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TRPV6

TRPV6
TRPV6
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭TRPV6, ABP/ZF, CAT1, CATL, ECAC2, HSA277909, LP6728, ZFAB, 과도 수용체 전위 채널 V 멤버 6, HRPTN
외부 IDOMIM: 606680 MGI: 1927259 HomoloGene: 56812 GeneCard: TRPV6
직교체
종인간마우스
엔트레스

55503

64177

앙상블

ENSG00000276971
ENSG00000165125

ENSMUSG00000029868

유니프로트

Q9H1D0

Q91WD2

RefSeq(mRNA)

NM_018646
NM_014274

NM_022413

RefSeq(단백질)

NP_061116

NP_071858

위치(UCSC)Cr 7: 142.87 – 142.89MbChr 6: 41.6 – 41.61Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
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TRPV6는 장내 Ca흡수의2+ 첫 단계에 특히 관여하는 막 칼슘(Ca2+) 채널 단백질이다.

분류

과도수용체 전위 바닐로이드 서브패밀리 6(TRPV6)은 단백질의 과도수용체 전위패밀리(TRP)에 속하는 상피 Ca2+ 채널이다.[5]TRP 계열은 이온적 동태현상과 다양한 물리적, 화학적 자극에 대한 인식에 중요한 채널 단백질의 그룹이다.TRP 채널은 온도, 삼투압, 후각, 맛, 기계적 힘을 감지할 수 있다.[5][6]인간 게놈 인코딩은 28개의 TRP 채널로, 여기에는 6개의 TRPV 채널이 포함된다.[5]TRPV5와 TRPV6의 높은 Ca 선택성은2+ 이들 채널이 다른 4개의 TRPV 채널(TRPV1-TRPV4)과 구별되도록 한다.[7]TRPV5와 TRPV6은 Ca2+ 운송에 관여하고, TRPV1에서 TRPV3까지의 열 센서는 활성화를 위한 온도 임계값이 다르고, TRPV4는 삼몰래 감지에 관여한다.[8][9]TRPV6 유전자의 유전적 결함은 과도 신생아 과대병증 항진증 및 조기 만성 췌장염과 연관되어 있다.TRPV6의 조절장애는 또한 고칼슘혈증, 신장결석, 뼈질환, 각질세포 분화의 결함, 골격기형, 골관절염, 남성 불임성, 펜드레드 증후군, 그리고 특정 암 하위 유형에도 관여한다.[8][9]

식별

펭 외 연구진은 Ca 흡수2+ 관련 단백질을 운반하는 Ca를 찾기2+ 위한 노력의 일환으로 1999년 쥐 십이지장에서 TRPV6를 확인했다.[10]TRPV6은 초기 연구에서는 상피 칼슘 채널 2([12][13]ECAC2)와 CaT1 유사(CaT-L)[14]라는 명칭이 사용되어 채널을 설명하기도 했지만 처음에는 칼슘 운반 단백질 1([10][11]CaT1)이라고도 불렸다.[10][12][13][14]TRPV6의 인간과 생쥐의 직교법은 펑 외 연구원과 베버 외 연구원에 의해 각각 복제되었다.[11][12]TRPV6라는 이름은 2005년에 확인되었다.[15]

유전자 위치, 염색체 위치 및 계통 발생

인간 TRPV6 유전자는 7Q35의 호몰로컬 TRPV5에 근접한 염색체 위치 7Q33-34에 위치한다.[16][17]인간의 TRPV6 유전자는 2906 bp-long mRNA를 위해 인코딩된다.[17]AUG 코돈으로 번역을 시작하는 대부분의 다른 단백질과 대조적으로, TRPV6 번역은 비 AUG 코돈 매개 판독에 의해 시작된다.[18]TRPV6 단백질은 생물학적 연구에 사용된 단백질의 주석된 버전과 비교하여 태반과 일부 생리학적 환경에서 40-a 길이 N-단자 확장을 가지고 있다.[18]그러나 TRPV6 단백질의 긴 버전이 다른 조직에서 지배적인 형태인지 여부는 여전히 결정된다.

