36]반응에 중요한 역할을 하는 글루타티온 합성과 대사에 관여하는 효소의 높은 발현으로 이어진다.LKB1/NUAK1 신호 전달 경로는 국소 고정화된 미토콘드리아 포획을 통해 피질 뉴런에서 말단 축삭 분기를 조절한다.NUAK1 외에도 LKB1 키나제는 SAD-A/B 및 MARK로서 다른 이펙터 효소에서 작용하여 각각 신경 분극과 축삭 성장을 조절한다.이러한 키나아제 캐스케이드는 타우와 다른 [37][38][39]MAP도 포함한다.이것들과 다른 신경 경로에 대한 확장된 지식은 알츠하이머, 파킨슨병, 헌팅턴병과 같은 몇몇 신경 퇴행성 만성 질환과 근위축성 측삭경화증에 [31][32][33]대한 새로운 잠재적 치료 대상을 제공할 수 있다.

혈구

혈구(적혈구, 백혈구, 혈소판)는 조혈에 의해 생성된다.적혈구는 조직으로의 O 전달을 주요2 기능으로 하며, 이러한 전달은 확산에 의해 발생하며 O 장력(PO2)에2 의해 결정된다.적혈구는 cAMP의 증가를 필요로 하는 ATP 방출 경로를 통해 O에 대한2 조직의 요구를 느낄 수 있고 혈관 구경에 변화를 일으킬 수 있으며, 이는 포스포디에스테라아제(PDE)에 의해 조절된다.이 경로는 두 가지 메커니즘을 통해 유발될 수 있습니다: 생리적인 자극(O2 긴장 감소와 같은)과 프로스타사이클린 수용체(IPR)의 활성화.이 경로는 헤테로트리머 G 단백질, 아데닐시클라아제(AC), 단백질인산화효소A(PKA), 낭포성 섬유증 트랜스막 컨덕턴스 레귤레이터(CFTR) 및 혈관 루멘(판넥신 1 또는 전압의존 음이온 채널)로 ATP를 운반하는 최종 도관을 포함한다.방출된 ATP는 내피 세포의 퓨린 작용 수용체에 작용하여 일산화질소(NO)와 프로스타사이클린(PGI2)[40][41]과 같은 여러 혈관 확장제의 합성과 방출을 촉발합니다.백혈구 접착 캐스케이드의 현재 모델은 표 [42]1에 언급된 많은 단계를 포함한다.백혈구의 내피 세포에 대한 통합 매개 접착은 함께 정맥 벽을 통한 백혈구 이동을 지원하는 백혈구 및 내피 세포의 형태학적 변화와 관련이 있다.Rho 및 Ras 소량 GTPases는 케모카인 자극 인테그린 의존 접착의 기초가 되는 주요 백혈구 신호 경로에 관여하며 세포 형태, 접착 및 [43]운동성을 조절하는 데 중요한 역할을 한다.

백혈구 접착 캐스케이드 단계와 각 단계와 관련된 주요 분자

혈관 손상 발생 후 혈소판은 국소적으로 노출된 콜라겐(당단백질(GP) VI 수용체), 국소적으로 생성된 트롬빈(PAR1 및 PAR4 수용체), 혈소판 유래 트롬복산 A2(TxA2) 및 ADP(P2Y1 및 P212 수용체)에 의해 활성화되며 손상되거나 세포에서 분비된다.von Willebrand factor(VWF)는 필수 부속 분자 역할을 합니다.일반적으로 작용제에 의해 개시되는 혈소판 활성화는 세포성 칼슘 농도의 증가로 이어지는 신호 캐스케이드를 취한다.이것에 의해 인테그린αβ가IIb3 활성화되어 피브리노겐과의 결합으로 혈소판끼리 응집할 수 있다.세포질 칼슘의 증가는 또한 형상 변화와 TxA2 합성으로 이어져 신호 증폭을 일으킨다.

