간X수용체

Liver X receptor
LXRα(핵수용체 서브 패밀리 1, 그룹 H, 멤버 3)
LXRα-RXR whole structure.png
LXRα-RXRβ 헤테로다이머 구조(PDB 1UHL).
식별자
기호.NR1H3
NCBI유전자10062
HGNC7966
옴602423
참조NM_005693
유니프로트문제 13133
LXRβ(핵수용체 서브패밀리 1, 그룹 H, 멤버 2)
식별자
기호.NR1H2
Alt.동작하지 않다
NCBI유전자7376
HGNC7965
옴600380
참조NM_007121
유니프로트P55055

간 X 수용체(LXR)는 전사인자의 핵 수용체 패밀리의 일원으로 PPAR, FXR 및 RXR과 같은 핵 수용체와 밀접한 관련이 있다. 간 X 수용체(LXR)는 콜레스테롤, 지방산 및 포도당 항상성의 중요한 조절제이다.LXR은 일찍이 고아 핵 수용체로 분류되었으나 내인성 옥시스테롤이 리간드로 발견되자 이후 탈고정되었다.

LXR의 두 가지 동질 형태가 확인되었으며, 이를 LXRα 및 LXRβ라고 합니다.간 X 수용체는 핵수용체 슈퍼패밀리의 서브패밀리 1(갑상선 호르몬 수용체 유사)로 분류되며 핵수용체 명명 기호 NR1H3(LXRα)와 NR1H2(LXRβ)가 각각 부여된다.

LXRα와 LXRβ는 1994~1995년 사이에 별도로 발견되었다.LXRα 동질체는 2개의 그룹에 의해 독립적으로 식별되었으며 초기에는 RLD-1과[1] LXR로 [2]명명되었지만, 4개의 그룹은 LXRβ 동질체를 식별하여 UR,[3] [4]NER, OR-1 [5][6]및 RIP-15로 명명하였다.인간 LXRα 유전자는 11p11.2 염색체에 위치하고 LXRβ 유전자는 19q13.3 염색체에 위치한다.

표현

다양한 조직에서의 LXRα 및 LXRβ의 발현은 이 두 동질체의 조직 분포 패턴과 상당히 다르다.LXRα 발현은 간, 신장, 장, 지방 조직, 대식세포, 폐 및 비장으로 제한되며 간에서 가장 높으므로 간 X 수용체α(LXRα)라는 이름이 붙는다.LXRβ는 거의 모든 조직과 장기에서 발현되므로 UR(유비쿼터스 수용체)[7]라는 초기 명칭이 있다.다른 발현 패턴은 LXRα와 LXRβ가 생리 기능을 조절하는 데 서로 다른 역할을 한다는 것을 암시합니다.

구조.

인간 간 X수용체 β(LXRβ)의 결정구조는 DNA 및 리간드 결합 도메인이 교차된 확장 X형 배치를 나타내는 4뉴클레오티드에 의해 간격을 둔 AGGTCA 직접 반복체(RXRα)와 함께 헤테로디머를 형성한다.반면 다른 NR의 병렬 도메인 배열은 1뉴클레오티드 간격으로 AGGTCA 직접 반복을 결합한다.LXRβ 코어는 반응 [8]요소에 대한 친화력을 높이는 표준 접촉과 보조 DNA 접촉을 통해 DNA를 결합한다.

T-0901317 결합 LXRα-RXRβ 활성 부위(PDB 1UHL).

인간간X수용체α(LXRα)의 결정구조도 그 파트너 레티노이드X수용체β(RXRβ)와 헤테로다이머를 형성한다.LXRα-RXRβ 헤테로다이머(PDB 1UHL)는 합성 LXR 옥시스테롤 작용제 T-0901317과 결합한다.리간드 결합 포켓은 주로 소수성 잔류물로 구성됩니다.결합 포켓에 가장 중요한 잔류물은 E267, R305, H421 및 W443입니다.결합 포켓은 최대 400Ω의3 분자량의 옥시스테롤을 수용하며, T-0901317은 304Ω의3 분자량으로 쉽게 위치를 잡습니다.H421은 H421 이미다졸 측쇄의 pKa를 낮추는 T-0901317의 히드록실 헤드기와 수소 결합을 형성한다.그 결과 이미다졸 측쇄는 W443의 인돌 측쇄의 δ전자와 정전적으로 상호작용하여 헬리컬의 활성 배열을 안정화한다.[9]