염색체 위치 및 식별자
종 인간 쥐 마우스
염색체 위치 7Q33-Q34 4Q22 6B2
주석 aa 길이 725 727 727
체내 aa 길이a 765 767 767
RefSeq 뉴클레오티드 NM_018646 NM_053686 NM_022413
RefSeq 단백질 NP_061116 NP_446138 NP_071858

a다른 조직에서 검증되어야 한다.

Trpv5와 Trpv6 유전자는 유전자 복제 사건에 의해 단일 조상의 유전자에서 생성되었다는 가설이 제기되어 왔다.[16][19]계통학적 분석은 포유류, 용암류, 양서류, 콘드리히테이스의 TRPV6 파라로그가 각 그룹의 조상들의 독립적 복제 사건에서 발생했다는 것을 보여주었다.[19]육지동물의 뚜렷한 신장 난제를 탐색하기 위한 기능적 전문화를 더 많이 달성하기 위한 적응형으로서 두 개의 전문화된 Ca-선택형2+ Trpv 호몰로가 생겨났을 것으로 추측된다.[19]

TRPV6 유전자의 두 가지 알레르기가 인간에게서 확인되었다(원래는 CaT-La와 CaT-Lb로 알려져 있다).[14]이 알레르기는 같은 유전자의 두 가지 버전을 생성하는 결합 다형성을 나타낸다.[14][20]다형성들은 "고정변형"과 "유래변형"을 낳는데, 5개의 염기와 3개의 아미노산이 다르다.[14][20]C197(157, 괄호 안에는 주석 아미노산 번호 부여), M418(378), M721(681)의 조상의 알레르 코드와 R197(157), V418(378), T721(681)의 파생 알레르 코드.[20][21]조상의 TRPV6 알레르기의 빈도는 여러 모집단 그룹에 따라 다르다.[20][21]TRPV6 alle 분포를 변화시킬 수 있었던 선택 압력에는 우유 소비 패턴의 변화, 동물의 가축화, 등가 이동에 따른 자외선 노출의 변화, 새로운 병원균을 접하는 사람들에게 면역적 이점을 제공하는 유전적 적응 등이 포함되어 있다는 가설이 있다.[20][21][22]

조직 분포

TRPV6 단백질은 장, 신장, 태반, 역피 등의 상피조직과 췌장, 전립선 및 침엽, 땀, 유선 등의 외분비선에서 발현된다.[23][24]인간의 TRPV6 단백질 발현이 식도, 위, 소장, 대장, 췌장, 유선, 난소, 갑상선, 전립선 등에서 면역화학적 접근법에 의해 입증되었다.[23]TRPV6 표현은 주로 상피세포의 무정막에 국한된다.장에서 단백질은 장세포의 브러시 경계막에 표현된다.

TRPV6 표현 프로파일의 차이는 프라이머 설계, 하이브리드화 프로브, PCR 대 Northern Blotting, 반정량 PCR 대 RT-PCR 및 면역 검지에 사용되는 항체의 분석 의존성 변화 때문일 수 있다.[25]TRPV6 표현 프로파일은 또한 식품의 나이, 성별, Ca2+ 및 비타민 D 수준3, 호르몬 상태, 조직 내 위치, 세포 위치, 생식 상태 및 탈취 상태에 영향을 받는다(섹션 규정 참조).

인간에서 TRPV6 증상은 태반, 췌장, 전립선암, 십이지장과 십이지장에서 북반구 점멸에 의해 검출되었으며, 십이지장, 제주금, 태반, 췌장, 고환, 신장, 뇌, 대장에서는 반정적 PCR에 의해 검출되었다.[13]설치류에서 TRPV6 표현은 Northern Blotting에 의해 십이지장, 세슘, 소장, 대장, 태반, 췌장, 전립선, 그리고 전염병에서 검증되었다.[10][17][26]생쥐에서 RT-PCR에 의해 측정된 TRPV6 성적 풍부함은 전립선 > 위, 뇌 > 폐 > 십이지장, 체움, 심장, 신장, 뼈 > 대장 > 골격근 > 췌장이다.[27]