림프구

림프구에서 생화학적 캐스케이드의 주요 목표는 이러한 세포의 증식, 분화 및 활성화를 통해 변경된 세포를 억제하거나 병원성 물질을 제거할 수 있는 분자의 분비이다.따라서, 항원 수용체는 림프구에서 신호 전달에 중심적인 역할을 하는데, 항원과 상호작용할 때 신호 이벤트가 연속적으로 발생하기 때문이다.항원 수용성(B세포)을 인식하거나 항원 제시 세포(T세포)의 분자와 연결된 이들 수용체는 긴 세포질 꼬리가 없기 때문에 신호 단백질에 고정되며, 신호 단백질은 인산화될 수 있는 모티브(ITAM – 면역수용체 티로신 기반 활성화 모티브)와 함께 긴 세포질 꼬리를 포함한다.다른 신호 경로에서.항원 수용체와 신호 단백질은 각각 B 또는 T 세포에서 BCR 또는 TCR이라는 안정 복합체를 형성한다.Src 패밀리는 ITAM의 인산화작용을 담당하기 때문에 이들 세포에서 신호전달에 필수적이다.따라서 림프구 B와 T에서 Lyn과 Lck는 각각 항원 인식과 수용체의 입체구조 변화 후에 면역수용체 티로신 기반의 활성화 모티브를 인산화하여 Bindi로 이끈다.ITAM 및 그 활성화에 대한 Syk/Zap-70 키나아제 ng.Syk 키나제는 림프구 B에 특이적이며 Zap-70은 T세포에 존재한다.이들 효소의 활성화 후, BLNK(B 세포) 및 LAT(T 세포)와 같은 일부 어댑터 단백질은 인산화된다.인산화 후 이러한 단백질은 활성화되어 생화학적 [4][44][45][46]캐스케이드를 지속하는 다른 효소들의 결합을 허용한다.어댑터 단백질에 결합하고 활성화되는 단백질의 한 예는 림프구 신호 경로에서 매우 중요한 PLC이다.PLC는 DAG와2+ Ca를 통해 PKC 활성화에 관여하며, 이는 CARMA1 분자의 인산화 및 CBM 복합체 형성을 이끈다.이 복합체는 예를 들어 I-γB를 인산화시키는 I-γ인산화효소를 활성화하고, NF-γB의 핵으로의 전이와 사이토카인을 코드하는 유전자의 전사를 가능하게 한다.NFAT와 AP1 복합체와 같은 다른 전사 인자들도 사이토카인의 [45][47][48][49]전사에 중요하다.B세포에서 혈장세포로의 분화는 사이토카인 수용체에 의해 유도되는 림프구에서의 신호 메커니즘의 한 예이다.이 경우, 일부 인터류킨은 특정 수용체에 결합하며, 이는 MAPK/ERK 경로의 활성화로 이어진다.이것에 의해, BLIMP1 단백질이 번역되어 PAX5가 억제되어 면역 글로불린 유전자가 전사해 XBP1(분비기 형성 및 단백질 [50][51][52]합성 촉진에 중요)을 활성화 할 수 있다.또한 코어수용체(CD28/CD19)는 항원/수용체 결합을 개선하고 PI3 키나제 활성화와 같은 병렬 캐스케이드 이벤트를 시작할 수 있기 때문에 중요한 역할을 한다.PIP3는 vav(JNK 경로의 활성화로 유도되어 결과적으로 c-Jun의 활성화로 연결됨) 및 btk(PLC도 [45][53]활성화 가능)와 같은 여러 단백질의 활성화를 담당한다.

뼈들

Wnt 시그널링 패스

Wnt 시그널링 경로는 표준 경로와 비표준 경로로 나눌 수 있습니다.표준 시그널링은 Wnt가 Frizled 및 LRP5 공동 수용체에 결합되어 GSK3 인산화 및 β-카테닌 분해를 억제하고, 축적 및 핵으로의 전위(translocation)를 유발하며, 전사인자로 작용한다.비표준 Wnt 시그널링은 평면세포극성(PCP) 경로와 Wnt/칼슘 경로로 나눌 수 있습니다.PKC50과 [54]관련된 메커니즘을 통해 Wnt가 프리즈드 단백질에 결합하고 G단백질이 활성화되며 세포 내 칼슘 수치가 증가하는 것이 특징이다.Wnt 시그널링 경로는 골아세포 형성과 골형성에 중요한 역할을 하며 골아세포에서 간극만능세포의 분화를 유도하고 RANKL/RANK 경로와 골아세포 [55]형성을 억제한다.

RANKL/RANK 시그널링 패스

RANKL은 리간드의 TNF 슈퍼패밀리의 멤버입니다.RANK 수용체에 결합함으로써 NF-kappa B, MAPK, NFAT 및 PI3K52와 같은 다양한 분자를 활성화한다.LANKL/RANK 신호 경로는 골세포 [56][57]형성과 골세포의 생존 및 활성화를 조절합니다.

아데노신 신호 경로

아데노신은 골아세포와 골아세포의 형성과 활성화에 역할을 하기 때문에 뼈 대사와 매우 관련이 있다.아데노신은 퓨린 작동성 수용체에 결합하고 아데닐 사이클라아제 활성과 cAMP 및 PKA [58]54의 형성에 영향을 줌으로써 작용한다.아데노신은 뼈 대사에 반대의 영향을 미칠 수 있는데, 이는 특정 퓨린 작동성 수용체가 아데닐 사이클라아제 활성을 자극하는 반면, 다른 수용체는 [58][59]반대 효과를 보이기 때문이다.특정 상황에서는 아데노신이 뼈 파괴를 자극하고 다른 상황에서는 활성화되는 퓨린 작동성 수용체에 따라 뼈 형성을 촉진합니다.

줄기세포

자가 재생과 분화 능력은 줄기세포의 특별한 특성이다.이러한 세포는 분화능력으로 분류할 수 있으며, 분화능력은 발달에 따라 전족, 다족, 단족으로 [60]점차 감소한다.

