선택적 에스트로겐 수용체 조절기

Selective estrogen receptor modulator
선택적 에스트로겐 수용체 조절기
약물 클래스
Tamoxifen2DACS.svg
비스테로이드성 트리페닐에틸렌 항에스트로겐이며 유방암 치료에 널리 사용되는 약물인 타목시펜.
클래스 식별자
동의어SERM; 에스트로겐 수용체 작용제/안타고니스트; ERAA
사용하다유방암, 불임, 골다공증, 질위축, 폐색장애, 피임, 남성저하증, 여성유방증, 유방통증 등
ATC 코드G03XC
생물학적 표적에스트로겐수용체
Wikidata에서

에스트로겐 수용체 작용제/안타고니스트(ERAs)[1][2]로도 알려진 선택적 에스트로겐 수용체 변조제(SERM)는 에스트로겐 수용체(ER)[3]에 작용하는 약물의 한 종류이다.이러한 물질을 순수한 ER 작용제 및 길항제(즉, 완전한 작용제 및 침묵 길항제)와 구별하는 특징은 이들의 작용이 조직마다 다르므로 다양한 조직에서 에스트로겐 유사 작용을 선택적으로 억제하거나 자극할 수 있다는 것이다.

의료 용도

SERM은 불임 관리 배란 기능 장애 치료, 폐경 후 골다공증 치료 및 예방, 유방암[4] 치료 및 위험 감소, 폐경으로 인한 폐경 장애 치료 등 다양한 에스트로겐 관련 질환에 사용된다.SERM은 또한 [5]폐경과 관련된 에스트로겐 결핍증상 및 혈관운동증상 치료에 사용되는 복합 에스트로겐과 함께 사용된다.SERM은 다양한 조직에서의 동작 패턴에 따라 사용됩니다.

그림 2: Nolvadex(타목시펜) 20밀리그램 태블릿(영국)

타목시펜은 ER 양성 전이 유방암의 1차 호르몬 치료제이다.고위험 여성의 유방암 위험 감소와 [5][6]축삭결절 음성 및 노드 양성, 덕트암의 보조 치료로 사용된다.타목시펜 치료는 폐경 후 여성의 골밀도와 혈중지질 치료에도 유용하다.부작용은 뜨거운 홍조를 포함하며,[6][4] 연령 일치 인구의 여성에 비해 자궁내막암에 걸릴 위험이 2-3배 더 높다.

염소화 타목시펜 유도체인 토레미펜은 임상 전 연구에서 타목시펜에서 볼 수 있는 것보다 간에서 DNA 부가물을 적게 유발하고 간암을 피하기 위해 개발되었습니다.ER/PR 양성 4기 또는 재발 전이성 유방암[7] 여성에게서 내분비 치료제로 사용되며 유방암 보조 치료 및 전이성 유방암 [6]치료에서 타목시펜과 유사한 효과를 보였다.

랄록시펜은 폐경 후 골다공증 [5]고위험 여성의 폐경 후 골다공증 예방과 유방암 예방에 사용된다.전임상 및 임상 보고서에 따르면 그것은 골다공증 치료에 에스트로겐보다 상당히 덜 강력하다.그것은 허용 가능한 자궁내막 프로파일과 관련이 있고 자궁에서 타목시펜과 같은 효과를 보여주지는 않았지만,[4] 뜨거운 홍조를 포함한 정맥 혈전 색전증 및 혈관 운동 증상과 같은 부작용과 관련이 있다.

오스페미펜은 토레미펜과 유사한 대사물이다.타목시펜과는 달리 토레미펜은 쥐의 간암원이 아니므로 오스페미펜은 [4]타목시펜보다 안전한 SERM이기도 하다.폐경과 관련된 외음부 및 질 위축의 증상인 중간 정도에서 심각한 폐경증의 치료에 사용됩니다.유방암에 대한 임상 데이터는 이용할 수 없지만, 시험관내 및 생체내 데이터 모두 오스페미펜이 유방암 [6]조직에서 화학 예방 활성을 가질 수 있음을 시사한다.

바제독시펜은 골절 위험이 높은 폐경 후 여성의 골다공증 치료제로 사용된다.그것은 비교적 안전하고 잘 견디는 것으로 나타났다.그것은 유방이나 자궁내막 자극을 보이지 않으며 첫 2년 동안 정맥혈전 색전증에서 작은 증가가 더 낫고 장기적으로 다른 SERM과 유사하다. 랄록시펜에 비해 바제독시펜의 장점은 내피성 일산화질소 합성효소 활성을 증가시키고 17β-에스트라디올라디올 바소르모르에 대한 영향을 길항하지 않는다는 것이다.증상에 [5]영향을 줍니다.

첫 번째 조직 선택 에스트로겐 복합체(TSEC)는 복합 에스트로겐과 SERM 바제독시펜을 결합하여 이들의 활성을 혼합한다.복합요법은 폐경과 관련된 중간에서 심각한 혈관 운동 증상 치료, 폐경 후 골다공증 예방 및 비임기 폐경 후 여성의 에스트로겐 결핍 증상 치료에 사용된다.이 조합은 자궁 내막의 [5][6]에스트로겐 자극 없이 혈관 운동 증상의 완화와 관련하여 에스트로겐의 이점을 허용합니다.

이용 가능한 폼

임상 또는 수의학용으로 시판되는 SERM
이름. 브랜드명 승인된 용도 시작하다 메모들
아노르드린 쯔윈 응급 피임 1970년대 중국에서만 미페프리스톤과 결합
바제독시펜 듀아비 골다공증 예방 2013 복합 에스트로겐과 조합
브로파레스트롤 아크네스트롤 피부과; 유방암 치료 1970년대 단종
클로미펜 클로미드 여성 불임 1967
사이클로페닐 섹소비드 여성 불임, 갱년기 증상 1970 대부분 단종
라소폭시펜 페이링 골다공증 예방, 치료; 질 위축 2009 리투아니아와 포르투갈에서만 가능
오르멜록시펜 사헬리 호르몬 피임 1991 인도만
오스페미펜 오스페나 질위축으로 인한 족저하증 2013
랄록시펜 에비스타 골다공증 예방, 치료, 유방암 예방 1997
타목시펜 놀바덱스 유방암 치료 1978
토레미펜 파리스톤 유방암 치료 1997
출처:개별 기사를 참조하십시오.

약리학

약역학

SERM은 [8]ER의 경쟁력 있는 부분작용제입니다.조직마다 내인성 에스트로겐의 활성에 대한 민감도가 다르기 때문에 SERM은 SERM의 [9]고유 활성 비율뿐만 아니라 해당 특정 조직에 따라 에스트로겐 또는 항에스트로겐 효과를 발생시킨다.높은 IA를 가진 SERM의 예로는 클로로트리아니센이 있으며, 낮은 IA를 가진 SERM의 예로는 에탐옥시트리페톨이 있다.클로미펜과 타목시펜과 같은 SERM은 IA와 에스트로겐과 항에스트로겐 활성의 균형에서 비교적 중간에 있다.랄록시펜은 타목시펜보다 더 항에스트로겐성인 SERM입니다; 둘 다 뼈에서 에스트로겐성이지만, 랄록시펜은 자궁에서 항에스트로겐성인 반면 타목시펜은 신체의 [9]이 부분에서 에스트로겐성이다.