인간 단백질 아틀라스와 RNA-Seq 기반 데이터에 따르면 TRPV6 mRNA가 태반, 침샘, 췌장, 전립선을 제외한 대부분의 조직에서 낮다고 한다.[24][28]TRPV6 mRNA는 피질골의 무두질 골수상피질 영역으로 표현된다.[29][30]피질골세포와 삼상골세포는 TRPV6 mRNA를 표현하지 않는 반면, 골세포는 약한 표현을 보여준다.[31]

구조 및 생물물리학적 특성

1차 및 2차 구조

그림 1. TRPV6의 도메인 구성.TRPV6 monomer contains the following structure elements: an N-terminal helix, an ankyrin repeat domain with six ankyrin repeats (ANK1-6), a linker domain composed of a β-hairpin (β1 and β2) and two linker helices (LH1 and LH2), a pre-S1 helix connecting the linker domain, and the transmembrane (TM) domain that comprises six TM helices (S1-S6) andS5와 S6를 연결하는 모공 나선형, 암페타 TRP 나선형, β-스트란드는 β1과 β2로 β-시트, 그리고 두 개의 C-단자 상호작용 나선형(CIH1과 CIH2)을 형성한다.도메인의 방향은 인간 TRPV6(PBD: 6E2F)의 극저온 현미경 구조물에 기초한다.글리코실레이션 부위의 위치, 선택 필터의 주요 선택적 잔류물, 하부 게이트의 대표적인 잔류물도 라벨로 표시된다.

전체적으로 TRPV6의 4개 하위유닛은 4배 대칭을 표시하는 4중 채널을 형성하도록 배열되어 있다.[8][32]Beginning from N-terminus and moving towards the C-terminus of the protein, each TRPV6 polypeptide contains: an N-terminal helix, an ankyrin repeat domain (ARD) containing six ankyrin repeats, a β-hairpin structure linker domain made up two β-strands, a helix-turn-helix motif, a pre-SI helix, TM domain made up of six TM helices (S1 through S6), a모공 루프(P-루프라고도 함),[8][32] 암페타틱 TRP 나선형, C-단자 후크 및 6-레시듀 β-스트란드(β3)(그림 1)

3차 및 2차 구조

그림 2.인간 TRPV6 테트라머의 극저온 현미경 구조.TRPV6의 4개 하위유닛은 4배 대칭 채널을 형성하도록 배열되어 있다.표시된 것은 개방 상태의 인간 TRPV6의 극저온 현미경 구조(PBD: 6BO8)이다.각 서브 유닛은 독특한 색으로 표시된다.

TRPV6 채널 단백질은 4배 대칭성을 보이며, 중앙 이온 채널 모공을 가진 30 tall 높이의 투과 브레인 영역과 ~70 tall 높이의 ~110 intr 폭의 세포내 치마가 이온 채널 아래에 50 × × 50 wide 넓은 캐비티를 감싸고 있다.[32]4개의 TRPV6 하위 유니트의 군집화는 4배의 대칭을 나타내는 수공을 형성한다(그림 2).β-헤어핀 구조로 구성된 링커 도메인과 나선-턴-헬릭스 모티브를 통해 단백질의 세포내 부분을 TM 영역으로 연결한다.헬리컬 S1 ~ S4는 플라즈마 막의 면에 거의 수직으로 삽입되는 투과성 나선 묶음 또는 TM 영역을 형성한다.[32]

모공 모듈 요소는 TM 도메인에서 S5, S6 및 P-루프로 구성된다.[32]각 TRPV6 폴리펩타이드의 모공 모듈은 소단위 간 상호작용에 참여하여 중심 이온 모공을 형성한다(그림 1).[32]각 TRPV6 서브 유닛의 모공 형성 요소도 도메인 교환 배열에서 인접한 폴리펩타이드의 S1-S4 도메인과 상호작용한다.[32][33]또한 S1-S2 세포외 루프와 인접한 TRPV6 서브유닛의 S5-P 및 S6-P 루프 사이에 서브 유닛 간 상호작용이 발생한다.[32]S1-S2 루프의 보존된 N 연계 글리코실레이션 부지는 클로토 매개 활성화에 의해 요구된다.[34]TRPV6 단백질의 세포내 스커트 부분은 주로 앙키린 반복으로 이루어져 있다.[32]TRP 영역은 멤브레인에 평행하게 향하며 TM 영역과의 친수성 상호작용과 세포내 스커트의 친수성 상호작용에 참여한다.채널의 N-단자 나선형, C-단자 후크, β-시트(링커 영역의 β-헤어핀 구조에 의해 형성됨)는 ARD와의 서브 유닛 간 상호작용에 참여하여 세포내 스커트의 요소를 함께 고정하는 프레임워크를 제공한다.[8][32]

