토파치티니브

Tofacitinib
토파치티니브
Tofacitinib.svg
임상 데이터
상호젤얀츠, 자키누스, 토파치닉스, 기타
기타 이름CP-690550
AHFS/Drugs.com모노그래프
Medline Plusa613025
라이선스 데이터
임신
카테고리
루트
행정부.		입으로 (태블릿)
약물 클래스야누스인산화효소(JAK)억제제
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
  • AU: S4 (처방만)
  • UK: POM (처방만)
  • 다음과 같습니다US. §만의 [4]
  • EU: Rx 전용
  • 일반 : ( (처방만)
약동학 데이터
바이오 어베이러빌리티74%
단백질 결합40%
대사간(CYP3A4 및 CYP2C19 경유)
반감기 제거3시간
배설물소변
식별자
  • 3-[(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일]-3-옥소프로파니트릴
CAS 번호
PubChem CID
PubChem SID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
첸블
PDB배위자
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.215.928 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C16H20N6O
몰 질량312.377g/120−1
3D 모델(JSmol)
  • CC1CCN(C(=O)CC#N)CC1N(C)c1nc2[nH]cc12
  • InChI=1S/C16H20N6O/c1-11-5-8-22(14)3-6-17)9-13)21(2)16-12-4-7-18-15(12)19-10-20-16/H4,710-11,13H,3-8H,8H,8H
  • 키: UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N

토파치티닙은 젤잔츠라는 브랜드로 판매되고 있으며 류마티스 관절염, 건선성 관절염,[4][5][6][7] 궤양성 대장염을 치료하기 위해 사용되는 의약품이다.

일반적인 부작용으로는 설사, 두통,[6] 고혈압 등이 있다.심각한 부작용으로는 감염, 암, 폐색전증 [6][8]등이 있을 수 있다.2019년 유럽 의약품청 안전위원회는 토파시티니브에 대한 검토를 시작했고 의사가 폐색전증 [9]위험이 높은 사람에게 하루 10mg을 일시적으로 처방하지 말 것을 권고했다.미국 식품의약국(FDA)도 혈전의 [10][11][12]위험성에 대한 경고를 발표했다.Jakinibs의 중요한 부작용은 심각한 세균, 마이코박테리아, 곰팡이, 바이러스 감염이다.기회성 감염 중 토파시티니브 3상 시험에서는 폐결핵(TB)이 3건 보고되었으며,[13] 모두 TB 검사 시 음성이었다.

미국 국립보건원(National Institute of Health and Pwizer)이 발견하고 개발한 야누스 키나제(JAK) 억제제 [4][5]등급에 속한다.토파치티닙은 [14]생물이 아닌 작은 분자이다.2021년 6월 현재 미국에서는 [15][16]토파시티닙이 제네릭 의약품으로 판매되고 있습니다.

의료 용도

류마티스 관절염

Topfacitinib 구연산염은 "메토트렉세이트에 부적절한 반응을 보이거나 메토트렉세이트에 대해 [17][4]내성이 없는 중간 정도 활동성 류마티스 관절염을 가진 성인을 치료하기 위한" 표시와 함께 미국에서 의료용으로 승인되었다.

유럽연합에서는 메토트렉세이트와 함께 토파시티닙 구연산염은 하나 이상의 질병을 수정하는 항류마티스 [5]약물에 부적절한 반응을 보이는 성인의 중증에서 중증 활성 류마티스 관절염(RA) 치료에 사용된다.메토트렉세이트에 대한 내성이 있거나 MTX에 의한 치료가 부적절한 [5]경우 단발성 요법으로 투여할 수 있다.

궤양성 대장염

2018년 5월, FDA는 "중간 활동성 궤양성 대장염을 [7]가진 미국의 성인 환자 치료용"으로 구연산 토파시티닙을 승인했다.Topfacitinib citrate는 만성 궤양성 대장염에 사용하도록 승인된 최초의 경구 JAK 억제제이다.

