헌팅턴병

Huntington's disease
헌팅턴병
기타이름헌팅턴의 안무
Several neurons colored yellow and having a large central core with up to two dozen tendrils branching out of them, the core of the neuron in the foreground contains an orange blob about a quarter of its diameter
포함체(주황색)를 갖는 중간 가시 뉴런(노란색)의 편집된 현미경 이미지로서, 질병 과정의 일부로서 발생하는 것(이미지 폭 360 µm)
전문신경학
증상조정 및 걸음걸이, 기분 및 정신 능력을[1][2] 포함한 운동 능력의 문제
합병증폐렴, 심장병, 낙상으로 인한 신체적 상해, 자살[3]
보통발병30[4]~50세
지속장기[4]
원인들유전적(유전적 또는 새로운 돌연변이)[4]
진단방법유전자검사[5]
감별진단Sydenham's choora, 양성 유전성 choora, 루푸스, 부신생물 증후군, Wilson's disease[6]
치료서포트 케어[2]
약테트라베나진[3]
예후증상[4] 발생 후 15-20년
빈도수.10만 분의 4–15 (유럽계)[1]
이름은 다음과 같습니다.조지 헌팅턴

'헌팅턴의 안무'라고도 불리는 '헌팅턴병'(HD)은 대부분 유전되는 불치의 신경퇴행성 질환입니다[7].[8] 초기 증상은 종종 기분이나 정신적/정신적 능력에 대한 미묘한 문제입니다.[9][1] 전반적인 협응 부족과 불안정한 걸음걸이가 종종 뒤따릅니다.[2] 그것은 또한 안무라고 알려진 과운동성 운동 장애를 일으키는 기저 신경절 질환입니다.[10][11] 질병이 진행됨에 따라 조율되지 않은 무의식적인 안무의 신체 움직임이 더 분명해집니다.[1] 신체적 능력은 조율된 움직임이 어려워지고 말을 할 수 없게 될 때까지 점차 악화됩니다.[1][2] 정신적 능력은 일반적으로 치매, 우울증, 무관심, 충동성으로 쇠퇴합니다.[9][12][3] 구체적인 증상은 사람마다 다소 다릅니다.[1] 증상은 보통 30세에서 50세 사이에 시작되며, 어떤 나이에도 시작될 수 있지만 보통 40세 전후에 나타납니다.[12][9][3][4] 이 질병은 각 연속 세대에서 더 일찍 발생할 수 있습니다.[1] 환자의 약 8%는 20세 이전에 시작되며, 일반적으로 안무보다는 파킨슨병의 느린 움직임 증상을 나타내는 청소년 HD로 알려져 있습니다.[3]

HD는 일반적으로 Hunting tin 유전자(HTT)에 돌연변이를 가지고 있는 영향을 받은 부모로부터 유전됩니다.[4] 하지만 10%까지 새로운 변이로 인한 경우가 많습니다.[1] 헌팅틴 유전자는 헌팅틴 단백질(Htt)에 대한 유전 정보를 제공합니다.[1] 헌팅틴 단백질을 코딩하는 유전자에서 시토신-아데닌-구아닌(트리뉴클레오티드 반복 확장으로 알려져 있음)의 CAG 반복의 확장은 비정상적인 돌연변이 단백질(mHtt)을 초래하고, 이는 여러 가지 가능한 메커니즘을 통해 뇌 세포를 점진적으로 손상시킵니다.[8][13] 진단은 유전자 검사에 의한 것으로 증상 유무와 관계없이 언제든지 시행할 수 있습니다.[5] 이 사실은 개인이 검사를 선택할 만큼 충분히 성숙하다고 여겨지는 나이, 부모가 자녀에게 검사를 받을 권리가 있는지, 검사 결과의 비밀과 공개를 관리하는 것과 같은 몇 가지 윤리적 논쟁을 야기합니다.[2]

HD에 대한 치료법은 알려져 있지 않으며, 이후 단계에서는 전일제 치료가 필요합니다.[2] 치료는 일부 증상을 완화하고 일부는 삶의 질을 향상시킬 수 있습니다.[3] 운동 문제를 치료하는 가장 좋은 증거는 테트라베나진입니다.[3] HD는 유럽계 인구 100,000명 중 약 4~15명에게 영향을 미칩니다.[1][3] 핀란드와 일본에서는 드물지만 아프리카에서는 발생률이 알려지지 않았습니다.[3] 이 질병은 남성과 여성에게 똑같이 영향을 미칩니다.[3] 폐렴, 심장병, 낙상으로 인한 신체적 부상과 같은 합병증은 기대 수명을 감소시키지만, 치명적인 흡인성 폐렴은 이 질환을 가진 사람들의 궁극적인 사망 원인으로 흔히 언급됩니다.[14][12][3] 약 9%의 경우에 자살이 사망의 원인이 됩니다.[3] 일반적으로 사망은 질병이 처음 발견된 시점으로부터 15-20년 후에 발생합니다.[4]

이 병에 대한 최초의 기술은 1841년 미국 의사 찰스 오스카 워터스에 의해 알려졌습니다.[15] 이 병은 1872년 미국 의사 조지 헌팅턴에 의해 더 자세히 설명되었습니다.[15] 유전적 근거는 1993년 유전병 재단이 주도한 국제 공동 노력에 의해 발견되었습니다.[16][17] 1960년대 후반부터 대중의 인식을 높이고 개인과 가족에 대한 지원을 제공하며 연구를 촉진하기 위해 연구 및 지원 단체가 결성되기 시작했습니다.[17][18] 연구 방향에는 질병의 정확한 메커니즘 결정, 연구를 돕기 위한 동물 모델 개선, 증상을 치료하거나 질병의 진행을 늦추기 위한 약물 및 전달 테스트, 손상되거나 손실된 뉴런을 대체하는 것을 목표로 줄기세포 치료와 같은 절차를 연구하는 것이 포함됩니다.[16]

징후 및 증상

헌팅턴병의 징후와 증상은 30세에서 50세 사이에 가장 흔하게 나타나지만, 어느 연령대에서나[4] 시작될 수 있고 운동, 인지, 정신과적 증상의 삼박자로 나타납니다.[19] 초기에 발병하면 소년 헌팅턴병으로 알려져 있습니다.[20] 50%의 경우 정신과적 증상이 먼저 나타납니다.[19] 그들의 진행은 종종 초기 단계, 중간 단계 및 초기 단계에서 설명됩니다.[2] 초기에는 미묘한 성격 변화, 인지능력과 신체능력의 문제, 과민성, 기분변동 등이 일어나는데, 이 모든 것들이 눈에 띄지 않을 수 있으며,[21][22] 이는 보통 운동 증상에 선행합니다.[23] HD를 가진 거의 모든 사람들은 결국 비슷한 신체 증상을 나타내지만, 인지 및 행동 증상의 시작, 진행 및 정도는 개인마다 크게 다릅니다.[24][25]

가장 특징적인 초기 신체 증상은 찌르레기, 무작위적, 통제할 수 없는 움직임인 안무입니다.[10] 많은 사람들이 그들의 비자발적인 움직임을 인식하지 못하거나 그들에 의해 방해를 받습니다.[1] 안무는 처음에는 일반적인 무긴장, 의도치 않게 시작되거나 완료되지 않은 작은 동작, 협응의 부족 또는 느린 맹장 눈 움직임으로 나타날 수 있습니다.[26] 이러한 경미한 운동 이상은 일반적으로 적어도 3년 정도는 운동 기능 장애의 더 명백한 징후에 앞서 있습니다.[27] 장애가 진행됨에 따라 경직, 쓰라림 동작, 자세 이상 등의 증상이 뚜렷하게 나타납니다.[26] 이것들은 움직임을 담당하는 뇌의 시스템이 영향을 받았다는 신호입니다.[28] 정신 운동 기능이 점점 더 손상되어 근육 조절이 필요한 모든 작용이 영향을 받습니다. 경직이나 근육 수축과 같은 근육 조절에 영향을 받는 경우 이를 디스토니아라고 합니다. 디스토니아(Dystonia)는 신경학적인 운동 과다 장애로, 비틀리거나 반복적인 움직임을 보이며, 이는 떨림과 유사할 수 있습니다. 일반적인 결과는 신체적 불안정, 비정상적인 얼굴 표정, 씹고 삼키고 말하는 데 어려움이 있습니다.[26] 수면 장애와 체중 감소도 관련 증상입니다.[29] 식사의 어려움은 일반적으로 체중 감소를 유발하고 영양실조로 이어질 수 있습니다.[30][31] 체중 감소는 헌팅턴병을 앓고 있는 사람들에게 흔하며, 그 병으로 진행됩니다. 청소년 HD는 일반적으로 더 빠른 속도로 진행되며 인지력 저하가 더 크며, 안무는 설사 있다 하더라도 짧게 나타나며, 움직임의 느림, 경직 및 떨림의 Westphal 변이는 청소년 HD에서 더 일반적이며 발작도 마찬가지입니다.[26][29]

인지 능력은 점진적으로 손상되고 일반적으로 치매로 쇠퇴하는 경향이 있습니다.[3] 특히 영향을 받는 것은 계획, 인지적 유연성, 추상적 사고, 규칙 습득, 적절한 행동의 시작 및 부적절한 행동의 억제를 포함하는 실행 기능입니다. 다양한 인지 장애에는 과제에 집중하는 어려움, 유연성 부족, 충동성 부족, 자신의 행동과 능력에 대한 인식 부족, 새로운 정보를 배우거나 처리하는 데 어려움이 포함됩니다. 질병이 진행됨에 따라 기억력 결핍이 나타나는 경향이 있습니다. 보고된 장애는 일시적인 기억(자신의 삶에 대한 기억), 절차적인 기억(활동을 수행하는 신체에 대한 기억) 및 작업 기억의 결손을 포함하여 단기 기억 결손에서 장기 기억 장애에 이르기까지 다양합니다.[28]

보고된 신경정신과적 징후는 불안, 우울, 감정의 표시 감소, 자기중심성, 공격성, 강박적 행동과 환각 및 망상입니다.[32] 다른 흔한 정신 질환으로는 강박 장애, 조증, 불면증, 조울증 등이 있습니다. 다른 사람의 부정적인 표현을 인식하는 데 어려움도 관찰되었습니다.[28] 이러한 증상의 유병률은 연구마다 매우 다양하며, 정신 질환의 평생 유병률은 33%에서 76%[32] 사이로 추정됩니다. 질병을 앓고 있는 많은 사람들과 그 가족들에게 이러한 증상은 질병의 가장 고통스러운 측면 중 하나이며, 종종 일상 기능에 영향을 미치고 제도화의 이유가 됩니다.[32] HD의 초기 행동 변화는 자살 위험을 증가시킵니다.[10] 종종 개인은 안무, 인지 및 정서 장애에 대한 인식이 감소합니다.[33]

돌연변이 사냥주석은 신체 전체에서 발현되며 뇌 외부의 이러한 발현에 의해 직접적으로 발생하는 말초 조직의 이상과 관련이 있습니다. 이러한 이상에는 근육 위축, 심부전, 내당능 장애, 체중 감소, 골다공증, 고환 위축 등이 포함됩니다.[34]

유전학

사람들은 누구나 사냥감 단백질을 암호화하는 두 개의 사냥감 유전자(HTT)를 가지고 있습니다. HTT는 HD 유전자, IT15 유전자라고도 불립니다(흥미로운 전사체 15). 이 유전자의 일부는 트리뉴클레오티드 반복 확장이라고 불리는 반복되는 섹션으로, 짧은 반복이며, 이는 개체 간의 길이가 다르고 세대 간의 길이가 변할 수 있습니다. 건강한 유전자에 반복이 존재하는 경우 동적 돌연변이로 인해 반복 횟수가 증가하여 유전자에 결함이 발생할 수 있습니다. 이 반복되는 부분의 길이가 특정 임계치에 도달하면 돌연변이 헌팅틴 단백질(mHtt)이라고 불리는 변형된 형태의 단백질을 생성합니다. 이 단백질들의 다양한 기능들이 병적인 변화의 원인이 되고, 이것이 다시 병적인 증상을 일으킵니다. 헌팅턴 병 돌연변이는 유전적으로 우세하고 거의 완전히 침투합니다; 한 사람의 HTT 대립유전자 중 하나의 돌연변이가 그 병을 일으킵니다. 그것은 성별에 따라 유전되는 것이 아니라 유전자의 반복되는 부분의 길이에 의해 유전되기 때문에 그 심각성은 영향을 받는 부모의 성별에 의해 영향을 받을 수 있습니다.[26]

유전자 변이

HD는 유전자의 반복되는 부분의 길이가 정상 범위를 초과하기 때문에 발생하는 여러 가지 트리뉴클레오티드 반복 장애 중 하나입니다.[26] HTT 유전자는 4p16.3에서 4번 염색체의[26] 짧은 팔에 위치합니다. HTT는 시토신-아데닌-구아닌(CAG)-3개의 DNA 염기 서열을 여러 번 반복합니다(즉, ...). CAGCAG...), 트리뉴클레오티드 반복으로 알려져 있습니다.[26] CAG는 아미노산 글루타민의 세 글자 유전 코드(코돈)이므로, 이들의 일련의 결과는 폴리글루타민 트랙(또는 폴리Q 트랙)으로 알려진 글루타민 사슬과 유전자의 반복되는 부분인 폴리Q 영역을 생성합니다.[35]

정규 반복 횟수의 상위 범위와 질병을 유발하는 반복 횟수의 범위를 보여주는 그래픽입니다.
CAG 반복[26] 횟수에 따른 트리뉴클레오티드 반복의 분류 및 그에 따른 질병 상태
리피트카운트 분류 질병상태 자손에 대한 위험
<27 보통의 영향을 받지 않습니다. 없음.
27–35 중간의 영향을 받지 않습니다. 상승, 그러나 50% 미만
36–39 침투율 감소 영향을 받을 수도 있고 받지 않을 수도 있음 50%
40+ 완전관통 영향을 받을 것입니다. 50%

일반적으로 사람들은 polyQ 영역에 36개 미만의 반복된 글루타민을 가지고 있으며, 이로 인해 세포질 단백질인 hunting tin이 생성됩니다.[26] 그러나 36개 이상의 글루타민의 서열은 다른 특성을 가진 단백질을 생성합니다.[26] 돌연변이 사냥 주석(mHtt)이라고 불리는 이 변형된 형태는 특정한 종류의 뉴런의 붕괴 속도를 증가시킵니다. 뇌의 영역은 이러한 종류의 뉴런에 따라 서로 다른 양과 의존성을 가지며 그에 따라 영향을 받습니다.[26] 일반적으로 CAG 반복 횟수는 이 과정이 얼마나 영향을 받는지와 관련이 있으며, 증상 발현 연령 변화의 약 60%를 차지합니다. 나머지 변이는 환경과 HD의 메커니즘을 수정하는 다른 유전자에 기인합니다.[26] 약 36~39번 반복하면 병의 침투가 감소되고 훨씬 늦게 발병하고 증상의 진행이 느려집니다. 경우에 따라서는 증상이 전혀 눈치채지 못할 정도로 발병이 늦어질 수도 있습니다.[26] 반복 횟수(60회 이상)가 매우 많은 경우 HD 발병은 청소년 HD로 알려진 20세 미만에서 발생할 수 있습니다. 청소년 HD는 일반적으로 움직임의 느림, 강성 및 떨림을 특징으로 하는 Westphal 변종입니다. 이는 HD 캐리어의 약 7%를 차지합니다.[36][37]

상속

Diagram showing a father carrying the gene and an unaffected mother, leading to some of their offspring being affected; those affected are also shown with some affected offspring; those unaffected have no affected offspring
헌팅턴병은 상염색체 우성으로 유전됩니다. 각 자손이 영향을 받는 유전자를 물려받을 확률은 50%입니다. 유전은 성별과 무관하며 표현형은 세대를 거르지 않습니다.