자가 갱신 과정은 세포 주기 및 유전자 전사 제어에 의해 고도로 규제된다.LIF/JAK/STAT3(백혈증 억제인자/야누스 키나제/시그널 변환기 및 전사 3의 활성인자) 및 BMP/SMADs/Id(골격 형태유전단백질/분화저해인자에 대한 산모)와 같은 몇 가지 신호경로가 있으며, 전사인자, 후성분, 후성분 및 후생조절제 및 기타에 의해 매개된다.자기유전자의 발현과 분화유전자의 발현 억제에 각각 책임이 있다.[61]

세포 주기 수준에서 체세포의 메커니즘의 복잡성이 증가한다.그러나 나이가 들수록 자가 갱신 잠재력이 감소하는 것이 관찰된다.이러한 메커니즘은 p16-CDK4Ink4a/6-Rb 및 p19-p53-P21ArfCip1 시그널링 패스에 의해 제어됩니다.배아줄기세포는 구성성 사이클린 E-CDK2 활성을 가지며, 이는 과인산염 및 Rb를 불활성화한다.따라서 G1-S 전환이 빠르고 S상 진입을 위한 승모판 신호 또는 D 사이클린에 거의 의존하지 않는 짧은 G1 상으로 이어진다.태아줄기세포에서 승모균은 사이클린 D-CDK4/6과 사이클린 E-CDK2의 협동작용을 통해 비교적 빠른 G1-S 전이를 촉진하여 Rb 패밀리 단백질을 불활성화한다.p16Ink4a 및 p19Arf 발현은 Hmga2의존성 크로마틴 조절에 의해 억제된다.많은 젊은 성인 줄기세포는 대부분의 시간 동안 정지해 있다.승모원 신호가 없는 경우 Ink4 및 Cip/Kip족 단백질을 포함한 세포주기억제제에 의해 사이클린-CDK 및 G1-S 전이가 억제된다.그 결과 Rb는 저인산화되어 E2F를 억제하여 세포주기의 G0상에서의 정지를 촉진한다.마이트젠 자극은 사이클린 D 발현을 활성화함으로써 이러한 세포를 순환으로 이동시킨다.늙은 성인 줄기세포에서는 let-7 마이크로RNA 발현이 증가하여 Hmga2 수치를 낮추고 p16과Ink4a p19Arf 수치를 증가시킨다.이것은 사이클린-CDK 복합체를 억제함으로써 줄기세포의 승모판 유발 신호에 대한 민감도를 감소시킨다.그 결과 줄기세포는 세포주기에 들어갈 수 없거나 많은 [62]조직에서 세포분열이 느려진다.

외인성 조절은 줄기세포가 발견되는 틈새로부터의 신호에 의해 이루어지며, 체세포에서 [63]정지상태와 세포주기 활성화를 촉진할 수 있다.비대칭 분열은 체세포의 특징이며, 조직 내 줄기세포의 저장고를 유지하고 [64]이를 전문화한 세포를 생산한다.

줄기세포는 백혈병이나 림프종과 같은 혈암 병리학에서 높은 치료 가능성을 보여준다.암 줄기세포라고 불리는 작은 줄기세포 그룹이 종양에서 발견되었다.이 세포들이 종양의 성장과 [65]전이를 촉진한다는 증거가 있다.

난모세포

난모세포는 [66]번식에 관여하는 여성 세포이다.난모세포와 주변 모낭세포 사이에는 밀접한 관계가 있으며,[67] 이는 양쪽의 발달에 매우 중요하다.난모세포에 의해 생성된 GDF9 및 BMP15는 SMADs 2/3를 활성화하는 모낭세포의 BMPR2 수용체에 결합하여 [68]모낭발달을 보장한다.또한 난모세포에서 KITL이 수용체 KIT에 결합함으로써 난모세포 성장이 개시되어 PI3K/Akt 경로가 활성화되어 난모세포의 생존과 [69]발달을 가능하게 한다.태생 중에 난모세포는 감수분열을 시작하고 1상 전기에 멈춘다.이 체포는 난모세포 [70]내의 높은 cAMP 수치로 유지된다.최근 cGMP가 cAMP와 협력하여 셀 사이클 [70][71]정지를 유지하는 것이 제안되었습니다.감수성 성숙 기간 동안 배란 전 LH 피크는 MAPK 경로를 활성화하여 난모세포와 모낭세포 사이의 갭 접합 파괴 및 통신 장애를 일으킨다.PDE3A가 활성화되어 cAMP를 분해하여 세포주기 진행 및 난모세포 [72][73]성숙을 일으킨다.또한 LH의 급증은 ADAMTS1 및 기타 단백질 분해효소 및 이들의 억제제의 발현을 유도하는 프로게스테론과 프로스타글란딘의 생산으로 이어진다.이는 모낭벽의 열화로 이어지지만 손상을 제한하고 적절한 위치에서 파열이 일어나 난모세포를 나팔관으로 [74][75]방출합니다.난모세포의 활성화는 [76]정자에 의한 수정에 달려있다.그것은 난모세포에 의해 생성된 프로스타글란딘에 의해 유도된 정자의 흡인으로부터 시작되며, 이것은 정자의 방향과 [77]속도에 영향을 미치는 구배를 만들 것이다.난모세포와 융합한 후 정자의 PLC δ가 난모세포로 방출되어 CaMK를 활성화하는 Ca2+ 수치가 증가한다.이것은 MPF를 분해하여 [78][79]감수분열을 재개시킨다.증가된2+ Ca 수치는 난모세포에 침투하기 위해 정자에 의해 사용되는 ZP 수용체를 분해하는 피질 과립의 외세포화를 유도하여 다세포를 [80]차단할 것이다.이러한 경로의 규제 완화는 [81]불임을 초래하는 난모세포 성숙 실패 증후군과 같은 여러 가지 질병으로 이어질 것이다.난모세포 발달 메커니즘에 대한 우리의 분자 지식을 증가시키면 보조 생식 절차의 결과를 개선하여 수태를 촉진할 수 있다.

