리보누클레스 H

Ribonuclease H
리보누클레스 H
RNase H fix.png
대장균 RNase HI의 결정구조.[1]
식별자
EC 번호3.1.26.4
CAS 번호.9050-76-4
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진 온톨로지아미고 / 퀵고
레트로바이러스 리보뉴클레아 H
식별자
EC 번호3.1.26.13
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리보누클리스 H(약칭 RNase H 또는 RNH)는 가수 분해 메커니즘을 통해 RNA/DNA 기질에서 RNA의 갈라진 부분을 촉매하는 비순서특정 엔도누클리스 효소 계열이다.RNase H 계열의 구성원들은 박테리아에서 고대에 이르기까지 거의 모든 유기체에서 발견될 수 있다.

가족은 기질 선호도가 약간 다른 진화 관련 집단, 널리 지정된 리보누클레스 H1과 H2로 나뉜다.[2]인간 게놈은 H1과 H2를 모두 암호로 한다.인간 리보누클레스 H2는 3개의 아유니트로 구성된 이질 복합체로, 이 중 어느 하나에서든 돌연변이가 아이카르디-구티에르 증후군으로 알려진 희귀병의 유전적 원인 중 하나이다.[3]H2와 밀접한 관련이 있는 세 번째 유형은 몇몇 원핵생물에서만 발견되는 반면 [4]H1과 H2는 삶의 모든 영역에서 발생한다.[4]또한 RNase H1과 같은 레트로바이러스 리보누클레이저 H 도메인은 다도메인 역분해효소 단백질에서 발생하는데, 이 단백질은 HIV와 같은 레트로바이러스에 의해 인코딩되며 바이러스 복제에 필요하다.[5][6]

진핵생물에서 리보누클레스 H1은 미토콘드리아 게놈의 DNA 복제에 관여한다.H1과 H2 모두 R루프 구조 처리와 같은 게놈 유지 작업에 관여하고 있다.[2][7]

분류 및 명명법

리보누클리스 H는 RNA-DNA 듀플렉스 RNA 가닥에 대한 공유 기질 고유성을 가진 엔도누클리스 효소 계열이다.정의에 따르면, RNASes H 클리브 RNA 백본 인산염 결합은 3' 히드록실 및 5' 인산염 그룹을 남긴다.[7]RNases H는 레트로바이러스 적분제, DNA 전이, 홀리데이 접속 분해효소, 피위 및 아르고뉴트 단백질, 다양한 엑소뉴클레아제, 스플라이소솜 단백질 Prp8과 같은 다른 핵 및 핵산 처리효소를 포괄하는 진화 관련 슈퍼패밀리의 구성원으로 제안되어 왔다.[8][9]

RNases H는 크게 H1과 H2라는 두 가지 하위 유형으로 나눌 수 있는데, 역사적 이유로 eukaryotes에는 아라비아 숫자 지정이, prokaryotes에는 로마 숫자 지정이 주어진다.따라서 대장균 RNase HI는 호모 사피엔스 RNase H1의 호몰로그램이다.[2][7]대장균과 많은 다른 원핵생물에서, rnhA 유전자는 HI를 암호화하고 rnhB 유전자는 HI를 암호화하고 있다.세 번째 관련 등급인 HIII는 몇몇 박테리아와 고고학에서 발생한다; 그것은 원핵산 HII 효소와 밀접한 관련이 있다.[4]

구조

각 아형에서 대표 리보누클레스 H 단백질의 구조 비교.대장균 단백질(베이지, 왼쪽 위)에서는 보존된 활성 부위 잔여물 4개가 구(球)로 표시된다.H. 사피엔스 단백질에서 H1과 H2 아형 사이에 공통인 구조핵은 빨간색으로 표시된다.Structures are rendered from: E. coli, PDB: 2RN2; T. maritima, PDB: 303F; B. stearothermophilus, PDB: 2D0B; H. sapiens H1, PDB: 2QK9; H. sapiens, PDB: 3P56.

