오말리주맙

Omalizumab
오말리주맙
단일클론항체
유형전체항체
원천인간화됨(마우스에서)
대상IgE FC 지역
임상자료
발음/ˌoʊməˈlɪzumæb/
OH-mə-LI-zoo-mab
상호졸레어
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a603031
라이센스 데이터
임신
카테고리
  • AU:AUB1
경로:
행정부.		피하
ATC코드
법적 지위
법적 지위
약동학적 데이터
탈락 반감기26일
식별자
CAS 번호
드럭뱅크
켐스파이더
  • 없음.
유니
케그
CHEMBL
화학 및 물리 데이터
공식C6450H9916N1714O2023S38
어금니 질량145058.53 g·mol−1
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오말리주맙(Omalizumab)은 Xolair라는 브랜드명으로 판매되고 있는 천식, 비강용종, 두드러기(벌집), 면역글로불린E 매개 식품알레르기 치료제입니다.[8][9][10]

오말리주맙(Omalizumab)은 혈액 및 간질액의 유리 인간 면역글로불린 E(IgE) 및 mIgE 발현 B 림프구 표면의 막 결합 형태의 IgE(mIgE)에 특이적으로 결합하는 재조합 DNA 유래 인간화 IgG1 단일클론 항체입니다.[11][12] 일반적인 항-IgE 항체와 달리 비만세포, 호염기, 항원제시 수지상세포 표면의 고친화성 IgE 수용체(Fc εRI)에 의해 이미 결합된 IgE와 결합하지 않습니다.

의료용

미국에서 오말리주맙은 중등도에서 중증의 지속성 천식, 비강 용종, 만성 특발성 두드러기, 음식 알레르기를 치료하는 것으로 알려져 있습니다.[8][10]

유럽연합에서 오말리주맙은 알레르기 천식, 만성(장기) 자발성 두드러기(가려운 발진), 코 용종을 동반한 중증 만성 비부비동염 등을 치료하는 것으로 나타났습니다.[9]

호주에서는 오말리주맙이 알레르기 천식과 만성 자발성 두드러기를 치료하는 것으로 나타났습니다.[3]

알레르기성 천식

오말리주맙은 경구 또는 주사 가능한 코르티코스테로이드로 조절되지 않는 중증의 지속적인 알레르기 천식을 가진 사람들을 치료하는 데 사용됩니다.[14] 그 환자들은 이미 I 단계에서 IV 단계 치료에 실패했고 V 단계의 치료를 받고 있습니다. 이와 같은 치료계획은 1993년 미국 국립보건원(National Institute of Health)과 공동으로 출범한 의료지침 단체인 GINA(Global Initiative of 천식)가 발표한 천식의 관리 및 예방을 위해 널리 채택된 지침과 일치하며, 그리고 세계보건기구.[15] 2014년 Cochrane 리뷰에 따르면 오말리주맙은 스테로이드 보조제로 사용될 때 천식과 관련된 악화와 입원을 줄이는 데 효과적이었습니다.[16]

만성자발성 두드러기

오말리주맙은 H1-항히스타민 요법에 잘 반응하지 않는 성인 및 청소년(12세 이상)의 만성 자발성 두드러기에 대해 표시됩니다.[17][18] 4주에 한 번 피하 투여했을 때 오말리주맙은 가려움증과 벌집 수를 현저하게 감소시키는 것으로 나타났습니다.[17][18][19]

식품알레르기

2024년 2월, 미국 식품의약국(FDA)은 하나 이상의 식품에 우연히 노출되어 발생할 수 있는 아나필락시스의 위험을 줄이는 것을 포함한 알레르기 반응의 감소를 위해 면역글로불린 E 매개 식품 알레르기에 대한 적응증을 추가했습니다.[10]

부작용

오말리주맙의 주요 부작용은 아나필락시스(생명을 위협하는 전신 알레르기 반응)로, 1,000명당 1~2명의 환자가 발생합니다.[14][20] Cochrane 리뷰에 따르면 주사 부위 반응이 주요 보고된 이상 반응입니다.[16]

오말리주맙이 심혈관(CV) 또는 뇌혈관 질환(CBV)의 발병 위험을 증가시키는지 확인하기 위한 제한된 연구가 있습니다. 코호트 및 무작위 대조 연구에 따르면 CV/CBV 질환의 발병 위험은 오말리주맙을 복용하지 않는 환자에 비해 약 20-32% 더 높습니다.[21][22] 오말리주맙과 CV/CBV 질환 사이의 관계와 임상적 중요성에 대한 추가 설명을 제공하기 위해 피험자 수가 증가한 추가 다국가 종단 연구가 필요합니다.[21][22] CV/CBVs 부작용의 심각성 때문에 임상의와 의료 제공자는 오말리주맙 환자를 치료할 때 계속해서 경계하고 부작용을 모니터링해야 합니다.