조직특이적 에스트로겐 및 항에스트로겐 활성
약 유방. 뼈. 간 자궁 질 뇌
지질 응고 SHBG IGF-1 핫 플래시 고나도트로핀류
에스트라디올 + + + + + + + + + +
"이상 SERM" – + + ± ± ± – + + ±
바제독시펜 – + + + + ? – ± – ?
클로미펜 – + + ? + + – ? – ±
라소폭시펜 – + + + ? ? ± ± – ?
오스페미펜 – + + + + + ± ± – ±
랄록시펜 – + + + + + ± – – ±
타목시펜 – + + + + + + – – ±
토레미펜 – + + + + + + – – ±
효과: + = 에스트로겐/작용제.± = 혼합 또는 중성.– = 항에스트로겐/길항제.참고: SERM은 일반적으로 폐경 전 여성(항에스트로겐)뿐만 아니라 저나달 및 유고나달 남성(유고나달)에서 고나도트로핀 수치를 증가시키지만 폐경 후 여성(에스트로겐)에서는 고나도트로핀 수치를 감소시킨다.출처:"템플릿"을 참조해 주세요.
ERα 및 ERβ에 대한 에스트로겐 수용체 리간드의 친화력
리간드 기타 이름 상대 바인딩 친화도(RBA, %)a 절대 바인딩 친화도(Ki, nM)a 액션.
ERα ERβ ERα ERβ
에스트라디올 E2; 17β-에스트라디올 100 100 0.115 (0.04–0.24) 0.15 (0.10–2.08) 에스트로겐
에스트로네 E1; 17-케토에스트라디올 16.39 (0.7–60) 6.5 (1.36–52) 0.445 (0.3–1.01) 1.75 (0.35–9.24) 에스트로겐
에스트리올 E3, 16α-OH-17β-E2 12.65 (4.03–56) 26 (14.0–44.6) 0.45 (0.35–1.4) 0.7 (0.63–0.7) 에스트로겐
에스테트롤 E4, 15α, 16α-Di-OH-17β-E2 4.0 3.0 4.9 19 에스트로겐
알파트라디올 17α-에스트라디올 20.5 (7–80.1) 8.195 (2–42) 0.2–0.52 0.43–1.2 대사물
16-에피스트리올 16β-히드록시-17β-에스트라디올 7.795 (4.94–63) 50 ? ? 대사물
17-에피스트리올 16α-히드록시-17α-에스트라디올 55.45 (29–103) 79–80 ? ? 대사물
16,17-에피스트리올 16β-히드록시-17α-에스트라디올 1.0 13 ? ? 대사물
2-히드록시에스트라디올 2-OH-E2 22 (7–81) 11–35 2.5 1.3 대사물
2-메톡시에스트라디올 2-MeO-E2 0.0027–2.0 1.0 ? ? 대사물
4-히드록시에스트라디올 4-OH-E2 13 (8–70) 7–56 1.0 1.9 대사물
4-메톡시에스트라디올 4-MeO-E2 2.0 1.0 ? ? 대사물
2-히드록시에스트론 2-OH-E1 2.0–4.0 0.2–0.4 ? ? 대사물
2-메톡시에스트론 2-MeO-E1 < 0 . 001 ~< 1 1 미만 ? ? 대사물
4-히드록시에스트론 4-OH-E1 1.0–2.0 1.0 ? ? 대사물
4-메톡시에스트론 4-MeO-E1 1 미만 1 미만 ? ? 대사물
16α-히드록시에스트론 16α-OH-E1, 17-케토에스트리올 2.0–6.5 35 ? ? 대사물
2-히드록시에스트리올 2-OH-E3 2.0 1.0 ? ? 대사물
4-메톡시에스트리올 4-MeO-E3 1.0 1.0 ? ? 대사물
에스트라디올 황산염 E2S; 에스트라디올 3-황산염 1 미만 1 미만 ? ? 대사물
이황산 에스트라디올 에스트라디올 3,17β-이황산염 0.0004 ? ? ? 대사물
에스트라디올 3-글루쿠로니드 E2-3G 0.0079 ? ? ? 대사물
에스트라디올 17β-글루쿠로니드 E2-17G 0.0015 ? ? ? 대사물
에스트라디올3-글루크17β-황산 E2-3G-17S 0.0001 ? ? ? 대사물
황산에스트론 E1S; 에스트론 3-황산염 1 미만 1 미만 10을 넘다 10을 넘다 대사물
에스트라디올 안식향산염 EB; 에스트라디올 3-벤조산염 10 ? ? ? 에스트로겐
에스트라디올 17β-벤조산염 E2-17B 11.3 32.6 ? ? 에스트로겐
에스트론메틸에테르 에스트론 3-메틸에테르 0.145 ? ? ? 에스트로겐
ent-Est-Estradiol 1-에스트라디올 1.31–12.34 9.44–80.07 ? ? 에스트로겐
에퀼린 7-데히드로에스트론 13 (4.0–28.9) 13.0–49 0.79 0.36 에스트로겐
에퀼레닌 6,8-디데히드로에스트론 2.0–15 7.0–20 0.64 0.62 에스트로겐
17β-디히드로에퀼린 7-데히드로-17β-에스트라디올 7.9–113 7.9–108 0.09 0.17 에스트로겐
17α-디히드로에퀼린 7-데히드로-17α-에스트라디올 18.6 (18–41) 14–32 0.24 0.57 에스트로겐
17β-디히드로에퀼레닌 6,8-디데히드로-17β-에스트라디올 35–68 90–100 0.15 0.20 에스트로겐
17α-디히드로에퀼레닌 6,8-디데히드로-17α-에스트라디올 20 49 0.50 0.37 에스트로겐
Ⅱ-에스트라디올8 8,9-데히드로-17β-에스트라디올 68 72 0.15 0.25 에스트로겐
Ⅱ-에스트론8 8,9-데히드로에스트론 19 32 0.52 0.57 에스트로겐
에티닐에스트라디올 EE; 17α-에티닐-17β-E2 120.9 (68.8–480) 44.4 (2.0–144) 0.02–0.05 0.29–0.81 에스트로겐
메스트라놀 EE 3-메틸에테르 ? 2.5 ? ? 에스트로겐
목세스트롤 RU-2858; 11β-메톡시-EE 35–43 5–20 0.5 2.6 에스트로겐
메틸에스트라디올 17α-메틸-17β-에스트라디올 70 44 ? ? 에스트로겐
디에틸스틸베스트롤 DES; 스틸베스트롤 129.5 (89.1–468) 219.63 (61.2–295) 0.04 0.05 에스트로겐
헥스테롤 디히드로디에틸스틸베스트롤 153.6 (31–302) 60–234 0.06 0.06 에스트로겐
디엔스트롤 데히드로스틸베스트롤 37 (20.4–223) 56–404 0.05 0.03 에스트로겐
벤제스트롤(B2) – 114 ? ? ? 에스트로겐
클로로트리아니센 TACE 1.74 ? 15.30 ? 에스트로겐
트리페닐에틸렌 TPE 0.074 ? ? ? 에스트로겐
트리페닐브로모에틸렌 TPME 2.69 ? ? ? 에스트로겐
타목시펜 ICI-46,474 3 (0.1–47) 3.33 (0.28–6) 3.4–9.69 2.5 섬
아피목시펜 4-히드록시타목시펜; 4-OHT 100.1 (1.7–257) 10 (0.98–339) 2.3 (0.1–3.61) 0.04–4.8 섬
토레미펜 4-클로로타목시펜; 4-CT ? ? 7.14–20.3 15.4 섬
클로미펜 MRL-41 25 (19.2–37.2) 12 0.9 1.2 섬
사이클로페닐 F-6066; Sexovid 151–152 243 ? ? 섬
나폭시딘 U-11,000a 30.9–44 16 0.3 0.8 섬
랄록시펜 – 41.2 (7.8–69) 5.34 (0.54–16) 0.188–0.52 20.2 섬