RNase H의 구조는 일반적으로 α-헬리클레스의 분포로 둘러싸인 5 가닥의 β-시트로 구성된다.[10]모든 RNases H는 종종 DEDD 모티브라고 불리는 아스파테이트와 글루탐산염 잔류물로 구성된 보존된 시퀀스 모티브를 중심으로 활성 사이트를 가지고 있다.이 잔류물은 촉매적으로 필요한 마그네슘 이온과 상호작용한다.[7][5]

RNases H2는 H1보다 크며 보통 추가 나선형을 가지고 있다.효소의 영역 구성은 다양하다; H1 그룹의 일부 원핵종과 대부분의 진핵종 구성원은 RNA와의 결합을 용이하게 하는 "하이브리드 결합 도메인"이라고 알려진 N-terminus에 추가적인 작은 영역을 가지고 있다.DNA 하이브리드 듀플렉스(duplex duplex)[2][7][11]와 때로는 공정성을 증가시킨다.H1 그룹의 모든 멤버와 H2 그룹의 원핵 멤버는 모노머로 기능하지만 진핵 H2 효소는 필수 이질화 효소들이다.[2][7]원핵성 HII 효소는 더 넓은 H2 그룹의 멤버로 N-단자 TATA 박스 결합 도메인을 추가하여 H2와 대부분의 구조적 특징을 공유한다.[7]다단백질 역분해효소 단백질에서 발생하는 레트로바이러스 RNase H 영역은 H1 그룹과 매우 유사한 구조를 가지고 있다.[5]

RNases H1은 구조와 효소 활동 사이의 관계를 탐구하기 위해 광범위하게 연구되어 왔다.그것들은 또한 단백질 접기를 연구하기 위한 모델 시스템으로 특히 대장균 호몰로그램으로 사용된다.[12][13][14]H1 그룹 내에서, 더 높은 기질 결합 친화력과 더 크고 더 기본적인 기질 결합 표면을 제공하는 나선형 및 유연한 루프로 구성된 구조 요소의 존재 사이에 관계가 확인되었다.C-헬릭스에는 분산된 분류학 분포가 있다; 그것은 대장균과 인간 RNase H1 호몰로그램에 존재하고 HIV RNase H 도메인에는 존재하지 않지만, C-헬릭스를 가진 레트로바이러스 영역의 예는 존재한다.[15][16]

함수

리보누클레이저 H 효소는 RNA의 인산염 결합을 이중 가닥 RNA에서 분해한다.Mg2+와 Mn2+와 같은 두 개의 이분 양이 촉매 기능에 직접 참여하는 2-메탈-이온 촉매 메커니즘으로 절단 부위 양 끝에 3' 히드록실 및 5' 인산염 그룹을 남겨 둔 DNA 하이브리드.[17]이들의 아미노산 염기서열의 차이에 따라 이들 RNAS H는 타입 1과 타입 2 RNAS H로 분류된다.[7][18]제1형 RNASes H에는 원핵 및 진핵 RNASes H1과 레트로바이러스 RNase H가 있다.제2형 RNASes H에는 원핵 및 진핵 RNASes H2와 박테리아 RNase H3가 있다.이 RNASes H는 이질적 형태로 존재하는 진핵종 RNASes H2를 제외하고 단조로운 형태로 존재한다.[19][20]RNase H1과 H2는 구별되는 기질 선호와 세포에서 뚜렷하지만 중복되는 기능을 가지고 있다.원핵생물이나 낮은 진핵생물에서는 어느 효소도 필수적이지 않은 반면, 두 효소 모두 높은 진핵생물에서는 필수적이라고 여겨진다.[2]H1과 H2 효소의 결합 활성은 효소가 R-루프의 RNA 성분의 분해로 인한 게놈 안정성 유지와 관련이 있다.[21][22]

리보누클레스 H1

식별자
기호R나세 H
PfamPF00075
Pfam 씨CL0219
인터프로IPR002156
프로사이트PS50879

리보뉴클레오티드 H1 효소는 기질에 적어도 4개의 리보뉴클레오티드 함유 염기쌍이 필요하며, 달리 디옥시리보뉴클레오티드로 구성된 가닥에서 리보뉴클레오티드 한 개를 제거할 수 없다.이 때문에, 오카자키 파편으로부터 DNA 복제 시 RNA 프리머의 처리에 RNase H1 효소가 관여할 가능성은 낮다고 생각된다.[2]RNase H1은 그것이 조사된 단세포 유기체에서는 필수적이지 않다; 대장균에서는 RNase H1 녹아웃이 온도에 민감한 표현형을 부여하고,[7] S. 세뇌에서는 응력 반응에서 결함을 발생시킨다.[23]