Huntington병은 상염색체 우성 유전을 가지고 있는데, 이는 영향을 받은 개체가 일반적으로 영향을 받은 부모로부터 확장된 트리뉴클레오티드 반복(돌연변이 대립유전자)을 가진 유전자의 하나의 사본을 물려받는 것을 의미합니다.[26] 돌연변이의 침투율이 매우 높기 때문에, 유전자의 돌연변이 사본을 가지고 있는 사람들은 그 병에 걸릴 것입니다. 이러한 유형의 유전 패턴에서 영향을 받는 개인의 각 자손은 돌연변이 대립유전자를 유전할 위험이 50%이므로 장애에 영향을 받습니다(그림 참조). 이 확률은 성별에 관계가 없습니다.[38] X염색체나 Y염색체에 존재하는 형질은 성에 의존하는 유전자 또는 성에 연결된 유전자입니다.[39]

28 이상의 트리뉴클레오티드 CAG 반복 번호 부여는 복제 중에 불안정하며, 이러한 불안정성은 존재하는 반복 횟수에 따라 증가합니다.[26] 이것은 일반적으로 트리뉴클레오티드 반복의 정확한 사본을 복제하는 대신 세대가 지남에 따라(동적 돌연변이) 새로운 확장으로 이어집니다.[26] 이로 인해 연속적인 세대에서 반복 횟수가 변경되어 "중간" 반복 횟수(28–35) 또는 "침투율 감소"(36–40)를 가진 영향을 받지 않은 부모가 완전히 침투한 HD를 생성하는 반복 횟수가 증가함에 따라 유전자 사본을 전달할 수 있습니다.[26] 유전자 예측은 반복 횟수의 증가로 인해 연속적인 세대에서 발병 연령이 빨라지고 질병의 중증도가 높아지는 것으로 알려져 있습니다.[1] 불안정성은 난자 발생보다 정자 발생에서 더 크며,[26] 모계 유전 대립유전자는 보통 비슷한 반복 길이인 반면, 부계 유전 대립유전자는 길이가 증가할 가능성이 더 높습니다.[26][40] 헌팅턴병은 부모 모두 36번 이상 CAG가 반복되지 않는 새로운 돌연변이로 인해 거의 발생하지 않습니다.[41]

부모가 모두 확장된 HD 유전자를 가지고 있는 드문 상황에서는 위험도가 75%로 증가하고 부모 중 하나가 두 개의 확장된 사본을 가지고 있는 경우 위험도는 100%입니다(모든 자녀가 영향을 받습니다). 두 유전자가 모두 영향을 받는 사람은 드물어요. 한동안 HD는 두 번째 돌연변이 유전자의 보유가 증상과 진행에 영향을 미치지 않는 유일한 질병으로 여겨졌지만,[42] 이후 표현형과 진행 속도에 영향을 미칠 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다.[26][43]

매커니즘

헌팅틴 단백질은 100개 이상의 다른 단백질과 상호작용하며 여러 기능을 가지고 있는 것으로 보입니다.[44] 돌연변이 단백질(mHtt)의 행동은 완전히 이해되지 않았지만 특정 세포 유형, 특히 뇌 세포에 독성이 있습니다. 초기 손상은 처음에는 선조체에 있는 피질하 기저 신경절에서 가장 뚜렷하게 나타나지만, 질병이 진행됨에 따라 대뇌 피질의 영역을 포함한 뇌의 다른 영역에서도 영향을 받습니다. 초기 증상은 선조체의 기능과 그 피질 연결, 즉 움직임, 기분, 그리고 더 높은 인지 기능에 대한 통제에 기인합니다.[26] DNA 메틸화는 HD에서도 변화하는 것으로 보입니다.[45]

헌팅틴 함수

참고 항목: 헌팅틴 § 기능

Htt는 모든 세포에서 발현되며, 뇌와 고환에서 가장 높은 농도와 간, 심장, 폐에서 적당한 양이 발견됩니다. 그 기능은 불분명하지만 전사, 세포 신호 전달 및 세포 내 수송에 관여하는 단백질과 상호 작용합니다.[46] HD를 나타내도록 유전자 변형된 동물에서 Htt의 여러 기능이 확인되었습니다.[47] 이 동물들에서 Htt는 배아의 죽음과 관련이 있기 때문에 배아 발달에 중요합니다. 세포자멸사를 촉매하는 역할을 하는 효소인 카스파제는 유비퀴틴-단백질분해효소 시스템의 손상을 통해 돌연변이 유전자에 의해 활성화되는 것으로 생각됩니다. 또한 프로그램된 세포의 사멸을 방지하는 항아포토틱제 역할을 하며, 신경 발생 시 신경세포를 보호하고 생성을 조절하는 단백질인 뇌 유래 신경영양인자의 생성을 조절합니다. Htt는 또한 시냅스 소포 수송과 시냅스 전달을 촉진하고 신경 유전자 전사를 제어합니다.[47] Htt의 발현이 증가하면 뇌세포 생존율이 향상되고 mHtt의 영향이 감소하는 반면, Htt의 발현이 감소하면 mHtt의 존재에서 볼 수 있듯이 결과적인 특성이 더 높아집니다.[47] 따라서, 이 질병은 Htt의 부적절한 생산 때문이 아니라 체내에서 mHtt의 독성 기능 획득으로 인해 발생하는 것으로 생각됩니다.[26]

세포 변화

Closer view of neuron having a large central core with several tendrils branching out some of which branch again, the core of the contains an orange blob about a quarter of its diameter
HD에 의한 봉입체(염색된 주황색)를 갖는 뉴런의 현미경 이미지, 이미지 폭 250 µm

mHtt의 독성 작용은 여러 세포 변화를 통해 HD 병리를 발현하고 생성할 수 있습니다.[48][49] 돌연변이(폴리글루타민 확장) 형태에서 단백질은 폴리글루타민 확장을 포함하는 더 짧은 단편을 생성하는 절단되기 쉽습니다.[48] 이러한 단백질 단편은 잘못 접히고 응집되는 경향이 있어 여러 단백질의 비-천연 폴리글루타민 β-가닥이 수소 결합에 의해 함께 결합된 섬유형 응집체를 생성합니다.[13] 이러한 응집체는 다른 단백질 침착 질환에서 볼 수 있는 기본적인 교차 베타 아밀로이드 구조를 공유합니다.[50] 시간이 지남에 따라 응집체가 축적되어 세포 내에 봉입체를 형성하여 궁극적으로 신경 기능을 방해합니다.[13][48] 봉입체는 세포핵과 세포질 모두에서 발견되었습니다.[48] 뇌 세포에 포함된 신체는 가장 초기의 병리학적 변화 중 하나이며, 일부 실험에서는 세포에 독성이 있을 수 있다는 것을 발견했지만, 다른 실험에서는 신체 방어 메커니즘의 일부로 형성되어 세포를 보호하는 데 도움이 될 수 있다는 것을 보여주었습니다.[48]

mHtt가 세포 사멸을 일으킬 수 있는 몇 가지 경로가 확인되었습니다. 여기에는 단백질을 접고 잘못 접힌 단백질을 제거하는 데 도움을 주는 샤페론 단백질에 대한 효과, 세포를 제거하는 과정에서 역할을 하는 카스파제와의 상호작용, 글루타민이 신경세포에 미치는 독성 영향, 세포 내 에너지 생산 장애, 유전자 발현에 미치는 영향 등이 포함됩니다.[13][51]

돌연변이 헌팅틴 단백질이 미토콘드리아 기능 장애에 핵심적인 역할을 하는 것으로 밝혀졌습니다.[46] 미토콘드리아 전자 수송의 장애는 더 높은 수준의 산화 스트레스와 활성 산소 종의 방출을 초래할 수 있습니다.[52]

글루타민은 다량으로 존재할 경우 흥분성 독성이 있는 것으로 알려져 있으며, 이는 수많은 세포 구조에 손상을 줄 수 있습니다. HD에는 과량의 글루타민이 발견되지 않지만, 변화된 헌팅틴 단백질과 뉴런의 수많은 단백질의 상호작용은 글루타민에 대한 취약성을 증가시킵니다. 취약성이 증가하면 정상 글루타민 수치에서 흥분성 독성 효과가 나타날 것으로 생각됩니다.[13]

거시적 변화

참고 항목: 기저 신경절 질환
Diagram of a side view of the brain and part of the spinal cord, the front of the brain is to the left, in the centre are red and blue masses, the red mass largely overlaps the blue and has an arm that starts at its leftmost region and forms a spiral a little way out tapering off and ending in a nodule directly below the main mass
초기 헌팅턴병에서 가장 손상된 뇌 부위는 미상핵과 푸타멘으로 구성된 등쪽 선조체입니다.

처음에 뇌의 손상은 피질하 기저 신경절의 등쪽 선조체가 주로 영향을 받고 나중에 모든 부위에 피질이 관여하는 지역적으로 특이합니다.[53][54] 영향을 받는 기저 신경절의 다른 영역에는 흑질근(substantia nigra)이 포함되며, 피질 침범에는 피질층 3, 5, 6이 포함되며, 또한 해마, 소뇌의 푸르킨제 세포, 시상하부의 측면 결절 핵 및 시상의 일부가 관련되어 있음이 분명합니다.[26] 이 부위는 구조와 뉴런의 종류에 따라 영향을 받아 세포가 손실되면서 크기가 줄어듭니다.[26] 스트리아탈 배지 가시 뉴런은 가장 취약하며, 특히 외부 글로버스 팔리두스를 향해 돌출된 뉴런을 가지고 있으며, 내부 글로버스 팔리두스로 돌출된 뉴런과 가시 세포는 영향을 덜 받습니다.[26][55] HD는 또한 성상세포의 비정상적인 증가와 뇌의 면역세포인 미세아교세포의 활성화를 유발합니다.[56]

기저 신경절은 움직임과 행동 조절에 핵심적인 역할을 합니다. 그들의 기능은 완전히 이해되지 않았지만, 이론들은 그들이 인지 실행 시스템과[28] 운동 회로의 일부라고 제안합니다.[57] 기저 신경절은 일반적으로 특정한 움직임을 생성하는 많은 수의 회로를 억제합니다. 특정한 움직임을 시작하기 위해 대뇌 피질은 기저 신경절에 신호를 보내 억제가 방출되도록 합니다. 기저 신경절의 손상은 억제의 방출 또는 복원이 불규칙하고 제어되지 않을 수 있으며, 이로 인해 의도하지 않은 동작 또는 동작이 시작되거나 의도한 완료 전 또는 그 이상으로 동작이 중단되는 어색한 시작을 초래할 수 있습니다. 이 부위의 손상이 누적되면 운동 장애인 HD와 관련된 특징적인 불규칙한 움직임이 발생합니다.[57] 기저 신경절은 움직임을 억제할 수 없기 때문에 그 영향을 받는 사람들은 불가피하게 말을 생산하고 음식과 액체를 삼키는 능력이 저하됩니다.[58]

전사조절장애

전사 공동 조절자인 CBP(CreB-binding protein)는 상당수의 프로모터에서 보조 활성화제로서 생존 경로를 위한 유전자의 전사를 활성화하기 때문에 세포 기능에 필수적입니다.[51] CBP는 HTT가 폴리글루타민 함유 도메인을 통해 결합하는 아세틸트랜스퍼라제 도메인을 포함합니다.[59] 헌팅턴병에 걸린 사람들의 부검된 뇌도 CBP의 양을 엄청나게 감소시킨 것으로 밝혀졌습니다.[60] 또한 CBP가 과발현되면 폴리글루타민에 의한 사망이 감소되어 CBP가 헌팅턴병과 뉴런 전반에 중요한 역할을 한다는 것을 더욱 입증합니다.[51]

진단.

HD 발병에 대한 진단은 질병에 특이한 신체 증상이 나타난 후에 이루어질 수 있습니다.[26] HD의 가족력이 없는 경우 유전자 검사를 통해 신체 진단을 확인할 수 있습니다. 증상이 나타나기 전이라도 유전자 검사를 통해 개인이나 배아가 질병을 일으키는 HTT 유전자에 있는 트리뉴클레오티드 반복(CAG)의 확장된 사본을 가지고 있는지 확인할 수 있습니다. 유전자 상담은 검사 절차 전반에 걸쳐 그리고 확진 진단의 의미에 대한 조언과 안내를 제공하기 위해 이용할 수 있습니다. 이러한 영향은 개인의 심리, 경력, 가족 계획 결정, 친척 및 관계에 미치는 영향을 포함합니다. 사전 증상 테스트가 가능함에도 불구하고 HD를 상속할 위험이 있는 사람들 중 5%만이 HD 테스트를 선택합니다.[26]

임상

Cross section of a brain showing undulating tissues with gaps between them, two large gaps are evenly spaced about the centre.
HD 환자의 MR 뇌 스캔에서 나오는 코로나 섹션으로, 미상핵의 머리의 위축, 측심실의 전두 뿔의 확대(hydrocephalus exvacuo) 및 일반화된 피질[61] 위축을 보여줍니다.