정자군

정자는 남성 생식체이다.사정을 한 후 이 세포는 성숙하지 않기 때문에 난모세포를 수정시킬 수 없다.암컷 배우자를 수정하는 능력을 가지기 위해, 이 세포는 암컷 생식기관에서 용량과 아크로솜 반응을 겪습니다.정자에 대해 가장 잘 기술된 신호 경로는 이러한 과정을 포함한다.cAMP/PKA 신호 경로는 정자 세포 용량으로 이어지지만, 정자 세포의 아데닐릴 사이클라아제는 체세포와 다르다.정자의 아데닐환원효소는 G단백질을 인식하지 못하기 때문에 중탄산염과2+ Ca이온에 의해 자극된다.그런 다음, 그것은 아데노신 삼인산을 고리형 AMP로 전환시켜 단백질 키나제 A를 활성화시킨다. PKA는 단백질 티로신 [82][83][84]인산화로 이어진다.포스포리파아제 C(PLC)는 아크로솜 반응에 관여한다.ZP3는 zona pelucida에 존재하는 당단백질이며 정자의 수용체와 상호작용한다.따라서 ZP3는 G단백질결합수용체와 티로신인산화효소수용체를 활성화시켜 PLC의 생산을 유도할 수 있다.PLC는 인지질 포스파티딜이노시톨 4,5-이인산(PIP2)을 디아실글리세롤(DAG) 및 이노시톨 1,4,5-트리인산으로 분해한다.IP3는 수용성 구조로서 세포에 방출되어 DAG는 막에 결합되어 있다.IP3는 아크로솜 막에 존재하는 IP3 수용체에 결합합니다.게다가, 칼슘과 DAG는 단백질 키나제 C를 활성화 시키기 위해 함께 작용하며, 이것은 다른 분자들을 인산화함으로써, 변화된 세포 활동을 이끈다.이러한 작용은 Ca의2+ 세포질 농도를 증가시켜 액틴의 분산을 초래하고 결과적으로 플라스마막과 외부 아크로솜막 융합을 [85][86]촉진한다.프로게스테론은 적혈구에서 생성되는 스테로이드 호르몬이다.체세포에서 그것은 핵의 수용체에 결합하지만, 정자의 수용체는 플라스마 막에 존재한다.이 호르몬은 용량과 아크로솜 [87][88]반응에 관여하는 다른 단백질 키나아제들의 활성화를 이끄는 AKT를 활성화합니다.ROS(반응산소종)가 고농도로 존재할 때는 세포의 생리에 영향을 미칠 수 있지만, 적당한 농도로 존재할 때는 아크로솜 반응과 용량에 중요하다.ROS는 cAMP/PKA 및 프로게스테론 경로와 상호작용하여 이들을 자극할 수 있다.또한 ROS는 Ras, MEK 및 MEK 유사 단백질의 활성화를 유도하는 ERK 경로와 상호작용한다.이 단백질들은 용량과 아크로솜 [89][90]반응에 중요한 다양한 단백질을 인산화시키는 단백질 티로신인산화효소(PTK)를 활성화한다.

배아

FGF, WNT 및 TGF-β 경로와 같은 다양한 신호 전달 경로는 배아 형성과 관련된 과정을 조절한다.

FGF(Fibroblast Growth Factor) 리간드는 티로신인산화효소 수용체, FGFR(Fibroblast Growth Factor Receives)에 결합하고 FG 도메인의 자가인산화를 촉진하는 공동수용체 HSPG(Heparan Sulfate Proteoglycan)와 안정된 복합체를 형성한다./STAT.[91][92][93]

  • MAPK/ERK(Mitogen-Activated Protein Kinase/Extrcellar Signal-Regulated Kinase)는 연속적인 인산화효소를 통해 유전자 전사를 조절하고 인간 배아줄기세포에서 다능성을 [93][94]유지하는 데 도움을 준다.단, TGF-β배위자인 Activin A의 존재하에서는 중배엽과 신경외배엽의 [95]형성을 일으킨다.
  • PI3K(포스파티딜이노시톨 3-키나아제)에 의한 막 인지질의 인산화는 AKT/PKB(단백질인산화효소 B)의 활성화를 초래한다.이 키나제는 배아줄기세포에서 [93][96][97]세포 생존과 아포토시스 억제, 세포 성장 및 다능성 유지에 관여한다.
  • PLC ((포스포이노시티드 포스포리파아제 C δ)는 막 인지질을 가수분해하여 IP3(이노시톨트리인산) 및 DAG(디아실글리세롤)를 형성하여 키나아제 활성화와 위조절 및 신경조절 [91][92][98]중 형태 유발 움직임을 조절한다.
  • STAT(Signal Trandsducer and Activator of Transcription)는 JAK(Janus Kinase)에 의해 인산화되며 유전자 전사를 조절하여 세포의 운명을 결정한다.쥐 배아줄기세포에서, 이 경로는 다능성을 [92][93]유지하는데 도움을 준다.

