메타독신

Metadoxine
메타독신
Metadoxine.svg
임상 데이터
루트
행정부.		구강, IV
ATC 코드
식별자
  • L-Proline, 5-oxo-, compd.5-히드록시-6-메틸피리딘-3,4-디메탄올(1:1)과 함께
CAS 번호
PubChem CID
켐스파이더
유니
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.070.809 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C13H18N2O6
몰 질량298.295g/120−1
3D 모델(JSmol)
  • Cc1c(c(cn1)CO)CO)O.C1CC(=O)N[C@H]1C(=O)o
  • InChI=1S/C8H11NO3.C5H7NO3/c1-5-8(12)7(4-11)6(3-10)2-9-5;7-4-2-1-3(6-4)5(8)9/h2,10-12H,3-4H2,1H3;3H,1-2H2,H2,H6(H6),
  • 키: RYKKQQUKJGFMN-HVDRVSQOSA-N
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피리독신-피롤리돈 카르복실레이트로 알려진 메타독신은 만성 및 급성 알코올 [1]중독 치료에 사용되는 약물이다.메타독신은 혈액 [2]내 알코올 청결을 촉진합니다.

메타독신은 피리독신과 피롤리돈 카르본산염(PCA)[1]의 이온 쌍염이다.피리독신(비타민6 B)은 피리독살 5'-인산(PLP)을 포함한 코엔자임의 전구체로, 에탄올의 대사 분해를 촉진하고 아세트알데히드에 의한 아데노신 3인산(ATP) 불활성화를 방지한다.피리독살 인산염 의존 효소는 또한 세로토닌(5-HT), 에피네프린, 노르에피네프린 및 GABA의 네 가지 중요한 신경 전달 물질의 생합성에도 역할을 합니다: 비타민6 B 기능을 참조하십시오.

L-PGA는 식단에 존재하며 감마글루타밀 아미노산을 L-PGA 및 유리 아미노산으로 효소 변환하여 내생적으로 제조된다.중추신경계(CNS)에서 L-PGA는 신경 활성 분자의 구성에 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.그 생산은 간 감마-글루타밀 전달효소 활성 및 환원 글루타티온(GSH) 수치와 관련이 있다.L-PGA는 푸린체 [citation needed]데노보 합성을 자극하여 ATP 합성을 촉진하는 것으로 나타났다.

의료 용도

알코올 중독과 간 질환의 치료제로서 메타독신은 일반적으로 즉시 방출 [citation needed]제제로 정맥에 투여된다.

급성 알코올 중독

임상 연구에서 메타독신은 건강한 지원자와 급성 만취 환자의 에탄올 반감기를 감소시키고, 알코올과 아세트알데히드가 덜 독성이 높은 케톤으로 대사되는 것을 가속화하며, 요청결을 개선하며, 알코올, 암모니아, γ-GT 및 알라닌 아미노트와 같은 실험실 변수를 복구하는 것으로 보고되었습니다.랜스페라아제; 그리고 정신 운동 자극, 우울증, 공격성,[1][3] 그리고 평형 장애를 포함한 알코올 중독의 임상 증상을 개선합니다.메타독신이 [4]알코올에 대한 욕구를 감소시키는 효과가 있다는 증거도 있다.임상연구의 데이터는 또한 알코올성 지방간의 [4]간세포 괴사와 지방 축적 지수를 감소시키는 메타독신의 효과를 뒷받침한다.

간질환

메타독신은 CREB 인산화를 억제하고 cAMP 반응 요소에 결합함으로써 호르몬 유도 지방형성 [5]중에 CCAAT/enhancer 결합 단백질 b를 억제함으로써 전지방세포의 분화 단계를 차단할 수 있다.메타독신은 하루 두 번에서 최대 3개월 동안 하루 세 번 500mg까지 용량으로 즉시 방출 형태로 투여될 경우 지방 [6][7]간 질환의 초음파 증거를 감소시킬 뿐만 아니라 간 기능의 생화학적 지수를 개선하는 것으로 나타났다.

약리학

작용 메커니즘

메타독신은 세로토닌 수용체 아형 5-HT의2B 선택적 길항제이며 감마아미노낙산(GABA) 운반체에 높은 친화력을 보인다.시험관내 효소 분석 결과 메타독신이 GABA 분해의 원인이 되는 GABA 트랜스아미나아제 효소의 활성을 감소시켰다.전기생리학적 연구에서도 메타독신이 시냅스 전 효과를 통해 억제성 GABAergic 시냅스 전달을 증가시켰다.메타독신은 도파민, 노르에피네프린 또는 세로토닌 농도에 영향을 주지 않기 때문에 모노아민비의존성 GABA [8]조절제로서 새로운 작용 메커니즘을 나타낸다.

동물 연구에서 메타독신은 아세트알데히드탈수소효소 활성을 증가시키고, 만성 에탄올 공급 랫드에서 알코올 탈수소효소 활성의 저하를 방지하며, 혈장과 에탄올 처리 랫드의 간에서 지방산에스테르 증가를 억제하고, 지방간 형성을 방지했다.지방간을 유도하기에 충분한 양의 에탄올에 피폭된 랫드에서 급성 및 만성 알코올에 중독된 랫드의 간세포 내 글루타티온 수치 증가, 글루타티온 고갈 방지, 지질 과산화 손상, 콜라겐 퇴적 및 간세포 및 간세포에서 알코올과 아세트알데히드에 의해 유도되는 TNF-α 분비ls.[1]

역사

메타독신은 개발 도상국에서 급성 알코올 중독 및 만성 알코올성 간 질환에 대한 메타독신 즉시 방출 제제로 주로 사용됩니다.대체 이름은 다음과 같습니다.