아르조시펜 LY-35,381 ? ? 0.179 ? 섬
라소폭시펜 CP-336,156 10.2–166 19.0 0.229 ? 섬
오르멜록시펜 센트로만 ? ? 0.313 ? 섬
레보르멜록시펜 6720-CDRI, NNC-460,020 1.55 1.88 ? ? 섬
오스페미펜 데아미노히드록시토레미펜 0.82–2.63 0.59–1.22 ? ? 섬
바제독시펜 – ? ? 0.053 ? 섬
에탁스틸 GW-5638 4.30 11.5 ? ? 섬
ICI-164,384 – 63.5 (3.70–97.7) 166 0.2 0.08 항에스트로겐
Fulvestrant ICI-182,780 43.5 (9.4–325) 21.65 (2.05–40.5) 0.42 1.3 항에스트로겐
프로필피라졸레트리올 PPT 49 (10.0–89.1) 0.12 0.40 92.8 ERα작용제
16α-LE2 16α-락톤-17β-에스트라디올 14.6–57 0.089 0.27 131 ERα작용제
16α-요도-E2 16α-요도-17β-에스트라디올 30.2 2.30 ? ? ERα작용제
메틸피페리디노피라졸 MPP 11 0.05 ? ? ERα 길항제
다이어리프로피오니트릴 DPN 0.12–0.25 6.6–18 32.4 1.7 ERβ작용제
8β-VE2 8β-비닐-17β-에스트라디올 0.35 22.0–83 12.9 0.50 ERβ작용제
프리나베렐 ERB-041; WAY-202,041 0.27 67–72 ? ? ERβ작용제
ERB-196 웨이-202,196 ? 180 ? ? ERβ작용제
에르테베렐 SERBA-1, LY-500, 307 ? ? 2.68 0.19 ERβ작용제
SERBA-2 – ? ? 14.5 1.54 ERβ작용제
쿠메스트롤 – 9.225 (0.0117–94) 64.125 (0.41–185) 0.14–80.0 0.07–27.0 제노에스트로겐
제니스테인 – 0.445 (0.0012–16) 33.42 (0.86–87) 2.6–126 0.3–12.8 제노에스트로겐
에콜 – 0.2–0.287 0.85 (0.10–2.85) ? ? 제노에스트로겐
다이제인 – 0.07 (0.0018–9.3) 0.7865 (0.04–17.1) 2.0 85.3 제노에스트로겐
바이오차닌 A – 0.04 (0.022–0.15) 0.6225 (0.010–1.2) 174 8.9 제노에스트로겐
켐페롤 – 0.07 (0.029–0.10) 2.2 (0.002–3.00) ? ? 제노에스트로겐
나링게닌 – 0.0054(<0.001~0.01) 0.15 (0.11–0.33) ? ? 제노에스트로겐
8-프레닐나링게닌 8-PN 4.4 ? ? ? 제노에스트로겐
케르세틴 – 0.001~0.01 미만 0.002–0.040 ? ? 제노에스트로겐
이프리플라본 – 0.01 미만 0.01 미만 ? ? 제노에스트로겐
미로에스트롤 – 0.39 ? ? ? 제노에스트로겐
디옥시미로에스트롤 – 2.0 ? ? ? 제노에스트로겐
β-시토스테롤 – 0.001~0.0875 미만 0.001 ~ 0.016 미만 ? ? 제노에스트로겐
레스베라트롤 – 0.001~0.0032 미만 ? ? ? 제노에스트로겐
α-제랄레놀 – 48 (13–52.5) ? ? ? 제노에스트로겐
β-제랄레놀 – 0.6 (0.032–13) ? ? ? 제노에스트로겐
제라놀 α-제알라놀 48–111 ? ? ? 제노에스트로겐
탈레라놀 β-제알라놀 16 (13–17.8) 14 0.8 0.9 제노에스트로겐
제랄레논 젠 7.68 (2.04–28) 9.45 (2.43–31.5) ? ? 제노에스트로겐
지아라노네 잔 0.51 ? ? ? 제노에스트로겐
비스페놀 A BPA 0.0315 (0.008–1.0) 0.135 (0.002–4.23) 195 35 제노에스트로겐
엔도술판 EDS <0.001 ~<0.01 0.01 미만 ? ? 제노에스트로겐
케폰 클로르데콘 0.0069–0.2 ? ? ? 제노에스트로겐
o,p'-DDT – 0.0073–0.4 ? ? ? 제노에스트로겐
p,p'-DDT – 0.03 ? ? ? 제노에스트로겐
메톡시클로르 p,p'-Dimetoxy-DDT 0.01(<0.001~0.02) 0.01–0.13 ? ? 제노에스트로겐
HPTE 히드록시클로르; p,p'-OH-DDT 1.2–1.7 ? ? ? 제노에스트로겐
테스토스테론 T; 4-안드로스테놀론 <0.0001~<0.01 0.002 ~ 0.040 미만 >외부 >외부 안드로겐
디히드로테스토스테론 DHT; 5α-안드로스타놀론 0.01(<0.001~0.05) 0.0059–0.17 221 –>개요 73–1688 안드로겐
난드로론 19-노테스토스테론;19-NT 0.01 0.23 765 53 안드로겐
데히드로에피안드로스테론 DHEA; 프라스테론 0.038(<0.001~0.04) 0.019–0.07 245–1053 163–515 안드로겐
5-안드로스테니올 A5; 안드로스테디올 6 17 3.6 0.9 안드로겐
4-안드로스테니올 – 0.5 0.6 23 19 안드로겐
4-안드로스테디온 A4; 안드로스테디온 0.01 미만 0.01 미만 >외부 >외부 안드로겐
3α-안드로스타네디올 3α-아디올 0.07 0.3 260 48 안드로겐
3β-안드로스타네디올 3β-아디올 3 7 6 2 안드로겐
안드로스타네디온 5α-안드로스타네디온 0.01 미만 0.01 미만 >외부 >외부 안드로겐
에티오콜라네디온 5β-안드로스타네디온 0.01 미만 0.01 미만 >외부 >외부 안드로겐
메틸테스토스테론 17α-메틸테스토스테론 0.0001 미만 ? ? ? 안드로겐
에티닐-3α-안드로스타네디올 17α-에티닐-3α-아디올 4.0 0.07 미만 ? ? 에스트로겐
에티닐-3β-안드로스타네디올 17α-에티닐-3β-아디올 50 5.6 ? ? 에스트로겐
프로게스테론 P4; 4-임신 이온 0.001~0.6 미만 0.001 ~ 0.010 미만 ? ? 프로게스토겐
노르에스티스토론 NET; 17α-에티닐-19-NT 0.085 (0.0015 ~<0.1) 0.1 (0.01–0.3) 152 1084 프로게스토겐
노레티노드렐 5(10)-노레스티론 0.5 (0.3–0.7) <0.1~0.22> 14 53 프로게스토겐
티볼론 7α-메틸노레티노드렐 0.5 (0.45–2.0) 0.2–0.076 ? ? 프로게스토겐
δ-티볼론4 7α-메틸노레스티론 0.069~<0.1 0.027~<0.1 ? ? 프로게스토겐
3α-히드록시티볼론 – 2.5 (1.06–5.0) 0.6–0.8 ? ? 프로게스토겐
3β-히드록시티볼론 – 1.6 (0.75–1.9) 0.070–0.1 ? ? 프로게스토겐
각주: = (1) 바인딩 선호도 값은 사용 가능한 값에 따라 "범위"(#–#), "범위"(#–#) 또는 "값"(#) 형식입니다.범위 내의 전체 값 집합은 위키 코드에서 확인할 수 있다. (2) 결합 친화성은 라벨이 부착된 에스트라디올과 인간 ERα 및 ERβ 단백질(Rat ERβ인 Kuiper et al.(1997)의 ERβ 값 제외)을 가진 다양한 체외 시스템에서 변위 연구를 통해 결정되었다.출처:템플릿 페이지를 참조해 주세요.