모공 아키텍처 및 양이온 바인딩 사이트

TRPV6 공극은 세포외 전정, 선택성 필터, 소수성 공동, 하문 등 4가지 주요 요소를 가지고 있다.[32][35][36]채널의 중심 루멘을 마주하고, 4개의 Aspartate 541 (D541) 사이드 체인(각 프로토머로부터 1개)을 포함하는 4-리시듀 선택성 필터(538TIID541)는 채널의 Ca2+ 선택성 및 기타 생물물리학적 특성에 매우 중요하다.[32][35][36]이 필터는 크기와 전하량에 따라 이온을 구별하는 음전하 고리를 형성한다.TRPV6의 중요한 모공 형성 잔류물의 돌연변이는 Cauptake를2+ 차단하며, TRPV6 기능 상실 모델을 생성하여 동물 생리학에서 채널의 역할을 조사하는 전략이 사용되어 왔다.[35][36]TRPV6 채널에는 네 가지 다른 종류의 양이온 결합 사이트가 존재하는 것으로 생각된다.[32]현장 1은 중심공극에 위치하며 키 선택적 잔류물 D541이 점유한 평면과 동일하다.사이트 2는 사이트 1 아래에 약 6-8 å이 있고, 사이트 2 아래에 약 6.8 å의 중앙 모공 축에 위치한 사이트 3이 있는 것으로 생각된다.사이트 2와 3은 적도수화물 Ca2+ 이온에 부분적으로 수분이 공급되는 것으로 생각된다.마지막으로 세포외 전정부에 있는 4개의 대칭 계정 결합 사이트가 TRPV6의 세포외 전정부를 향한 계정의 모집을 중재하며, 이를 모집 사이트라고 한다.[32]

이온 투과

분할 계수에 대한 TRPV6의 전도성은 다음과 같은 선호도를 따른다.Ca2+ > Ba2+ > Sr2+ > Mn2. 세포내 Mg는2+ TRPV6를 억제하고 채널이 보여주는 강한 내적 정정에 기여한다.[37]TRPV6 흡수 활성은 2분위 Pb2, Cu2+, Cd2+, Zn2, Co2+, Fe2+ 및 3분위 계량 La3+, Fe3+, Gd에3+ 의해 억제된다.억제를 달성하기 위한 이온의 농도는 1~10μM이다.[38]TRPV6 단백질은 42-58 ps의 단일 채널 전도도로 구성된다.[7][39]낮은 Ca2+ 농도에서는 D541에 의해 형성된 선택성 필터에 단일 Ca2+ 이온이 결합되어 Na+ 투과를 허용한다.Ca가2+ 높은 농도에서 Ca2+2+ 침투는 3개의 Ca 이온을 잔류물 D541에 결합하는 것을 포함하는 단명 순응 형성을 포함하는 Kock-off 메커니즘에 의해 발생한다.[39]

채널 게이트

그림 3. TRPV6의 게이트 메커니즘. TRPV6의 S6 트랜섬브레인 도메인의 폐쇄 및 개방형 순응을 나타낸다.하부 관문의 개방은 잔류물 A566에서 투과 나선형 S6의 α-에 의해 발생하며, S6의 세포내 부분이 약 11º 구부러지고 약 100º 회전한다.이렇게 하면 선택성 필터의 순응이 크게 변경되지 않고 이온 선택성이 유지된다.