포유류를 포함한 많은 진핵생물에서 RNase H1 유전자는 미토콘드리아 표적 염기서열을 포함하며, MTS가 존재하는 경우와 없는 경우 등소형식을 발현하게 된다.그 결과 RNase H1은 미토콘드리아와 핵 모두에 국부화된다.녹아웃 마우스 모델에서 RNase H1-null 돌연변이는 미토콘드리아 DNA 복제 결함으로 인해 발생 시 치명적이다.[2][24][25]RNase H1의 상실에 의해 유발된 미토콘드리아 DNA 복제의 결함은 R-루프 처리의 결함에 기인할 가능성이 있다.[22]

리보누클레스 H2

식별자
기호알나세 HII
PfamPF01351
Pfam 씨CL0219
인터프로IPR024567

원핵생물에서 RNase H2는 단핵 단백질로서 효소 활성이다.진핵생물의 경우 촉매 서브유닛 A와 구조 서브유닛 B와 C로 구성된 필수 이단층이다.A 하위 단위는 원핵생물 RNase H2와 밀접하게 동음이의어인 반면, B와 C 하위 단위는 원핵생물에서 명백한 동음이의어가 없으며 진핵생물들 사이에서도 염기서열 수준에서 잘 보존되지 않는다.[26][27]B소위는 H2 복합체와 PCNA 사이의 단백질-단백질 상호작용을 매개하며, 이는 H2를 복제에 초점을 맞춘다.[28]

원핵과 진핵 H2 효소는 모두 한 가닥의 리보뉴클레오티드를 분해할 수 있다.[2]반면에 진핵 효소와 기질의 비슷한 효율성과 두 유형의 가수 분해하다 전진적인 그러나 그들은:원핵 효소와 더 효율적으로 5의 디옥시 리보 뉴클레오티드와 ribonucleotides보다 연속 ribonucleotides 가수 분해하다 낮은 processivity다, 약간 다른 분할 패턴과 기질 취향이 제각각이다.[2][27]RNase H2의 기질 특이성은 R-루프 처리 외에도 DNA에서 잘못 결합된 리보뉴클레오티드를 제거하면서 리보뉴클레오티드 분리수리의 역할을 한다.[29][30][28]비록 H1과 H2 모두 포유류 세포핵에 존재하지만, H2는 그곳의 RNase H 활동의 지배적인 원천이며 게놈 안정성 유지에 중요하다.[28]

일부 원핵생물들은 원핵생물 유전자에 사용되는 로마-숫자 명칭에 RNase HII로 지정된 추가 H2형 유전자를 가지고 있다.HII 단백질은 시퀀스 정체성과 구조 유사성에 의해 H2 그룹과 더 밀접하게 연관되지만, H1과 더 밀접하게 닮은 기질 선호를 가지고 있다.[7][31]원핵생물들 사이에 널리 분포하는 HI와 HII와는 달리, HII는 분산된 분류학 분포를 가진 몇몇 유기체에서만 발견된다; 그것은 고고학에서 다소 더 흔하고 HI와 같은 원핵생물 게놈에서는 거의 발견되지 않거나 결코 발견되지 않는다.[32]

메커니즘

RNase H reaction mechanism
HIV-1 RNase H영역의 2개의 금속 이온을 이용한 RNase H 카탈루션을 위한 반응 메커니즘

거의 모든 RNases H의 활성 부위는 DEDD 모티브로 알려진 음전하 아미노산 잔류물을 4개 포함하고 있으며, 종종 HIV-1에서 인간 또는 대장균과 같은 히스티딘이 존재한다.[2][7]

충전된 잔류물은 촉매에 필요한 두 개의 금속 이온을 결합시킨다. 생리적 조건에서는 이것들은 마그네슘 이온이지만, 망간 또한 칼슘이나 고농도의 Mg2+가 활동을 억제하는 반면,[2][7] 일반적으로 효소 활성도 지원한다.[11][33][34]

실험 증거와 컴퓨터 시뮬레이션에 근거하여 효소는 보존된 히스티딘으로 금속 이온 중 하나에 묶인 물 분자를 활성화한다.[33][35]전이 상태는 자연에서 연상되며 양성자 인산염 및 탈고화 알카산화 이탈군과 중간을 형성한다.[35]떠나는 그룹은 pKa가 상승하고 양성될 가능성이 높은 글루탐산염을 통해 양성된다.이 메커니즘은 히스티딘과 2-메탈 이온 메커니즘을 사용하는 Cas9 효소의 RNase T와 RuvC 하위 유닛과 유사하다.