부작용

토파치티니브는 2018년까지 유럽위원회가 [19]승인했지만 효과와 [18]안전에 대한 우려 때문에 유럽 규제 기관에 의해 처음에는 승인되지 않았다.인체 실험 전에 실시된 토파시티니브 동물 연구에서 발암, 돌연변이 유발, [4]생식력 저하가 나타났다.

통제된 임상 시험에서 처음 3개월 동안 가장 일반적으로 보고된 부작용은 (토파시티닙 구연산염 단요법으로 치료된 환자의 2% 이상에서 발생하거나 DMARD와 함께 발생) 상기도 감염, 두통, 설사 및 비인후염("일반 감기")[4]이었다.

FDA는 Tofacitinib의 라벨에 감염, 림프종, 기타 악성종양 등의 문제로 인한 부상 및 사망 가능성에 대한 경고문을 부착해야 합니다.[17]결핵과 세균, 침습성 곰팡이, 바이러스 및 기타 기회성 감염을 포함한 입원 또는 사망에 이르는 심각한 감염은 토파시티니브를 투여하는 환자에게서 발생했다.엡스타인 바 바이러스 관련 이식 후 림프 증식 장애는 면역억제제 복용 중 토파시티니브로 치료된 신장 이식 환자에서 증가 속도로 관찰되었다.환자들은 "국소 감염을 포함한 활동적인 심각한 감염" 동안 토파시티니브 구연산염의 사용을 피해야 한다.의사들은 위장 천공의 위험이 높은 환자들에게 그것을 주의해서 사용할 것을 권고한다.림프구, 호중구, 헤모글로빈, 간 효소 및 지질에 잠재적인 변화가 있으므로 실험실 모니터링을 권장합니다.Topacitinib는 금기가 없다고 주장하지만, 의사는 케토코나졸과 같은 "시토크롬 P450 3A4(CYP3A4)의 잠재적 억제제" 또는 CYP3A4의 중간 정도의 억제와 CYP2의 강력한 억제 모두를 초래하는 하나 이상의 복합 약물과 결합되었을 때 환자의 복용량을 줄일 것을 권고한다.또한 토파시티닙 사용자는 [4]살아있는 백신을 통한 예방접종을 피해야 한다.

시판 후 연구에 따르면 토파시티니브는 폐색전증의 위험도 높일 수 있다.처방자들은 이 약을 처방하기 전에 나이, 비만, 흡연, 고정화를 포함한 폐색전증의 위험 요소를 고려해야 합니다.이 약을 복용하는 환자는 징후나 위험 인자에 관계없이 폐색전증의 [20]징후와 증상을 모니터링해야 합니다.

메커니즘

JAK1(Janus kinase 1) 및 JAK3(JAK3)의 억제제로서 세포핵으로 세포외 정보를 전달하는 JAK-STAT 신호 경로를 방해하여 DNA [21]전사에 영향을 준다.

확립된 관절염의 마우스 모델에서 토파시티닙은 염증 매개체 생성을 억제하고 관절조직에서 STAT1 의존성 유전자를 억제함으로써 질병을 급속히 개선했다.이 질병 모델에서 이러한 유효성은 JAK1 및 JAK3 신호 경로의 억제와 관련이 있으며, 토파시티니브가 JAK3 [22]억제에만 국한되지 않는 경로를 통해 치료적 효익을 발휘할 수 있음을 시사한다.

역사

JAK3 억제의 잠재적 의미는 미국 국립보건원(NIH)[23]의 국립관절염 및 근골격계 및 피부질환 연구소의 면역학자 존 오쉬의 연구실에서 처음 발견되었다.1994년 화이자는 NIH와 접촉하여 이 [23]연구를 바탕으로 실험용 화합물을 평가하고 시장에 내놓기 위해 민관 협력 관계를 형성하였다.화이자에 1996년에, 한 NIH정책 상품을 그러한 동반자 관계에서 비롯되는 시장 가격 공개 납세자 수익의 투자와 대중의 "건강과 안전 요구에 상응할 필요가 있을 것을 받아쓰게 하고의 제거를 합의한 것도 그 파트너쉽이 거절했다."[23]화이자의 오셔의 실험실과 일했다.JAK3와 그 수용체의 구조와 기능을 정의하고 약물 발견, 임상 전 개발, 토파시티니브의 임상 개발을 [24]사내에서 처리했다.

