알팍살론

Alfaxalone
알팍살론
Chemical structure of alfaxalone
Bottle of Alfaxan; contains an opaque white liquid
임상자료
상명알팍산
기타 이름Alphaxalone, Alphaxolone, Alfaxolone, 3α-Hydroxy-5α-pregane-11,20-dione, PHAX-001, Paxan, Alphaxalone (BAN )
AHFS/Drugs.com국제 마약 이름
라이센스 데이터
마약류
ATCvet 코드
법적현황
법적현황
약동학 데이터
단백질 결합30–50%
신진대사간체
대사물
  • 알팍살론 글루쿠로니드(개 전공)
  • 20-히드록시팔락살론 황산염(고양이 전공)
제거 반감기
  • 25분(초)
  • 45분(시간)
배설대부분 신장
식별자
  • (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-17-acetyl-3-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-11-one
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.164.405 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C21H32O3
어금질량332.484 g·190−1
3D 모델(JSmol)
  • O=C2[C@H]3[C@H]([C@H])1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)C2)CC[C@H]4C[C@H](O)CC[C@]34C
  • InChI=1S/C21H32O3/c1-12(22)16-6-7-17-15-5-4-13-10-14(23)8-9-20(13,2)19(15)18(24)11-21(16,17)3/h13-17,19,23H,4-11H2,1-3H3/t13-,14+,15-,16+,17-,19+,20-,21+/m0/s1 checkY
  • 키:DUHUCHOQIDJXAT-OLVMNOGESA-N checkY
(iii)

알팍솔론(Alfaxalone) 또는 알팍솔론(Alphaxolone)으로도 알려져 있으며 알팍산(Alfaxan)이라는 상표명으로 판매되고 있는 알팍살론은 신경 활성 스테로이드 및 일반 마취제로 현재 수의학 실습에서 마취 유도제와 주사 마취제로 사용되고 있다.[1][2][3] 다른 유도제보다 가격이 비싸지만 심혈관 계통에 대한 우울증 효과가 없어 선호하는 경우가 많았다.[4] 현재의 수의학 관행에서 볼 수 있는 가장 흔한 부작용은 알팍산이 다른 진정제 및 마취제와 동시에 투여될 때 호흡기 우울증이다.; 치료를 받지 않을 때, 수의학 환자들도 깨어날 때 동요하고 과민하게 된다.

Alfaxalone은 GABAA 수용체에 대한 양의 알로스테리학적 모듈레이터로, 고농도에서는 GABAA 수용체의 직접 작용제로 작용한다. 간으로 빠르게 맑아져 비교적 짧은 말단 반감기를 주고 체내에 축적되는 것을 막아 과다복용 가능성을 낮춘다.

수의학용

알팩살린은 동물에게 유도제, 주사성 마취제, 진정제로 쓰인다.[5] 고양이와 개에게 흔히 쓰이지만 토끼,[6] 말, 양, 돼지 등에도 잘 쓰이고 있으며, 붉은귀거북이, 악솔로틀, 초록이구아나, 마모셋,[7] 코이 어류 등 외래종에도 잘 쓰이고 있다.[8] 유도제로서, 알팍살린은 동물이 삽관될 정도로 충분히 긴장을 풀게 하고, 그 다음 흡입 마취의 투여를 허용한다. 조제(유도 전 진정제 투여)는 유도제로서 알팍살인의 효력이 높아진다.[7] 알팍살론은 30분 미만의 수술에서 가스마취제 대신 사용할 수 있는데, 여기서 IV(정규율 주입)를 통해 일정한 비율로 투여된다. 이는 특히 기관지내과 튜브가 없기 때문에 기관지외과나 기관지 눈물의 보수와 같은 시술에 유용하다.[4][9] 일단 알팍살인의 투여가 멈추면, 그 동물은 마취에서 빠르게 회복된다.[10]

알팍살롱은 근육내(IM) 투여 시 진정제로 사용될 수 있지만, 이는 더 많은 양을 필요로 한다(모든 국가가 알팍살롱을 IM 투여하도록 허용하는 것은 아니다).[11][12]