절삭된 제품의 출시 메커니즘은 여전히 해결되지 않고 있다.시간 분해 결정학 및 유사한 핵에서 나온 실험 증거는 활성 부지에 모집된 반응에서 세 번째 이온의 역할을 가리킨다.[36][37]

인간생물학에서

인간 게놈에는 RNase H:

  • RNASEH1, H1(모노메릭) 하위 유형의 예
  • RNAEH2A, 트림 H2 복합체의 촉매 서브 유닛
  • RNAEH2B, 트리머릭 H2 복합체의 구조 서브 유닛
  • RNAEH2C, 트림 H2 복합체의 구조 서브 유닛

또한 인간 내생성 레트로바이러스의 게놈의 통합성을 반영하여 레트로바이러스 유래 유전물질이 게놈에 자주 나타난다.그러한 통합 이벤트는 RNase H 도메인을 포함하는 레트로바이러스 역분포효소를 인코딩하는 유전자가 존재하게 된다.예를 들면 ERVK6이다.[38]롱 단자 반복(LTR)과 비 롱 단자 반복(비 LTR) 역트랜스포존도 게놈에서 흔히 볼 수 있으며, 자체 RNase H 도메인을 포함하는 경우가 많아 진화 역사가 복잡하다.[39][40][41]

질병에서의 역할

촉매 A 서브유닛(파란색), 구조 B 서브유닛(갈색), 구조 C 서브유닛(핑크색)을 가진 트림 인간 H2 복합체의 구조.B와 C 서브유닛은 활성 사이트와 상호 작용하지 않지만, 활동을 위해 필요하다.활성 부위의 촉매 잔류물은 자홍색으로 표시된다.노란색으로 표시된 위치는 알려진 AGS 돌연변이를 가진 위치들이다.가장 일반적인 AGS 돌연변이 - 아군 단위 B의 위치 177에서 알라닌에서 세로닌으로 - 는 녹색 구체로 나타난다.이러한 돌연변이의 많은 수가 시험관내 촉매 활동을 방해하지 않고 복합체를 불안정하게 하거나 세포 내 다른 단백질과의 단백질-단백질 상호작용을 방해한다.[42]

작은 연구에서 인간 RNase H1의 돌연변이는 미토콘드리아 질환의 공통적인 특징인 만성 진행성 외부 안과 질환과 연관되어 왔다.[25]

3개의 RNase H2 서브유닛 중 어느 하나에서든 돌연변이는 어린 나이에 신경학적, 피부학적 증상으로 나타나는 아이카르디-구티에르 증후군(AGS)[3]으로 알려진 희귀한 유전질환의 원인으로 잘 알려져 있다.[43]AGS의 증상은 선천성 바이러스 감염의 증상과 매우 유사하며 I형 인터페론의 부적절한 상향 조정과 관련이 있다.또한 AGS는 TREX1, SAMHD1, ADAR, MDA5/IFIH1 등 다른 유전자의 돌연변이에 의해 유발될 수 있으며, 이들 모두 핵산 처리에 관여하고 있다.[44]AGS 환자 모집단의 돌연변이 분포 특성화 결과, RNAEH2A에서 전체 AGS 돌연변이의 5%, 2B에서 36%, 2C에서 12%가 검출됐다.[45]2B의 돌연변이는 다소 가벼운 신경학적 손상[46] 및 다른 AGS 관련 유전자형을 가진 환자에게서 검출될 수 있는 중간 유도 유전자 상향 조정의 부재와 관련이 있다.[44]

바이러스에서

참고 항목:레트로바이러스 리보누클리스 H
RNase H 도메인을 파란색으로 표시한 HIV 역대신효소 헤테로다이머(노란색 및 녹색)의 결정 구조.주황색 핵산 가닥은 RNA이고, 적색 가닥은 DNA이다.[47]