T-0901317의 페닐기는 결합 포켓의 β 시트 측을 향해 확장되며 부분적으로 점유한다.비어 있는 섹션에는 친수성 극성 잔류물 E267 및 R305가 포함되어 있습니다.H421 및 W443은 수소 결합 및 정전 상호작용을 통해 옥시스테롤의 22-, 24- 또는 27-히드록실기를 결합 포켓에 고정시킨다.R305의 입체구조 유연성은 3-히드록실기를 결합시키고 옥시스테롤을 안정화시킨다.[9]

액티베이션/리간드

LXRα 및 LXRβ는 9-cis-13,14-dihydroretinoic [10]acid에 의해 활성화되는 필수 파트너 레티노이드 X 수용체(RXR)와 헤테로디미터를 형성한다.LXR/RXR 헤테로디머는 LXR 어거니스트(옥시스테롤) 또는 RXR 어거니스트(9-cis-13,14-dihydroretinoic acid) 중 하나로 활성화될 수 있다.22(R)-히드록시콜레스테롤, 24(S)-히드록시콜레스테롤, 27-히드록시콜레스테롤 및 콜레스테롤의 산소화 유도체인 옥시스테롤은 LXR의 [11][12][13][14]천연 리간드이다.활성화 후 LXR은 LXR의 표적 유전자의 촉진제에서 보통 이상적인 배열 AGGTCAN4AGGTCA의 변형인 LXR 응답 요소(LXRE)에 결합한다.비스테로이드성 LXR 작용제 T0901317[15] 및 GW3965를 포함한 일부 합성 LXR 작용제가 개발되었습니다.

Streptomyces sp에서 유래한 육환 방향족 케톤, (-)안트라벤조옥소시논 및 (-)비스클로로안트라벤조옥소시논(-)-BABX.LXR-α에 [16]대해 마이크로몰 친화력을 가지다.

LXR-623 (WAY 252623) CAS: [875787-07-8]

표적 유전자

LXR-RXR 핵수용체 헤테로디머는 지질대사, 지질항체 및 [9]염증에 관여하는 유전자의 전사조절제 역할을 한다.LXR의 표적 유전자는 다음을 포함한 콜레스테롤 및 지질대사 [17]조절에 관여한다.

  • ABC – ATP 결합 카세트 트랜스포터 아이소폼 A1, G1, G5, G8
  • ApoE – Apolipoprotein E
  • CETP – CholEsterelester 전달 단백질
  • FAS – 지방산 합성효소
  • CYP7A1 – 시토크롬 P450 이소폼 7A1 - 콜레스테롤 7α-히드록실화효소
  • LPL – 리포단백질 리파아제
  • LXR-α – Liver X Receptor-α(리셉터 자체의 발현을 상향 조절하는 다소 특이한 예)
  • SREBP-1c – 스테롤 조절 요소 결합 단백질 1c
  • ChREBP – 탄수화물 조절 요소 결합 단백질

신진대사의 역할

LXRs는 생리학적 지질과 콜레스테롤 대사에서 중요하기 때문에 고지혈증이나 아테롬성 동맥경화와 같은 대사 장애의 발달에 영향을 미칠 수 있다.이 아이디어에 대한 증거는 LXR 활동을 아테롬성 동맥경화의 병인과 연관시킨 최근 연구에 의해 관찰되었다.LXRα 녹아웃 마우스는 저콜레스테롤 식단을 먹이면 건강에 좋다.그러나 LXRα 녹아웃 마우스는 고콜레스테롤 [18]식단을 섭취할 때 지방간 확대, 간세포의 퇴화, 간 콜레스테롤 수치가 높고 간 기능이 저하된다.LXRβ 녹아웃 마우스는 고콜레스테롤 식단의 영향을 받지 않으며, 이는 LXRα와 LXRβ가 별개의 역할을 한다는 것을 의미한다.LXR은 스테롤 조절 요소 결합 단백질-1c(SREBP-1c)[19][20]의 발현을 조절함으로써 지방산 합성을 조절한다.LXR은 또한 뇌의 지질 항상성을 조절한다.LXRα와 LXRβ 더블 녹아웃 마우스는 뇌조직에서 [21]신경변성 변화를 일으킨다.LXRβ 녹아웃 마우스는 수컷 [22]생쥐에서 성체-온셋 운동 뉴런 변성을 일으킨다.