그것이 마취제로 사용되었음에도 불구하고, 알팍살론 자체는 진통제 성질을 가지고 있지 않다.[7]

사용 가능한 양식

미국에서는 (둘 다 자극에 대해 더 큰 동요와 과민성을 가지고 더 긴 회복을 야기하기 때문에) 알팩살린이 IM 또는 피하 사용을 위해 허가되지 않았지만, 그것은 고양이에게 일상적으로 IM을 사용하며, 다른 나라에서도 이와 같이 면허가 있다.[4][13]

Alfaxalone은 2-hydroxylpropyl-β 시클로덱스트린(사람에게 독성이 있다)에 용해된다.[14] 사이클로덱스트린은 알팍스널이 머무르는 소수성 코어를 가진 전분자로, 혼합물이 물에 녹아 수용액으로 팔릴 수 있다. 그들은 하나의 단위로서 활동하며, 체내 단 한 번만 분리된다.[11][15]

특정 모집단

알팍살라는 임신한 고양이들에게 제왕절개를 하는 데 사용되어왔다; 비록 그것이 태반 장벽을 넘고 새끼 고양이들에게 약간의 영향을 주긴 했지만, 호흡기 우울증은 없고, 지속적인 영향은 없다. Alfaxalone은 또한 어린 강아지들과 새끼 고양이들에게 안전한 것으로 밝혀졌다.[16][17]

알팩살린은 심실 부정맥이 있는 개와 8등분자들에게 좋은 마취제로 알려져 있다.[13][18]

부작용

알팍살롱은 다른 마취제에 비해 부작용이 상대적으로 적으며, 가장 눈에 띄는 것은 임상 용량에서 심혈관 우울증이 없다는 점인데, 이는 마취제 중에서도 특이하다.[10][13] 가장 흔한 부작용은 호흡기 우울증이다: 가장 보편적인 무호흡증 외에도, 알팍살론은 또한 혈액 속의 호흡수, 분량, 산소 포화도를 감소시킬 수 있다.[17] 알팍살론은 최소 60초 동안 또는 마취가 유도될 때까지 천천히 투여해야 하며, 빠른 투여는 무호흡의 위험을 증가시키기 때문이다.[5][13] Alfaxalone은 뇌혈류 감소, 뇌내압박, 체온감소 등 중추신경계에 약간의 우울한 영향을 미친다.[17]

특히 마취 부작용에 취약한 그레이하운드는 간으로 가는 혈류와 산소 공급이 줄어들 수 있었다.[17]

사전 치료를 사용하지 않을 때 알팍살린은 동물(특히 고양이)이 회복할 때 동요하게 한다.[4][13] 개와 고양이는 공중에서 노를 젓고, 과도하게 목소리를 내고, 경직되거나 경직된 상태를 유지할 수 있으며, 빛과 소음과 같은 외부 자극에 대해 과장된 반응을 보인다. 이 때문에 알팩스홀로 마취에서 회복한 동물들은 조용하고 어두운 곳에 머무는 것이 좋다.[17]

과다 복용

빠른 신진대사와 몸에서 알팍살린이 제거되면 과다복용 가능성이 줄어든다.[10] 고양이에게 독성을 유발하는 데는 보통 복용량의 28배가 넘게 걸릴 것이다.[11] 그러나 이러한 복용량은 저혈압, 무호흡, 저산소증, 부정맥(무호흡증, 저산소증에 의한 것)을 유발할 수 있다.[11]

약리학

약리역학

GABAA 수용체 및 다양한 리간드 결합 부위의 위치.