신체 검사는 때때로 심리 검사와 결합되어 질병의 발병이 시작되었는지 여부를 판단할 수 있습니다.[26] 신체의 어느 부위든 의도하지 않은 과도한 움직임은 종종 의사의 진찰을 받아야 하는 이유가 됩니다. 이런 것들이 갑작스럽고 무작위적인 타이밍과 분포를 가진다면 HD 진단을 제안합니다. 인지적 또는 행동적 증상은 진단된 첫 증상이 거의 없으며, 대개 나중에 또는 더 발전할 때만 인식됩니다. 질병이 어디까지 진행되었는지는 운동, 행동, 인지 및 기능 평가에 기반한 전반적인 등급 시스템을 제공하는 통합 헌팅턴의 질병 등급 척도를 사용하여 측정할 수 있습니다.[62][63] CT 스캔이나 MRI 스캔과 같은 의료 영상은 오른쪽 그림에서 볼 수 있듯이 질병 초기에 미상핵의 위축을 보여줄 수 있지만 이러한 변화는 그 자체로 HD 진단이 아닙니다. 뇌위축은 질병의 진행 단계에서 볼 수 있습니다. 기능성 자기공명영상(fMRI), 양전자방출단층촬영(PET)과 같은 기능성 신경영상 기법은 신체 증상이 시작되기 전에 뇌 활동의 변화를 보일 수 있지만, 실험적인 도구여서 임상적으로 사용되지는 않습니다.[26]

예측유전자검사

HD는 상염색체 우성 유전 패턴을 따르고 있기 때문에 유전 위험이 있는 사람은 진단을 받으려는 강한 동기가 존재합니다. HD에 대한 유전자 검사는 혈액 검사로 구성되는데, 혈액 검사는 각각의 HTT 대립유전자에서 CAG 반복 횟수를 세는 것입니다.[64] 컷오프는 다음과 같습니다.

  • 40회 이상의 CAG 반복에서는 완전 침투 대립유전자(FPA)가 존재합니다.[65] 일반적으로 "양성 검사" 또는 "양성 결과"는 이 경우를 말합니다. 양성 결과는 증상이 시작되기 수십 년 전에 얻을 수 있기 때문에 진단으로 간주되지 않습니다. 그러나 음성 판정은 개인이 유전자의 확장된 사본을 가지고 있지 않고 HD가 발생하지 않는다는 것을 의미합니다.[26] 이 검사는 원래 50%의 유전 가능성이 있는 사람에게 위험도가 100%까지 올라가거나 제거되면 알려줍니다. 질병에 양성 반응을 보인 사람들은 질병이 나타날 정도로 오래 산다면 일생 중 언젠가 HD에 걸릴 것입니다.[26]
  • 36~39회 반복될 때, 불완전하거나 감소된 침투 대립유전자(RPA)는 증상을 유발할 수 있으며, 일반적으로 성인기 후반에 발생할 수 있습니다.[65] 최대 위험은 RPA를 가진 사람이 65세에 증상을 보일 60%, 75세에 70%입니다.[65]
  • 27~35회 반복에서 중간 대립유전자(IA) 또는 큰 정상 대립유전자는 피검사자의 증상 질환과 관련이 없지만 추가 유전 시 확장되어 자손에게 증상을 줄 수 있습니다.[65]
  • 반복 횟수가 26회 이하인 경우 결과는 HD와 관련이 없습니다.[65]

증상이 나타나기 전에 검사하는 것은 삶을 바꾸는 사건이고 매우 개인적인 결정입니다.[26] HD 테스트를 선택한 주된 이유는 직업과 가족 결정을 돕기 위해서입니다.[26] Huntington병에 대한 예측 검사는 1986년부터 연결 분석(여러 가족을 검사해야 함)을 통해 그리고 1993년부터 직접 돌연변이 분석을 통해 가능했습니다.[66] 당시 조사에 따르면 위험에 처한 사람의 50~70%가 검사를 받는 데 관심이 있었지만 예측 검사가 제공되었기 때문에 검사를 선택하는 경우는 훨씬 적었습니다.[67] HD를 물려받을 위험이 있는 사람의 95% 이상이 검사를 진행하지 않는데, 대부분 치료법이 없기 때문입니다.[26] 핵심적인 문제는 긍정적인 결과의 영향에 비해 개인이 HD를 개발할지 여부를 모르는 불안감입니다.[26] 결과와 상관없이 검사를 받은 지 2년이 지나면 스트레스 수준이 낮아지지만 양성 판정을 받은 뒤에는 자살 위험이 높아집니다.[26] 장애를 물려받지 못한 것으로 판명된 사람은 영향을 받는 가족에 대한 생존자 죄책감을 경험할 수 있습니다.[26] 검사를 고려할 때 고려되는 다른 요소들은 판별 가능성과 양성 결과의 함의를 포함하는데, 이는 보통 부모가 영향을 받는 유전자를 가지고 있고 개인의 형제자매가 유전의 위험에 처하게 된다는 것을 의미합니다.[26] 한 연구에서 헌팅턴병에 걸릴 위험이 있는 개인의 46%에서 유전적 감별이 발견되었습니다. 건강보험이나 고용관계보다 개인적인 관계 안에서 더 높은 비율로 발생했습니다.[68] HD의 유전자 상담은 초기 의사 결정에 대한 정보, 조언 및 지원을 제공하고, 선택한 경우 테스트 프로세스의 모든 단계에 걸쳐 제공할 수 있습니다.[69] 이 검사의 의미 때문에, 검사를 받으려는 환자들은 Huntington에 대한 정보를 제공하는 세 번의 상담을 완료해야 합니다.[70]

HD에 대한 유전자 검사의 사용에 대한 상담과 지침은 상염색체 우성 소뇌 이완증과 같은 다른 유전 질환의 모델이 되었습니다.[26][71][72] HD에 대한 증상 전 검사는 다낭성 신장 질환, 가족성 알츠하이머병 및 유방암과 같은 유전적 변이가 있는 다른 질병에 대한 검사에도 영향을 미쳤습니다.[71] European Molecular Genetics Quality Network는 매년 이 질병에 대한 분자 유전자 검사를 위한 외부 품질 평가 계획을 발표하고 HD에 대한 유전자 검사 모범 사례 지침을 개발하여 검사 및 결과 보고에 도움을 주고 있습니다.[73]

이식전 유전자 진단

체외수정을 이용하여 생산된 배아는 이식 전 유전자 진단을 이용하여 HD에 대한 유전자 검사가 가능합니다. 일반적으로 4~8개의 세포 배아에서 1~2개의 세포를 추출한 다음 유전적 이상을 검사하는 이 기술은 HD 유전자에 영향을 받은 배아가 이식되지 않도록 보장하는 데 사용될 수 있으므로 어떤 자손도 질병을 물려받지 못할 것입니다. 일부 형태의 이식 전 유전자 진단(비공개 또는 배제 테스트)은 위험에 처한 사람들이 자신의 부모 유전자형을 밝히지 않고 HD가 없는 자손을 가질 수 있도록 하여 자신이 HD가 발생할 운명인지에 대한 정보를 제공하지 않습니다. 배제 시험에서는 영향을 받은 조부모로부터 HD 유전자가 포함된 염색체 영역이 유전되는 것을 피하기 위해 배아의 DNA를 부모와 조부모의 DNA와 비교합니다. 비공개 테스트에서는 자궁에서 질병이 없는 배아만 교체되고 부모 유전자형 및 따라서 HD에 대한 부모 위험은 절대 공개되지 않습니다.[74][75]

산전검사

융모막 채취를 통해 얻은 태아 유전물질을 이용해 자궁 내 배아나 태아에 대한 산전 진단을 받는 것도 가능합니다. 14-18주 이내에 임신이 더 진행되면 양수천자를 시행할 수 있습니다. 이 절차는 HD 돌연변이의 지표에 대해 아기를 둘러싸고 있는 양수를 조사합니다.[76] 이것 또한 부모 유전자형의 공개를 피하기 위해 배제 테스트와 짝을 이룰 수 있습니다. 산전 검사는 부모가 HD 진단을 받았거나, HTT 유전자의 확장을 보여주는 유전자 검사를 받았거나, 질병을 물려받을 확률이 50%일 때 할 수 있습니다. 부모는 임신 종료를 포함한 선택 사항과 확인된 유전자를 가진 아이의 어려움에 대해 상담받을 수 있습니다.[77][78]

또한, 영향을 받는 남성 파트너로 인한 위험 임신의 경우, 임신 6주에서 12주 사이에 산모로부터 채취한 혈액 샘플에서 세포가 없는 태아 DNA를 분석하여 비침습적 산전 진단을 수행할 수 있습니다.[65] 시술과 관련된 유산 위험이 없습니다.[65]

감별진단

전형적인 증상과 질병의 가족력을 바탕으로 한 HD 진단의 약 99%는 유전자 검사를 통해 HD를 유발하는 확장된 트리뉴클레오티드 반복이 확인됩니다. 나머지 대부분은 HDL(HDL) 증후군이라고 합니다.[26][79] 대부분의 HDL 질환의 원인은 알려져 있지 않지만, 알려진 원인은 프리온 단백질 유전자(HDL1), 접합자 3 유전자(HDL2), 열성적으로 유전되는 미지의 유전자(HDL3 – 두 가족에서만 발견되고 잘 이해되지 않음), TATA 상자 결합 단백질(SCA17, 때로는 HDL4)을 암호화하는 유전자의 돌연변이 때문입니다. HD로 오진될 수 있는 다른 상염색체 우성 질환은 상아질-팔리돌리시안 위축 및 신경페리틴 병증입니다. 또한 일부 상염색체 열성 질환은 산발적인 HD 사례와 유사합니다. 여기에는 chorea acanthocytosis와 pantotethenate kinase 관련 신경변성이 포함됩니다. 이런 유형의 X-연관 질환 중 하나가 맥레오드 증후군입니다.[79]

관리

1977년 헌팅턴병에 걸린 사람에 대한 사례 보고서의 삽화.

일부 HD 증상의 중증도를 줄이기 위한 치료가 가능합니다.[80] 이러한 치료 중 많은 부분에서 HD 증상을 구체적으로 치료하는 효과를 확인할 수 있는 증거는 불완전합니다.[26][81] 질병이 진행됨에 따라 자신을 돌볼 수 있는 능력이 떨어지고, 세심하게 관리된 다학제 돌봄이 점점 더 필요하게 됩니다.[26] 운동과 치료에 대한 연구가 HD의 인지 증상을 재활시키는 데 도움이 되는 것으로 나타났지만, 몇몇 증거는 물리치료, 작업치료, 언어치료의 유용성을 보여줍니다.[26]

테라피

연하 곤란과 기타 근육 부조화로 인한 체중 감소와 식사상의 문제가 흔히 발생하여 질병이 진행될수록 영양 관리의 중요성이 더욱 커지고 있습니다.[26] 두꺼운 액체는 더 쉽고 안전하게 삼키기 때문에 증점제를 액체에 첨가할 수 있습니다.[26] 감염된 사람에게 천천히 먹도록 상기시키고 더 작은 음식 조각을 입으로 가져가도록 하는 것도 질식을 예방하는 데 유용할 수 있습니다.[26] 식사가 너무 위험해지거나 불편해지면 경피 내시경 위루술을 사용하는 옵션이 있습니다. 복부를 통해 위로 영구적으로 부착된 이 수유 튜브는 음식을 흡인할 위험을 줄이고 더 나은 영양 관리를 제공합니다.[82] 헌팅턴병 경험이 있는 언어병리사의 평가 및 관리가 권장됩니다.[26]

헌팅턴병을 앓고 있는 사람들은 신체적 증상을 관리하는 비침습적이고 비약물 기반의 방법으로 물리치료사를 만날 수 있습니다. 물리치료사는 낙상 위험 평가 및 예방뿐만 아니라 강화, 스트레칭, 심혈관 운동을 시행할 수 있습니다. 보행 보조 기구는 적절히 처방될 수 있습니다. 물리치료사들은 호흡기 문제의 발달과 함께 호흡 운동과 기도 청소 기술을 처방하기도 합니다.[83] 유럽 HD 네트워크는 헌팅턴병의 물리치료에 대한 합의된 지침을 만들었습니다.[83] 조기 재활 중재의 목표는 기능 상실 예방입니다. 질병의 초기에서 중기 동안 재활 프로그램에 참여하는 것은 운동과 기능 수행을 장기적으로 유지하는 것으로 해석되기 때문에 유익할 수 있습니다. 후기 재활은 운동 및 기능 손실을 보상하는 것을 목표로 합니다.[84] 장기적인 독립적인 관리를 위해 치료사는 적절한 사람들을 위한 가정 운동 프로그램을 개발할 수 있습니다.[85]

또한, HD를 가진 사람들은 다른 치료법 외에도 심각한 질병의 증상과 스트레스 치료를 통해 삶의 질을 향상시키는 것을 목표로 하는 완화 의료에 관심을 기울이고 있습니다.[86]

의약품

diagram showing 19 carbon, 27 hydrogen, 3 oxygen and 1 nitrogen atom bonded together
HD에서 안무의 관리를 위해 승인된 화합물인 테트라베나진의 화학적 구조

테트라베나진은 EU에서는 2000년에, 미국에서는 2008년에 헌팅턴병에서 안무 치료를 위한 승인을 받았습니다.[87] 비록 다른 약물들이 "off label"로 사용되었지만, 테트라베나진은 미국에서 헌팅턴병에 대해 최초로 승인된 치료제였습니다. 이 화합물은 1950년대부터 알려져 왔습니다. 테트라베나진의 대안은 아만타딘이지만 안전성과 효능에 대한 증거는 제한적입니다.[88]

안무를 줄이는 데 도움이 되는 다른 약물에는 항정신병약과 벤조디아제핀이 있습니다.[22] 특히 소아의 경우 항파킨슨제로 저운동증과 경직증을 치료할 수 있고, 발프로산으로 근클론성 고운동증을 치료할 수 있습니다.[22] 잠정적인 증거는 에틸에코사펜타엔산이 1년 만에 운동 증상을 개선한다는 것을 발견했습니다.[89] 2017년, HD에서 안무 치료를 위한 테트라베나진 약물의 더 무거운 형태인 Deutetravenazine이 FDA에 의해 승인되었습니다.[90] 이것은 오스테도로 판매됩니다.

정신과적 증상은 일반인이 사용하는 것과 유사한 약물로 치료할 수 있습니다.[26][81] 우울증에는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제와 미르타자핀이, 정신병과 행동 문제에는 비정형 항정신병약이 권장되고 있습니다.[81] 사람들은 여러 약물을 병용하여 장기간 치료가 필요할 수 있으므로 전문 신경 정신과 투입이 권장됩니다.[26]

식물성 의약품

식물성 제품을 사용하여 요로 요법에서 실험된 많은 대체 요법이 있었지만 효과에 대한 좋은 증거는 없습니다.

