Calcineurin
Calcineurin
칼시뉴린(CaN)은 칼슘 및 칼모듈린 의존성 세린/트레오닌 단백질 포스파타아제([2]단백질 포스파타아제 3, 칼슘 의존성 세린-트레오닌 포스파타아제라고도 함)이다.그것은 면역계의 T세포를 활성화시키고 약물에 의해 차단될 수 있다.칼시뉴린은 전사인자인 활성T세포질(NFATC)의 핵인자를 탈인산화하여 활성화한다.활성화된 NFATc는 핵으로 옮겨져 인터류킨 2(IL-2)의 발현을 상향 조절하고, 이는 T세포 반응의 성장과 분화를 자극한다.칼시뉴린은 시클로스포린, 보클로스포린, 피메크로리무스, 타크롤리무스를 포함한 칼시뉴린 억제제라고 불리는 약물의 대상이다.
구조.
칼시뉴린은 61-kD 칼모듈린 결합 촉매 서브유닛인 칼시뉴린 A와 19-kD Ca 결합2+ 조절 서브유닛인 칼시뉴린 B의 헤테로다이머이다.촉매 서브유닛에는 각각 별개의 유전자(PPP3CA, PPP3CB 및 PPP3CC)에 의해 코드되는 3개의 동질효소와 별도의 유전자(PPP3R1, PPP3R2)에 의해 코드되는 2개의 조절 동질효소가 있다.
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작용 메커니즘
항원제시세포가 T세포의 T세포 수용체와 상호작용할 때 칼슘의 세포질 수치가 증가하여 조절 서브유닛과 결합하고 칼모듈린 [3]결합을 활성화함으로써 칼시뉴린을 활성화한다.칼시뉴린은 IL-2 유전자의 전사에 중요한 전사인자(NFAT)를 유도한다.IL-2는 T-헬퍼 림프구를 활성화하고 다른 사이토카인의 생성을 유도한다.이 방법으로, 그것은 세포독성 림프구의 작용을 지배한다.T-헬퍼 세포에 의해 생성되는 IL-2의 양은 면역 반응의 정도에 큰 영향을 미치는 것으로 여겨진다.
임상 관련성
류마티스병
칼시뉴린 억제제는 성인 류마티스 관절염(RA)에 단일 약물 또는 메토트렉세이트와 조합하여 처방된다.이 마이크로 에멀전 제제는 미국 식품의약국에 의해 심각한 활성 RA의 치료를 위해 승인되었습니다.또한 건선성 관절염, 건선, 급성 안구 베체트병, 소아특발성 관절염, 성인 및 소아 다발성 다발성 근염 및 피부근염, 성인 및 소아 전신성 홍반성 루푸스 신염, 전신경화증, 재생불량성 빈혈, 스테로이드 내성 신증후군, 아토피 피부염에 대해서도 처방된다., 중증 코르티코스테로이드 의존성 천식, 중증 궤양성 대장염, 펨피거스 vulgis, 근육력증, 안구건조증(Schögren syndrome, 안과용 [4]유화제로 투여됨)의 유무.
정신분열증
칼시뉴린은 글루타메이트, 도파민,[5] GABA를 포함한 여러 뇌 화학 물질에 대한 수용체와 연결되어 있다.칼시뉴린을 생산할 수 없는 유전자 변형 생쥐를 대상으로 한 실험은 정신분열증에 걸린 사람에게서와 유사한 증상을 보였다: 작업 기억 장애, 주의력 결핍, 비정상적인 사회적 행동, 그리고 정신분열증의 [6]특징인 몇 가지 다른 이상.
당뇨병
NFAT와 함께 칼시뉴린은 당뇨병 환자의 췌장 베타 [7][8]세포의 기능을 향상시킬 수 있습니다.따라서 타크롤리무스는 신장 [9]이식에 따른 새로운 당뇨병의 빈번한 발생에 기여한다.
주산기 폐의 성숙과 [10]기능을 위해서는 칼시뉴린/NFAT 시그널링이 필요합니다.