알팩살린은 글루코르티코이드나 미네랄코르티코이드 작용이 없지만 프로게스테론에서 파생된 신경 활성 스테로이드다.[4][10] 대신 GABAA 수용체에 작용하여 작용한다.[19] α 서브유닛의 M3/M4 영역과 결합하여 염화물이온의 세포로의 이동을 용이하게 하기 위해 수용체를 알로스테리릭적으로 수정하여 시냅스 후 신경(작용 전위를 억제)의 과극화를 초래한다. 1마이크로몰라 이상의 농도에서 알팍살인은 [20]α와 β 서브유닛(실제 GABA 결합 부위 근처) 사이의 인터페이스에 있는 부지에 결합하며 벤조디아제핀과 유사한 GABA 작용제 역할을 한다.[17][21] 그러나 알팍살레는 벤조디아제핀 결합 부지를 공유하지 않고,[22] 실제로 벤조디아제펜보다 다른 GABAA 수용체를 선호한다. α1-β2-β2-l2-L 이소폼에서 가장 잘 작동한다.[11] 신경작용 스테로이드제는 GABAA 수용체의 발현을 증가시켜 내성을 키우기가 더욱 어렵다는 연구결과가 나왔다.[21]

약동학

알팩살린은 신진대사가 빠르고 체내에 축적되지 않는다. 따라서 인덕션제로 사용해도 마취에서 회복하는 데 필요한 시간은 늘어나지 않는다.[4][10] 멸균수에 희석해 더 천천히 투여하면 실제 알팍살린이 덜 필요하다.[9] 알팍살린은 혈장 단백질의 30~50%에 결합하며,[23] 임상 용량(각각 2mg/kg, 5mg/kg)으로 투여했을 때 개에서는 25분, 고양이에서는 45분 정도의 말단 반감기를 가지고 있다. 약동학은 고양이와 개에 있어서 비선형적이다.[14][24]

대부분의 알팩스 신진대사는 간에서 이루어지지만 일부는 폐와 신장에서도 일어난다.[24] 간에서는 1상(사이토크롬 P450 의존)과 2상(융합 의존) 대사를 모두 거친다. 1단계 제품은 고양이와 개에서 동일하다: allopefigrione, 3β-alfaxalone, 20-hydroxy-3β-alfaxalone, 2-hydroxyalfaxalone, 2α-hydroxyalfaxalone.[11][17] 개의 경우, 2상 대사물은 알팍살론 글루쿠로니드(주대사물), 20-히드록살팔론 황산염, 2α-히드록살팔락살론 글루쿠로니드이다. 고양이의 경우 알팍살론 글루쿠로니드보다 20-히드록산알프락살론 황산염이 더 많이 생산된다; 고양이도 개에는 없는 3β-알팍살-황산염을 가지고 있다.[11][17]

알팍살린은 대부분 소변으로 배설되지만 일부는 담즙에도 배설된다.

화학

프로게스테론(왼쪽)과 그 파생상품인 알팍솔란(오른쪽); 차이점은 분홍색으로 강조되어 있다.
참고 항목: 신경 스테로이드 목록

11-oxo-3α,5α-tetrahydrogesterone, 5α-pregnan-3α-ol-11,20-dione 또는 3α-hydroxy-5α-pregnan-11,20-dione라고도 알려진 알팍살론은 합성임신 스테로이드로이드 및 프로게스테론의 파생물이다.[1] 구체적으로 C3케톤이 히드록실 그룹으로 축소되고, C4와 C5 포지션의 이중 결합이 축소되어 현재는 단일 결합이며, C11 포지션에서 케톤이 대체된 프로게스테론의 변형이다.[1] Alfaxalone은 또한 allop pecentanolone의 파생물로, 그것과 C11 ketone의 첨가만으로 다르다.[1] 그 밖에 밀접한 관련이 있는 스테로이드로는 가나솔론, 히드록시디온, 미낙솔론, 임페놀론, 레나놀론 등이 있다.[1]

역사

1941년에 프로게스테론과 5β-프리그나네디온느는 설치류에서 CNS 억제 효과를 가진 것으로 밝혀졌다. 이것은 마취제로 사용될 수 있는 합성 스테로이드를 만들기 위한 검색을 시작했다. 이러한 노력의 대부분은 알팍스널을 더 수용성 있게 만들기 위한 것이었다.[21]

1971년 알팍살론과 알파돌론 아세테이트의 조합이 마취제 알테신(인간용)과 사판(수의용)으로 출시되었다.[7][24] 그 둘은 Cremophor EL에 용해되었다: 폴리옥시엘틸화 카스토르 오일 계면활성제.[14]