교육

HD를 물려받았거나 물려받을 위험이 있는 개인 및 사회 전반의 가족들은 여러 세대에 걸친 HD 경험을 가지고 있지만 질병에 대한 이해와 유전자 검사의 가능성에 대한 최근의 획기적인 발견을 알지 못할 수도 있습니다. 유전자 상담은 지식을 업데이트하고, 그들이 가지고 있을 수 있는 근거 없는 믿음을 불식시키고, 그들의 미래 선택과 계획을 고려하는 것을 도와줌으로써 이 개인들에게 이익이 됩니다. 헌팅턴병 환자 교육 프로그램은 가족, 간병인 및 헌팅턴병 진단을 받은 사람들을 교육하기 위해 만들어졌습니다.[91] 또한 가족 계획 선택, 돌봄 관리 및 기타 고려 사항에 대한 정보도 제공됩니다.[26][92]

예후

트리뉴클레오티드 반복의 길이는 증상이 시작된 연령과 진행률의 변화의 60%를 차지합니다. 반복 시간이 길수록 발병 연령이 빨라지고 증상의 진행 속도가 빨라집니다.[26][93] 반복 횟수가 60회 이상인 사람은 20세 이전에 발병하는 경우가 많은 반면, 반복 횟수가 40회 미만인 사람은 무증상으로 남아 있을 수 있습니다.[94] 남은 변이는 환경적 요인과 질병의 메커니즘에 영향을 미치는 다른 유전자 때문입니다.[26]

HD에서의 기대 수명은 일반적으로 가시적인 증상이 시작된 후 약 10년에서 30년 정도입니다.[26] 소년 헌팅턴병은 눈에 보이는 증상이 나타난 후 10년의 기대수명을 가지고 있습니다. 대부분의 생명을 위협하는 합병증은 근육 조정에서 비롯되며, 인지 기능 저하로 인한 행동 변화는 덜합니다. 가장 큰 위험은 폐렴으로 HD 환자의 3분의 1이 사망합니다. 움직임을 동기화하는 능력이 저하됨에 따라 폐를 청소하기 어렵고 음식이나 음료를 흡인할 위험이 증가하여 폐렴에 걸릴 위험이 높아집니다. 두 번째로 큰 위험은 심장병으로 HD 환자의 거의 4분의 1이 사망합니다.[95] 자살은 HD 환자의 7.3%가 스스로 목숨을 끊었고 최대 27%가 자살을 시도하는 등 세 번째로 큰 사망 원인입니다. 자살 생각이 행동 증상에 의해 어느 정도 영향을 받는지는 불분명한데, 이는 질병의 후기 단계를 피하고 싶은 욕구를 의미하기 때문입니다.[96][97][98] 자살은 이 질병의 가장 큰 위험이며 진단이 이루어지기 전, 그리고 질병 전반에 걸쳐 발병의 중간 단계에 있습니다. 다른 관련 위험으로는 삼킬 수 없는 질식, 낙상으로 인한 신체적 부상, 영양실조 등이 있습니다.[95][20]

역학

헌팅턴병이 늦게 발병했다는 것은 보통 번식에 영향을 미치지 않는다는 것을 의미합니다.[26] HD의 전 세계적인 유병률은 인구 10만 명당 5-10명이지만 [99][100]민족성, 지역 이주 및 과거 이민 패턴의 결과로 지리적으로 크게 다릅니다.[26] 유병률은 남성과 여성이 비슷합니다. 발병률은 서유럽계에서 가장 높으며, 인구 10만 명당 평균 약 7명이며, 나머지 국가에서는 더 낮습니다. 예를 들어, 아시아 및 아프리카계 인구 백만 명당 1명입니다. 1990년에서 2010년 사이에 영국에서 헌팅턴병의 유병률에 대한 2013년의 역학 연구는 영국의 평균 유병률이 10만 명당 12.3명이라는 것을 발견했습니다.[26][101] 또한 일부 지역은 지역 평균보다 유병률이 훨씬 높습니다.[26] 가장 높은 발병률 중 하나는 베네수엘라 마라카이보 호수 지역의 고립된 인구에서 HD가 인구 10만 명당 700명까지 영향을 미칩니다.[26][102] 태즈메이니아와 스코틀랜드, 웨일즈, 스웨덴의 특정 지역에서 국지화가 높은 다른 지역들이 발견되었습니다.[98] 지역 설립자 효과, 지리적 고립 지역으로의 운송업체의 역사적 이동으로 인해 일부 경우에 유병률이 증가합니다.[98][103] 이러한 운반자 중 일부는 족보학 연구를 사용하여 수백 년 전으로 거슬러 올라갑니다.[98] 유전적 일배체형은 또한 유병률의 지리적 변화에 대한 단서를 제공할 수 있습니다.[98][104] 반대로 아이슬란드는 10만 명당 1명꼴로 다소 낮은 유병률을 보이고 있습니다. 아이슬란드인들이 스칸디나비아의 초기 게르만 부족의 후손이라는 사실에도 불구하고, 거의 2세기 전으로 거슬러 올라가는 경우를 제외하고는 모두 19세기 초에 살았던 부부의 자손에서 유래했습니다.[105] 핀란드 역시 인구 10만 명당 2.2명에 불과한 낮은 발병률을 보이고 있습니다.[106]

유전자 검사가 발견되기 전까지는 진단 전에 다른 원인으로 사망한 사람은 제외하고 신체 증상과 HD 가족력에 따른 임상 진단만 통계에 포함될 수 있었습니다. 이러한 사례들은 이제 통계에 포함될 수 있습니다. 그리고 검사가 널리 보급됨에 따라 질병의 유병률과 발병률에 대한 추정치가 증가할 가능성이 있습니다.[98][107]

역사

On the right is a young man, dressed in suit and tie, sporting a moustache and tuft of hair on the chin; on the left is the top half of a medical journal titled 'Medical and Surgical Reporter'
1872년, 조지 헌팅턴은 22살의 나이에 그의 첫 번째 논문인 "안무에 관하여"에서 이 장애를 묘사했습니다.[108]

지난 수세기 동안, 다양한 종류의 안무들이 때때로 성 비투스의 춤과 같은 이름들로 불렸는데, 각각의 경우에 그들의 원인이나 종류에 대한 이해가 거의 또는 전혀 없었습니다.

HD에 대한 최초의 확실한 언급은 찰스 오스카 워터스(Charles Oscar Waters, 1816–1892)가 1842년 로블리 던글리슨의 의학 관행(Practice of Medicine) 첫 번째 판에 발표한 편지에서였습니다.[109] 워터스(Waters)는 "속되게 마그룸(magrums)이라고 불리는 일종의 안무"를 묘사했는데, 여기에는 안무의 정확한 설명, 진행 과정, 질병의 강한 유전 등이 포함됩니다.[110] 1846년 찰스 롤린 고먼(Charles Rolling Gorman, 1817–1879)은 지역적인 지역에서 유병률이 얼마나 높은지 관찰했습니다.[111][110] 고먼과 워터스와는 별개로,[112] 필라델피아의 제퍼슨 의과 대학에서 둔글리슨의 두 학생 요한 크리스티안 룬드(Johan Christian Lund[no], 1830–1906)도 1860년에 초기 묘사를 만들었습니다.[110] 그는 특히 노르웨이의 외딴 산골짜기인 세테스달렌에서 치매 유병률이 높은 것은 가족 단위로 이어지는 저커링 운동 장애 패턴과 관련이 있다고 지적했습니다.[113]

이 병에 대한 최초의 철저한 설명은 1872년 조지 헌팅턴에 의해 이루어졌습니다. 그는 비슷한 증상을 보이는 한 가족의 여러 세대의 결합된 병력을 조사하면서 그들의 상태가 연결되어야 한다는 것을 깨달았습니다. 그는 첫 번째 논문으로 질병에 대한 상세하고 정확한 정의를 발표했습니다. 헌팅턴은 멘델 유전의 과학자들에 의해 재발견되기 몇 년 전 상염색체 우성 질환의 정확한 유전 패턴을 설명했습니다.

유전적인 특성을 가지고 있습니다. 부모 중 하나 혹은 둘 다 병의 증상을 보일 때... 자손들 중 한 명 또는 그 이상이 거의 항상 그 병을 앓고 있습니다... 하지만 혹시라도 이 아이들이 그것 없이 삶을 살아간다면, 그 실타래가 끊어지고, 원래 쉐이커들의 손자, 증손자들은 그들이 병으로부터 자유롭다는 것을 안심할 수 있을 것입니다.[108][114]

윌리엄 오슬러 경은 일반적으로 질병과 안무에 관심이 있었고 헌팅턴의 논문에 감명을 받아 "의학의 역사에서 질병이 더 정확하게, 더 그래픽적으로, 또는 더 간략하게 기술된 예는 거의 없습니다."[115][110][116]라고 말했습니다. HD에 대한 Osler의 지속적인 관심과 의학 분야에서의 그의 영향력이 합쳐져, 그 장애에 대한 인식과 지식이 의료계 전반에 빠르게 확산되는 데 도움이 되었습니다.[110] Louis Théophile Joseph Landouzy, Désiré-Magloire Bourneville, Camillo Golgi, Joseph Jules Dejerine 등 유럽의 과학자들이 큰 관심을 보였고, 세기 말까지 HD에 대한 연구의 대부분은 유럽에서 유래했습니다.[110] 19세기 말까지 HD에 대한 연구와 보고서가 여러 나라에서 발표되었고 이 질병은 세계적인 질병으로 인식되었습니다.[110]

20세기에 멘델 유전이 재발견되는 동안 HD는 상염색체 우성 유전의 예로 잠정적으로 사용되었습니다.[110] 영국 생물학자 윌리엄 베이튼슨은 HD가 상염색체 우성 유전 패턴을 가지고 있다는 것을 확인하기 위해 영향을 받은 가족의 혈통을 사용했습니다.[117][112] 강력한 상속 패턴으로 인해 스미스 엘리프(Smith Ely Jelliffe)를 포함한 여러 연구자들이 이전 연구의 가족 구성원을 추적하고 연결하려고 시도했습니다.[110] 젤리프는 뉴욕 전역에서 정보를 수집하고 뉴잉글랜드의 HD 계보에 관한 몇 가지 기사를 발표했습니다.[118] Jelife의 연구는 그의 대학 친구인 Charles Davenport의 관심을 불러일으켰고, 그는 엘리자베스 먼시에게 HD를 가진 가족들의 미국 동부 해안에 대한 최초의 현장 연구를 제작하고 그들의 혈통을 건설하도록 의뢰했습니다.[119] Davenport는 이 정보를 HD의 발병 연령과 증상 범위를 기록하는 데 사용했습니다. 그는 미국에서 HD의 대부분의 사례는 소수의 사람들로부터 거슬러 올라갈 수 있다고 주장했습니다.[119] 이 연구는 1932년에 P. R. Vessie에 의해 더욱 꾸며졌습니다. 그는 1630년에 영국을 떠나 보스턴으로 향했던 세 형제가 미국 HD의 시조라는 생각을 대중화시켰습니다.[120] 맨시, 데이븐포트, 베시의 연구의 우생학적 편견과 가장 초기의 시조가 확립되었다는 주장은 HD에 대한 오해와 편견을 초래했습니다.[112] 먼시와 데이븐포트는 또한 과거에 HD를 가진 일부 사람들은 영혼이나 마법의 희생자에 의해 소유되었다고 생각되었을 수 있으며 때때로 사회로부터 외면당하거나 추방당했을 수도 있다는 생각을 대중화했습니다.[121][122] 이 아이디어는 증명되지 않았습니다. 연구원들은 상반된 증거를 발견했습니다. 예를 들어, 조지 헌팅턴이 연구한 가족 공동체는 HD 증상을 보이는 사람들을 공개적으로 수용했습니다.[112][121]

이 질환의 원인에 대한 연구는 1968년 캘리포니아 로스앤젤레스에 기반을 둔 정신분석학자 밀턴 웩슬러(Milton Wexler)에 의해 설립되었을 때 상당히 강화되었습니다. 그의 아내 레오노어 사빈(Leonore Sabin)은 그해 초 헌팅턴병 진단을 받았습니다.[123] 웩슬러 아내의 삼형제도 이 병에 걸렸습니다.

이 재단은 1979년부터 10년에 걸쳐 진행된 미국-베네수엘라 헌팅턴의 질병 협력 프로젝트에서 100명 이상의 과학자를 모집하는 데 참여했습니다.[124] 이는 1983년에 대략적인 원인 유전자의 위치가 밝혀졌고,[103] 1993년에는 4번 염색체(4p16.3)에 정확하게 유전자의 위치가 밝혀졌습니다.[125] 이 연구는 HD의 유병률이 비정상적으로 높았던 Barranquitas와 Lagunetas라는 고립된 베네수엘라의 두 마을의 인구에 초점을 맞추었고, 대부분 단일 대가족 출신인 18,000명 이상의 사람들이 참여했으며, 유전적 연결 분석을 사용하여 HD를 발견한 최초의 상염색체 질병 유전자좌로 만드는 결과를 가져왔습니다.[125][126] 다른 혁신들 중에서도, 이 프로젝트는 인간 게놈 프로젝트를 가능하게 하는 중요한 단계인 DNA 표시 방법을 개발했습니다.[124]

동시에, 아니타 하딩의 연구 그룹이 유전자의 길이의 영향에 대해 발견한 것을 포함하여, 그 질병의 메커니즘에 관한 주요 발견들이 이루어지고 있었습니다.[127]

1996년에 개발된 유전자 변형 쥐와 같은 다양한 유형의 동물에서 질병을 모델링하여 더 큰 규모의 실험을 가능하게 했습니다. 이 동물들은 신진대사가 빠르고 사람보다 수명이 훨씬 짧기 때문에 실험 결과가 빨리 받아들여져 연구에 속도가 붙습니다. 1997년 mHtt 조각들이 잘못 접힌 것이 발견되면서 그것들이 야기하는 핵종결체들이 발견되었습니다. 이러한 발전은 질병과 관련된 단백질, 잠재적인 약물 치료, 치료 방법 및 유전자 자체에 대한 광범위한 연구로 이어졌습니다.[110][128]

1970년대부터 2000년대까지 베네수엘라와 콜롬비아에서 연구 프로젝트가 진행되는 동안 개발된 관리 및 지원 네트워크는 결국 베네수엘라의 지속적인 위기와 콜롬비아의 수석 연구원 사망(Jorge Daza Barriga)과 같은 다양한 세력에 의해 잠식되었습니다.[129] 의사들은 이러한 연구에 참여함으로써 헌팅턴병의 과학에 기여한 사람들이 적절한 후속 치료를 받을 자격이 있기 때문에 이러한 네트워크에 다시 불을 붙이려고 노력하고 있습니다. 따라서 이와 같이 성취된 과학적 발전의 혜택을 받은 세계 다른 곳의 사회들은 적어도 그 정도는 연구에 참여한 사람들에게 빚지고 있습니다. 연구[129]

이 질환은 이전에는 Huntington's corsea라고 불렸지만, 모든 환자들이 corsea가 발생하는 것은 아니며 인지 및 행동 문제의 중요성 때문에 이 용어가 Huntington's disease로 대체되었습니다.[130]