  • Abrixone(멕시코, Eurodrug)
  • 알코텔(일양, 한국)
  • 간신(중국 Qidu Pharmacical)
  • 메타독실(브라질, Baldacci, Baldacci Georgia, 이탈리아, Baldacci, 리투아니아, CSC, 러시아 연방, 콜롬비아, Eurodrug, 헝가리, Eurodrug, 태국)
  • 다음 랩 (인도)
  • 알코데즈 δ(우크라이나)
  • Viboliv(인도 레디 박사)
  • EXTOL(인도, Next Labs)
  • 신리더(중국 [9]진위안제약)

조사.

ADHD

주의력결핍 과잉행동장애(ADHD)는 아동기의 가장 흔한 신경행동장애 중 하나이며 학령기 아동에게 영향을 미치는 가장 일반적인 만성 건강질환 중 하나이다.ADHD의 핵심 증상에는 주의력 부족, 집중력 저하, 과잉 행동,[10] 충동성이 포함됩니다.

메타독신은 랫드 사회인식동물 모델에서 [citation needed]인지증강 효과를 보였다.

메타독신의 즉각적이고 느린 방출 배합물을 단일 경구 용량으로 결합하는 메타독신(MDX)의 확장 방출 배합물은 약물의 반감기를 연장하고 인지 장애 관련 장애와 같이 더 긴 치료 기간을 필요로 하는 징후에서 MDX를 사용할 수 있도록 개발되었다.MDX는 ADHD를 [8]가진 성인에 대한 여러 연구에서 인지, ADHD 증상 및 삶의 질에 대한 여러 척도에서 유의하고 임상적으로 의미 있는 개선을 보여주었다.

여러 2단계 ADHD 연구는 치료와 관련된 심각한 부작용이나 주요 부작용 없이 신경심리학 테스트(예: 급성 환경에서 주의 변수 컴퓨터 테스트(TOVA)와 임상 척도(만성 투여 연구에서)로 측정했을 때 통계적 중요성에 도달하는 유효성의 일관된 신호를 보여주었다.약물 [11][12]및 위약 그룹 간의 부작용 프로파일의 차이.가장 흔한 부작용은 메스꺼움, 피로, [11][12]두통이었다.ADHD를 가진 성인 300명을 대상으로 한 3단계 연구는 [13]2014년에 완료되었다.

3단계 시험을 진행하던 알코브라사는 2017년 1월 17일 이 약이 시험에 실패했다고 발표했다.불합격 발표는 Alcobra가 지금까지 MEASURE 연구에서 수집된 데이터를 검토하고 향후 ADHD용 MDX의 NDA 제출에서 검토하기로 FDA 동의를 얻은 지 일주일 만에 이루어졌다.FDA는 또 인간 피폭에 관한 메타독신 장기 동물 연구에서 관찰된 부작용 소견의 잠재적 관련성을 평가하기 위해 6개월 동안 회사가 제안한 프로토콜의 검토와 승인을 기다리는 부분적인 임상 보류로 이 임상 보류에 동의했다고 알코브라 박사는 말했다.[14]

연약 X 증후군

연약 X 증후군은 지적 장애와 [15]자폐증의 가장 흔한 단일 유전자 원인인 유전 질환이다.FXS를 가진 사람들은 종종 인지 장애, 주의력 부족, 과잉 행동, 충동성, 자폐증 증상, 수줍음, 공격성, 불안, 손 떨림, 손 깨물기, 그리고 [16][17]만지는 것에 대한 높은 민감성을 포함한 많은 행동 증상을 가지고 있다.자폐 스펙트럼 장애는 FXS를 가진 남성의 약 30%, 여성의 20%에서 나타나며, FXS 개인 중 추가로 30%가 자폐증 진단을 [15]받지 않고 자폐증 증상을 보인다.ADHD는 일반적으로 FXS에서 진단되며 FXS에 [15][18]걸린 사람의 59-80%에서 발생하는 것으로 보고되었다.

FXS 동물 모델(Fmr1 녹아웃 마우스 모델)에서 메타독신 처리는 학습, 기억 및 사회적 상호작용의 행동 장애를 개선하여 청소년 및 성인 생쥐의 혈액 및 뇌에서 생체표지자 Akt와 세포외 신호조절인산화효소(ERK)의 과활성화를 역전시켰다.메타독신은 또한 FXS의 병태생리학에 관여하고 학습과 [19][20]기억력 저하의 원인으로 추정되는 비정상적인 신경 형태학의 복원과 과장된 기저 단백질 생산을 감소시켰다.

FXS에 걸린 청소년과 성인의 MDX의 안전성과 효능은 [21]2015년에 완료된 2단계 연구에서 평가되었다.

레퍼런스

  1. ^ a b c d Addolorato G, Ancona C, Capristo E, Gasbarrini G (2003). "Metadoxine in the treatment of acute and chronic alcoholism: a review". International Journal of Immunopathology and Pharmacology. 16 (3): 207–14. doi:10.1177/039463200301600304. PMID 14611722.
  2. ^ Vonghia L, Leggio L, Ferrulli A, Bertini M, Gasbarrini G, Addolorato G (December 2008). "Acute alcohol intoxication". European Journal of Internal Medicine. 19 (8): 561–7. doi:10.1016/j.ejim.2007.06.033. PMID 19046719.
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  5. ^ Yang YM, Kim HE, Ki SH, Kim SG (August 2009). "Metadoxine, an ion-pair of pyridoxine and L-2-pyrrolidone-5-carboxylate, blocks adipocyte differentiation in association with inhibition of the PKA-CREB pathway". Archives of Biochemistry and Biophysics. 488 (2): 91–9. doi:10.1016/j.abb.2009.07.007. PMID 19607801.
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