알테신은 1984년 아나필락시스(anaphylaxis)를 유발했다는 이유로 시장에서 퇴출됐다.이것은 알팍솔론이나 알파돌론이 아닌 신체가 히스타민을 분비하게 한 크렘포르 EL 때문이라는 것이 나중에 밝혀졌다.[7][13][21] 사판은 개만을 위한 용도로만 사용이 금지되었지만, 다른 동물들만을 위한 체제는 유지되었는데, 그 중 어느 것도 개들이 했던 것과 같은 현존하는 히스타민으로 방출되는 것은 없었다.[25] 심혈관 계통에 대한 억제 효과가 없어 고양이에게 여전히 특히 중시되었는데, 이 때문에 당시 시중에서 판매되고 있던 어떤 마취제보다 3배나 덜 치명적이었다.[7][9] 히스타민이 분비되면서 대부분의 고양이들(70%)이 귀와 발에 부종과 과페레미아가 생겼고 일부 고양이들만이 후두부종이나 폐부종을 앓았다.[26][25]

1999년에 고양이들을 위해 라오필라이드 형태의 알팍살린이 출시되었다.[11] 신약 알팍산(Alfaxan)은 캐리어 에이전트로 사이클로덱스트린을 사용해 캄포르 엘(EL)보다 알팍솔린을 더 수용성 있게 만들었다.[13] 알파돌론은 최면 효과가 상당히 약했기 때문에 혼합물에는 포함되지 않았다.[25] 2000-2001년 호주에서 알팍산의 수성형이 출시되었고, 2002년 마침내 사판이 시장에서 퇴출되었다. 알팍산은 2007년 영국, 2008년 중부 유럽, 2011년 캐나다, 2012년 미국에서 출시됐다.[11][12]

현재 알팍살린의 인간 형태는 '팍산(Paxan)'이라는 이름으로 개발 중에 있는데, 알팍살린은 7술포 부틸-에테르-β-사이클로덱스트린에 용해될 예정인데, 알팍산에서 사용되는 사이클로덱스트린과는 달리 사람에게 독성이 없다.[14]

사회와 문화

일반 이름

알팍살론은 알팍솔론의 , , , , 그리고 이다. 알팍살라는 약의 전자가 되었지만,[1][2] 이것은 결국 바뀌게 되었다. 알팍솔론과 알팍솔론은 추가적인 대체 철자법이다.[1][2][3][27]

브랜드명

알팍살레는 1971년 알파돌론 아세테이트와 함께 인간용으로는 알테신, 수의용으로는 사판이라는 브랜드로 시판되었다.[17][28] 알테신은 1984년에 시장에서 철수된 반면 사판은 여전히 시장점유율을 유지했다.[29] 알팍살린을 함유한 새로운 제형은 1999년 알팍산이라는 상표명으로 수의학용으로만 도입되었다.[17][28] 알팍산의 도입에 따라 사판은 점차 단종되어 현재는 더 이상 시판되고 있지 않다.[29][30] 알팍살론만을 포함한 또 다른 새로운 제형은 현재 잠정적인 브랜드 팍산(Paxan)이라는 이름으로 인간에게 쓰이기 위해 개발 중에 있다.[14][31]

유용성

Alfaxalone은 호주, 벨기에, 캐나다, 프랑스, 독일, 아일랜드, 일본, 네덜란드, 뉴질랜드, 남아프리카 공화국, 한국, 스페인, 대만, 영국, 미국 등 여러 국가에서 알팍산이라는 상표로 수의학용으로 판매되고 있다.[3][32][33]