사회와 문화

참고 항목: 헌팅턴의 질병 미디어 묘사 목록

윤리학

참고 항목: 체외수정 § 윤리와 줄기세포 논란

헌팅턴병에 대한 유전자 검사는 몇 가지 윤리적 문제를 제기했습니다. 유전자 검사의 문제는 개인이 검사를 받을 자격이 있다고 간주되기 전에 얼마나 성숙해야 하는지를 정의하는 것, 결과의 기밀성을 보장하는 것, 그리고 회사가 고용, 생명보험 또는 기타 재정 문제에 대한 결정에 검사 결과를 사용할 수 있도록 허용해야 하는지를 포함합니다. 1910년 찰스 데이븐포트가 우생학 운동의 일환으로 HD를 포함한 특정 질병을 가진 사람들에게 강제 살균과 이민 통제를 사용할 것을 제안했을 때 논란이 있었습니다.[131] 체외 수정은 배아 사용과 관련하여 몇 가지 문제가 있습니다. 일부 HD 연구는 동물 실험과 배아 줄기 세포의 사용으로 인해 윤리적 문제가 있습니다.[132][133]

헌팅턴병에 대한 정확한 진단 테스트의 개발은 사람의 결과에 접근하고 사용하는 것에 대한 사회적, 법적, 윤리적 우려를 야기시켰습니다.[134][135] 많은 가이드라인과 테스트 절차는 개인이 언제 어떻게 결과를 받을 것인지 그리고 누구에게 결과를 제공할 것인지를 결정할 수 있도록 공개와 기밀에 대한 엄격한 절차를 가지고 있습니다.[26] 생명보험이나 취업 등 개인을 평가할 때 유전자 검사 결과를 활용할 것인지에 대한 문제가 보험사와 사업자들에게 제기되고 있습니다. 영국의 보험 회사들은 2017년까지 고객들이 예측 유전자 검사를 공개할 필요가 없다는 보건 사회 복지부의 의견에 동의했지만, 이 합의는 50만 파운드 이상의 가치를 가진 정책을 작성할 때 헌팅턴에 대해 정부가 승인한 검사를 명시적으로 제외했습니다.[136][137] 나중에 발병하는 다른 치료할 수 없는 유전적 조건과 마찬가지로, 소아나 청소년에게 증상이 없는 검사를 하는 것은 윤리적으로 의문입니다. 인지적으로 성숙하다고 판단되는 개인에 한해 검사를 해보자는 공감대가 형성돼 있지만, 부모가 자녀를 대신해 결정할 권리가 있다는 반론도 있습니다. 효과적인 치료법이 없는 상황에서 능력이 없다고 판단되는 법정 연령 이하의 사람을 검사하는 것은 대부분의 경우 비윤리적인 것으로 간주됩니다.[49][138][139]

아이가 주어진 질병을 가지고 태어나지 않도록 하기 위한 산전 유전자 검사나 착상 전 유전자 진단과 관련된 윤리적 문제가 있습니다.[140] 예를 들어, 산전 검사는 일부 사람들이 받아들일 수 없다고 생각하는 선택적 낙태에 대한 문제를 제기합니다.[140] 지배적인 질환인 만큼 부모가 자신의 진단을 알고 싶어하지 않는 상황에서 어려움이 있습니다. 이를 위해서는 프로세스의 일부를 부모로부터 비밀로 유지해야 합니다.[140]

지원조직

A black-and-white photograph taken indoors of Woody Guthrie wearing pinstripe trousers, a tartan shirt with the top button undone, and a cap. He sits playing a six-string acoustic guitar, which is supported on one knee, and he appears to be singing. 'This Machine Kills Fascists' is written in all capital letters on a rectangular sticker, which is fixed onto the guitar.
우디 거스리의 죽음은 헌팅턴 병 퇴치 위원회의 설립으로 이어졌습니다.

1968년 아내의 가정에서 HD를 경험한 밀턴 웩슬러 박사는 연구를 조정하고 지원함으로써 유전병을 치료하는 것을 목표로 유전병 재단(HDF)을 설립하도록 영감을 받았습니다.[17] 이 재단과 웩슬러의 딸인 낸시 웩슬러는 HD 유전자를 발견한 베네수엘라 연구팀의 핵심적인 부분이었습니다.[17]

HDF가 결성된 것과 거의 동시에, 마조리 거스리는 남편인 포크 싱어송라이터 우디 거스리가 HD 합병증으로 사망한 후, 헌팅턴병 퇴치 위원회(현재의 헌팅턴병 학회)를 설립하는 것을 도왔습니다.[18]

이후 전 세계 여러 나라에서 지원 및 연구 단체가 결성되어 HD에 대한 대중의 인지도를 높이는 데 도움을 주었습니다. 이들 중 다수는 국제 헌팅턴 협회(International Huntington Association) 및 유럽 HD 네트워크(European HD Network)와 같은 우산 조직에서 협력하고 있습니다.[141] 많은 지원 기관들이 매년 HD 인식 행사를 개최하고 있으며, 그 중 일부는 해당 국가의 승인을 받았습니다. 예를 들어, 6월 6일은 미국 상원에 의해 "전국 헌팅턴병 인식의 날"로 지정되어 있습니다.[142] 영국의 Huntington's Disease Association을 포함하여, HD의 영향을 받는 사람들을 지원하고 알리기 위해 많은 단체들이 존재합니다. 연구의 가장 큰 자금은 Cure Huntington's Disease Initiative Foundation (CHDI)에 의해 제공됩니다.[143]

연구방향

HD의 메커니즘에 대한 연구는 Htt의 기능, mHtt가 어떻게 다르거나 간섭하는지, 그리고 질병이 만들어내는 뇌 병리를 규명하는 데 집중되어 있습니다.[144] 연구는 시험관 내 방법, 유전자 변형 동물(유전자 변형 동물 모델이라고도 함) 및 인간 지원자를 사용하여 수행됩니다. 동물 모델은 질병을 일으키는 근본적인 메커니즘을 이해하고 약물 개발의 초기 단계를 지원하는 데 중요합니다.[128] 원인 유전자의 규명으로 선충(회충), 초파리를 포함한 많은 유전자 변형 생물과 돌연변이 사냥주석을 발현하고 진행성 신경변성 및 HD 유사 증상을 발현하는 쥐, 쥐, 양, 돼지 및 원숭이를 포함한 유전자 변형 포유동물의 개발이 가능해졌습니다.[128]

헌팅턴병을 예방하거나 진행 속도를 늦추기 위해 많은 접근법을 사용하여 연구가 진행되고 있습니다.[144] 질병 수정 전략은 크게 세 가지 범주로 분류할 수 있습니다: 돌연변이 헌팅틴 단백질의 수준을 줄이는 것(유전자 스플라이싱 및 유전자 침묵 포함); 단백질에 의한 특정 세포 경로 및 메커니즘에 대한 손상을 줄임으로써 신경세포 생존을 향상시키는 것을 목표로 하는 접근법(단백질 항상성 및 단백질 항상성 포함) 히스톤 탈아세틸화효소 억제); 및 손실된 뉴런을 대체하기 위한 전략. 또한 뇌의 기능을 향상시키기 위한 새로운 치료법이 개발 중에 있습니다; 이것들은 질병을 변형시키는 치료법이 아니라 증상을 유발하는 것을 추구하고 포스포디에스테라제 억제제를 포함합니다.[145][146]

CHDI 재단은 많은 출판물을 제공하는 많은 연구 이니셔티브에 자금을 지원합니다.[147] CHDI 재단은 전 세계적으로 헌팅턴병 연구의 가장 큰 기금이며 HD의 진행을 늦출 약물을 찾아 개발하는 것을 목표로 하고 있습니다.[143][148] CHDI는 이전에는 High Q Foundation으로 알려져 있었습니다. 2006년에는 헌팅턴의 질병 연구에 5천만 달러를 썼습니다.[143] CHDI는 전 세계적으로 많은 학술 및 상업 연구소와 협력하고 연구 프로젝트의 감독 및 관리 및 자금 지원에 참여합니다.[149]

헌팅틴 생산량 감소

HD는 독성 단백질을 암호화하는 단일 우성 유전자에 의해 발생하기 때문에 유전자 침묵은 돌연변이 단백질의 생산을 줄이는 것을 목표로 합니다. 마우스 모델에서 유전자 침묵 실험을 통해 mHtt의 발현이 감소하면 증상이 개선되는 것으로 나타났습니다.[150] RNA 간섭과 유전자 침묵의 대립유전자 특이적 올리고뉴클레오티드(ASO) 방법의 안전성은 쥐와 더 큰 영장류 마카크 뇌에서 입증되었습니다.[151][152] 대립유전자 특이적 침묵은 야생형 Htt를 그대로 둔 채 돌연변이 htt를 침묵시키려고 시도합니다. 이를 달성하는 한 가지 방법은 하나의 대립유전자에만 존재하는 다형성을 식별하고 돌연변이 대립유전자에만 다형성을 표적으로 하는 유전자 침묵 약물을 생산하는 것입니다.[153] HD를 가진 사람을 대상으로 한 최초의 유전자 침묵 시험은 2015년에 시작되었으며, Ionis Pharmaceuticals가 생산하고 UCL 신경학 연구소가 주도하는 IONIS-HTRx의 안전성을 테스트했습니다.[154][155] 새로운 "단분자 계수" 면역 분석을 사용하여 2015년 헌팅턴병 돌연변이 보균자의 뇌척수액에서 돌연변이 헌팅틴이 처음으로 검출 및 정량화되어 [156]헌팅틴 저하 치료제가 원하는 효과를 달성하고 있는지 여부를 직접 평가할 수 있는 방법을 제공합니다.[157][158] 미네르센으로 이름을 바꾸고 로슈제약이 후원한 이 화합물의 3상 시험은 2019년 시작됐지만 안전감시위원회가 위험-편익 균형이 불리하다는 결론을 내리면서 2021년 중단됐습니다.[159] 유니크레가 운영하는 헌팅틴하강 유전자 치료제 시험은 2019년에 시작되었으며, 헌팅틴하강 스플라이싱 조절제 화합물을 경구 투여한 여러 시험이 발표되었습니다.[160] 유전자 스플라이싱 기술은 크리스퍼/Cas9와 같은 도구를 사용하여 HD를 유발하는 잘못된 유전자로 유전체를 복구하는 것을 시도하기 위해 검토되고 있습니다.[146]

헌팅틴 간극 증가

돌연변이 사냥 주석의 수준을 낮추는 또 다른 전략은 세포가 그것을 제거할 수 있는 속도를 높이는 것입니다.[161] 자가포식에 의해 mHtt(및 다른 많은 단백질 응집체)가 분해됨에 따라 자가포식의 속도를 증가시키면 mHtt의 수준이 감소하여 질병이 개선될 가능성이 있습니다.[162] 자가포식의 약리학적 및 유전적 유도제는 다양한 Huntington의 질병 모델에서 테스트되었습니다; 많은 것들이 mHtt 수준을 감소시키고 독성을 감소시키는 것으로 나타났습니다.[161]

세포 생존율 향상

돌연변이 헌팅틴의 존재하에서 세포 생존을 향상시키는 것을 목표로 하는 접근법들 중에는 히스톤 탈아세틸화효소 억제제를 사용한 전사 조절의 교정, 헌팅틴의 응집 조절, 대사 및 미토콘드리아 기능의 개선 및 시냅스의 기능 회복이 있습니다.[150]

신경대체

줄기세포 치료는 줄기세포를 뇌의 환부에 이식하여 손상된 뉴런을 대체하는 데 사용됩니다. 동물 모델(쥐와 쥐만)에 대한 실험에서 긍정적인 결과가 나왔습니다.[163]

그들의 미래 치료 가능성이 무엇이든 간에, 줄기세포는 이미 실험실에서 헌팅턴병을 연구하기 위한 귀중한 도구입니다.[164]

강낭충증

페로프토시스는 지질 하이드로퍼옥사이드가 치명적인 수준으로 철 의존적으로 축적되는 것을 특징으로 하는 조절된 세포 사멸의 한 형태입니다. ALOX5 매개 강건증은 헌팅턴병의 산화 스트레스 시 세포 사멸 경로로 작용합니다. 강건증의 억제제는 파킨슨병, 헌팅턴병 및 알츠하이머병을 포함한 퇴행성 뇌 질환 모델에서 보호합니다.[166]

임상시험

2020년 헌팅턴병에 대한 다양한 치료법 및 바이오마커와 관련된 197건의 임상시험이 진행 중이거나 모집 중이거나 새로 완료된 것으로 나열되었습니다.[167] 시도된 화합물은 레마세미드, 코엔자임 Q10, 리루졸, 크레아틴, 미노사이클린, 에틸-EPA, 페닐부티레이트 및 다임본을 포함합니다.[168]