WNT 경로는 WNT 리간드와 G 단백질 결합 수용체 프리즐드 사이의 상호작용이 GSK-3(글리코겐 신타아제 키나제-3)를 억제하면 유전자 전사에서 β-카테닌 기능을 가능하게 한다.[93][99][100]비록 배아 발생에서 이 경로의 영향에 대한 약간의 논란이 있지만, WNT 신호 전달은 원시적 줄무늬, 중배엽 및 내배엽 [100]형성을 유도하는 것으로 생각된다.TGF-β(Transforming Growth Factor β) 경로에서 BMP(Bone Morphogenic Protein), Activin 및 Nodal 리간드는 수용체에 결합하고 DNA에 결합하는 Smad를 활성화하여 유전자 [93][101][102]전사를 촉진한다.중배엽, 특히 내배엽 분화에 액티빈이 필요하고, 배아 패턴화에 노달과 BMP가 관여한다.BMP는 또한 Activin 및 FGF 경로가 [101][102][103]활성화될 때 위배전 및 위배전 중 배외 조직의 형성과 초기 중배엽 분화를 담당한다.

경로 구축

경로 구축은 관심 네트워크(예: 면역 신호 경로)를 연구하는 개별 그룹뿐만 아니라 대규모 생체 정보 컨소시엄(예: 리액톰 프로젝트) 및 상업적 실체(예: Inneguity Systems)에 의해 수행되었다.경로 구축은 엔티티, 상호작용 및 관련 주석을 식별 및 통합하고 기술 자료를 채우는 프로세스입니다.경로 구축에는 데이터 중심 목표(DDO) 또는 지식 중심 목표(KDO)가 있습니다.데이터 구동 경로 구조는 마이크로 어레이 연구 [104]등의 특정 실험에서 식별된 유전자 또는 단백질의 관계 정보를 생성하기 위해 사용된다.지식 주도 경로 구축은 세포 유형, 질병 또는 시스템과 같은 특정 관심 영역에 대한 상세한 경로 지식 기반 개발을 수반한다.생물학적 경로의 큐레이션 프로세스는 콘텐츠를 식별 및 구조화하고, 수동 및/또는 계산적으로 정보를 마이닝하며, 적절한 소프트웨어 [105]도구를 사용하여 지식 기반을 조립하는 것을 포함한다.데이터 중심 및 지식 중심 구축 [104]프로세스에 관련된 주요 단계를 설명하는 도식입니다.

DDO 또는 KDO 경로 구축의 경우, 첫 번째 단계는 실체와 상호작용에 관한 관련 정보 출처에서 관련 정보를 채굴하는 것이다.검색된 정보는 경로 프로토타입을 얻기 위해 적절한 형식, 정보 표준 및 경로 구축 도구를 사용하여 수집됩니다.경로는 종, 세포/조직 유형 또는 질병 유형과 같은 상황별 주석을 포함하도록 더욱 세분화된다.그 경로는 도메인 전문가에 의해 검증되고 적절한 피드백을 [106]바탕으로 큐레이터에 의해 갱신될 수 있다.지식 통합을 개선하려는 최근의 시도는 GO와 같은 셀룰러 엔티티의 세분화와 구조화된 지식 [107]저장소의 조립으로 이어졌다.시퀀스 데이터, 대사, 시그널링, 반응 및 상호작용에 관한 정보를 포함하는 데이터 저장소는 경로 [108]구축을 위한 주요 정보원이다.몇 [104]가지 유용한 데이터베이스가 다음 표에 설명되어 있습니다.

데이터베이스 큐레이션 타입 GO 주석(Y/N) 묘사
1. 단백질-단백질 상호작용 데이터베이스
바인드 수동 큐레이션 N 20만 건의 생체분자 상호작용과 복합체 문서
민트 수동 큐레이션 N 실험적으로 검증된 상호작용
HPRD 수동 큐레이션 N 상호작용, 실체 및 증거의 우아하고 포괄적인 프레젠테이션
MPact 수동 및 자동 큐레이션 N 효모 상호작용.MIPS의 일부
살짝 담그다[영구 데드링크] 수동 및 자동 큐레이션 Y 실험적으로 결정된 상호작용
IntAct (IntAct) 수동 큐레이션 Y 바이너리 및 멀티 단백질 상호작용 데이터베이스 및 분석 시스템
PDZBase 수동 큐레이션 N 단백질이 함유된 PDZ 도메인
GNPV[영구 데드링크] 수동 및 자동 큐레이션 Y 특정 실험 및 문헌에 근거함
바이오 그리드 수동 큐레이션 Y 물리적 및 유전적 상호작용
유니하이 수동 및 자동 큐레이션 Y 포괄적인 인간 단백질 상호작용
오피드 수동 큐레이션 Y BIND, HPRD 및 MINT로부터의 PPI를 조합합니다.
2. 대사 경로 데이터베이스
에코사이크 수동 및 자동 큐레이션 Y 대장균의 전체 게놈 및 생화학 기계
메타사이크 수동 큐레이션 N 165종 이상의 경로
휴먼사이크 수동 및 자동 큐레이션 N 인간의 대사 경로와 인간 게놈
바이오사이크 수동 및 자동 큐레이션 N 여러 생물에 대한 데이터베이스 수집
3. 시그널링 패스 데이터베이스
케그 수동 큐레이션 Y 인간 질병, 신호 전달, 유전자 정보 처리 경로와 같은 경로의 포괄적인 수집.몇 가지 유용한 데이터베이스 링크
팬더 수동 큐레이션 N Cell Designer를 사용하여 구축된 대사 경로 및 신호 경로의 개요.경로를 SBML 형식으로 다운로드할 수 있습니다.
리액톰 수동 큐레이션 Y 계층 레이아웃.NCBI, ENSEMBL, UNIPROT, HAPMAP, KEGG, CHEBI, PubMed, GO 등의 관련 데이터베이스에 대한 광범위한 링크PSI-MI 규격 준수
바이오모델 수동 큐레이션 Y 영역 전문가가 생물학적 연결 지도 및 관련 수학적 모델을 큐레이션했습니다.
동작하다 수동 큐레이션 N 표준 경로 저장소
독창성 시스템 수동 큐레이션 Y 유전자, 약물, 화학, 세포 및 질병 과정, 신호 전달 및 대사 경로에 대한 상업적 포유류의 생물학적 지식 기반
인간 시그널링 네트워크 수동 큐레이션 Y 문헌 큐레이션형 인간 시그널링 네트워크, 최대 인간 시그널링 네트워크 데이터베이스
PID[영구 데드링크] 수동 큐레이션 Y 고도로 구조화되어 조립된 여러 신호 경로의 개요
바이오PP 수동 및 자동 큐레이션 Y Cell Designer를 사용하여 구축된 생물학적 경로 저장소