장기 이식
타크롤리무스 등의 칼시뉴린 억제제는 장기 동종이식물의 면역체계를 억제하여 이식된 [11]조직의 거부반응을 방지하기 위해 사용된다.
상호 작용
칼시뉴린은 DSCR1[12] 및 AKAP5와 [13]상호작용하는 것으로 나타났습니다.
레퍼런스
- ^ PDB: 1AUI;Kissinger CR, Parge HE, Knighton DR, Lewis CT, Pelletier LA, Tempczyk A, Kalish VJ, Tucker KD, Showalter RE, Moomaw EW (December 1995). "Crystal structures of human calcineurin and the human FKBP12-FK506-calcineurin complex". Nature. 378 (6557): 641–4. Bibcode:1995Natur.378..641K. doi:10.1038/378641a0. PMID 8524402. S2CID 4337105.
- ^ Liu L, Zhang J, Yuan J, Dang Y, Yang C, Chen X, Xu J, Yu L (March 2005). "Characterization of a human regulatory subunit of protein phosphatase 3 gene (PPP3RL) expressed specifically in testis". Mol. Biol. Rep. 32 (1): 41–5. doi:10.1007/s11033-004-4250-4. PMID 15865209. S2CID 43848098.
- ^ Yamashita M, Katsumata M, Iwashima M, Kimura M, Shimizu C, Kamata T, Shin T, Seki N, Suzuki S, Taniguchi M, Nakayama T (June 2000). "T cell receptor-induced calcineurin activation regulates T helper type 2 cell development by modifying the interleukin 4 receptor signaling complex". J. Exp. Med. 191 (11): 1869–79. doi:10.1084/jem.191.11.1869. PMC 2213529. PMID 10839803.
- ^ "Pharmacology and side effects of cyclosporine and tacrolimus". UpToDate. 2014-04-10.
- ^ Bannai H, Lévi S, Schweizer C, Inoue T, Launey T, Racine V, Sibarita JB, Mikoshiba K, Triller A (2009). "Activity-dependent tuning of inhibitory neurotransmission based on GABAAR diffusion dynamics". Neuron. 62 (5): 670–82. doi:10.1016/j.neuron.2009.04.023. PMID 19524526. S2CID 18512241.
- ^ Miyakawa T, Leiter LM, Gerber DJ, Gainetdinov RR, Sotnikova TD, Zeng H, Caron MG, Tonegawa S (July 2003). "Conditional calcineurin knockout mice exhibit multiple abnormal behaviors related to schizophrenia". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 (15): 8987–92. Bibcode:2003PNAS..100.8987M. doi:10.1073/pnas.1432926100. PMC 166425. PMID 12851457.
- ^ Heit JJ, Apelqvist AA, Gu X, Winslow MM, Neilson JR, Crabtree GR, Kim SK (September 2006). "Calcineurin/NFAT signalling regulates pancreatic beta-cell growth and function". Nature. 443 (7109): 345–9. Bibcode:2006Natur.443..345H. doi:10.1038/nature05097. PMID 16988714. S2CID 4397036.
- ^ Heit JJ (October 2007). "Calcineurin/NFAT signaling in the beta-cell: From diabetes to new therapeutics". BioEssays. 29 (10): 1011–21. doi:10.1002/bies.20644. PMID 17876792. S2CID 21027866.
- ^ Crutchlow MF, Bloom RD (2007). "Transplant-associated hyperglycemia: a new look at an old problem". Clin J Am Soc Nephrol. 2 (2): 343–55. doi:10.2215/CJN.03671106. PMID 17699434.
- ^ Davé V, Childs T, Xu Y, Ikegami M, Besnard V, Maeda Y, Wert SE, Neilson JR, Crabtree GR, Whitsett JA (October 2006). "Calcineurin/Nfat signaling is required for perinatal lung maturation and function". J. Clin. Invest. 116 (10): 2597–609. doi:10.1172/JCI27331. PMC 1570374. PMID 16998587.