바인딩 사이트

참고 항목: 에스트로겐 수용체
그림 3: ERα 및 ERβ의 도메인 구조(배위자 비의존적 조절과 관련된 알려진 인산화 부위 중 일부 포함)

SERM은 세포 내 리간드의존성 전사활성제이며 핵수용체군에 [10]속하는 에스트로겐 수용체(ER)에 작용한다.ER의 두 가지 다른 하위 유형인 ERα와 ERβ가 식별되었습니다.ERα는 에스트로겐 신호가 전사 수준에서 전달되는 주요 매개체로 간주되며, ERβ는 주로 혈관 내피 세포, 뼈 및 남성 전립선 [11]조직에 있는 반면, 여성 생식 기관과 유선에서 지배적인 ER이다.ERα와 ERβ 농도는 발달, 노화 또는 질병 [12]상태 동안 조직에서 다른 것으로 알려져 있다.크기(~600, 530의 아미노산)와 구조 등 두 종류에서 많은 특징이 유사하다.ERα와 ERβ는 DNA 결합 도메인에서 아미노산 배열의 약 97%를 공유하고 리간드 결합 도메인에서 약 56%를 공유한다(그림 [10][12]3 참조).리간드 결합 도메인의 주요 차이는 ERα의 Leu-384와 Met-421에 의해 결정되며,[13] ERβ에서는 각각 Met-336과 Ile-373으로 대체된다.ERα와 ERβ [14]사이의 N 말단에서 편차는 더 크다.

DNA 결합 도메인은 두 개의 하위 도메인으로 구성됩니다.하나는 DNA 인식에 관여하는 근위부 박스가 있는 반면, 다른 하나는 DNA 의존적인 DNA 결합 도메인 이합체를 담당하는 원위부 박스를 포함합니다.근위 상자 시퀀스는 ERα와 ERβ 사이에서 동일하며, 이는 두 하위 그룹 간의 유사성 및 친화성을 나타낸다.DNA 결합 도메인의 구상 단백질은 8개의 시스테인을 포함하고 두 개의 아연 이온의 사면체 배열을 허용합니다.이러한 조정은 ER이 에스트로겐 반응 요소에 결합하는 [11]것을 가능하게 합니다.리간드 결합 도메인은 11개의 헬리시스로 이루어진 구형의 3층 구조로 자연 또는 합성 [11][10]리간드용 포켓을 포함한다.결합 친화성에 영향을 미치는 인자는 주로 페놀 부분, 분자 크기 및 형상, 이중 결합 및 소수성의 [15]존재이다.

결합배위자에 의한 리간드 결합 도메인에서의 활성화 기능 2(AF-2)나선 12의 차이적 위치는 리간드가 작용작용 및 길항작용을 하는지 여부를 결정한다.작용제 결합 수용체에서는 나선 12가 나선 3, 5에 인접해 위치한다.헬리클 3, 5, 12는 표준배열 LXXLL(L은 류신 또는 이소류신, X는 아미노산)과 함께 공활성제에 포함되는 NR박스 모티브의 결합면을 형성한다.길항제 리간드에 결합된 비결합(apo) 수용체 또는 수용체는 LXXLL 결합 표면에서 나선 12를 멀어지게 하여 코어프레서 NCoR1 또는 SMRT에 존재하는 보다 긴 류신이 풍부한 모티브인 LXXIXXX(I/L)의 우선 결합을 유도하며, 또한 일부 보조 인자는 ER 말단을 통해 ER에 결합한다.따라서 하나의 화합물은 공동활성제가 풍부한 조직에서는 ER 작용제가 될 수 있지만, 코어프레셔가 [10]풍부한 조직에서는 ER 길항제일 수 있다.

작용 메커니즘

그림 4: 에스트로겐 수용체 작용제 및 길항제 [16]작용 메커니즘의 구조적 기초.여기에 표시된 구조는 작용제 디에틸스틸베스트롤(위, PDB: 3ERD) 또는 길항제 4-히드록시타목시펜(아래, 3ERT)과 복합된 에스트로겐 수용체의 리간드 결합 도메인(LBD)이다.배위자는 공간을 채우는 구(흰색 = 탄소, 빨간색 = 산소)로 묘사된다.작용제가 핵수용체에 결합하면 LBD의 C 말단 알파나선(H12; 하늘색)은 공동활성제 단백질(빨간색)이 LBD 표면에 결합할 수 있도록 배치된다.여기에 표시된 것은 LXXLL 아미노산 배열 [17]모티브를 포함하는 소위 NR 박스인 공동활성화 단백질의 작은 일부입니다.길항제들은 핵 수용체와 동일한 리간드 결합 공동을 차지한다.단, 길항제 리간드는 또한 H12를 입체적으로 치환하여 공동활성제 결합과 거의 동일한 공간을 차지하는 사이드 체인 확장을 가진다.따라서 LBD에 대한 공동 액티베이터 바인딩은 차단됩니다.

에스트로겐 화합물은 다음과 같은 범위의 활동 스펙트럼에 걸쳐 있다.

  • 천연 내인성 호르몬 에스트라디올과 같은 완전 작용제(모든 조직에서 작용제)
  • 타목시펜(SERM)과 같은 혼합 작용제/항고학(일부 조직에서는 길항제, 다른 조직에서는 길항제).
  • 풀베스트제와 같은 순수한 길항제(모든 조직에서 항작용제)

SERM은 간, 뼈, 심혈관계와 같은 조직에서 에스트로겐 작용을 자극하는 것으로 알려져 있지만 가슴과 [18]자궁과 같이 자극이 바람직하지 않은 경우에는 에스트로겐 작용을 차단하는 것으로 알려져 있다.이 작용 작용 또는 길항 작용은 수용체의 다양한 구조적 변화를 유발하며, 이는 에스트로겐 표적 [3][18][4][19]유전자의 활성화 또는 억제를 초래한다.SERM은 세포로 확산되어 ERα 또는 ERβ 서브유닛에 결합함으로써 수용체와 상호작용하며, 이는 수용체의 이량화 및 구조적 변화를 초래한다.이것은 SERM이 에스트로겐 반응 요소와 상호작용하는 것을 더 쉽게 만들어 에스트로겐 유도 유전자의 활성화와 에스트로겐 [18]효과의 매개로 이끈다.

SERM의 독특한 특징은 조직 및 세포 선택 활동이다.SERM 활성은 주로 특정 유형의 조직과 [4][19][20]세포에서 ER 표적 유전자에 대한 코어프레서 및 공동활성제의 선택적 모집에 의해 결정된다는 증거가 증가하고 있다.SERM은 공활성화 단백질 안정성에 영향을 줄 수 있으며, 또한 인산화와 같은 번역 후 변형을 통해 공활성화 활성을 조절할 수 있다.항에스트로겐 처리에 반응하여 HER2, PKC, PI3K 등과 같은 다중 성장 신호 경로를 하향 조절한다.스테로이드 수용체 공동활성화제 3(SRC-3)은 활성 키나제에 의해 인산화되며, 활성 키나제는 또한 그 공동활성화제 활성을 증강시키고, 세포 성장에 영향을 미치며, 궁극적으로 약물 [20]내성에 기여한다.