두 그룹의 바이러스는 자신의 게놈을 단일 가닥의 RNA로 인코딩하고 이중 가닥의 DNA 중간을 통해 복제하는 레트로바이러스와 RNA "pregenome" 중간을 통해 이중 가닥의 DNA 게놈을 복제하는 dsDNA-RT 바이러스 등 그들의 수명 주기의 일부로 역전사를 사용한다.병원성 예로는 각각 인간면역결핍 바이러스와 B형 간염 바이러스가 있다.두 가지 모두 RNase H 도메인을 포함하는 큰 다기능 역반사효소(RT) 단백질을 인코딩한다.[48][49]

HIV-1의 레트로바이러스 RT 단백질과 머린 백혈병 바이러스는 그 가족 중에서 가장 잘 연구된 구성원이다.[50][51]레트로바이러스 RT는 바이러스의 단일 가닥 RNA 게놈을 이중 가닥 DNA로 변환하는 역할을 한다.이 과정은 세 단계가 필요하다: 첫째, RNA 의존성 DNA 중합효소 활동은 플러스 스트랜드 RNA 템플릿으로부터 마이너스 스트랜드 DNA를 생성하여 RNA를 생성한다.DNA 하이브리드 중간; 둘째, RNA 가닥이 파괴되고 셋째, DNA에 의존하는 DNA 중합효소 활성화가 플러스 스트랜드 DNA를 합성하여 최종 산물로 이중 가닥 DNA를 생성한다.이 프로세스의 두 번째 단계는 RT 단백질의 C-terminus에 위치한 RNase H 도메인에 의해 수행된다.[5][6][52][53]

RNase H는 플러스 스트랜드 RNA 게놈의 비특정 분해, 마이너스 스트랜드 tRNA 프라이머의 특정 제거, 플러스 스트랜드 푸린 리치 폴리퍼린 트랙(PPPT) 프라이머의 제거 등 세 가지 유형의 분해 작용을 수행한다.[54]RNase H는 플러스 스트랜드의 프라이밍에는 역할을 하지만, 새로운 프라이머 시퀀스를 합성하는 기존 방식에서는 역할을 하지 않는다.오히려 RNase H는 PPT로부터 RNase H 분할에 내성이 있는 "primer"를 생성한다.PPT를 제외한 모든 베이스를 제거함으로써, PPT는 긴 터미널 반복의 U3 지역 끝의 마커로 사용된다.[53]

바이러스 확산을 위해서는 RNase H 활동이 필요하기 때문에, 이 영역은 HIV/AIDS 치료 및 역바이러스에 의한 다른 조건의 치료에 사용되는 항레트로바이러스제 개발의 약물 표적으로 여겨져 왔다.여러 가지 다른 화학 유형의 레트로바이러스 RNase H 억제제가 확인되었으며, 이들 중 다수는 활성 사이트 양이온의 킬레이트화에 기초한 작용 메커니즘을 가지고 있다.[55]RT의 중합효소 기능을 구체적으로 억제하는 역투명효소 억제제는 광범위한 임상 용도로 사용되지만 RNase H 기능의 억제제는 아니다. HIV에 의해 인코딩된 효소 기능 중 유일하게 아직 임상 사용 시 약물의 표적이 되지 않는다.[52][56]

진화

RNases H는 널리 분포되어 있으며 삶의 모든 영역에서 발생한다.그 가족은 누클레스 효소의[8][9] 더 큰 슈퍼패밀리에 속하며 진화적으로 고대로 여겨진다.[57]원핵 유전체에서는 다수의 RNase H 유전자가 존재하는 경우가 많지만, HI, HII, HIII 유전자의 발생과 전반적인 혈전관계 사이에는 거의 상관관계가 없어 수평적 유전자 전달이 이러한 효소의 분포를 확립하는 데 역할을 했을 가능성이 있음을 시사한다.RNase HI와 HIII는 동일한 원핵 게놈에 거의 또는 전혀 나타나지 않는다.유기체의 게놈에 둘 이상의 RNase H 유전자가 들어 있을 때, 그들은 때때로 활동 수준에서 상당한 차이를 가진다.이러한 관찰은 RNase H 유전자의 기능적 중복성을 최소화하는 진화적 패턴을 반영한다고 제안되었다.[7][32]원핵생물 특유의 RNase HIII는 분산된 분류학적 분포를 가지고 있으며 박테리아와 고고학 모두에서 발견된다.[32] 이것은 HII에서 상당히 일찍 떨어져 나온 것으로 여겨진다.[58]