- ^ "Tacrolimus". New Zealand Formulary v81. 1 March 2019.
- ^ Fuentes JJ, Genescà L, Kingsbury TJ, Cunningham KW, Pérez-Riba M, Estivill X, de la Luna S (July 2000). "DSCR1, overexpressed in Down syndrome, is an inhibitor of calcineurin-mediated signaling pathways". Hum. Mol. Genet. 9 (11): 1681–90. doi:10.1093/hmg/9.11.1681. PMID 10861295.
- ^ Kashishian A, Howard M, Loh C, Gallatin WM, Hoekstra MF, Lai Y (October 1998). "AKAP79 inhibits calcineurin through a site distinct from the immunophilin-binding region". J. Biol. Chem. 273 (42): 27412–9. doi:10.1074/jbc.273.42.27412. PMID 9765270.
추가 정보
- Cottrell JR, Levenson JM, Kim SH, Gibson HE, Richardson KA, Sivula M, Li B, Ashford CJ, Heindl KA, Babcock RJ, Rose DM, Hempel CM, Wiig KA, Laeng P, Levin ME, Ryan TA, Gerber DJ (July 2013). "Working memory impairment in calcineurin knock-out mice is associated with alterations in synaptic vesicle cycling and disruption of high-frequency synaptic and network activity in prefrontal cortex". J. Neurosci. 33 (27): 10938–49. doi:10.1523/JNEUROSCI.5362-12.2013. PMC 3718364. PMID 23825400.
- Crabtree GR (1999). "Generic signals and specific outcomes: signaling through Ca2+, calcineurin, and NF-AT". Cell. 96 (5): 611–4. doi:10.1016/S0092-8674(00)80571-1. PMID 10089876. S2CID 8817053.
- Giri PR, Higuchi S, Kincaid RL (1991). "Chromosomal mapping of the human genes for the calmodulin-dependent protein phosphatase (calcineurin) catalytic subunit". Biochem. Biophys. Res. Commun. 181 (1): 252–8. doi:10.1016/S0006-291X(05)81410-X. PMID 1659808.
- Kincaid RL, Giri PR, Higuchi S, Tamura J, Dixon SC, Marietta CA, Amorese DA, Martin BM (1990). "Cloning and characterization of molecular isoforms of the catalytic subunit of calcineurin using nonisotopic methods". J. Biol. Chem. 265 (19): 11312–9. doi:10.1016/S0021-9258(19)38593-X. PMID 2162844.
- Guerini D, Klee CB (1989). "Cloning of human calcineurin A: evidence for two isozymes and identification of a polyproline structural domain". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86 (23): 9183–7. Bibcode:1989PNAS...86.9183G. doi:10.1073/pnas.86.23.9183. PMC 298458. PMID 2556704.
- Kincaid RL, Nightingale MS, Martin BM (1988). "Characterization of a cDNA clone encoding the calmodulin-binding domain of mouse brain calcineurin". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (23): 8983–7. Bibcode:1988PNAS...85.8983K. doi:10.1073/pnas.85.23.8983. PMC 282646. PMID 2848250.
- Coghlan VM, Perrino BA, Howard M, Langeberg LK, Hicks JB, Gallatin WM, Scott JD (1995). "Association of protein kinase A and protein phosphatase 2B with a common anchoring protein". Science. 267 (5194): 108–11. Bibcode:1995Sci...267..108C. doi:10.1126/science.7528941. PMID 7528941.
- Griffith JP, Kim JL, Kim EE, Sintchak MD, Thomson JA, Fitzgibbon MJ, Fleming MA, Caron PR, Hsiao K, Navia MA (1995). "X-ray structure of calcineurin inhibited by the immunophilin-immunosuppressant FKBP12-FK506 complex". Cell. 82 (3): 507–22. doi:10.1016/0092-8674(95)90439-5. PMID 7543369. S2CID 15502270.
- Shibasaki F, McKeon F (1995). "Calcineurin functions in Ca(2+)-activated cell death in mammalian cells". J. Cell Biol. 131 (3): 735–43. doi:10.1083/jcb.131.3.735. PMC 2120616. PMID 7593193.