대상 부위의 ERα와 ERβ의 비율은 SERM 활성을 결정하는 또 다른 방법이 될 수 있다.높은 수준의 세포 증식은 높은 ERα와 관련이 있습니다.ERβ 비율이지만 세포 증식의 억제는 ERβ가 ERα보다 우세한 것과 관련이 있다.SERM과의 [3][18][4][19]화학 방어를 고려할 때 종양 조직과 정상 유방 조직의 ER 비율은 중요할 수 있다.

ERα와 ERβ의 차이를 볼 때 Activating Function 1(AF-1)과 AF-2가 중요합니다.그것들은 함께 유전자 [18][4]전사를 조절하는 다른 공동 조절 단백질과의 상호작용에서 중요한 역할을 한다.AF-1은 ER의 아미노 말단에 위치하며 ERα 및 ERβ에서 20%만 상동성이다.한편, ERα와 ERβ는 AF-2가 매우 유사하고,[4] 아미노산은 1개만 다르다.연구에 따르면 ERα와 ERβ에서 AF-1 영역을 전환함으로써 전사 활성에 특정한 차이가 있는 것으로 나타났다.일반적으로 SERM은 에스트로겐 수용체 요소에 의해 ERα를 통해 공학적 유전자를 부분적으로 활성화할 수 있지만,[18][4][19] ERβ를 통해서는 활성화할 수 없다.단, 라록시펜과 활성 형태의 타목시펜은 ERα와 ERβ [4]모두에서 AF-1 조절 리포터 유전자를 자극할 수 있다.

두 가지 ER 아형이 있다는 발견으로 인해 특정 [4]수용체를 켜거나 끌 수 있는 수용체 특이 리간드 범위의 합성을 가져왔다.단, 그 결과 생기는 복합체의 외형은 [3][18][4][19]SERM에 대한 조직 타깃의 반응을 변화시키는 촉매가 되는 것이다.

에스트로겐 또는 항에스트로겐의 X선 결정학은 리간드가 수용체 복합체가 다른 단백질과 상호작용하도록 어떻게 프로그램하는지를 보여 주었다.ER의 리간드 결합 도메인은 에스트로겐 또는 항에스트로겐 복합체의 모양에 기초하여 리간드가 어떻게 공활성제 결합을 촉진하고 예방하는지 보여줍니다.ER에 결합하는 광범위한 리간드는 특정 표적 [3][4][19]부위에서 완전히 에스트로겐성 또는 항에스트로겐성 ER 복합체의 스펙트럼을 형성할 수 있다.ER에 대한 리간드 결합의 주요 결과는 주로 C 말단 영역의 AF-2에서 리간드 결합 포켓의 구조적 재배열이다.ER에 대한 리간드의 결합은 보조 인자와 수용체 약리학을 조절하는 소수성 포켓의 형성을 이끈다.전사의 활성화와 ER이 다수의 공활성제와 상호작용하기 위해서는 리간드 결합 도메인의 올바른 접힘이 필요하다(그림 [4]4 참조).

공활성제는 단지 복합체의 사이트를 연결하는 단백질 파트너만이 아닙니다.콤플렉스의 액티비티를 수정하는 데 있어서, 공활성제는 액티브한 역할을 합니다.공활성제의 번역 후 수정은 세포 표면 성장인자 수용체에 의해 개시되는 다중 키나제 경로를 통해 스테로이드 호르몬 작용의 동적 모델을 초래할 수 있다.특정 유전자 프로모터 부위에서 인산화 ER과 상호작용할 수 있는 다단백질 공동활성화 복합체를 형성하기 위한 다수의 단백질 리모델링자들의 안내에 따라, 코어 공동활성화제는 먼저 특정 세트의 코코아 활성제를 모집해야 한다.코어 코액티베이터가 코어 코액티베이션 복합체로 조립하는 단백질은 인접한 단백질을 메틸화 또는 아세틸화하기 위한 개별 효소 활성을 가진다.ER 기질 또는 조효소 A는 여러 반응 주기에 의해 폴리유비퀴틴화될 수 있으며, 결합 단백질에 따라 26S [4]단백질에 의해 추가로 활성화되거나 분해될 수 있다.

따라서 ER 및 공동활성제의 구조와 인산화 상태에 의해 프로그램되고 표적화되는 효과적인 유전자 전사를 가지려면 전사조립을 위한 동적 및 주기적 리모델링 과정을 가져야 하며, 그 후 전사복합체는 프로트에 의해 일상적으로 파괴된다.간단해[4]

구조 및 기능

구조-활동 관계

SERM의 핵심 구조는 17β-에스트라디올 템플릿을 시뮬레이션합니다.이들은 1-3개의 원자에 의해 분리된 2개의 방향족 고리를 가지고 있다(종종 스틸벤 형태의 배열).코어 2개의 페닐 사이에 SERM은 전형적으로 ER에 결합되었을 때 나선 12가 수용체 개구부에서 이동하도록 에스트라트리엔 핵의 위치에서 돌출되어 공동활성제 단백질이 정상적으로 결합하여 ER 작용제 활성을 일으키는 공간을 차단하는 4치환 페닐기를 가진다.SERM의 코어 부분에는 많은 변화가 있었지만 사이드 [7]체인에서 허용되는 부분에는 유연성이 떨어졌습니다.SERM은 코어 구조로 분류할 수 있습니다.

제1세대 트리페닐에틸렌

그림 5: 4-히드록시타목시펜(빨간색)과 17β-에스트라디올(검은색)을 겹침

보고된 SERM형 분자의 첫 번째 주요 구조 클래스는 트리페닐에틸렌입니다.스틸벤 코어(비스테로이드 에스트로겐, 디에틸스틸베스트롤과 유사)는 기본적으로 17β-에스트라디올과 같은 스테로이드 에스트로겐을 모방하는 반면, 측면 체인은 스테로이드 핵의 11번째 위치와 겹친다(그림 [7]5 참조).트리페닐에틸렌 유도체는 에틸렌 브릿지기에 부가적인 페닐기를 가진다.페놀의 3위 H 결합 능력은 ER [21]결합에 있어 중요한 요건이다.

그림 6: 트리페닐에틸렌 구조를 빨간색으로 한 클로미펜의 변형 형태.

첫 번째 약물인 클로미펜(2-[4-클로로-1,2-디페닐테닐)페녹시]-N,N-디에틸레탄아민(2-히드록시-1,2,3-프로판메트릭카르복실레이트;그림6 [22]참조)은 나중에 에틸렌 측쇄에 유사한 친화성을 생성하는 클로로 치환제를 가지고 있다.클로미펜은 에스트로겐과 항에스트로겐 이성질체의 혼합물입니다.[21]시스와 트랜스(trans)는 두 개의 비치환 [22]페닐 고리의 기하학적 관계에 따라 정의됩니다.클로미펜의 두 이성체는 서로 다른 프로파일을 가지며, 트랜스폼은 타목시펜과 더 유사한 활성을 가지며, 시스폼은 17β-에스트라디올과 [7]더 유사한 작용을 한다.Cis는 트랜스보다 약 10배 강력합니다.그러나 크로미펜은 저용량에서는 길항제이고 [22]고용량에서는 작용제이기 때문에 트랜스 이성질체는 상피세포 비대증의 가장 강력한 자극제이다.길항제 이성질체는 자궁과 유방암에 억제성 에스트로겐 효과를 일으킬 수 있지만 에스트로겐 이성질체는 뼈에 [23]에스트로겐과 같은 효과를 내기 위해 새로운 수용체와 결합할 수 있다.