참고 항목

참고문헌

  1. ^ a b c d e f g h i j k l Dayalu P, Albin RL (February 2015). "Huntington disease: pathogenesis and treatment". Neurologic Clinics. 33 (1): 101–114. doi:10.1016/j.ncl.2014.09.003. PMID 25432725.
  2. ^ a b c d e f g Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, Caron NS, Wright GEB, Hayden MR (2020). Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A (eds.). "Huntington Disease". GeneReviews. PMID 20301482.
  3. ^ a b c d e f g h i j k l m Frank S (January 2014). "Treatment of Huntington's disease". Neurotherapeutics. 11 (1): 153–160. doi:10.1007/s13311-013-0244-z. PMC 3899480. PMID 24366610.
  4. ^ a b c d e f g h "Huntington's Disease Information Page National Institute of Neurological Disorders and Stroke". www.ninds.nih.gov. Archived from the original on 13 December 2020. Retrieved 14 December 2020.
  5. ^ a b Durr A, Gargiulo M, Feingold J (November 2012). "The presymptomatic phase of Huntington disease". Revue Neurologique. 168 (11): 806–808. doi:10.1016/j.neurol.2012.07.003. PMID 22902173.
  6. ^ Ferri FF (2010). Ferri's differential diagnosis: a practical guide to the differential diagnosis of symptoms, signs, and clinical disorders (2nd ed.). Philadelphia, PA: Elsevier/Mosby. p. Chapter H. ISBN 978-0323076999.
  7. ^ "Huntington's disease - Treatment and support". 23 October 2017. Archived from the original on 6 May 2023. Retrieved 6 May 2023.
  8. ^ a b "Molecular Pathogenesis in Huntington's Disease". protein.bio.msu.ru. Archived from the original on 13 November 2020. Retrieved 8 November 2020.
  9. ^ a b c Sudhakar V, Richardson RM (January 2019). "Gene Therapy for Neurodegenerative Diseases". Neurotherapeutics. 16 (1): 166–175. doi:10.1007/s13311-018-00694-0. PMC 6361055. PMID 30542906.
  10. ^ a b c Kumar, Abbas A, Aster J (2018). Robbins basic pathology (Tenth ed.). Philadelphia, Pennsylvania: Elsevier. p. 879. ISBN 9780323353175.
  11. ^ Purves D (2012). Neuroscience (5th ed.). Sunderland, Mass. p. 415. ISBN 9780878936953.{{cite book}}: CS1 maint: 위치 누락 게시자(링크)
  12. ^ a b c Saudou F, Humbert S (March 2016). "The Biology of Huntingtin". Neuron. 89 (5): 910–926. doi:10.1016/j.neuron.2016.02.003. PMID 26938440. S2CID 8272667.
  13. ^ a b c d e Bates GP, Dorsey R, Gusella JF, Hayden MR, Kay C, Leavitt BR, et al. (April 2015). "Huntington disease". Nature Reviews. Disease Primers. 1: 15005. doi:10.1038/nrdp.2015.5. PMID 27188817. S2CID 25759303.
  14. ^ "Aspiration Pneumonia: What It Is, Causes, Diagnosis, Treatment". Cleveland Clinic. Archived from the original on 12 June 2023. Retrieved 12 June 2023.
  15. ^ a b Vale TC, Cardoso F (2015). "Chorea: A Journey through History". Tremor and Other Hyperkinetic Movements. 5. doi:10.7916/D8WM1C98. PMC 4454991. PMID 26056609.
  16. ^ a b "About Huntington's Disease". Genome.gov. Archived from the original on 9 January 2021. Retrieved 13 January 2021.
  17. ^ a b c d "History of the HDF". Hereditary Disease Foundation. Archived from the original on 19 November 2015. Retrieved 18 November 2015.
  18. ^ a b "History and Genetics of Huntington's Disease Huntington's Disease Society of America". March 2019. Archived from the original on 1 December 2020. Retrieved 14 December 2020.
  19. ^ a b Jensen RN, Bolwig T, Sørensen SA (March 2018). "[Psychiatric symptoms in patients with Huntington's disease]". Ugeskrift for Laeger (in Danish). 180 (13). PMID 29587954.
  20. ^ a b "Huntington's disease - Symptoms and causes". Mayo Clinic. Archived from the original on 5 March 2018. Retrieved 13 December 2022.
  21. ^ "Huntington's disease". www.nhsinform.scot. Archived from the original on 12 July 2020. Retrieved 12 July 2020.
  22. ^ a b c Caron NS, Wright GE, Hayden MR (June 2020). "Huntington Disease". Genereviews Bookshelf. University of Washington. PMID 20301482. Archived from the original on 10 February 2009. Retrieved 22 November 2020.
  23. ^ Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-5 (5th ed.). Arlington, VA: American Psychiatric Association. 2013. p. 639. ISBN 9780890425541.
  24. ^ Kremer B (2002). "Clinical neurology of Huntington's disease". In Bates G, Harper P, Jones L (eds.). Huntington's Disease – Third Edition. Oxford: Oxford University Press. pp. 28–53. ISBN 978-0-19-851060-4.
  25. ^ Wagle AC, Wagle SA, Marková IS, Berrios GE (2000). "Psychiatric Morbidity in Huntington's disease". Neurology, Psychiatry and Brain Research (8): 5–16.
  26. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au av aw ax ay az ba bb bc bd be bf bg bh Walker FO (January 2007). "Huntington's disease". Lancet. 369 (9557): 218–228. doi:10.1016/S0140-6736(07)60111-1. PMID 17240289. S2CID 46151626.
  27. ^ Kremer B (2002). "Clinical neurology of Huntington's disease". In Bates G, Harper P, Jones L (eds.). Huntington's Disease – Third Edition. Oxford: Oxford University Press. pp. 28–53. ISBN 978-0-19-851060-4.
  28. ^ a b c d Montoya A, Price BH, Menear M, Lepage M (January 2006). "Brain imaging and cognitive dysfunctions in Huntington's disease" (PDF). Journal of Psychiatry & Neuroscience. 31 (1): 21–29. PMC 1325063. PMID 16496032. Archived from the original (PDF) on 23 March 2016. Retrieved 17 September 2008.
  29. ^ a b Dickey AS, La Spada AR (April 2018). "Therapy development in Huntington disease: From current strategies to emerging opportunities". American Journal of Medical Genetics. Part A. 176 (4): 842–861. doi:10.1002/ajmg.a.38494. PMC 5975251. PMID 29218782.
  30. ^ Aziz NA, van der Marck MA, Pijl H, Olde Rikkert MG, Bloem BR, Roos RA (December 2008). "Weight loss in neurodegenerative disorders". Journal of Neurology. 255 (12): 1872–1880. doi:10.1007/s00415-009-0062-8. PMID 19165531. S2CID 26109381.
  31. ^ "Booklet by the Huntington Society of Canada" (PDF). Caregiver's Handbook for Advanced-Stage Huntington Disease. HD Society of Canada. 11 April 2007. Archived from the original (PDF) on 25 June 2008. Retrieved 10 August 2008.
  32. ^ a b c van Duijn E, Kingma EM, van der Mast RC (2007). "Psychopathology in verified Huntington's disease gene carriers". The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 19 (4): 441–448. doi:10.1176/appi.neuropsych.19.4.441. PMID 18070848.
  33. ^ Murray ED, Buttner N, Price BH (2012). "Depression and Psychosis in Neurological Practice". In Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Jankovic J (eds.). Bradley's neurology in clinical practice (6th ed.). Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders. p. 108. ISBN 978-1-4377-0434-1.
  34. ^ van der Burg JM, Björkqvist M, Brundin P (August 2009). "Beyond the brain: widespread pathology in Huntington's disease". The Lancet. Neurology. 8 (8): 765–774. doi:10.1016/S1474-4422(09)70178-4. PMID 19608102. S2CID 14419437.
  35. ^ Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Takeuchi Y, Kawashima M, Tanaka F, et al. (May 2008). "Molecular genetics and biomarkers of polyglutamine diseases". Current Molecular Medicine. 8 (3): 221–234. doi:10.2174/156652408784221298. PMID 18473821.
  36. ^ Squitieri F, Frati L, Ciarmiello A, Lastoria S, Quarrell O (February 2006). "Juvenile Huntington's disease: does a dosage-effect pathogenic mechanism differ from the classical adult disease?". Mechanisms of Ageing and Development. 127 (2): 208–212. doi:10.1016/j.mad.2005.09.012. PMID 16274727. S2CID 20523093.
  37. ^ Nance MA, Myers RH (2001). "Juvenile onset Huntington's disease--clinical and research perspectives". Mental Retardation and Developmental Disabilities Research Reviews. 7 (3): 153–157. doi:10.1002/mrdd.1022. PMID 11553930.
  38. ^ Passarge E (2001). Color Atlas of Genetics (2nd ed.). Thieme. p. 142. ISBN 978-0-86577-958-7.
  39. ^ "Sex Linked". Genome.gov. Archived from the original on 14 April 2022. Retrieved 13 December 2022.
  40. ^ Ridley RM, Frith CD, Crow TJ, Conneally PM (September 1988). "Anticipation in Huntington's disease is inherited through the male line but may originate in the female". Journal of Medical Genetics. 25 (9): 589–595. doi:10.1136/jmg.25.9.589. PMC 1051535. PMID 2972838.
  41. ^ Semaka A, Creighton S, Warby S, Hayden MR (October 2006). "Predictive testing for Huntington disease: interpretation and significance of intermediate alleles". Clinical Genetics. 70 (4): 283–294. doi:10.1111/j.1399-0004.2006.00668.x. PMID 16965319. S2CID 26007984.
  42. ^ Wexler NS, Young AB, Tanzi RE, Travers H, Starosta-Rubinstein S, Penney JB, et al. (1987). "Homozygotes for Huntington's disease". Nature. 326 (6109): 194–197. Bibcode:1987Natur.326..194W. doi:10.1038/326194a0. hdl:2027.42/62543. PMID 2881213. S2CID 4312171.
  43. ^ Squitieri F, Gellera C, Cannella M, Mariotti C, Cislaghi G, Rubinsztein DC, et al. (April 2003). "Homozygosity for CAG mutation in Huntington disease is associated with a more severe clinical course". Brain. 126 (Pt 4): 946–955. doi:10.1093/brain/awg077. PMID 12615650.
  44. ^ Goehler H, Lalowski M, Stelzl U, Waelter S, Stroedicke M, Worm U, et al. (September 2004). "A protein interaction network links GIT1, an enhancer of huntingtin aggregation, to Huntington's disease". Molecular Cell. 15 (6): 853–865. doi:10.1016/j.molcel.2004.09.016. PMID 15383276.
  45. ^ Glajch KE, Sadri-Vakili G (2015). "Epigenetic Mechanisms Involved in Huntington's Disease Pathogenesis". Journal of Huntington's Disease. 4 (1): 1–15. doi:10.3233/JHD-159001. PMID 25813218.
  46. ^ a b Liu Z, Zhou T, Ziegler AC, Dimitrion P, Zuo L (2017). "Oxidative Stress in Neurodegenerative Diseases: From Molecular Mechanisms to Clinical Applications". Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2017: 2525967. doi:10.1155/2017/2525967. PMC 5529664. PMID 28785371.
  47. ^ a b c Cattaneo E, Zuccato C, Tartari M (December 2005). "Normal huntingtin function: an alternative approach to Huntington's disease". Nature Reviews. Neuroscience. 6 (12): 919–930. doi:10.1038/nrn1806. PMID 16288298. S2CID 10119487.
  48. ^ a b c d e Rubinsztein DC, Carmichael J (August 2003). "Huntington's disease: molecular basis of neurodegeneration". Expert Reviews in Molecular Medicine. 5 (20): 1–21. doi:10.1017/S1462399403006549. PMID 14585171. S2CID 28435830.
  49. ^ a b Bloch M, Hayden MR (January 1990). "Opinion: predictive testing for Huntington disease in childhood: challenges and implications". American Journal of Human Genetics. 46 (1): 1–4. PMC 1683548. PMID 2136787.
  50. ^ Matlahov I, van der Wel PC (December 2019). "Conformational studies of pathogenic expanded polyglutamine protein deposits from Huntington's disease". Experimental Biology and Medicine. 244 (17): 1584–1595. doi:10.1177/1535370219856620. PMC 6920524. PMID 31203656. S2CID 189944779.
  51. ^ a b c Sadri-Vakili G, Cha JH (June 2006). "Mechanisms of disease: Histone modifications in Huntington's disease". Nature Clinical Practice. Neurology. 2 (6): 330–338. doi:10.1038/ncpneuro0199. PMID 16932577. S2CID 12474262.
  52. ^ Kumar A, Ratan RR (October 2016). "Oxidative Stress and Huntington's Disease: The Good, The Bad, and The Ugly". Journal of Huntington's Disease. 5 (3): 217–237. doi:10.3233/JHD-160205. PMC 5310831. PMID 27662334.
  53. ^ Nopoulos PC (March 2016). "Huntington disease: a single-gene degenerative disorder of the striatum". Dialogues in Clinical Neuroscience. 18 (1): 91–98. doi:10.31887/DCNS.2016.18.1/pnopoulos. PMC 4826775. PMID 27069383.
  54. ^ McColgan P, Tabrizi SJ (January 2018). "Huntington's disease: a clinical review". European Journal of Neurology. 25 (1): 24–34. doi:10.1111/ene.13413. PMID 28817209.
  55. ^ Purves D, Augustine GA, Fitzpatrick D, Hall W, LaMantia AS, McNamara JO, Williams SM (2001). "Modulation of Movement by the Basal Ganglia – Circuits within the Basal Ganglia System". In Purves D (ed.). Neuroscience (2nd ed.). Sunderland, MA: Sinauer Associates. ISBN 978-0-87893-742-4. Archived from the original on 18 February 2009. Retrieved 1 April 2009.
  56. ^ Lobsiger CS, Cleveland DW (November 2007). "Glial cells as intrinsic components of non-cell-autonomous neurodegenerative disease". Nature Neuroscience. 10 (11): 1355–1360. doi:10.1038/nn1988. PMC 3110080. PMID 17965655.
  57. ^ a b Crossman AR (May 2000). "Functional anatomy of movement disorders". Journal of Anatomy. 196 ( Pt 4) (Pt 4): 519–525. doi:10.1046/j.1469-7580.2000.19640519.x. PMC 1468094. PMID 10923984.
  58. ^ Duffy J (2013). Motor Speech Disorders: Substrates, Differential Diagnosis, and Management (3rd ed.). St. Louis, Missouri: Elsevier. pp. 196–7.
  59. ^ Steffan JS, Bodai L, Pallos J, Poelman M, McCampbell A, Apostol BL, et al. (October 2001). "Histone deacetylase inhibitors arrest polyglutamine-dependent neurodegeneration in Drosophila". Nature. 413 (6857): 739–743. Bibcode:2001Natur.413..739S. doi:10.1038/35099568. PMID 11607033. S2CID 4419980. Archived from the original on 1 August 2020. Retrieved 28 June 2019.
  60. ^ Petruska J, Hartenstine MJ, Goodman MF (February 1998). "Analysis of strand slippage in DNA polymerase expansions of CAG/CTG triplet repeats associated with neurodegenerative disease". The Journal of Biological Chemistry. 273 (9): 5204–5210. doi:10.1074/jbc.273.9.5204. PMID 9478975.
