IRAK4

IRAK4
IRAK4
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭IRAK4, IPD1, IRAK-4, NY-REN-64, REN64, 인터루킨1 수용체 관련 키나제 4, IMD67
외부 IDOMIM: 606883 MGI: 2182474 호몰로진: 41109 GeneCard: IRAK4
직교체
종인간마우스
엔트레스

51135

266632

앙상블

ENSG00000198001

ENSMUSG00000059883

유니프로트

Q9NWZ3
Q69FE3

Q8R4K2

RefSeq(mRNA)

NM_029926

RefSeq(단백질)

NP_084202

위치(UCSC)Chr 12: 43.76 – 43.79MbChr 15: 94.44 – 94.48Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

IRAK 계열의 IRAK-4(Interleukin-1 수용체 관련 키나아제 4)는 톨루크 수용체로부터 선천적인 면역 반응을 신호하는 데 관여하는 단백질 키나아제다.T세포 수용체로부터의 신호도 지원한다.IRAK4는 IRAK1, IRAK2, IRAKM 및 Pelle과 유사한 도메인 구조를 포함하고 있다.IRAK4는 다른 IRAK의 업스트림 기능을 한다는 점에서 IRAK1, IRAK2 및 IRAKM에 비해 독특하지만, 이 특성에서 펠레와 더 유사하다.IRAK4는 중요한 임상 애플리케이션을 가지고 있다.

IRAK-4가 없는 동물들은 바이러스와 박테리아에 더 취약하지만 LPS 도전에 완전히 저항한다.

역사

최초의 IL-1 수용체 관련 키나아제(IRAK)는 1994년 뮤린 T 도우미 세포선 D10N과 EL-4 실험을 통해 관찰되었다.[5]2년 후, 이 키나제 계열의 첫 실험 멤버인 IRAK1이 복제되었다.[6]2002년에는 IRAK 계열의 새로운 구성원을 인정하기 위한 시도로 국립생명공학정보센터의 데이터베이스 검색을 통해 IRAK1과 유의미한 호몰로학을 공유하는 펩타이드(펩타이드)를 인코딩한 인간 cDNA 시퀀스가 확인되었다.이 cDNA 염기서열은 IRAK1에 비해 5개의 아미노산 대체물이 검출되어 IRAK4라고 불렸다.[7]

IRAK4는 Drosophila 멜라노가스터에서 발견된 펠레 유전자의 포유동물로 제안되었고, NF-164B 활성화에 기능하기 위해 키나아제 활성을 요구하도록 제안되었다.또한 다른 IRAK의 업스트림 기능을 할 수 있고 IRAK1 키나제로서의 기능을 통해 연쇄 인산화 사건을 일으킬 수 있다는 것이 Li et al.에 의해 제안되었다.[7]이러한 일련의 인산화 사건의 발상은 마우스의 IRAK4 녹아웃이 다른 IRAK 녹아웃 실험보다 더 심한 표현형을 보이며 Toll/IL-1 수용체(TIR)를 통한 신호 전달이 사실상 제거된다는 연구에 의해 뒷받침되었다.[7]

2007년에는 IRAK4 활성화가 미토겐 활성 단백질 키나제(MAPK) 또는 톨러이 수용체 매개 면역 반응(TLR)으로 이어지는 신호 경로를 활성화하기 위해 필요하지만, 원래 제안된 T-세포 수용체(TCR) 신호 전달에는 필수적이지 않다는 것이 밝혀졌다.[8]

단백질 구조

IRAK4는 460개의 아미노산으로 구성된 트레오닌/세린 단백질 키나아제로 키나제 영역과 죽음의 영역을 모두 포함하고 있다.[7]그것의 키나제 영역은 전형적인 키나제 구조를 보여주는데, N-단자엽은 5 가닥의 대타렐 베타 시트와 1개의 알파 나선으로 구성되어 있다.C-단자엽은 주로 다수의 알파 나선형으로 구성된다.[9]또한 IRAK4의 N-단자에는 20개의 아미노산이 확장되어 있는데, 이는 IRAK 계열에서도 키나아제 중 IRAK4에 고유한 것이다.[10]두 로브가 만나는 곳에 ATP 바인딩 현장이 위치해 있으며, 이 현장은 타이로신 문지기로 덮여 있다.문지기로서의 티로신(Tyrosine)은 IRAK 키나세즈 계열의 독특한 것으로 여겨진다.[9]단백질은 또한 3개의 자동 인산염 부지를 포함하고 있으며, 각각의 부위는 돌연변이가 일어나면 IRAK4의 키나아제 활성도가 감소한다.[11]