IgE는 면역계의 암세포 인식에 중요한 역할을 할 수 있습니다.[23] 따라서 omalizumab과 IgE-수용체 상호작용을 무분별하게 차단하면 예기치 못한 위험이 발생할 수 있습니다. 2003년 이전 1상에서 3상 임상시험까지 통합된 데이터에 따르면 대조군 대상자(0.2%)[14]에 비해 오말리주맙 수혜자(0.5%)에서 발생하는 악성 종양의 수치 불균형이 나타났습니다. 2012년의 한 연구는 암과의 인과관계가 있을 것 같지 않다는 것을 발견했습니다.[24]

작용기전

항-IgE 치료 항체를 설계하는 근거와 항-IgE 요법의 약리학적 메커니즘은 항-IgE 요법의 발명자에 의해 기사로 요약되었습니다.[13][25][26][non-primary source needed]

아마도 항 IgE 요법이 설계되고 임상시험 중에 발견된 당시에는 예견되지 못했던 가장 극적인 효과는 오말리주맙에 의해 환자의 유리 IgE가 고갈됨에 따라 호염기, 비만세포, 수지상세포의 Fc εRI 수용체가 다소 다른 동역학으로 점차 하향 조절된다는 것입니다. 알레르겐에 의한 자극에 훨씬 덜 민감하게 만드는 세포입니다.[27][28][29] 따라서, 오말리주맙과 같은 치료적 항-IgE 항체는 새로운 부류의 강력한 비만 세포 안정제를 나타냅니다.[26] 이것은 이제 비만 세포 탈과립과 관련된 알레르기 및 비알레르기 질환에 대한 오말리주맙의 영향에 대한 근본적인 메커니즘으로 생각됩니다. 많은 연구자들이 오말리주맙 치료 환자의 염증 상태를 낮추는 데 도움이 되는 많은 약리학적 효과를 확인하거나 설명했습니다.[30][31][32]

알레르기 질환에서의 IgE

TNX-901과 오말리주맙의 천식, 알레르기 비염, 땅콩 알레르기, 만성 특발성 두드러기, 아토피 피부염, 기타 알레르기 질환에 대한 많은 기업 후원 임상시험은 알레르기 질환의 잠재적 치료제로서의 항 IgE 요법의 적용 가능성을 조사하는 실용적인 목표 달성과 함께, 이러한 널리 퍼진 알레르기 질환의 발병기전에서 IgE의 역할을 정의하는 데 도움을 주었습니다. 예를 들어, 천식에 대한 오말리주맙의 임상 시험 결과는 IgE가 천식 발병에 중심적인 역할을 하는지에 대한 오랜 논쟁을 명확하게 해결했습니다.[31] 오말리주맙에 대한 수많은 연구자 개시 사례 연구 또는 소규모 파일럿 연구는 다양한 알레르기 질환과 여러 비알레르기 질환, 특히 염증성 피부 질환에 대해 수행되었습니다. 이러한 질병에는 아토피성 피부염, 다양한 아형의 물리적 두드러기(태양광, 저온 유도, 국소 열 유도 또는 지연 압력 유도) 및 알레르기 기관지 폐 아스페르길루스증,[33] 피부 또는 전신 비만세포증과 같은 상대적으로 덜 만연한 알레르기 또는 비알레르기성 질환 또는 상태의 스펙트럼이 포함됩니다. 벌독 감수성(아나필락시스),[34] 특발성 아나필락시스, 호산구 관련 위장 장애, 수포성 펨피고이드,[35] 간질성 방광염,[36] 비강 용종, 특발성 혈관부종.[37]

비알레르기 질환에서의 역할

여러 그룹에서 오말리주맙이 비알레르기 천식 환자에게 효과가 있을 수 있다는 임상 시험 결과를 보고했습니다.[38] 이는 위에서 논의한 항 IgE 요법의 약리학적 기전에 대한 일반적인 이해에 반하는 것으로 보입니다.[39] 또한 오말리주맙의 효능과 안전성이 연구된 질환 중에는 외부 항원에 대한 과민반응이 관여하지 않기 때문에 알레르기 질환이 아닌 것도 있습니다. 예를 들어, 만성 특발성 두드러기의[40][41] 일부 사례와 수포성 천포성[35] 사례는 모두 자가 면역 질환이 분명합니다. 나머지 만성 특발성 두드러기 사례와 다양한 아형의 물리적 두드러기 사례에 대해서는 질병 발현으로 이어지는 내부 이상이 확인되지 않았습니다. 이러한 발전에도 불구하고, 그러한 질병의 많은 부분이 피부의 염증 반응과 비만 세포의 활성화를 포함하는 것이 분명합니다. IgE는 비만세포의 활성을 강화시키는 반면,[42] 오말리주맙은 비만세포 안정화제 역할을 [26]하여 이러한 염증세포를 덜 활성화시킨다는 논문이 증가하고 있습니다.