채널 개방과 관련된 순응적 변화는 잔류물 Alanine 566 (A566) 주위에 경첩되며 모공 라이닝 나선 S6 (그림 3)에서 발생한다.[39]S6나선의 상부는 α 대 α의 나선 전환을 통해 나선의 하부가 100도 회전하고 모공 축에서 11도 기울어지게 된다.[39]이 순응적 변화는 모공과 나선의 낮은 부분을 이동시켜 모공 크기를 넓힌다.순응적 변화는 모공 축을 향한 잔류물을 변화시키고 채널 개방 중에 발생하는 불리한 α-to-requential 전환의 높은 에너지 비용을 상쇄하는 새로운 정전기 결합 서브유닛과 소금 교량의 형성을 촉발한다.[39]

인산염 4,5-비스포인산염(PIP)2 및 Cammodulin(CaM)에 의한 규제

셀 내부의 Ca2+ 유입은 TRPV6 활동을 억제하고 Ca2+ 과부하를 방지하기 위해 부정적인 피드백 메커니즘을 촉발한다.[9]TRPV6 채널 활성도는 세포 내 인지질 인산염 4,5-비스인산염(PIP)2 및 Ca-Calmodulin2+(CaM) 복합체와의 상호작용에 의해 조절된다.[9]PIP2 또는 CaM 바인딩의 고갈은 TRPV6를 비활성화한다.[40][41][42][43][44]TRPV6에 Ca가2+ 유입되면 PLC(인산리파제 C)가 활성화되어 PIP가2 가수분해된다.PIP2 레벨의 감소는 대부분의 TRP 채널이 활성화를 위해 이 지질을 요구하기 때문에 채널 활성도의 감소를 초래한다.[40][43][44]지질 PIP는2 TRPV6의 Ca-CaM 매개2+ 억제를 무시할 수 있다.전체적으로 Calmodulin에 의한 TRPV6 비활성화는 세포내 Ca와2+ PIP2 농도의 균형에 의해 조정된다.[40][41][42][43][44]

상호작용 단백질

지금까지 확인된 20개 이상의 TRPV6 상호작용체 중에서 Ca-binding2+ 단백질 Calmodulin (CaM)과 글루쿠로니다아제 Klotho의 기능적 결과는 가장 광범위하게 특징지어졌다[36, 37, 41, 42].[34][40][41][45][46]TRPV6 채널 활성화에 따른 기능적 결과는 아래 표에 요약되어 있다.)[47]

TRPV6 상호작용과 그 기능적 결과
인터랙터 결과
BSPRY 해당 없음
칼빈딘-D28k 해당 없음
칼모둘린 억제
사이클로필린 B 활성화
FIN Polyation4
I-MFA 해당 없음
클로토 활성화, 글리코실레이션(Asn-357)
NHERF4 활성화
닙스냅1 억제
무감각 억제
PTEN 해당 없음
PTP1B 디폴리테이션4

(Tyr-161 및 Tyr-162)

RAB11A 활성화,

플라즈마 막 레벨 증가

RGS2 해당 없음
RYR1 해당 없음
S100A10 활성화,

플라즈마 막 레벨 증가

SRC POLYation4(Tyr-161, 162)
TRPC1 ER에 유지, 억제
TRPML3 해당 없음
TRPV5 테트라머 형성,

새 채널 생성

약어

단백질 상호작용기

BSPRY: B-Box and Spry Domain Containing Protein; FYN: Fyn Kinase Belonging Src Family of Kinases; I-MFA: Myo D Family Inhibitor; NHERF: Na Exchanger Regulatory Factor; NIPSNAP14-Nitrophenylphosphatase Domain and Non-Neuronal SNAP25-Like Protein Homolog 1; Numb: Drosophila mutation that removes most of the sensory neurons in the developing peripheral nervous system; PTP: Protein Tyrosine Phosphatase; Rab11a: Member RAS Oncogene Family; RGS2: Regulator Of G-Protein Signaling 2; RyR1: Ryanodine Receptor 1; TRPC1: Transient receptor potential canonical 1; TRPML3: Transient receptor potential Mucolipin-3.