활성화 루프의 자기인산화 구조는 결정에서 한 모노머의 활성화 루프 Thr345가 다른 모노머의 활성 부위에 앉아 있는 것으로 결정되었다([12][13]PDB: 4U9A, 4U97)

기능, 메커니즘, 신호 전달 경로

인터루킨-1 수용체(Il-1R)와 톨러이 수용체 슈퍼패밀리는 TIR 함유 어댑터 분자를 통한 인터루킨-1 수용체 관련 키나제(IRAK) 복합체 모집에 중재하는 세포내 TIR-1 수용체(Tollosmic Tol-IL-1 수용체) 영역을 공유한다.TIR-IRAK 신호경로는 특정 박테리아에 대한 보호면역을 위해 중요한 것으로 보이지만 대부분의 다른 미생물에 대해서는 중복된다.[14]IRAK4는 IL-1/TLR 신호 전달 경로에서 그 기능에 절대적으로 중요한 유일한 구성요소라는 점에서 포유류 IRAK 계열의 "마스터 IRAK"로 간주된다.이러한 경로 중 하나가 자극되면 세포는 염증 신호를 방출하고 선천적인 면역 작용을 촉발시킨다.IRAK4의 손실 또는 그 내재적 키나아제 활동은 이러한 경로를 통한 신호 전달을 완전히 중단할 수 있다.[15]

IRAK4는 톨/인터루킨-1 수용체 슈퍼 패밀리에 속하는 세포 수용체에 의해 자극된 신호 전달 경로에 관여한다.톨라이크 수용체(TLR)는 병원체 관련 분자 패턴(PAMPS)의 인식에 의해 자극을 받는 반면, IL-1R 계열의 구성원은 사이토카인에 의해 자극을 받는다.[16]둘 다 면역 반응에 필수적인 역할을 한다.리간드 결합은 비계 단백질의 모집을 가능하게 하는 세포 내 영역에 순응적 변화를 일으킨다.이 단백질들 중 하나인 MyD88은 IRAK4를 모집, 방향화, 활성화하기 위해 그것의 죽음의 도메인을 사용한다.IRAK2는 인산염화하여 IRAK4 및 MyD88과 결합하여 mydodosome 콤플렉스를 형성할 수 있으며, 이는 IRAK1을 더욱 인산염화하여 채용한다.[17]mydodosome complex와 IRAK1은 유비퀴틴 단백질 리가제인 TNF 수용체 관련 인자 6(TRAF6)를 모집해 활성화한다.[7]TRAF6는 자체뿐만 아니라 Polyubiquitate IKK-trace도 할 수 있으며, TGF-β 활성키나제 1(TAK1)을 채용하여 IKK-β의 인광화 능력을 활성화한다.이러한 경로는 모두 NFγB를 방출하고 핵으로의 변환을 위해 자유롭게 하는 IKKγ을 저하시키는 작용을 한다.또한 TAC1은 JNK를 활성화하여 AP-1 유도 유전자 발현을 유도하는 MAP키나제 경로를 유도할 수 있다.[8]AP-1과 NFκB는 함께 사이토카인 전사 증가, 접착 분자 생성, 감염의 두 번째 메신저 방출로 이어진다.[17]

IRAK4 및 mydodosome 단지를 통한 신호 전달 경로 개요.[17]

이러한 모든 신호 전달 경로의 중심은 키나아제 IRAK4이다.결과는 IRAK4가 IL-1에 대한 동물의 반응에서 중요한 요소라는 것을 보여준다.이 키나아제가 부족한 동물들은 바이러스 및 박테리아 침입자를 인지하는 능력이 부족한 것으로 밝혀졌으며, 치사량의 LPS(LiopolySaccharide)에 완전히 내성이 있었다.[16]이는 구조 단백질과 키나아제로서의 IRAK4의 기능 때문이다.이 두 가지 기능은 모두 mydodosome 복합형성에 필요하다.또한 IRAK4는 TLR 신호 전달에서 절대적으로 필수적인 것으로 밝혀졌다.IRAK4 결핍 생쥐는 TLR 리간드에 대응하여 IL-6, TNF-α, IL-12를 생산하는 능력이 심각하게 손상되어 있다.그러나 많은 면역 신호 전달 경로에 중요함에도 불구하고 IRAK4는 TCR 신호 전달에 관여하지 않는 것으로 보인다는 점은 주목할 만하다.[8]