화학 및 제형

오말리주맙(Omalizumab)은 적응된 Chinese Hamster 난소(CHO) 세포주에 의해 생성되는 글리코실화된 IgG1 단일클론항체입니다.[13] 대규모 생물반응기를 이용한 세포배양과정에서 숙주세포는 항체분자를 분비합니다.[medical citation needed] 배양이 끝나면 배지에 포함된 IgG를 단백질 A를 흡착제로 사용하여 친화성 컬럼으로 정제한 후 크로마토그래피 단계를 거쳐 최종적으로 UF/DF(paired ultra filtration/depth filtration)로 농축합니다.[medical citation needed]

역사

자가 IgE 항원결정부에 대한 항 IgE 항체의 제품 개념은 Scripps Research Institute (TSRI) 및 Case Western Reserve University (CWRU)의 Swey-Shen Chen에 의해 내인성 자가 IgE가 나타나기 전에 설치류에서 주산기 단일 클론 IgE 면역화에 의해 발견되었으며 [45]나중에 Dr.에 의해 확인되었습니다. 브랜다이스 대학의 Alfred Nisonoff는 불완전한 Freund의 보조제에서 단일클론 IgE를 사용합니다.[46] 면역되거나 백신을 접종한 설치류는 장기간의 IgE 내성에서 순환 IgE 수준이 낮거나 감지할 수 없습니다. 결과적으로, 인간 IgE에 대한 수동적 단일클론 항체는 알레르기 환자에서 IgE를 순환시키는 병리학적 수준을 중화시키는 것에 대해 테스트될 수 있습니다. Swey-Shen Chen은 나중에 Tanox, Inc.의 자문 컨설턴트였습니다.

텍사스주 휴스턴에 본사를 둔 바이오의약품 회사인 타녹스는 항 IgE 프로그램을 시작해 항체의약품 후보물질을 만들어 1987년 항 IgE 치료제에 대한 첫 특허 출원을 했습니다.[47] 다음 해에 회사는 후보 항체 1개를 키메라 항체로 전환했습니다(이후 CGP51901로 명명되고 인간화 항체인 TNX-901 또는 탈리주맙으로 더 발전했습니다). 항 IgE 치료 개념은 프로그램 초기에 잘 받아들여지지 않았습니다. Tanox의 두 과학자 설립자인 Nancy T는 항 IgE 프로그램에 대한 자금을 구하기 위해 자금을 모집합니다. Chang과 Tse Wen Chang은 1989년 내내 협력을 논의하기 위해 미국, 캐나다, 유럽, 일본 및 기타 국가의 약 25개 제약 및 더 큰 생명공학 회사를 방문했습니다. Ciba-Geigy(1996년 Sandoz와 합병하여 Novartis를 설립함)의 대표자들은 안티 IgE 프로그램이 과학적으로 흥미롭다고 생각했으며, 1990년에 Tanox와 Ciba-Geigy의 임원들이 안티 IgE 프로그램을 개발하기 위한 협력 계약을 체결했습니다.[47][48]

1991년, FDA의 관계자/과학자들과 여러 차례의 Pre-IND ("조사 신약") 회의 후, FDA는 마침내 CGP51901을 사람 대상으로 실험하도록 승인했습니다. 항 IgE 항체에 대한 IND의 이번 승인은 FDA 관계자와 Tanox/Ciba-Geigy 팀 모두에게 용감한 전문성의 입증으로 여겨졌습니다. Pre-IND 토론에 참여한 과학자들은 일반적인 항-IgE 항체(즉, CGP51901의 결합 특이성 세트가 없는 항체)가 항상 비만 세포와 호염기구를 활성화시키고 주사된 사람들 사이에서 아나필락시스 쇼크 및 아마도 사망을 일으킬 것이라는 것을 이해했습니다. 이러한 우려에도 불구하고 제시된 과학적 데이터를 기반으로 CGP51901은 이와 관련하여 일반적인 항-IgE 항체와 절대적으로 요구되는 깨끗한 구별을 가져야 한다는 동일한 견해에 도달했습니다.[49][50] 1991-1993년, Ciba-Geigy와 Tanox의 연구자들과 천식/알러지 분야의 선도적인 임상 연구 그룹(Stephen Holgate)이 영국 사우샘프턴에서 CGP51901의 성공적인 인체 임상 1상을 수행했으며, 검사된 항체가 안전하다는 것을 보여주었습니다.[51] 1994-1995년, Tanox/Ciba-Geigy 팀은 텍사스에서 중증 알레르기 비염 환자를 대상으로 CGP51901의 2상 시험을 실시하여 CGP51901이 알레르기 증상 완화에 안전하고 효과적이라는 것을 보여주었습니다.[52]