생리적 기능

Ca-선택2+ 채널 단백질 TRPV6와 TRPV5는 특정 장기의 칼슘 농도를 유지하기 위해 협력한다.[22][48]TRPV6는 장, 태반 및 일부 다른 외분비 기관에서 이 이 이온의 세포간 이동을 매개하는 비정형 Ca2+ 진입 통로 역할을 한다.또한 TRPV6는 전정체계의 자궁내막계통의 모태 칼슘 수송, [49]각질세포 분화,[50] Ca2+ 동종교배증,[51][52] 남성 생식력 유지에도 중요한 역할을 한다.[53][54]

장내 ca2+ 흡수

그림 4. 장내 칼슘 흡수에서 TRPV6의 역할.TRPV6는 Ca2+ 운송의 세포간 경로의 첫 번째 단계로서 혈장 막에 걸친 Ca2+ 진입을 중재한다.이것은 장세포에 의한 Ca2+ 흡수에서 속도 제한 단계로 간주된다.세포외 경로는 [Ca2+] 구배를 기준으로 Ca의 이동을2+ 가능하게 하여 내강 [Ca2+]가 혈액측보다 낮을 때 Ca2+ 흡수를 보장한다.Ca2+ 결합 단백질인 칼빈딘-D와9k 플라스마 막 Ca2+ ATPase(PMCA)는 이러한 초세포 경로에서 알려진 성분이다.

Ca2+ 흡수의 두 가지 경로가 인정된다: 파상 운송과 초세포 운송이다(그림 4 참조).[55]고-Ca-diet은2+ 장 길이 전체에 걸쳐 이온의 파세포 이동을 선호하여 상피세포를 연결하는 세포간 결합체 사이를 통과할 수 있다.장의 내강에서 [Ca2+]가 혈장 내 농도에 비해 낮은 조건(예: 저식단 Ca2+ 중)에서는 적절한 Ca2+ 흡수를 위해 세포간 경로(transcellular pathway)가 필요하다.초세포 Ca2+ 수송에서 세 가지 중요한 단계가 인정된다. 즉, TRPV6 (Step-1)를 통한 비결정측 Ca2+ 이온의 세포진 진입, 칼빈딘-D9k(,Step-2)로 Ca2+ 이온의 결합, 플라스마 멤브레인 Ca2+ ATPase (PMCA1b)[55]를 통한 기저측면으로부터의 Ca2+ 출구.비타민D3(또는 1,25(OHD3)2 호르몬은 TRPV6 매개 장내 Ca2+ 흡수에 중요한 역할을 한다.[55]

신장에 있는2+ ca 재흡수

TRPV6가 Ca2+ 흡수의 관문인 장과 대조적으로 신장 내 이온의 세포간 재흡수는 TRPV5를 통해 발생한다.TRPV5는 신장 내 카이온의2+ 세포외 재흡수를 인정받는 문지기지만 TRPV6 KO(KO) 마우스도 소변을 집중시키고 고칼뇨증을 보이기 위해 고군분투한다.[56]TRPV6는 TRPV5 Calbindin-D와28K 원위성 난관 및 연결 튜브의 비정형 영역에서 공동 국지화하는 것으로 알려져 있다[20].TRPV5 KO 생쥐는 십이지장에서 TRPV6 발현을 증가시킴으로써 Ca2+ 손실을 보상한다.[56]게다가, 최근 난자, 개, 그리고 등신장의 비타민 D 반응 유전자를 분석한 연구는 TRPV6, calD9k/calD28k, PMCA가 양, 개, 말의 신장에서 초세포 Ca2+ 수송을 조정하는 주요 경로가 될 수 있다고 제안했다.[57]

모계-태아2+ 카

TRPV6는 태반 Ca2+ 운송에서 필수적인 역할을 한다.[49]태아의 뼈 광물화는 임신 말기에 최고조에 이른다.이 단계에서 태아의 혈액은 모혈에 비해 Ca의2+ 농도가 높아 산모에서 태아로 Ca의2+ 적극적인 세포간 이송이 필요한 조건이 형성된다.[58][59]칼슘의 태반 수송의 결함은 Ca2+ 결핍 증후군과 자궁 내 성장 제한의 전조가 될 수 있기 때문에 이 과정은 매우 중요하다.[60]TRPV6의 표현은 머린 임신 기간 마지막 4일 동안 14배 증가하며 태아 뼈 광물화의 최고 단계와 일치한다.[49]TRPV6 단백질은 포유류 태반조직에 풍부하게 표현되어 있다.[49][61][62][63][64]실제로 TRPV6 표현은 TRPV5에 비해 약 1000배 높다.태반에서 TRPV6는 영양성분과 시니티오프로포브성분으로 표현된다.[14][61]생쥐의 경우 TRPV6 mRNA와 단백질은 외측 노른자낭의 내측층과 내측 노른자낭에 표현된다.[49]가장 중요한 것은, TRPV6 KO 태아들이 Ca2+ 수송 활동에서 40%의 감소와 화산재 무게(태아 뼈 건강의 척도)의 급격한 감소를 보인다는 점이다.[49]인간에게 있어 영양성형 유체전단응력(FS)은 TRPV6 매개 Ca2+ 유입을 유도하고 에즈린과 아크트인산화 작용이 수반되는 메커니즘을 통해 마이크로빌리 형성을 촉진하는 것으로 알려져 있다.[65]