그림 7: 타목시펜의 화학적 구조

타목시펜((Z)-2-[4-(1,2-디페닐부트-1-에닐)페녹시]-N,N-디메틸-에타나민(그림 7 참조)은 호르몬 응답성 유방암의 모든 단계, 즉 ER 및/또는 양성인 유방암을 진단하는 여성의 선택 치료제가 되었다.미국에서는 유방암에 [24]걸릴 위험이 높은 것으로 확인된 여성의 예방 화학 예방을 위해 투여되기도 한다.타목시펜은 순수 항에스트로겐성 트랜스 이성질체로 몸 전체의 에스트로겐 표적 조직에서 다른 작용을 한다.타목시펜은 유방에서는 선택적으로 항에스트로겐성이지만 뼈와 자궁내막암에서는 [23]에스트로겐과 유사하다.타목시펜은 마이크로솜 시토크롬 P450(CYP) 효소에 의해 간에서 1상 대사된다.타목시펜의 주요 대사물은 N-데스메틸타목시펜과 4-히드록시타목시펜이다.

4-히드록시타목시펜의[25] 결정학적 구조는 리간드 결합 [26]도메인 내에서 ER의 아미노산과 상호작용한다.수용체(ERα; Glu 353/Arg 394)에서 페놀기, 물 분자, 글루탐산 및 아르기닌 간의 접촉은 고친화성 결합으로 분해되어 페놀을 가지지 않는 17β-에스트라디올의 A고리와 유사한 페놀 고리를 가진 4-히드록시 타목시펜의 상대결합 친화력이 100배 이상 높다.OH기가 제거되거나 위치가 바뀌면 결합 친화력이 [7][21]감소한다.

트리페닐에틸렌 부분과 곁사슬은 ER에 결합하는 데 필요한 반면 4-히드록시타목시펜의 경우 곁사슬과 페닐프로펜은 ER에 결합하는 데 중요한 구조적 요소로 나타나지 않습니다.측쇄의 염기성 및 길이는 ER에 대한 타목시펜 결합 친화성 또는 타목시펜의 β-링에 중요한 역할을 하는 것으로 보이지 않지만, ER에 결합하기 위해서는 타목시펜의 스틸벤 부분이 필요하다.히드록실기는 4-히드록시타목시펜의 ER 결합에 특히 중요하며, 타목시펜의 에틸 측쇄는 [26]ER의 리간드 결합 도메인 밖으로 돌출되어 있다.

타목시펜 사용자들은 자궁암, 뜨거운 홍조, 그리고 혈전 색전증의 비율을 증가시켰다.그 약은 또한 쥐에게 간암종을 일으킬 수 있다.이는 타목시펜 스틸벤 코어의 에틸기가 DNA 알킬화 및 스트랜드 스크리션을 일으키는 알릴 산화 활성화의 대상이기 때문일 수 있다.이 문제는 나중에 토레미펜에서 [7]수정됩니다.타목시펜은 Asp-351의 ER 아미노산과 SERM의 항에스트로겐 측쇄 사이의 관계 때문에 표적 부위에서 랄록시펜보다 더 문란하다.타목시펜의 사이드 체인은 Asp-351을 중화시킬 수 없기 때문에 부위는 ER의 근위단 AF-1에 알로스테릭하게 영향을 미칩니다.이 문제는 2세대 약물인 라록시펜으로 [23]개선되었다.

그림 8: 토레미펜의 화학적 구조

한 염소 substituent과ethylene 곁 사슬 바로의 것과 비슷한 바인딩 유사성을 생산하는 데는 비스테로이드성triphenylethylene 항여포 호르몬 tamoxifen[7]의 Toremifene(toremifene 구연산염을;것을 그림 8), 화학적으로 2-(p-[(Z)-4-chloro-1,2-diphenyl-1-butenyl]phenoxy)-N,N-dimethylethylamine 구연산염을로 지정된 것은 염소 처리한 파생 상품.moxifen.[21] 토레미펜의 구조와 활성 관계는 타목시펜과 유사하지만 DNA 알킬화에 관해서는 이전 약물보다 상당히 개선되었다.첨가된 염소 원자의 존재는 활성 알리산 대사물로부터 형성되는 양이온의 안정성을 감소시켜 알킬화 잠재성을 감소시키며, 실제로 토레미펜은 설치류 간세포에서 DNA 부가물 형성을 나타내지 않는다.토레미펜은 난형 적출 쥐 모델에서 뼈 손실을 방지하고 타목시펜과 [7]유사한 방식으로 임상적으로 뼈 흡수 마커에 영향을 미칩니다.토레미펜은 타목시펜과 같은 마이크로솜 시토크롬 P450 효소에 의해 1상 대사를 거치지만, 주로 CYP3A4 동소체에 의해 대사된다.토레미펜은 N-데메틸화 및 탈아미네이션-히드록시-토레미펜(오스페미펜)을 통해 N-데메틸화 및 탈아미네이션-히드록시-히드록시-히드록시-토레미펜(오스페미펜)을 형성한다.N-데스메틸토레미펜은 토레미펜과 [25]유사한 유효성을 가지며, 4-히드록시토레미펜은 토레미펜보다 ER에 대한 결합 친화력이 높다.4-히드록시토레미펜은 4-히드록시타목시펜과 [27]유사한 역할을 한다.

제2세대 벤조티오펜

그림 9: 랄록시펜은 벤조티오펜기(빨간색)를 가지며, 유연한 카르보닐 힌지와 페닐 4-피페리디노에톡시 측쇄(녹색)에 연결되어 있다.

랄록시펜([6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-벤조티오펜-3-일]-[4-[2-(1-피페리딜)에톡시]페닐]-메타논(그림9 참조)은 2세대 벤조티오펜 SERM 약물에 속한다.강력한 항에스트로겐 활성과 에스트라디올과는 [18]다른 조직 특이적 효과로 ER에 대한 친화력이 높다.랄록시펜은 뼈와 심혈관계에서는 ER 작용제이지만 유방조직과 자궁내막에서는 ER 길항제 역할을 한다.장에서 글루쿠로니드 결합에 의해 광범위하게 대사되며, 이로 인해 타목시펜과 토레미펜은 약 [25]100%인 반면 2%의 낮은 생체 가용성을 가진다.

트리페닐에틸렌 타목시펜에 비해 라록시펜의 장점은 자궁에 미치는 영향을 감소시킨다.유연한 힌지 그룹과 항에스트로겐성 페닐 4-피페리디노에톡시 측쇄는 자궁 효과를 최소화하는데 중요합니다.그 유연성에 의해 사이드 체인은 코어에[7] 대한 직교 배치를 얻을 수 있으므로 랄록시펜스 사이드 체인의 아민이 ERα의 리간드 결합 도메인 [23][28]내 아미노산 Asp-351에 대하여 타목시펜스보다 1Ω 가까이 있을 수 있다.

SERM-ER 복합체 외부 표면의 모양과 전하를 모두 변화시키기 위해 라록시펜의 소수성 측쇄와 수용체의 소수성 잔류물 사이의 친밀한 관계의 중요한 역할은 라록시펜 유도체를 통해 확인되었다.랄록시펜과 Asp-351 사이의 상호작용 거리가 2.7Ω에서 3.5-5Ω으로 증가하면 랄록시펜-ERα 복합체의 에스트로겐 유사 작용이 증가한다.라록시펜의 피페리딘 고리가 시클로헥산으로 치환되면 배위자는 항에스트로겐 특성을 잃고 완전한 작용제가 된다.SERM의 항에스트로겐성 측쇄와 아미노산 Asp-351 사이의 상호작용은 AF-2를 소음화하는 중요한 첫 번째 단계이다.리간드 결합 포켓으로부터 나선 12를 재배치함으로써 SERM-ER [23][28]복합체에 대한 공동활성화제 결합을 방지한다.