Tanox/Ciba-Geigy 항 IgE 프로그램이 탄력을 받는 가운데, 1993년 제넨텍은 천식 및 기타 알레르기 질환에 대한 항체 치료제 개발을 위한 항 IgE 프로그램도 보유하고 있다고 발표했습니다. 제넨텍의 과학자들은 CGP51901과 유사한 결합 특이성을 가진 마우스 항-IgE 단일 클론 항체를 만들고 그 항체를 인간화했습니다(이 항체는 나중에 "오말리주맙"[11]으로 명명됨). 이로 인해 타녹스는 1989년 CGP51901과 TNX-901이 될 항IgE 항체 후보물질을 제넨텍에 보내 기업 파트너십 구축을 검토할 목적으로 평가를 의뢰한 바 있어 큰 우려를 자아냈습니다.[53] 제넨텍으로부터 화해를 받지 못한 타녹스는 제넨텍을 상대로 영업비밀 침해 소송을 제기했습니다.[53] 공교롭게도 타녹스는 1995년부터 유럽연합과 미국으로부터 항 IgE 발명에 대한 주요 특허를 받기 시작했습니다.[54] 3년간의 법적 얽힘 끝에 제넨텍과 타녹스는 소송을 법정 밖에서 해결했고, 1996년 타녹스, 노바티스, 제넨텍은 3자 파트너십을 맺고 안티 IgE 프로그램을 공동 개발했습니다.[55] 오말리주맙은 TNX-901보다 더 나은 제조 공정을 가지고 있었기 때문에 추가 개발을 위해 선택된 약물이 되었습니다.[55] 1996년부터 오말리주맙에 대한 많은 수의 기업 후원 임상 시험과 의사가 시작한 사례 시리즈 연구가 계획되고 수행되었으며, 이 기사의 다른 섹션에서 설명하고 참조하는 바와 같이 2000년경부터 많은 수의 연구 보고서, 특히 임상 시험 결과 보고서가 발표되었습니다. 2007년 제넥텍은 타녹스를 주당 20달러에 약 9억 달러에 인수했습니다.[56][57]

오말리주맙의 승인은 우유, 계란, 밀, 캐슈, 헤이즐넛 또는 호두를 포함한 다른 두 식품 및 땅콩 알레르기가 있는 사람들에 대한 효능과 안전성을 평가한 무작위 이중 맹검 위약 대조 연구인 OUTMATCH 시험을 기반으로 합니다. 1차 평가변수는 600mg 이상의 땅콩 단백질(땅콩 2.5개에 해당) 단일 용량을 견딜 수 있는 참가자의 비율(중간에서 심각한 피부, 호흡기 및 위장 반응의 부재로 정의됨)이었습니다. 또는 16-20주 치료 과정이 끝나면 일반 땅콩 버터 반 티스푼). 2차 평가 변수는 코스가 끝날 때 1000mg 이상의 우유, 계란 또는 캐슈 단백질(1% 우유 2큰술, 계란 1/4 또는 캐슈 3.5)을 한 번 복용해도 견딜 수 있는 참가자의 백분율이었습니다. 오말리주맙은 땅콩(68% 대 6%), 우유(66% 대 11%), 계란(67% 대 0%), 캐슈(42% 대 3%) 등 엔드포인트를 달성할 수 있는 사람의 수를 크게 개선했습니다. 오말리주맙의 안전성 프로파일은 주사 부위 반응과 발열로 이전 시험과 일치했습니다.[58][59][10]

사회와 문화

아노말리주맙의 높은 비용과 장기적인 안전성에 대한 우려로 인해, 특히 개발도상국에서 치료는 아직 흔하지 않습니다. 광범위한 사용에 대한 또 다른 장벽은 주사 가능한 제형입니다. 2010년 8월, 영국 국립 임상 우수성 연구소(NICE)는 오말리주맙을 12세 이하 어린이에게 국민보건서비스(NHS)에서 처방해서는 안 된다고 판결했습니다.[60] NICE는 한 병당 250파운드가 넘는 높은 비용이 삶의 질을 충분히 높이지 못한다는 결론을 내렸습니다. 그러나 2013년 3월 7일 NICE는 오말리주맙의 허용에 대한 "최종 지침 초안"을 발표했습니다. 제조사인 노바티스가 환자 접근 계획(PAS)을 제출한 후 성인, 청소년 및 어린이의 중증 지속성 알레르기 천식을 치료하기 위한 옵션으로 약물을 권장했습니다.[61]

2013년 8월, TIGER 재판을 담당한 라이덴 대학 의료 센터 연구원이 연구 사기 혐의로 해고되었습니다. 그 결과 TIGER 재판은 중단되었습니다.[62]

미국에서는 2020년 기준 월 540~4,600달러 정도가 듭니다.[63]

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