범례: Y – 예, N – 아니요; BIND – 생체 분자 상호 작용 네트워크 데이터베이스, DIP – 상호작용 단백질 데이터베이스, GNPV – 게놈 네트워크 플랫폼 뷰어, HPRD = 인간 단백질 참조 데이터베이스, MINT – 분자 상호 작용 데이터베이스, MIPS – 뮌헨 정보 센터 정보인간 상호작용 데이터베이스, EcoCyc – 대장균 유전자와 대사 백과사전, 메타Cyc – 메타볼릭 경로 데이터베이스, KEG – 교토 유전자 및 게놈 백과사전, PANTER – 진화 관계 데이터베이스를 통한 단백질 분석, STKE – 신호 전달 지식, PID패스 퍼블리셔포괄적인 자원 목록은 http://www.pathguide.org에서 확인할 수 있습니다.

경로 관련 데이터베이스 및 도구

케그

유전체 및 분자 정보의 증가는 세포 및 유기체와 같은 고차 생물 시스템과 환경과의 상호작용 및 의료, 산업 및 기타 실용적인 응용 분야를 이해하기 위한 기초가 됩니다.KEGG[109] 자원은 게놈을 게놈 공간(KEG GENES), 화학 공간(KEG LIGAND), 상호작용 네트워크 및 반응 네트워크의 배선도(KEGG PATH), 경로 재구성을 위한 온톨로지(BRITE 데이터베이스)[110]에 연결하기 위한 참조 지식 기반을 제공한다.수동으로 그려 경로 지도의 대사 작용, 유전자 정보 처리 환경 관련 정보 신호 전달,ligand–receptor 상호 작용과 세포 의사 소통과 같은 처리, 다양한 다른 세포 과정과 인간의 질병, 모든 미국 문학의 광범위한 조사를 근거로 하여 그 KEGG PATHWAY 데이터베이스를 모은 것이다.[111]

GenMPP

GenMAPP([112]Gene Map Annotator and Pathway Profiler) 무료 오픈 소스 독립형 컴퓨터 프로그램은 생물학적 경로의 맥락에서 게놈 스케일 데이터를 구성, 분석 및 공유하기 위해 설계되었습니다.GenMPPP 데이터베이스는 여러 유전자 주석과 종뿐만 아니라 잠재적으로 무제한의 [113]종에 대한 맞춤형 종 데이터베이스 작성을 지원한다.경로 자원은 종간의 경로 내용을 번역하기 위해 호몰로지 정보를 이용하고 보존된 단백질 상호작용 및 공표현에서 파생된 데이터로 기존 경로를 확장함으로써 확장된다.복잡한 데이터의 분석을 지원하기 위해 GenMPP 데이터베이스와 함께 시간 경로, 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP) 및 스플라이싱을 포함한 새로운 데이터 시각화 모드가 구현되었다.또한 GenMPP는 전체 경로에 대한 분석의 HTML 내보내기를 조직화된 웹 페이지로 [114]통합하여 데이터를 표시하고 공유하는 혁신적인 방법을 제공합니다.간단히 말해서, GenMPP는 다양한 범위의 유기체의 경로 수준 변화에 대한 복잡한 실험 데이터를 신속하게 조사할 수 있는 수단을 제공한다.