참조

  1. ^ a b c d e f g Elks J (14 November 2014). The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies. Springer. pp. 664–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  2. ^ a b c Morton IK, Hall JM (6 December 2012). Concise Dictionary of Pharmacological Agents: Properties and Synonyms. Springer Science & Business Media. p. 11. ISBN 978-94-011-4439-1.
  3. ^ a b c "Alfaxalone". Drugs.com.
  4. ^ a b c d e f Rezende M (June 2015). "Reintroduced Anesthetic Alfaxalone" (PDF). Clinician's Brief. Archived from the original (PDF) on July 23, 2015. Retrieved July 14, 2017.
  5. ^ a b US National Library of Medicine. "ALFAXAN- alfaxalone injection, solution". DailyMed. Retrieved July 15, 2017.
  6. ^ Varga M (2014). "Chapter 4: Anaesthesia and Analgesia". Textbook of Rabbit Medicine (2nd ed.). Butterworth-Heinemann. pp. 178–202. ISBN 9780702049798.
  7. ^ a b c d e f Clarke KW, Trim CM, Hall LW, eds. (2014). "Chapter 6: General pharmacology of the injectable agents used in anaesthesia". Veterinary Anaesthesia (11th ed.). Oxford: W.B. Saunders. pp. 135–153. doi:10.1016/B978-0-7020-2793-2.00006-2. ISBN 9780702027932.
  8. ^ Minter LJ, Bailey KM, Harms CA, Lewbart GA, Posner LP (July 2014). "The efficacy of alfaxalone for immersion anesthesia in koi carp (Cyprinus carpio)". Veterinary Anaesthesia and Analgesia. 41 (4): 398–405. doi:10.1111/vaa.12113. PMID 24754530.
  9. ^ a b c Clarke KW, Trim CM, Hall LW, eds. (2014). "Chapter 16: Anaesthesia of the cat". Veterinary Anaesthesia (11th ed.). Oxford: W.B. Saunders. pp. 499–534. doi:10.1016/B978-0-7020-2793-2.00016-5. ISBN 9780702027932.
  10. ^ a b c d e Ferré PJ, Pasloske K, Whittem T, Ranasinghe MG, Li Q, Lefebvre HP (July 2006). "Plasma pharmacokinetics of alfaxalone in dogs after an intravenous bolus of Alfaxan-CD RTU". Veterinary Anaesthesia and Analgesia. 33 (4): 229–36. doi:10.1111/j.1467-2995.2005.00264.x. PMID 16764587.
  11. ^ a b c d e f g h i Warne LN, Beths T, Whittem T, Carter JE, Bauquier SH (February 2015). "A review of the pharmacology and clinical application of alfaxalone in cats". Veterinary Journal. 203 (2): 141–8. doi:10.1016/j.tvjl.2014.12.011. PMID 25582797.
  12. ^ a b Zeltzman P (November 17, 2014). "Why Administering Alfaxalone Requires A Bit of Education". Veterinary Practice News. Retrieved July 14, 2017.
  13. ^ a b c d e f g Nieuwendijk H (March 2011). "Alfaxalone". Veterinary Anesthesia & Analgesia Support Group. Retrieved July 14, 2017.
  14. ^ a b c d e Absalom AR, Mason KP (March 1, 2017). Total Intravenous Anesthesia and Target Controlled Infusions: A Comprehensive Global Anthology. Springer. pp. 31, 306. ISBN 9783319476094.
  15. ^ Klöppel H, Leece EA (January 2011). "Comparison of ketamine and alfaxalone for induction and maintenance of anaesthesia in ponies undergoing castration". Veterinary Anaesthesia and Analgesia. 38 (1): 37–43. doi:10.1111/j.1467-2995.2010.00584.x. PMID 21214708.
  16. ^ Bourne W (2014). "Chapter 19: Anaesthesia for obstetrics". In Clarke KW, Trim CM, Hall LW (eds.). Veterinary Anaesthesia. Canadian Medical Association Journal. Vol. 14 (11th ed.). Oxford: W.B. Saunders. pp. 587–598. doi:10.1016/B978-0-7020-2793-2.00019-0. ISBN 9780702027932. PMC 1707545. PMID 20315061.
  17. ^ a b c d e f g h i j Grimm KA, Lamont LA, Tranquilli WJ, Greene SA, Robertson SA (2015). Veterinary Anesthesia and Analgesia (5th ed.). John Wiley & Sons. pp. 289–290. ISBN 9781118526200.