제3세대

그림 10: 디히드로나프탈렌기가 빨간색인 나폭시딘의 화학적 구조.

3세대 화합물은 자궁 자극이 없거나, 효력이 개선되거나, 핫 플러시가 크게 증가하지 않거나, 이러한 긍정적인 [7]속성들의 조합도 보입니다.

유방암 치료의 임상 후보였지만 심각한 광독성을 포함한 부작용이 있었던 첫 번째 디히드로나프탈렌 SERM, 나폭시딘(그림 10 참조)의 변형으로 라소폭시펜((5R, 6S)-6-페닐-5-[4-(2-피롤리드-1-y-l-phenyl])이 생성되었다.나폭시딘은 3개의 페닐을 모두 타목시펜과 같은 코플라 배열로 구속한다.그러나 수소화에 의해 나폭시덴의 이중 결합이 감소하여 두 페닐 모두 시스 배향이다.그런 다음 아민이 함유된 측쇄는 축 배열을 채택하고 이 그룹을 라로폭시펜 및 기타 덜 자궁이방성 SERM과 같이 코어의 평면에 직교하여 위치시킬 수 있다.

그림 11: 라소폭시펜의 화학적 구조는 시스 지향 페닐을 나타낸다.

라소폭시펜은 뼈 손실과 콜레스테롤 감소에 대한 보호로 보고된 가장 강력한 SERM 중 하나이다.라소폭시펜의 뛰어난 경구 효능은 페놀의 [7]장내 글루쿠로니화 감소에 기인한다.라록시펜과는 달리 라소폭시펜은 내벽 글루쿠로니화에 대한 내성을 예측하는 약초모형의 요건을 충족한다.구조 요건은 융합된 이환 방향족 시스템의 [29]평면에 가까운 입체 부피를 가진 비평면 위상이다.ER과 라소폭시펜 사이의 상호작용은 SERM-ER 인식의 일반적인 특징과 일치한다.라소폭시펜의 크고 유연한 측쇄는 피롤리딘 헤드그룹으로 종단되어 단백질의 표면을 향해 나사산하여 AF-2 나선의 위치 결정과 직접적으로 간섭한다.라소폭시펜과 Asp-351 사이에 염교가 형성된다.이 영역 ER의 전하 중화 작용은 라소폭시펜이 [11]발휘하는 일부 항에스트로겐 효과를 설명할 수 있다.

그림 12: 베지독시펜은 벤질옥시에틸 사슬(녹색)을 통해 아민과 연결된 인돌계(빨간색)를 포함한다.

인돌 시스템은 SERMs에서 핵심 단위 역할을 해 왔으며, 벤질옥시에틸로 인돌에 아민을 부착하면 저용량에서 완전한 유효성을 가진 쥐 뼈를 유지하면서 임상 전 자궁 활성이 없는 것으로 나타났다.바제독시펜(1H-indo-5-ol,1-[4-[2(헥사히드로-1H-아제핀-1-일)에톡시]메틸]2-(-4-히드록시페닐)-3-메틸, 그림10 참조)도 아세트산 화합물 중 하나이다.코어 결합 도메인은 측쇄 어피터 영역에 2-페닐-3-메틸 인돌과 헥사메틸렌아민 고리로 구성됩니다.글루쿠로니데이션에 의해 대사되며, 절대 생체 가용성은 6.2%로 랄록시펜의 3배 높다.그것은 뼈와 지질 대사에는 작용하지만 유방과 자궁 자궁 [30]내막에는 작용하지 않는다.내성이 뛰어나고 뜨거운 홍조 발생률, 자궁 비대 또는 유방 [7]압통이 증가하지 않습니다.

그림 13: 오스페미펜의 화학적 구조에톡시 측쇄는 1세대 SERM과 마찬가지로 디메틸아미노기 대신 히드록시기(빨간색)로 끝난다.

오스페미펜(Z-2-(4-클로로-1, 2-디페닐-부트-1-에닐)페녹시)에탄올, 그림 13 참조)은 트리페닐에틸렌 및 토레미펜의 알려진 대사물이다.구조적으로 타목시펜이나 토레미펜과 매우 유사합니다.오스페미펜은 타목시펜으로서 2-(디메틸아미노)에톡시기를 가지지 않는다.구조-활동 관계 연구에 따르면 자궁에서 타목시펜 작용제 활성을 제거함으로써 뼈와 심혈관 계통이 아닌 유의하게 감소하였다.임상 전 및 임상 데이터는 오스페미펜이 큰 부작용 없이 잘 내성이 있다는 것을 보여준다.다른 SERM에 비해 오스페미펜이 가지고 있는 장점은 뜨거운 홍조에 대한 중성 효과와 질에 대한 ER-agonist 효과로 질 건조 [31]증상을 개선한다는 것입니다.

바인딩 모드

그림 14:17β-에스트라디올의 ABCD 스테로이드 링 시스템.

SERM은 ER에 대한4가지 바인딩 모드를 갖추고 있는 것으로 알려져 있습니다.이러한 특징들 중 하나는 리간드와 "A-링 포켓"에 줄을 맞추고 리간드가 ER의 결합 포켓에 머물도록 돕는 ERα의 Arg-394 및 Glu-353 사이의 강한 수소 결합입니다.이것은 "D-링 포켓"에서 His-524에 [12]수소 결합되어 있는 17β-에스트라디올과는 다르다.리간드 결합 포켓에 대한 다른 구별되는 결합은 대응하는 결합 부위에 대한 17β-에스트라디올의 A-링 및 B-링에 상당하는 전형적으로 바이아릴 헤테로환으로 구성된 거의 평면의 "핵심" 구조를 가지고 있다. 즉, 바이아릴 구조의 B-링과 유사한 부피가 큰 측쇄는 17β-에스트라디올의 B-링과 유사하다.C-링 및 D-링 당량이며 보통 방향족인 econd 사이드 그룹은 리간드 결합 [29]포켓의 나머지 부피를 채웁니다.

ER의 두 아형 사이의 작은 차이는 아형 선택성 ER 조절제를 개발하는 데 사용되었지만, 두 수용체 사이의 높은 유사성은 개발을 매우 어렵게 만든다.리간드 결합 도메인의 아미노산은 ERα의 Leu-384 및 Met-421과 ERβ의 Met-336 및 Ile-373의 두 가지 위치에서 차이가 있지만, 유사한 소수성을 가지며 부피를 차지한다.그러나 아미노산 잔기의 형태와 회전 장벽이 동일하지 않아 ERα와 ERβ 사이의 결합 공동의 α면과 β면을 구별할 수 있다.이는 Met-336을 향해 아래쪽으로 정렬된 리간드 치환기의 ERα-우선결합을 일으키는 반면, Met-336을 향해 위쪽으로 정렬된 리간드 치환기는 ERβ와 결합할 가능성이 더 높다.또 다른 차이점은 ERα의 Val-392로 ERβ의 Met-344로 대체된다.ERβ의 결합 포켓 부피는 ERα와 약간 다른 형태입니다.ERβ의 결합 공동이 ERα의 결합 공동보다 약간 좁기 때문에 많은 ERβ 선택성 리간드는 대체로 평면적인 배치를 가지지만, 그것만으로 적당한 선택성을 얻을 수 있다.강한 선택성을 얻기 위해 리간드는 다른 아형 수용체에 대한 강한 반발력을 생성하기 위해 ERα와 ERβ 사이의 하나 이상의 아미노산 차이에 매우 가까운 치환기를 배치해야 한다.또한 배위자의 구조는 견고해야 한다.그렇지 않으면 반발 상호작용은 배위자의 배위 변화를 초래할 수 있으며, 따라서 대체 결합 모드를 [12]만들 수 있다.