  61. ^ Gaillard F (1 May 2007). "Huntington's disease". Radiology picture of the day. www.radpod.org. Archived from the original on 22 October 2007. Retrieved 24 July 2009.
  62. ^ Rao AK, Muratori L, Louis ED, Moskowitz CB, Marder KS (April 2009). "Clinical measurement of mobility and balance impairments in Huntington's disease: validity and responsiveness". Gait & Posture. 29 (3): 433–436. doi:10.1016/j.gaitpost.2008.11.002. PMID 19111470.
  63. ^ "Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS)". UHDRS and Database. HSG. 1 February 2009. Archived from the original on 11 August 2015. Retrieved 14 April 2009.
  64. ^ Myers RH (April 2004). "Huntington's disease genetics". NeuroRx. 1 (2): 255–262. doi:10.1602/neurorx.1.2.255. PMC 534940. PMID 15717026.
  65. ^ a b c d e f g de Die-Smulders CE, de Wert GM, Liebaers I, Tibben A, Evers-Kiebooms G (May 2013). "Reproductive options for prospective parents in families with Huntington's disease: clinical, psychological and ethical reflections". Human Reproduction Update. 19 (3): 304–315. doi:10.1093/humupd/dms058. PMID 23377865. de Die-Smulders CE, de Wert GM, Liebaers I, Tibben A, Evers-Kiebooms G (2013). "Reproductive options for prospective parents in families with Huntington's disease: clinical, psychological and ethical reflections". Human Reproduction Update. 19 (3): 304–315. doi:10.1093/humupd/dms058. PMID 23377865.
  66. ^ Baig SS, Strong M, Rosser E, Taverner NV, Glew R, Miedzybrodzka Z, et al. (October 2016). "22 Years of predictive testing for Huntington's disease: the experience of the UK Huntington's Prediction Consortium". European Journal of Human Genetics. 24 (10): 1396–1402. doi:10.1038/ejhg.2016.36. PMC 5027682. PMID 27165004.
  67. ^ Forrest Keenan K, Simpson SA, Miedzybrodzka Z, Alexander DA, Semper J (June 2013). "How do partners find out about the risk of Huntington's disease in couple relationships?". Journal of Genetic Counseling. 22 (3): 336–344. doi:10.1007/s10897-012-9562-2. PMID 23297124. S2CID 15447709.
  68. ^ Erwin C, Williams JK, Juhl AR, Mengeling M, Mills JA, Bombard Y, et al. (July 2010). "Perception, experience, and response to genetic discrimination in Huntington disease: the international RESPOND-HD study". American Journal of Medical Genetics. Part B, Neuropsychiatric Genetics. 153B (5): 1081–1093. doi:10.1002/ajmg.b.31079. PMC 3593716. PMID 20468061.
  69. ^ Burson CM, Markey KR (September 2001). "Genetic counseling issues in predictive genetic testing for familial adult-onset neurologic diseases". Seminars in Pediatric Neurology. 8 (3): 177–186. doi:10.1053/spen.2001.26451. PMID 11575847.
  70. ^ Smith JA, Michie S, Stephenson M, Quarrell O (March 2002). "Risk Perception and Decision-making Processes in Candidates for Genetic Testing for Huntington's Disease: An Interpretative Phenomenological Analysis". Journal of Health Psychology. 7 (2): 131–144. doi:10.1177/1359105302007002398. PMID 22114233. S2CID 40182214.
  71. ^ a b Hayden MR (March 2003). "Predictive testing for Huntington's disease: a universal model?". The Lancet. Neurology. 2 (3): 141–142. doi:10.1016/S1474-4422(03)00317-X. PMID 12849232. S2CID 39581496.
  72. ^ "Guidelines for the molecular genetics predictive test in Huntington's disease. International Huntington Association (IHA) and the World Federation of Neurology (WFN) Research Group on Huntington's Chorea". Neurology. 44 (8): 1533–1536. August 1994. doi:10.1212/WNL.44.8.1533. PMID 8058167. S2CID 28018134.
  73. ^ Losekoot M, van Belzen MJ, Seneca S, Bauer P, Stenhouse SA, Barton DE (May 2013). "EMQN/CMGS best practice guidelines for the molecular genetic testing of Huntington disease". European Journal of Human Genetics. 21 (5): 480–486. doi:10.1038/ejhg.2012.200. PMC 3641377. PMID 22990145.
  74. ^ Schulman JD, Black SH, Handyside A, Nance WE (February 1996). "Preimplantation genetic testing for Huntington disease and certain other dominantly inherited disorders". Clinical Genetics. 49 (2): 57–58. doi:10.1111/j.1399-0004.1996.tb04327.x. PMID 8740912. S2CID 45703511.
  75. ^ Stern HJ, Harton GL, Sisson ME, Jones SL, Fallon LA, Thorsell LP, et al. (June 2002). "Non-disclosing preimplantation genetic diagnosis for Huntington disease". Prenatal Diagnosis. 22 (6): 503–507. doi:10.1002/pd.359. PMID 12116316. S2CID 33967835.
  76. ^ "Predictive Testing for Huntington's Disease". 2011. Archived from the original on 22 January 2013. Retrieved 7 May 2013.
  77. ^ Kuliev A, Verlinsky Y (April 2005). "Preimplantation diagnosis: a realistic option for assisted reproduction and genetic practice". Current Opinion in Obstetrics & Gynecology. 17 (2): 179–183. doi:10.1097/01.gco.0000162189.76349.c5. PMID 15758612. S2CID 9382420.
  78. ^ "Guidelines for Genetic Testing for Huntington's Disease". Heredity Disease Foundation. Archived from the original on 26 June 2015. Retrieved 7 May 2013.
  79. ^ a b Schneider SA, Walker RH, Bhatia KP (September 2007). "The Huntington's disease-like syndromes: what to consider in patients with a negative Huntington's disease gene test". Nature Clinical Practice. Neurology. 3 (9): 517–525. doi:10.1038/ncpneuro0606. PMID 17805246. S2CID 9052603.
  80. ^ Frank S, Jankovic J (March 2010). "Advances in the pharmacological management of Huntington's disease". Drugs. 70 (5): 561–571. doi:10.2165/11534430-000000000-00000. PMID 20329804. S2CID 42386743. Archived from the original on 8 October 2011.
  81. ^ a b c Bonelli RM, Wenning GK, Kapfhammer HP (March 2004). "Huntington's disease: present treatments and future therapeutic modalities". International Clinical Psychopharmacology. 19 (2): 51–62. doi:10.1097/00004850-200403000-00001. PMID 15076012. S2CID 1956458.
  82. ^ Panagiotakis PH, DiSario JA, Hilden K, Ogara M, Fang JC (2008). "DPEJ tube placement prevents aspiration pneumonia in high-risk patients". Nutrition in Clinical Practice. 23 (2): 172–175. doi:10.1177/0884533608314537. PMID 18390785.
  83. ^ a b "EHDN Physiotherapy Guidance Document" (PDF). European HD Network Physiotherapy Working Group. Archived from the original (PDF) on 4 March 2016. Retrieved 15 November 2015.
  84. ^ Quin L, Busee M (February 2012). "Development of physiotherapy guidance and treatment-based classifications for people with Huntington's disease". Neurodegenerative Disease Management. 2 (1): 21–31. doi:10.2217/nmt.11.86. Archived from the original on 9 August 2020. Retrieved 10 May 2012.
  85. ^ Khalil H, Quinn L, van Deursen R, Martin R, Rosser A, Busse M (January 2012). "Adherence to use of a home-based exercise DVD in people with Huntington disease: participants' perspectives". Physical Therapy. 92 (1): 69–82. doi:10.2522/ptj.20100438. PMID 21960468.
  86. ^ Travers E, Jones K, Nichol J (March 2007). "Palliative care provision in Huntington's disease". International Journal of Palliative Nursing. 13 (3): 125–130. doi:10.12968/ijpn.2007.13.3.23274. PMID 17505405.
  87. ^ "FDA Approves First Drug for Treatment of Chorea in Huntington's Disease". U.S. Food and Drug Administration. 15 August 2008. Archived from the original on 21 August 2008. Retrieved 10 August 2008.
  88. ^ Coppen EM, Roos RA (January 2017). "Current Pharmacological Approaches to Reduce Chorea in Huntington's Disease". Drugs. 77 (1): 29–46. doi:10.1007/s40265-016-0670-4. PMC 5216093. PMID 27988871.
  89. ^ Morsy S, Khalil SM, Doheim MF, Kamel MG, El-Basiony DS, Ahmed Hassan HI, et al. (August 2019). "Efficacy of ethyl-EPA as a treatment for Huntington disease: a systematic review and meta-analysis". Acta Neuropsychiatrica. 31 (4): 175–185. doi:10.1017/neu.2019.11. hdl:10069/39427. PMID 30890195. S2CID 84183892.
  90. ^ Center for Drug Evaluation Research (17 July 2019). "In Pursuit of Tardive Dyskinesia: The Breakthrough Designation and Approval of Valbenazine". FDA. Archived from the original on 3 December 2020. Retrieved 15 November 2020.
  91. ^ A'Campo LE, Spliethoff-Kamminga NG, Roos RA (2012). "The Patient Education Program for Huntington's Disease (PEP-HD)". J Huntingtons Dis. 1 (1): 47–56. doi:10.3233/JHD-2012-120002. PMID 25063190.
  92. ^ Harper P (2002). "Genetic counselling and presymptomatic testing". In Bates G, Harper P, Jones L (eds.). Huntington's Disease – Third Edition. Oxford: Oxford University Press. pp. 198–242. ISBN 978-0-19-851060-4.
  93. ^ Harper PS (June 1999). "Huntington's disease: a clinical, genetic and molecular model for polyglutamine repeat disorders". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. 354 (1386): 957–61. doi:10.1098/rstb.1999.0446. PMC 1692597. PMID 10434293.
  94. ^ Andrew SE, Goldberg YP, Kremer B, Telenius H, Theilmann J, Adam S, Starr E, Squitieri F, Lin B, Kalchman MA (August 1993). "The relationship between trinucleotide (CAG) repeat length and clinical features of Huntington's disease". Nature Genetics. 4 (4): 398–403. doi:10.1038/ng0893-398. PMID 8401589. S2CID 20645822.
  95. ^ a b Walker FO (January 2007). "Huntington's disease". Lancet. 369 (9557): 218–28. doi:10.1016/S0140-6736(07)60111-1. PMID 17240289. S2CID 46151626.
  96. ^ Crauford D, Snowden J (2002). "Neuropyschological and neuropsychiatric aspects of Huntington's disease". In Bates G, Harper P, Jones L (eds.). Huntington's Disease – Third Edition. Oxford: Oxford University Press. pp. 62–87. ISBN 978-0-19-851060-4.
  97. ^ Di Maio L, Squitieri F, Napolitano G, Campanella G, Trofatter JA, Conneally PM (April 1993). "Suicide risk in Huntington's disease". Journal of Medical Genetics. 30 (4): 293–5. doi:10.1136/jmg.30.4.293. PMC 1016335. PMID 8487273.
  98. ^ a b c d e f Harper P (2002). "The epidemiology of Huntington's disease". In Bates G, Harper P, Jones L (eds.). Huntington's Disease – Third Edition. Oxford: Oxford University Press. pp. 159–189. ISBN 978-0-19-851060-4.
  99. ^ Sharon I, Sharon R, Wilkens JP, Ersan T (2010). "Huntington Disease Dementia". emedicine, WebMD. Medscape. Archived from the original on 5 March 2010. Retrieved 16 May 2010.
  100. ^ Driver-Dunckley E, Caviness JN (2007). "Huntington's disease". In Schapira AH (ed.). Neurology and Clinical Neuroscience. Mosby Elsevier. pp. 879–885. ISBN 978-0-323-03354-1.
  101. ^ Evans SJ, Douglas I, Rawlins MD, Wexler NS, Tabrizi SJ, Smeeth L (October 2013). "Prevalence of adult Huntington's disease in the UK based on diagnoses recorded in general practice records". Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 84 (10): 1156–60. doi:10.1136/jnnp-2012-304636. PMC 3786631. PMID 23482661.
  102. ^ Avila-Giróo R (1973). "Medical and Social Aspects of Huntington's chorea in the state of Zulia, Venezuela". Advances in Neurology. 1: 261–6. ISSN 0091-3952. NAID 10021247802.
  103. ^ a b Gusella JF, Wexler NS, Conneally PM, Naylor SL, Anderson MA, Tanzi RE, Watkins PC, Ottina K, Wallace MR, Sakaguchi AY (1983). "A polymorphic DNA marker genetically linked to Huntington's disease". Nature. 306 (5940): 234–8. Bibcode:1983Natur.306..234G. doi:10.1038/306234a0. PMID 6316146. S2CID 4320711.
  104. ^ Squitieri F, Andrew SE, Goldberg YP, Kremer B, Spence N, Zeisler J, Nichol K, Theilmann J, Greenberg J, Goto J (December 1994). "DNA haplotype analysis of Huntington disease reveals clues to the origins and mechanisms of CAG expansion and reasons for geographic variations of prevalence". Human Molecular Genetics. 3 (12): 2103–14. doi:10.1093/hmg/3.12.2103. PMID 7881406.
  105. ^ Sveinsson O, Halldórsson S, Olafsson E (July 2012). "An unusually low prevalence of Huntington's disease in Iceland". European Neurology. 68 (1): 48–51. doi:10.1159/000337680. PMID 22722209. S2CID 207551998.
  106. ^ Sipilä JO, Hietala M, Siitonen A, Päivärinta M, Majamaa K (January 2015). "Epidemiology of Huntington's disease in Finland". Parkinsonism & Related Disorders. 21 (1): 46–9. doi:10.1016/j.parkreldis.2014.10.025. PMID 25466405.
  107. ^ Almqvist EW, Elterman DS, MacLeod PM, Hayden MR (September 2001). "High incidence rate and absent family histories in one quarter of patients newly diagnosed with Huntington disease in British Columbia". Clinical Genetics. 60 (3): 198–205. doi:10.1034/j.1399-0004.2001.600305.x. PMID 11595021. S2CID 19786394.
  108. ^ a b Huntington G (1872). "On Chorea". Medical and Surgical Reporter of Philadelphia. 26 (15): 317–321. ISBN 978-90-6186-011-2. Archived from the original on 21 April 2022. Retrieved 21 April 2022.
  109. ^ Dunglison R (1842). The Practice of Medicine ... Vol. 2. Philadelphia, Pennsylvania, USA: Lea & Blanchard. pp. 312–313. Archived from the original on 20 April 2022. Retrieved 20 April 2022.
  110. ^ a b c d e f g h i j Harper P (2002). "Huntington's disease: a historical background". In Bates G, Harper P, Jones L (eds.). Huntington's Disease – Third Edition. Oxford: Oxford University Press. pp. 3–24. ISBN 978-0-19-851060-4.
  111. ^ 고먼, 찰스 R. (1846) 의학박사 학위 논문: "마그럼스라고 불리는 성가극의 형태로"
  112. ^ a b c d Wexler A, Wexler N (2008). The Woman Who Walked Into the Sea. Huntington's and the Making of a Genetic Disease. Yale University Press. p. 288. ISBN 978-0-300-10502-5. Retrieved 15 November 2015.