아디포넥틴은 PPAR-γ 및 LXRα/[23]β의 활성화에 의해 ABCA1 매개 역콜레스테롤 수송을 유도한다.

LXR 작용제의 잠재적 치료적 응용

LXR 작용제는 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병, 항염증, 알츠하이머병, 암의 쥐 모델 치료에 효과적입니다.

심혈관의

LXR 작용제(hypocholamide, T0901317, GW3965 또는 N, N-dimethyl-3beta-hydroxy-cholenamide(DMHCA))에 의한 치료는 혈청 및 간 콜레스테롤 수치를 낮추고 쥐병 모델에서 [24][25][26][27]아테롬성 동맥경화증의 발달을 억제한다.합성 LXR 작용제 GW3965는 간 및 지방조직의 [28]포도당 대사에 관여하는 유전자를 조절함으로써 식이요법 유도 비만 및 인슐린 저항성의 뮤라인 모델에서 포도당 내성을 향상시킨다.GW3965는 배양 대식세포에서 염증 매개체의 발현과 생쥐에서 [29]염증을 억제한다.

산화 콜레스테롤 7-케토콜레스테롤로 인한 대식세포의 이상 LXR 시그널링은 아테롬성 [30]동맥경화를 유발하는 염증을 촉진한다.따라서 7-케토콜레스테롤은 아테롬성 [30]동맥경화증의 예방 및 치료를 위한 치료 대상이다.

간 X 수용체의 약리활성화에 의해 지방형성이 증가하면 간 VLDL 생산량이 2.5배 증가하며 간은 TG가 풍부한 VLDL 입자를 크게 생성한다.포도당은 탕헤르병에 결손된 ABCA1과 같은 콜레스테롤 항상성에 관여하는 LXR 표적 유전자의 발현을 유도한다.많은 대사 경로의 공통적인 특징은 레티노이드 X 수용체(RXR) 헤테로디머에 의한 제어이다.LXR은 RXR과 헤테로다이머화됩니다.Promiscuous RXR은 PPAR 멤버와도 헤테로다이머화됩니다.PPAR-α는 미토콘드리아 지방산 산화에 관여하는 수많은 유전자의 발현을 상향 조절함으로써 간의 지방산 이화작용에 중추적인 역할을 한다.따라서 RXR은 지방산 대사와 관련하여 반대 방향으로 작용하는 두 핵 수용체의 공통 파트너이다.따라서 LXR과 PPAR-α 모두 RXR의 제한된 풀을 위해 경쟁하며 이 동적 평형은 지질 대사의 [31]방향을 결정합니다.

바람직하지 않은 부작용 없이 새롭고 강력하고 효과적인 LXR 작용제를 개발하는 것이 임상 [32]사용에 유익할 수 있습니다.이와 관련하여 DMHCA는 고트리글리세리드혈증 [27]및 간 지방증을 유발하지 않고 아폴리포단백질 E결핍 생쥐에서 아테롬성 동맥경화를 감소시키는 것으로 보고되었다.

알츠하이머병

T0901317로 치료하면 알츠하이머병 마우스 [33]모델에서 아밀로이드 베타 생성을 줄일 수 있습니다.그러나 T0901317과 GW3965 모두 일부 마우스 모델에서 혈장 및 간 트리글리세라이드를 증가시키는 것으로 보고되었으며, 이는 T0901317과 GW3965가 치료제에 적합하지 않을 수 있음을 나타낸다.

암

또한 LXR 작용제(T0901317, 22(R)-히드록시콜레스테롤, 24(S)-히드록시콜레스테롤)는 전립선암과 유방암 세포의[34] 증식을 억제하고 안드로겐 의존 상태에서 안드로겐 비의존 상태로 [35]전립선암의 진행을 지연시키는 것으로 나타났다.

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