  18. ^ Clarke KW, Trim CM, Hall LW, eds. (2014). "Chapter 15: Anaesthesia of the dog". Veterinary Anaesthesia (11th ed.). Oxford: W.B. Saunders. pp. 135–153. doi:10.1016/B978-0-7020-2793-2.00015-3. ISBN 9780702027932.
  19. ^ Harrison NL, Vicini S, Barker JL (February 1987). "A steroid anesthetic prolongs inhibitory postsynaptic currents in cultured rat hippocampal neurons". The Journal of Neuroscience. 7 (2): 604–9. doi:10.1523/JNEUROSCI.07-02-00604.1987. PMC 6568915. PMID 3819824.
  20. ^ Visser SA, Smulders CJ, Reijers BP, Van der Graaf PH, Peletier LA, Danhof M (September 2002). "Mechanism-based pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of concentration-dependent hysteresis and biphasic electroencephalogram effects of alphaxalone in rats". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 302 (3): 1158–67. doi:10.1124/jpet.302.3.1158. PMID 12183676.
  21. ^ a b c d Martinez-Botella G, Ackley MA, Salituro FG, Doherty JJ (January 1, 2014). Natural and Synthetic Neuroactive Steroid Modulators of GABAA and NMDA Receptors. Annual Reports in Medicinal Chemistry. Vol. 49. pp. 27–42. doi:10.1016/B978-0-12-800167-7.00003-1. ISBN 9780128003725. ISSN 0065-7743.
  22. ^ Mihic SJ, Whiting PJ, Klein RL, Wafford KA, Harris RA (December 1994). "A single amino acid of the human gamma-aminobutyric acid type A receptor gamma 2 subunit determines benzodiazepine efficacy" (PDF). The Journal of Biological Chemistry. 269 (52): 32768–73. PMID 7806498.
  23. ^ Maddison JE, Page SW, Church D, eds. (2008). "Alphaxalone (±alphadolone)". Small Animal Clinical Pharmacology. Elsevier Health Sciences. pp. 101–103. ISBN 9780702028588.
  24. ^ a b c Suarez MA, Dzikiti BT, Stegmann FG, Hartman M (May 2012). "Comparison of alfaxalone and propofol administered as total intravenous anaesthesia for ovariohysterectomy in dogs". Veterinary Anaesthesia and Analgesia. 39 (3): 236–44. doi:10.1111/j.1467-2995.2011.00700.x. PMID 22405473.
  25. ^ a b c Welsh L (May 8, 2013). Anaesthesia for Veterinary Nurses. John Wiley & Sons. p. 153. ISBN 9781118693148.
  26. ^ Liao P (August 2016). Anesthetic and Cardio-pulmonary Effects of Propofol or Alfaxalone with or without Midazolam Co-Induction in Fentanyl Sedated Dogs (PDF) (DVM). Guelph, Ontario: University of Guelph.
  27. ^ "Substance Name: Alfaxalone [INN:BAN:DCF:JAN]". ChemIDplus. US National Library of Medicine.
  28. ^ a b Papich MG (October 2015). Saunders Handbook of Veterinary Drugs: Small and Large Animal. Elsevier Health Sciences. pp. 17–18. ISBN 978-0-323-24485-5.
  29. ^ a b Clarke KW, Trim CM (28 June 2013). Veterinary Anaesthesia E-Book. Elsevier Health Sciences. p. 143. ISBN 978-0-7020-5423-5.
  30. ^ Fish RE (2008). Anesthesia and Analgesia in Laboratory Animals. Academic Press. pp. 315–. ISBN 978-0-12-373898-1.
  31. ^ "Alfaxalone (PHAX-001; Phaxan)". AdisInsight. Retrieved 27 July 2017.
  32. ^ 알팍산 공식 홈페이지
  33. ^ Tamura J, Ishizuka T, Fukui S, Oyama N, Kawase K, Miyoshi K, et al. (March 2015). "The pharmacological effects of the anesthetic alfaxalone after intramuscular administration to dogs". The Journal of Veterinary Medical Science. 77 (3): 289–96. doi:10.1292/jvms.14-0368. PMC 4383774. PMID 25428797. [Alfaxalone] is approved in some countries (e.g., Australia, New Zealand, Europe, Korea, Japan, USA and Canada) as an IV anesthetic agent in dogs and cats.