제1세대 트리페닐에틸렌

타목시펜은 간 시토크롬 P450에 의해 4-히드록시타목시펜으로[11] 변환되며,[32] ERβ보다 ERα 아형의 선택적인 길항제이다. 4-히드록시타목시펜은 17β-에스트라디올을 인식하는 동일한 결합 포켓 내에서 ER에 결합한다.4-히드록시타목시펜의 수용체 인식은 4-히드록시타목시펜의 두 가지 구조적 특징, 페놀 A 고리 및 부피가 큰 측쇄에 의해 제어되는 것으로 보인다.페놀 A 고리는 ER의 Arg-394, Glu-354의 측면 그룹과 구조적으로 보존된 물에 수소 결합을 형성합니다.결속 캐비티에서 돌출된 부피가 큰 사이드 체인은 리간드 결속 포켓에서 코액티베이터 결속 포켓의 일부를 덮도록 나선 12를 치환한다.ER-4-히드록시타목시펜 복합체는 코어프레서 단백질을 모집한다.이것은 DNA 합성의 감소와 에스트로겐 [11]활성의 억제로 이어진다.클로미펜과 토리메펜은 타목시펜과 [21]유사한 결합 친화력을 생성한다.따라서 이 두 약물은 [32]ERβ보다 ERα 아형의 선택적 길항제이다.

제2세대 벤조티오펜

그림 15: 라록시펜으로 표시된 'A링'(A) 및 'D링'(D)

랄록시펜은 4-히드록시타목시펜과 마찬가지로 Arg-394 및 Glu-353과의 수소 결합을 통해 페놀 "A 고리"(그림 15 참조)의 수산기와 함께 ERα에 결합한다.이들 결합 외에 라록시펜은 "D 고리"에 제2의 수산기가 존재하기 때문에 His-524의 측기를 통해 ER에 제2의 수소 결합을 형성한다(그림 15 참조).이 수소 결합은 또한 His-524의 이미다졸 고리가 회전하여 랄록시펜과 17β-에스트라디올의 산소 위치 차이를 상쇄하기 때문에 17β-에스트라디올과 His-524 사이의 결합과 다르다.4-히드록시타목시펜과 마찬가지로 라록시펜의 부피가 큰 측쇄가 나선 [11]12를 치환한다.

제3세대

ERα와의 라소폭시펜 상호작용은 약평면상의 위상(테트라히드로나프탈렌 카보사이클), Arg-394 및 글루-353과의 수소결합과 리간드결합 포켓의 C링 및 D링 부피를 채우는 라소폭시펜의 페닐측쇄와의 상호작용의 전형적인 것이다.라소폭시펜은 나선 12를 우회시켜 LXLL 동기로 공활성화 단백질의 결합을 방지한다.이는 라소폭시펜이 일반적으로 Leu-540의 측면 그룹에 의해 채워진 공간을 점유하고 나선 11(His-524, Leu-525)의 잔류물의 배합을 조절함으로써 달성된다.또한 라소폭시펜은 의약품의 에틸피롤리딘기에 [11]의한 나선 12의 위치 결정에도 직접 간섭한다.시험관내 연구에 따르면 바제독시펜은 ERα와 [33]ERβ 모두에 대해 높고 유사한 결합으로 17β-에스트라디올을 경쟁적으로 차단한다.바제독시펜 주결합 도메인은 측쇄영향영역에서 [30]2-페닐-3-메틸인돌과 헥사메틸렌아민 고리로 구성된다.

오스페미펜은 토레미펜 및 타목시펜과 유사한 결합을 가진 토레미펜의 산화적 탈아미네이트 대사물이다.4-히드록시 오스페미펜, 4-히드록시 오스페미펜 및 4-히드록시 사이드체인 카르본산 오스페미펜의 ERα 및 ERβ에 대한 경쟁결합은 모화합물만큼 높다.[34]

역사

SERM의 발견은 새로운 피임약을 개발하려는 시도에서 비롯되었다.그림 1에 SERM이 출시된 시기를 나타냅니다.클로미펜과 타목시펜은 쥐에게는 수태를 막았지만 사람에게는 그 반대였다.클로미펜은 난임 여성들에게 배란을 성공적으로 유도했고 1967년 2월 1일,[5] 임신을 시도하던 여성들의 배란 기능 장애 치료를 위해 미국에서 승인되었다.독성학적 문제로 인해 클로미펜의 장기 사용을 막고 유방암 치료 및 [6]예방과 같은 다른 잠재적 응용 분야에 대한 추가 약물 개발을 막았다.

그림 1: SERM이 시장에 출시된 시기

1977년 12월 타목시펜이 피임약이 아닌 유방암 [6]치료와 예방을 위한 호르몬 치료제로 승인되기까지 10년이 더 걸렸다.1987년 SERMs 타목시펜과 랄록시펜이 유방조직의 길항제 효과로 인해 항에스트로겐으로 생각되었던 것이 난형 적출 랫드의 골손실을 예방하는 에스트로겐 수용체와 [7]핵수용체의 전반적인 기능에 대한 우리의 이해에 큰 영향을 미쳤다.SERM이라는 용어는 조직에 [5]따라 에스트로겐 작용제, 부분 작용제 또는 길항제 활성의 조합을 가진 이러한 화합물을 설명하기 위해 도입되었다.토레미펜은 타목시펜과 양립할 수 있는 것으로 판명되어 1996년 폐경 후 [35]여성의 유방암 치료에 사용할 수 있도록 승인되었습니다.

랄록시펜은 원래 실험실에서[18] 타목시펜에 비해 성능이 떨어져 유방암 치료제로 실패했으나 1997년 [6]랄록시펜이 뼈에 미치는 에스트로겐 작용으로 재발견 및 승인을 받았다.그것은 골다공증 예방과 치료를 위해 승인되었고, 골다공증과 [7]유방암을 모두 예방하는 임상적으로 이용 가능한 최초의 SERM이었다.오스페미펜은 2013년 2월 26일 폐경, 외음부위축, 질위축의 증상인 중등도부터 중등도 이상증까지 치료하기 위해 승인되었다.폐경과 관련된 혈관 운동 증상 치료를 위해 복합 에스트로겐과 SERM 바제독시펜을 사용한 복합 치료가 2013년 10월 3일 승인되었다.바제독시펜은 폐경 후 골다공증 [6]예방에도 사용된다.랄록시펜보다 뛰어난 생체 가용성과 뼈 효능을 가진 강력한 SERM을 찾는 것이 라소폭시펜의 [11]발견으로 이어졌다.라소폭시펜은 2009년에 인가를 받았으나 인가를 받은 후 3년간 시판되지 않아 시판 허가가 [36]만료되었다.유럽에서는 골절 위험이 높은 폐경 후 여성의 골다공증 치료에 베지독시펜이 사용되었으며 인도에서는 기능성 자궁 출혈과 [6]산아제한에 오르멜록시펜이 사용되었습니다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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외부 링크

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