- Muramatsu T, Kincaid RL (1993). "Molecular cloning of a full-length cDNA encoding the catalytic subunit of human calmodulin-dependent protein phosphatase (calcineurin A alpha)". Biochim. Biophys. Acta. 1178 (1): 117–20. doi:10.1016/0167-4889(93)90117-8. PMID 8392375.
- Cameron AM, Steiner JP, Roskams AJ, Ali SM, Ronnett GV, Snyder SH (1995). "Calcineurin associated with the inositol 1,4,5-trisphosphate receptor-FKBP12 complex modulates Ca2+ flux". Cell. 83 (3): 463–72. doi:10.1016/0092-8674(95)90124-8. PMID 8521476. S2CID 11594556.
- Kissinger CR, Parge HE, Knighton DR, Lewis CT, Pelletier LA, Tempczyk A, Kalish VJ, Tucker KD, Showalter RE, Moomaw EW (1995). "Crystal structures of human calcineurin and the human FKBP12-FK506-calcineurin complex". Nature. 378 (6557): 641–4. Bibcode:1995Natur.378..641K. doi:10.1038/378641a0. PMID 8524402. S2CID 4337105.
- Wang MG, Yi H, Guerini D, Klee CB, McBride OW (1996). "Calcineurin A alpha (PPP3CA), calcineurin A beta (PPP3CB) and calcineurin B (PPP3R1) are located on human chromosomes 4, 10q21-->q22 and 2p16-->p15 respectively". Cytogenet. Cell Genet. 72 (2–3): 236–41. doi:10.1159/000134198. PMID 8978785.
- Shibasaki F, Kondo E, Akagi T, McKeon F (1997). "Suppression of signalling through transcription factor NF-AT by interactions between calcineurin and Bcl-2". Nature. 386 (6626): 728–31. Bibcode:1997Natur.386..728S. doi:10.1038/386728a0. PMID 9109491. S2CID 4277216.
- Kashishian A, Howard M, Loh C, Gallatin WM, Hoekstra MF, Lai Y (1998). "AKAP79 inhibits calcineurin through a site distinct from the immunophilin-binding region". J. Biol. Chem. 273 (42): 27412–9. doi:10.1074/jbc.273.42.27412. PMID 9765270.
- Wang HG, Pathan N, Ethell IM, Krajewski S, Yamaguchi Y, Shibasaki F, McKeon F, Bobo T, Franke TF, Reed JC (1999). "Ca2+-induced apoptosis through calcineurin dephosphorylation of BAD". Science. 284 (5412): 339–43. Bibcode:1999Sci...284..339W. doi:10.1126/science.284.5412.339. PMID 10195903.
- Fuentes JJ, Genescà L, Kingsbury TJ, Cunningham KW, Pérez-Riba M, Estivill X, de la Luna S (2000). "DSCR1, overexpressed in Down syndrome, is an inhibitor of calcineurin-mediated signaling pathways". Hum. Mol. Genet. 9 (11): 1681–90. doi:10.1093/hmg/9.11.1681. PMID 10861295.
- Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (2000). "DNA cloning using in vitro site-specific recombination". Genome Res. 10 (11): 1788–95. doi:10.1101/gr.143000. PMC 310948. PMID 11076863.
- Frey N, Richardson JA, Olson EN (2000). "Calsarcins, a novel family of sarcomeric calcineurin-binding proteins". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (26): 14632–7. Bibcode:2000PNAS...9714632F. doi:10.1073/pnas.260501097. PMC 18970. PMID 11114196.
- Siddiq A, Miyazaki T, Takagishi Y, Kanou Y, Hayasaka S, Inouye M, Seo H, Murata Y (2001). "Expression of ZAKI-4 messenger ribonucleic acid in the brain during rat development and the effect of hypothyroidism". Endocrinology. 142 (5): 1752–9. doi:10.1210/endo.142.5.8156. PMID 11316738.
외부 링크
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