리액톰

유기체의 유전자 구성을 볼 때, 가능한 반응들의 완전한 집합이 유기체의 반응체를 구성합니다.Reactome은 http://www.reactome.org에 있으며, 인간 생물학적 프로세스/정보 데이터의 큐레이티드된 동종 자원입니다.그Reactome 데이터베이스의 기본 단위는 반응은 반응한 다음 인과 체인점으로 변환하기 pathways[115]그 Reactome 데이터 모델 우리에게 인간의 시스템에 많은 다양한 과정을 나타내는 데, 중간 대사, 규제 경로 및 신호 전달의 C. 같은 길을 닦고 고위급 과정 감안 그룹은퇴 사이클.[116] 리액톰은 정량적 데이터를 중첩할 수 있는 질적 프레임워크를 제공한다.툴은 전문 생물학자에 의한 커스텀 데이터 입력 및 주석을 용이하게 하고 완성된 데이터 세트를 대화형 프로세스 [117]맵으로 시각화하고 탐색할 수 있도록 개발되었습니다.주요 큐레이션 영역은 호모 사피엔스로부터의 경로이지만, 다른 유기체에 대한 인간 경로의 전자 투영은 추정 철자를 통해 정기적으로 생성되며, 따라서 리액톰은 모델 유기체 연구 커뮤니티와 관련이 있습니다.데이터베이스는 오픈 소스 조건에 따라 공개되므로 콘텐츠와 소프트웨어 인프라스트럭처를 자유롭게 사용하고 재배포할 수 있습니다.전체 전사 프로파일을 연구하고 단백질-단백질 상호작용을 분류하는 것은 게놈 또는 프로테옴에서 유기체, 장기, 조직 또는 단일 세포의 생리학에 이르기까지 많은 귀중한 생물학적 정보를 산출했습니다.Reactome 데이터베이스는 발현 및 효소 운동 데이터와 결합될 때 정량적 모델을 위한 인프라를 제공하며, 따라서 그러한 유전자 생성물을 연결하고 생물 정보학 [118]애플리케이션을 사용하여 체계적으로 채굴할 수 있다.리액톰 데이터는 BioPAX, SBML 및 PSI-MI를 포함한 다양한 표준 형식으로 제공되며, Cycs, KEGG 및 amaze와 같은 다른 경로 데이터베이스 및 BIND 및 HPRD와 같은 분자 상호작용 데이터베이스와의 데이터 교환도 가능하다.다음 데이터 공개는 사망 수용체 신호 경로를 포함한 아포토시스, Bcl2 경로 및 지혈과 관련된 경로를 다룬다.현재 개발 중인 다른 주제에는 몇 가지 신호 경로, 유사분열, 시각 광전송 및 혈전이 [119]포함된다.요약하면, Reactome은 경로 데이터의 생물학 친화적인 시각화 형태로 인간의 기본적인 생물학적 과정의 고품질 큐레이티드 요약을 제공하며, 오픈 소스 프로젝트이다.

경로 지향 접근법

포스트 게놈 시대에, 높은 처리량 배열 및 유전자/단백질 프로파일링 기술은 생물학적 시스템의 포괄적인 감시를 가능하게 함으로써 생물학적 연구를 변화시켰고, 차등적으로 발현되는 유전자 또는 단백질의 목록을 생성함으로써, 주어진 현상 또는 표현형에 [120]역할을 할 수 있는 유전자를 식별하는데 유용하다.DNA 마이크로어레이와 게놈 전체 유전자 공학을 통해, 공공 영역에 풍부한 게놈 데이터를 기여하기 위해 글로벌 유전자 발현 프로파일을 선별하는 것이 가능하다.RNA 간섭을 통해 실험 문헌과 일차 데이터베이스에 포함된 추론을 생물학적 경로의 주석이 달린 표현으로 구성된 지식 기반으로 증류하는 것이 가능하다.이 경우, 개별 유전자와 단백질은 생물학적 과정, 구성 요소 또는 구조뿐만 아니라 유전자 생산물이 [121][122]서로 어떻게 그리고 어디에서 상호작용하는지에 관여하는 것으로 알려져 있다.마이크로어레이 데이터를 분석하기 위한 경로 지향 접근법은 복잡도를 줄이는 개별 유전자, 단백질 및/또는 기타 생물학적 분자의 긴 목록을 관련된 유전자 또는 단백질의 더 작은 세트로 그룹화함으로써 게놈 데이터를 특정 생물학적 과정에 연결하는 데 유용한 것으로 입증되었다.es 및 시스템.두 조건 사이에 다른 활성 경로를 식별하는 것은 다른 유전자나 단백질의 단순한 목록보다 더 많은 설명력을 가질 수 있다.또한 많은 경로 분석 방법은 분자 [123][124]측정에서 경로를 추론하는 대신 유전자 온톨로지(GO) 또는 교토 유전자와 게놈 백과사전(KEGG)과 같은 공공 저장소의 경로 지식을 이용한다.게다가, 다른 연구 초점은 "경로"라는 단어에 다른 의미를 부여해 왔다.예를 들어 '패스웨이'는 작은 분자의 효소 촉매 반응 시퀀스를 포함하는 대사 경로 또는 단백질 인산화 반응 세트 및 유전자 조절 이벤트를 포함하는 신호 경로를 나타낼 수 있다.따라서 "경로 분석"이라는 용어는 매우 광범위하게 사용됩니다.예를 들어, 물리적 상호작용 네트워크 분석(예: 단백질-단백질 상호작용), 경로의 동적 시뮬레이션 및 정상 상태 경로 분석(예: 플럭스-밸런스 분석) 및 표현 및 시퀀스 데이터에서 경로 추론의 사용을 참조할 수 있다.데이터 해석을 강화하기 위해 몇 가지 기능 강화[125][126][127][128] 분석 도구와[129] 알고리즘이 개발되었습니다.각 세대의 기존 지식 기반 기반 경로 분석 방법은 최근 [130]문헌에 요약되어 있다.