진핵생물에서 RNase H2의 진화 궤적, 특히 진핵 동핵생물들이 이질적 이성애자가 된 메커니즘은 불분명하다; B와 C 하위유닛은 원핵생물에서 명백한 동질성을 가지고 있지 않다.[2][27]

적용들

RNase H는 특히 이중 가닥 RNA에서 RNA만 분해하기 때문에:DNA 하이브리드는 분자생물학에서 실험실 시약으로 흔히 사용된다.대장균 RNase HI와 HI의 정제된 준비물이 시중에서 판매되고 있다.RNase HI는 역전사(reverse transcription)에 의한 1스트랙드 보완 DNA(cDNA) 합성 후 RNA 템플릿을 파괴하는 데 종종 사용된다.또한 DNA의 짧은 상호 보완적인 부분들 앞에서 특정 RNA 시퀀스를 세분화하는 데 사용될 수 있다.[59]표면 플라스몬 공명 등 매우 민감한 기법은 검출에 활용할 수 있다.[60][61]RNase HII는 오카자키 파편의 RNA 프라이머 성분을 저하시키거나 리보뉴클레오티드를 함유한 위치에서 단일 가닥의 흠집을 도입하는 데 사용할 수 있다.[59]RNase H 의존성 PCR 또는 rhPCR로 알려진 핫 스타트 PCR의 변종은 고열성 고로코쿠스 아비시(hyperthermophilic pyrococcus abasisi)의 온도조절성 RNase HII를 사용하여 설명되었다.[62]특히 시약으로 일반적으로 사용되는 리보누클레스 억제제 단백질은 HI나 HII의 활동을 억제하는 데 효과적이지 않다.[59]

역사

리보뉴클레아제 H는 연구원들이 RNA를 발견했을 때 피터 하우젠의 실험실에서 처음 발견되었다.1969년 종아리 흉선에서 DNA 하이브리드 내분비 활성(DNA 하이브리드 내분비 활성을 나타냄)이 발생했으며, 그것의 혼성 특이성을 지정하기 위해 "리보누클리스 H"라는 이름을 붙였다.[26][63][64]RNase H 활성은 이후 바이러스 역전사의 초기 연구 동안 대장균과[65] RNA 게놈을 사용한 종양에서 발견되었다.[66][67]종아리 흉선 추출물에는 RNase H 활성의[68] 단백질이 하나 이상 들어 있고 대장균에는 RNase H 유전자가 두 개 들어 있다는 것이 나중에 분명해졌다.[69][70]원래 eukaryotes에서 현재 RNase H2로 알려진 효소는 H1로 지정되었고 그 반대의 경우도 마찬가지였지만, 비교분석을 용이하게 하기 위해 eukaryotic 효소의 명칭을 e.coliotic의 그것과 일치하도록 전환하여 prokaryotic 효소가 로마 숫자로 지정되고 아랍어로 eukaryotic 효소가 지정되는 현대의 명명법을 만들어냈다.숫자[2][26][31][71]1999년에 보고된 원핵종 RNase HIII는 마지막으로 확인된 RNase H 하위 유형이었다.[31]

진핵종인 RNase H2를 특징짓는 것은 역사적으로 어려운 일이었는데, 부분적으로 그것의 풍부함이 낮았기 때문이다.[2]효소를 정화하기 위한 세심한 노력은 대장균 RNase H2와 달리 진핵 효소는 여러 개의 아유니트를 가지고 있음을 시사했다.[72]대장균 단백질(즉, H2A 하위단위)의 S. 세레비시아 호몰로로그는 효모 게놈 서열을 만들 때 생물정보학으로 쉽게 식별할 수 있었지만,[73] 해당 단백질은 격리되어 효소 활성도가 없는 것으로 밝혀졌다.[2][23]결국 효모 B와 C 서브유닛은 공동정화에 의해 격리되어 효소 활동에 필요한 것으로 밝혀졌다.[74]그러나 효모 B와 C 하위유닛은 다른 유기체의 호몰로그에 대한 염기서열 정체성이 매우 낮으며, 세 가지 모두에서의 돌연변이가 아이카르디-구티에르 증후군을 일으키는 것으로 밝혀진 후에야 해당 인간 단백질이 결정적으로 식별되었다.[2][3]

참조

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