그 약은 개발 중에 CP-690[25],550으로 암호화되었다.당초의 추천 IN(rINN)[26]은 tasocitinib이었지만, 기존의 다른 IN과 최적으로 구별할 수 없다는 이유로 IN 승인 프로세스에서 무효가 되어, 「tofacitinib」라고 하는 명칭이 제안되어 IN이 되었습니다.

2012년 11월 FDA는 류마티스 관절염 치료를 위해 토파시티닙을 승인했다.네이처 바이오테크놀로지지가 인터뷰한 두 명의 류머티즘 전문가는 매달 2,055달러의 도매가격에 [24]"충격적"과 "실망적"이라고 불평했다.

2014년 연구에 따르면 토파시티닙 치료법은 백색 지방 조직을 보다 신진대사가 활발한 갈색 지방으로 전환할 수 있었으며,[27] 이는 비만 치료에 잠재적으로 적용될 수 있음을 시사한다.

2012년 11월, FDA는 "메토트렉세이트에 대해 부적절한 반응을 보이거나 내성이 없는 중간 정도의 활동성 [17]류마티스 관절염을 가진 성인들을 치료하는 것"을 승인했다.FDA는 높은 선량이 적절한 위해 대 유익성 비율을 [28]가지고 있다고 간주되지 않는다는 이유로 하루에 두 번 5mg의 선량만 승인했다.

사회와 문화

이름

토파치티닙은 자키누스로 판매되는 러시아를 제외하고 젤잔츠로 [29]판매된다.

조사.

이는 3단계 연구에서 건선 치료에 효과가 있음을 입증했다.염증성 장질환 [30][31]및 기타 면역질환의 치료 및 장기이식 [32][33][34][35]거부반응 예방을 위해[when?] 연구되고 있다.

건선

토파치티니브는 현재[when?] 건선 검사용 약물이다.플라시보[when?] 및 [28][36][37]에타넬셉트와 비교하여 단계 III의 플라그 건선에 대한 효과를 입증했다.특히,[37] 토파시티니브 10mg, 1일 2회 투여량은 일주일에 2회 피하 50mg 에타넬셉트보다 나쁘지 않은 것으로 나타났다.건선 치료를 위한 토파시티닙의 승인은 안전성 [38]문제로 FDA에 의해 거부되었다.

알로페시아아레아타

토파시티니브는 이 질환의 [39]마우스 모델에서의 임상 전 연구에 기초하여 탈모 영역 치료를 위해 연구되었다.초기 사례[40][41] 보고서는 [43]루솔리티니브에 대해 동일한 것을 보여주는 2상 임상시험과 함께 발표된 2상 오픈 [42]라벨 임상시험과 마찬가지로 잠재적 유효성을 시사했다.

비틸리고

2015년 6월 사례 보고서에서는 백반증에 걸린 53세 여성이 5개월 [44]동안 토파시티닙을 복용한 후 눈에 띄게 호전되었다.

아토피 피부염

완치성 아토피 피부염 환자 6명을 대상으로 토파시티닙을 사용한 결과는 2015년 9월에 발표되었다.모두 [45]부작용 없이 아토피 피부염이 호전됐다.

강직성 척추염

2021년과 2022년, 위약 대조군 III상 무작위 이중맹검 시험 결과가 보고되었으며, [46][47]위약과 비교하여 토파시티니브로 치료한 활성 강직성 척추염 환자의 경우 유의미한 개선을 보였다.

레퍼런스

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외부 링크