  113. ^ Lund JC (1860). "Chorea Sti Viti i Sætersdalen. Uddrag af Distriktslæge J. C. Lunds Medicinalberetning for 1860". Beretning Om Sundhedstilstanden: 137–138.
  114. ^ Lanska DJ (April 2000). "George Huntington (1850–1916) and hereditary chorea". Journal of the History of the Neurosciences. 9 (1): 76–89. doi:10.1076/0964-704X(200004)9:1;1-2;FT076. PMID 11232352. S2CID 22659368.
  115. ^ Osler W (1908). "Historical notes on hereditary chorea". Neurographs. 1 (2): 113–116. Archived from the original on 21 April 2022. Retrieved 21 April 2022. 115쪽을 참조하세요.
  116. ^ Brody IA, Wilkins RH (September 1967). "Huntington's chorea". Archives of Neurology. 17 (3): 331. doi:10.1001/archneur.1967.00470270109013. PMID 4228262.
  117. ^ Bateson W (1909). Mendel's Principles of Heredity. Cambridge, England: Cambridge University Press. p. 229. 베이튼슨은 "헌팅턴병"을 "유전적인 안무"라고 말합니다.
  118. ^ Jelliffe SE, Muncey EB, Davenport CB (1913). "Huntington's Chorea: A Study in Heredity". The Journal of Nervous and Mental Disease. 40 (12): 796–799. doi:10.1097/00005053-191312000-00010. Archived from the original on 5 April 2022. Retrieved 19 September 2020.
  119. ^ a b Davenport CB, Muncey EB (1916). "Huntington's chorea in relation to heredity and eugenics". American Journal of Insanity. 73 (2): 195–222. doi:10.1176/ajp.73.2.195.
  120. ^ Vessie PR (1932). "On the transmission of Huntington's chorea for 300 years – the Bures family group". Nervous and Mental Disease. 76 (6): 553–573. doi:10.1097/00005053-193212000-00001. S2CID 147656032. Archived from the original on 28 August 2021. Retrieved 1 April 2009.
  121. ^ a b Wexler AR (2002). "Chorea and community in a nineteenth-century town". Bulletin of the History of Medicine. 76 (3): 495–527. doi:10.1353/bhm.2002.0150. PMID 12486915. S2CID 30791504.
  122. ^ Conneally PM (May 1984). "Huntington disease: genetics and epidemiology". American Journal of Human Genetics. 36 (3): 506–26. PMC 1684448. PMID 6233902.
  123. ^ Wexler NS (2012). "Huntington's disease: advocacy driving science". Annual Review of Medicine. 63: 1–22. doi:10.1146/annurev-med-050710-134457. PMID 22248319.
  124. ^ a b "The Venezuela Huntington's disease project". Hereditary Disease Foundation website. Hereditary Disease Foundation. 2008. Archived from the original on 10 August 2015. Retrieved 8 September 2008.
  125. ^ a b "A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington's disease chromosomes. The Huntington's Disease Collaborative Research Group". Cell. 72 (6): 971–983. March 1993. doi:10.1016/0092-8674(93)90585-E. hdl:2027.42/30901. PMID 8458085. S2CID 802885.
  126. ^ Bertram L, Tanzi RE (June 2005). "The genetic epidemiology of neurodegenerative disease". The Journal of Clinical Investigation. 115 (6): 1449–1457. doi:10.1172/JCI24761. PMC 1137006. PMID 15931380.
  127. ^ La Spada AR, Roling DB, Harding AE, Warner CL, Spiegel R, Hausmanowa-Petrusewicz I, Yee WC, Fischbeck KH (December 1992). "Meiotic stability and genotype–phenotype correlation of the trinucleotide repeat in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy". Nature Genetics. 2 (4): 301–4. doi:10.1038/ng1292-301. PMID 1303283. S2CID 6603129.
  128. ^ a b c Ross CA, Tabrizi SJ (January 2011). "Huntington's disease: from molecular pathogenesis to clinical treatment". The Lancet. Neurology. 10 (1): 83–98. doi:10.1016/S1474-4422(10)70245-3. PMID 21163446. S2CID 17488174.
  129. ^ a b Smith JE, Cordero C (23 May 2023). "Sought Out by Science, and Then Forgotten". The New York Times. Archived from the original on 23 May 2023. Retrieved 23 May 2023.
  130. ^ "What is HD?". Huntington's disease association. Archived from the original on 13 December 2011. Retrieved 18 December 2011.
  131. ^ Davenport CB (May 1915). "Huntington's Chorea in Relation to Heredity and Eugenics". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1 (5): 283–5. Bibcode:1915PNAS....1..283D. doi:10.1073/pnas.1.5.283. PMC 1090803. PMID 16575999.
  132. ^ Rollin BE (2006). "The regulation of animal research and the emergence of animal ethics: a conceptual history" (PDF). Theoretical Medicine and Bioethics. 27 (4): 285–304. doi:10.1007/s11017-006-9007-8. PMID 16937023. S2CID 18620094. Archived from the original (PDF) on 8 October 2020. Retrieved 1 December 2019.
  133. ^ Doerflinger RM (February 2008). "The problem of deception in embryonic stem cell research". Cell Proliferation. 41 (Suppl 1): 65–70. doi:10.1111/j.1365-2184.2008.00492.x. PMC 6496399. PMID 18181947.
  134. ^ Chapman MA (July 1990). "Predictive testing for adult-onset genetic disease: ethical and legal implications of the use of linkage analysis for Huntington disease". American Journal of Human Genetics. 47 (1): 1–3. PMC 1683745. PMID 2140926.
  135. ^ Huggins M, Bloch M, Kanani S, Quarrell OW, Theilman J, Hedrick A, Dickens B, Lynch A, Hayden M (July 1990). "Ethical and legal dilemmas arising during predictive testing for adult-onset disease: the experience of Huntington disease". American Journal of Human Genetics. 47 (1): 4–12. PMC 1683755. PMID 1971997.
  136. ^ "Insurance Genetics Moratorium extended to 2017" (Press release). Association of British Insurers. 5 April 2011. Archived from the original on 4 March 2016. Retrieved 13 January 2016.
  137. ^ "Expert backs gene test disclosure". BBC article. 7 June 2007. Archived from the original on 26 February 2008.
  138. ^ Binedell J, Soldan JR, Scourfield J, Harper PS (November 1996). "Huntington's disease predictive testing: the case for an assessment approach to requests from adolescents". Journal of Medical Genetics. 33 (11): 912–8. doi:10.1136/jmg.33.11.912. PMC 1050784. PMID 8950670.
  139. ^ Borry P, Goffin T, Nys H, Dierickx K (2008). "Predictive genetic testing in minors for adult-onset genetic diseases". The Mount Sinai Journal of Medicine, New York. 75 (3): 287–96. doi:10.1002/msj.20038. PMID 18704981.
  140. ^ a b c Braude PR, De Wert GM, Evers-Kiebooms G, Pettigrew RA, Geraedts JP (December 1998). "Non-disclosure preimplantation genetic diagnosis for Huntington's disease: practical and ethical dilemmas". Prenatal Diagnosis. 18 (13): 1422–6. doi:10.1002/(SICI)1097-0223(199812)18:13<1422::AID-PD499>3.0.CO;2-R. PMID 9949442. S2CID 39977672.
  141. ^ "The International Huntington Association". International Huntington Association. 2013. Archived from the original on 18 April 2009. Retrieved 3 April 2009.
  142. ^ "US Senate s. resolution 531". S. Res. 531. US Senate. 6 April 2008. Archived from the original on 17 November 2015. Retrieved 10 August 2008.
  143. ^ a b c Odling-Smee L (17 May 2007). "Biomedical philanthropy: The money tree". Nature. 447 (7142): 251. Bibcode:2007Natur.447..251.. doi:10.1038/447251a. S2CID 4357517.
  144. ^ a b "Huntington's Disease: Hope Through Research". www.ninds.nih.gov. Archived from the original on 25 October 2020. Retrieved 16 November 2020.
  145. ^ Wild EJ, Tabrizi SJ (September 2014). "Targets for future clinical trials in Huntington's disease: what's in the pipeline?". Movement Disorders. 29 (11): 1434–45. doi:10.1002/mds.26007. PMC 4265300. PMID 25155142.
  146. ^ a b Solomon S (3 May 2017). "Taube to fund $3m Huntington's disease research in US". The Times of Israel. Archived from the original on 3 May 2017. Retrieved 5 May 2017.
  147. ^ "Scientific Publications CHDI Foundation". chdifoundation.org. Archived from the original on 12 December 2021. Retrieved 12 December 2021.
  148. ^ "CHDI Foundation". chdifoundation.org. Archived from the original on 14 November 2020. Retrieved 13 November 2020.
  149. ^ Check E (May 2007). "Biomedical philanthropy: love or money". Nature. 447 (7142): 252–3. Bibcode:2007Natur.447..252C. doi:10.1038/447252a. PMID 17507955. S2CID 4318384.
  150. ^ a b Munoz-Sanjuan I, Bates GP (February 2011). "The importance of integrating basic and clinical research toward the development of new therapies for Huntington disease". The Journal of Clinical Investigation. 121 (2): 476–83. doi:10.1172/JCI45364. PMC 3026740. PMID 21285520.
  151. ^ McBride JL, Pitzer MR, Boudreau RL, Dufour B, Hobbs T, Ojeda SR, Davidson BL (December 2011). "Preclinical safety of RNAi-mediated HTT suppression in the rhesus macaque as a potential therapy for Huntington's disease". Molecular Therapy. 19 (12): 2152–62. doi:10.1038/mt.2011.219. PMC 3242667. PMID 22031240.
  152. ^ Kordasiewicz HB, Stanek LM, Wancewicz EV, Mazur C, McAlonis MM, Pytel KA, Artates JW, Weiss A, Cheng SH, Shihabuddin LS, Hung G, Bennett CF, Cleveland DW (June 2012). "Sustained therapeutic reversal of Huntington's disease by transient repression of huntingtin synthesis". Neuron. 74 (6): 1031–44. doi:10.1016/j.neuron.2012.05.009. PMC 3383626. PMID 22726834.
  153. ^ Barnes DW, Whitley RJ (February 1987). "Antiviral therapy and pulmonary disease". Chest. 91 (2): 246–51. doi:10.1378/chest.91.2.246. PMID 3026739.
  154. ^ "Landmark Huntington's trial starts". Archived from the original on 21 October 2015. Retrieved 19 October 2015.
  155. ^ "Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of IONIS-HTTRx in Patients With Early Manifest Huntington's Disease - Full Text View". ClinicalTrials.gov. Archived from the original on 29 September 2015. Retrieved 18 April 2016.
  156. ^ Wild EJ, Boggio R, Langbehn D, Robertson N, Haider S, Miller JR, Zetterberg H, Leavitt BR, Kuhn R, Tabrizi SJ, Macdonald D, Weiss A (May 2015). "Quantification of mutant huntingtin protein in cerebrospinal fluid from Huntington's disease patients". The Journal of Clinical Investigation. 125 (5): 1979–86. doi:10.1172/jci80743. PMC 4463213. PMID 25844897.
  157. ^ Chase A (May 2015). "Huntington disease: cerebrospinal fluid and MRI biomarkers for prodromal HD". Nature Reviews Neurology. 11 (5): 245. doi:10.1038/nrneurol.2015.63. PMID 25896083. S2CID 38300571.
  158. ^ Keiser MS, Kordasiewicz HB, McBride JL (April 2016). "Gene suppression strategies for dominantly inherited neurodegenerative diseases: lessons from Huntington's disease and spinocerebellar ataxia". Human Molecular Genetics. 25 (R1): R53–64. doi:10.1093/hmg/ddv442. PMC 4802374. PMID 26503961.
  159. ^ Kwon D (6 April 2021). "Genetic therapies offer new hope against incurable brain diseases". Nature. 592 (7853): 180–183. Bibcode:2021Natur.592..180K. doi:10.1038/d41586-021-00870-x. PMID 33824521. S2CID 233173862.
  160. ^ "Huntington's disease clinical trial round up". HDBuzz. Archived from the original on 5 May 2021. Retrieved 5 May 2021.
  161. ^ a b Djajadikerta A, Keshri S, Pavel M, Prestil R, Ryan L, Rubinsztein DC (April 2020). "Autophagy Induction as a Therapeutic Strategy for Neurodegenerative Diseases". Journal of Molecular Biology. Autophagy in Neurodegenerative Diseases. 432 (8): 2799–2821. doi:10.1016/j.jmb.2019.12.035. PMID 31887286. S2CID 209518157. Archived from the original on 23 May 2022. Retrieved 20 June 2023.
  162. ^ Ravikumar B, Vacher C, Berger Z, Davies JE, Luo S, Oroz LG, et al. (June 2004). "Inhibition of mTOR induces autophagy and reduces toxicity of polyglutamine expansions in fly and mouse models of Huntington disease". Nature Genetics. 36 (6): 585–595. doi:10.1038/ng1362. PMID 15146184. S2CID 7749825.
  163. ^ Holley SM, Kamdjou T, Reidling JC, Fury B, Coleal-Bergum D, Bauer G, et al. (April 2018). "Therapeutic effects of stem cells in rodent models of Huntington's disease: Review and electrophysiological findings". CNS Neuroscience & Therapeutics. Wiley. 24 (4): 329–342. doi:10.1111/cns.12839. PMC 6489814. PMID 29512295.
  164. ^ Cundiff PE, Anderson SA (June 2011). "Impact of induced pluripotent stem cells on the study of central nervous system disease". Current Opinion in Genetics & Development. 21 (3): 354–61. doi:10.1016/j.gde.2011.01.008. PMC 3932563. PMID 21277194.
  165. ^ Stockwell, B. R.; Angeli, J. P.; Bayir, H.; Bush, A. I.; Conrad, M.; Dixon, S.; Fulda, S.; Gascon, S.; Hatzios, S. K.; Kagan, V.; Noel, K.; Jiang, X.; Linkermann, A.; Murphy, M. E.; Overholtzer, M.; Oyagi, A.; Pagnussat, G.; Park, J.; Ran, Q.; Rosenfeld, C. S.; Salnikow, K.; Tang, D.; Torti, F.; Torti, S.; Toyokuni, S.; Woerpel, K. A.; Zhang, D. D. (2017). "Ferroptosis: A regulated cell death nexus linking metabolism, redox biology, and disease". Cell. 171 (2): 273–285. doi:10.1016/j.cell.2017.09.021. PMC 5685180. PMID 28985560.
  166. ^ Stockwell, B. R.; Angeli, J. P.; Bayir, H.; Bush, A. I.; Conrad, M.; Dixon, S.; Fulda, S.; Gascon, S.; Hatzios, S. K.; Kagan, V.; Noel, K.; Jiang, X.; Linkermann, A.; Murphy, M. E.; Overholtzer, M.; Oyagi, A.; Pagnussat, G.; Park, J.; Ran, Q.; Rosenfeld, C. S.; Salnikow, K.; Tang, D.; Torti, F.; Torti, S.; Toyokuni, S.; Woerpel, K. A.; Zhang, D. D. (2017). "Ferroptosis: A regulated cell death nexus linking metabolism, redox biology, and disease". Cell. 171 (2): 273–285. doi:10.1016/j.cell.2017.09.021. PMC 5685180. PMID 28985560.
  167. ^ "Search of: Huntington Disease - List Results - ClinicalTrials.gov". clinicaltrials.gov. Archived from the original on 11 November 2021. Retrieved 16 November 2020.
  168. ^ "Completed Clinical Trials". Huntington Study Group. Archived from the original on 28 June 2012. Retrieved 4 February 2012.

외부 링크