임상적 유의성

IRAK4가 TLR 신호 전달에 관여하는 것을 보여주는 세 가지 증거 구성요소가 있다.첫째, IRAK4는 TLR 수용체 근처에 있는 초기 키나아제로 염증성 캐스케이드에서 사이토카인, 케모카인 등의 다운스트림 이펙터를 활성화한다.[7]둘째, IRAK4 유전자를 삭제하면 다양한 사이토카인 반응 결함이 발생하고 마지막으로 IRAK4 결핍 환자는 IL-1, IL-8 및 기타 TLR 결합 리간드에 반응하여 결함 면역성을 보였다.[16]IRAK4의 이러한 신호 전달 이벤트 다운스트림 위치를 고려할 때 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 기타 자가면역질환 등 각종 염증성 질환에 대한 중요한 약물치료 대상이다.[17]

전립선암

현재 탐구되고[by whom?] 있는 연구의 중요한 영역은 IRAK4 유전자가 전립선암의 발달에 있어 어떤 역할을 할 수 있는가에 있다.이 질병의 발병을 이끄는 몇 가지 상호작용이 있는 요소들이 있지만 만성 염증의 유전적 감수성이 가장 중요한 요소들 중 하나로 여겨지고 있다.IRAK4 유전자의 돌연변이는 TLR 신호 전달 장애를 초래할 수 있고 궁극적으로 선천적인 면역 반응이 증가하여 염증 반응이 증가한다는 것이 밝혀졌다.시간이 지남에 따라, 이것은 전립선암의 발생으로 이어질 수 있다.[18]

흑색종

IRAK4 유전자의 또 다른 흥미로운 적용이 인간 흑색종 환자와 관련된 연구에서 발견되었다.이 연구는 멜라닌 세포 종양을 가진 환자들이 IRAK4의 인산화 상태를 증가시켰다는 것을 발견했다.마우스에서 IRAK4의 siRNA 억제는 더 큰 프로그래밍된 세포사망(PCD)을 보였으며 종양 성장을 둔화시켰다.[17]

IRAK4는 일부 흑색종에서 더 높은 수준이다.IRAK4 활동을 줄임으로써 효과적인 치료가 불가능한 고도 흑색종 환자를 치료하기 위한 새로운 화학요법제를 식별할 수 있을 것이다.[19]

췌장암

마우스 모델에서 IRAK4를 투여하면 염증 신호가 감소했고, 그 후 T세포가 종양을 공격하기 시작했고 면역요법이 더욱 효과적이 되었다.[20]

마약목표

IRAK4가 TLR 신호 전달 경로에서 극히 중심적인 역할을 한다는 점을 고려할 때 IRAK4 약물 치료 또는 녹다운이 없을 경우 견딜 수 없는 부작용이 발생할 수 있는지 여부를 일반적으로 우려한다.[15]IRAK4 결핍증을 가진 아이들은 특정 박테리아 감염에 대한 면역력이 떨어졌지만 바이러스, 기생충 또는 다른 미생물 감염에 대해서는 면역력이 떨어진 것으로 밝혀졌다.그러나 이 아이들이 성년에 접어들고 모성 항체가 더 이상 존재하지 않게 되면서 감염에 대한 감수성이 희박해진다.한 연구에서 IRAK4 결핍증을 가진 14세 이상의 모든 조사 대상 환자에서 유의미한 세균 감염이 기록되지 않았다.이는 후기에 IRAK4 억제가 면역력을 유지하면서 특정 질병에 대한 혜택을 제공할 수 있다는 것을 의미할 수 있다.[21]

이 연구 영역의 다음 단계는 안전한 IRAK4 억제제의 형성이다.IRAK4의 타이로신 게이트 ATP 바인딩 사이트를 차단하여 메커니즘이 작동하는 IRAK4의 일부 잠재적 억제제 개발에 다소 진전이 있었다.2007년 현재 모든 잠재적 약물은 임상 전 초기 단계에 있다.[22]

IRAK4 억제제의 초기 임상시험은 2019년까지 시작되었다.[23]게다가 IRAK4 단백질 분해자들은 최근에 임상 실험에 들어갔는데, 가장 두드러진 것은 키메라 테라피틱스였다.[24]

참조

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외부 링크