의료에서의 경로 분석 응용

대장암(CRC)

프로그램 패키지 MatchMiner는 HUGO 이름을 스캔하여 관심 유전자를 스캔한 후 GoMiner에 입력되며, GoMiner는 유전자 프로파일에 나타나는 생물학적 과정, 기능 및 성분을 식별하기 위해 GO를 활용합니다.또한 DAVID(Database for Annotation, Visualization, and Integrated Discovery) 및 KEGG 데이터베이스는 마이크로 어레이 발현 데이터 분석 및 각 GO 생물학적 프로세스(P), 세포 성분(C), 분자 함수(F) 온톨로지 분석에 사용할 수 있다.또한 DAVID 도구는 대사 경로에서 유전자의 역할을 분석하고 유전자 또는 유전자 생성물 간의 생물학적 관계를 나타내며 대사 경로를 나타낼 수 있습니다.이 두 데이터베이스는 또한 특정 유기체에 대한 특정 생화학 정보를 결합하고 실험 데이터에 대한 생물학적 의미 해석을 용이하게 하기 위해 생물 정보학 도구를 온라인으로 제공한다.마이크로어레이 생물정보기술의 결합접근법을 사용함으로써 대장암(CRC)에 기여하는 잠재적 대사기구가 증명되었다.몇[131] 가지 환경요인은 CRC로 가는 유전경로를 따라 일련의 지점에 관여할 수 있다.이들은 담즙산 대사, 당분해 대사 및 지방산 대사 경로와 관련된 유전자를 포함하며, 대장암에서 관찰된 일부 대사 교체가 [131]CRC의 발달에서 발생할 수 있다는 가설을 뒷받침한다.

파킨슨병(PD)

세포 모형은 복잡한 병리학적 과정을 보다 단순한 분자 사건으로 해부하는 데 중요하다.파킨슨병(PD)은 다인자이며 임상적으로 이질적이다. 산발적(그리고 가장 일반적인) 형태의 병인학은 아직 불분명하며 신경변성 캐스케이드에서는 몇 가지 분자 메커니즘만 명확해졌다.이러한 다면적인 그림에서, 관련된 단백질과 유전자의 서로 다른 네트워크의 연구를 단순화하는 실험 모델을 식별하는 것이 특히 중요하다.PD에서 퇴화한 뉴런의 특징을 일부 재현하는 세포 모델은 질병의 병원성 흐름을 이해하는 데 많은 발전에 기여했습니다.특히, 중추적인 생화학 경로(즉, 아포토시스 및 산화 스트레스, 미토콘드리아 장애 및 기능성 유사분열, 전개된 단백질 스트레스 및 잘못된 접힌 단백질의 부적절한 제거)는 독성 손상 또는 유전자 변형으로 세포주에서 광범위하게 연구되어 왔다.a-시뉴클린의 중심적인 역할은 다양한 세포 과정의 조절 장애에 대한 그것의 공헌을 밝히는 것을 목표로 하는 많은 모델들을 만들어냈다.고전적인 세포 모델은 신약이나 잠재적 독소의 분자 작용에 대한 예비 연구와 단일 유전 인자의 역할을 이해하기 위한 올바른 선택으로 보인다.더욱이, 사이브리드나 유도 다능성 줄기세포와 같은 새로운 세포 시스템의 가용성은 영향을 [132]받는 세포 집단을 더 가깝게 미러링하지만 체외 연구의 장점을 이용할 기회를 제공한다.

알츠하이머병(AD)

신경세포의 시냅스 퇴화와 죽음은 가장 흔한 노화 관련 신경변성 질환인 알츠하이머병의 특징을 규정한다.AD에서 해마와 기초 전뇌의 뉴런은 선택적으로 취약하다.AD 피플의 사후 뇌조직에 대한 연구는 취약한 신경 집단에서 산화 스트레스, 미토콘드리아 기능 장애, 포도당 흡수 장애의 증가의 증거를 제공했다.AD의 동물 및 세포 배양 모델에 대한 연구는 산화 스트레스(특히 막지질 과산화)의 증가 수준이 막 이온 이동 ATPase, 포도당 및 글루탐산 운반체의 기능을 손상시킴으로써 신경 에너지 대사 및 이온 항상성을 방해할 수 있음을 시사한다.따라서 이러한 산화적 및 대사적 타협은 뉴런을 흥분독성과 아포토시스에 취약하게 만들 수 있다.최근 연구에 따르면 AD는 에너지 대사의 체계적 변화(예: 인슐린 저항성 증가 및 포도당 신진대사의 조절 장애)를 나타낼 수 있다.식단 제한이 AD의 발생을 지연시킬 수 있다는 새로운 증거는 이러한 장애의 주요 "대화성" 요소와 일치하며, 노화의 이러한 파괴적인 뇌 질환이 대부분 예방될 [133]수 있다는 낙관론을 제공한다.

레퍼런스

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