소아마비2+ 규제와 남성 출산율의 영향

경피 루멘의 칼슘 농도 조절은 정자의 운동성에 매우 중요하다.[66]TRPV6 매개 변종 내 경막 Ca2+ 농도의 감소는 생쥐의 남성 생식력에 매우 중요하다.[53]TRPV6 KO 마우스 또는 TRPV6 채널의 기능 상실을 나타내는 생쥐(Trpv6D541A 동란성 생쥐)는 생식력이 심각하게 손상된다.[53]비기능성 TRPV6를 발현하는 생쥐는 비피질 루멘에서 Ca2+ 농도가 10배 높으며, 이 공간에서는2+ Ca흡수가 7~8배 감소한다.[53][54]경피 루멘 농도의 Ca2+ 이온 증가는 TRPV6D541A 생쥐의 운동성, 수정 능력 및 정자의 생존능력에 중대한 결함을 초래한다.[53][54]TRPV6과 염화물 채널 트랜스템브레인 방식 16A(TMEM16A)가 비피질 루멘 내 Ca의2+ 발광 농도를 낮추기 위해 협력적으로 작용하는 것으로 보인다.[67]

뼈 건강

차선의 식이요법 Ca2+ 조건 하에서 TRPV6 KO 생쥐의 정상 혈청 칼슘 농도는 뼈를 희생하여 유지된다.[68][69]TRPV6는 골성형에서는 중요한 역할을 하지만 골성형에서는 중요한 역할을 하지 않는다.[68][69]마우스의 경우 TRPV6 고갈은 골격성 분화를[29] 증가시키는 반면 TRPV5는 적절한 골격성 골격 재흡수를 위해 필수적이다.[68]

각질 세포 분화

케라틴세포 분화는 케라틴세포에 Ca의2+ 유입을 수반하는 과정인 칼슘스위치에 의해 조정되며, 데스모좀 형성, 층화, 옥수수화 등에 필요한 광범위한 전사적 변화를 유도한다.[70]TRPV6 KO 생쥐는 각질층의 얇은 층을 보이며, 20%의 생쥐도 탈모증과 피부염을 보인다.[56]TRPV6의 음소거로 인해 인간 1차 각질세포의 Ca-mediated2+ 분화가 손상되고 비자루크린, 트랜스글루타미나제-1, 사이토케라틴-10과 같은 분화 표지를 하향 조절한다.1,25-디하이드록시비타민-D3 호르몬은 케라틴세포에서 TRPV6를 상향 조절하여 Ca2+ 유입을 유발한다.이는 결국 각질세포 분화 특이 경로의 발현을 유도한다.[50]

내이의 역할

TRPV5와 TRPV6 단백질은 반고리관(SCCD) 상피의 1차 배양액뿐만 아니라 내이의 여러 영역에서 발현된다.[51][52]일부 연구에서는 정상 청력과 균형에 필수적인 요건인 포유류 내강 내 Ca2+ 농도를 낮추기 위해 TRPV5와 TRPV6가 필요하다고 밝혔다.[51][52][71]

TRPV6의 자궁 및 태반 표현과 임신에 대한 의미

TRPV6의 자궁내막과 자궁내막은 포유류에서 보고되었다.[72][73][74]자궁에서 TRPV6의 발현은 설치류에서 17β-에스트라디올과 프로게스테론에 의해 호르몬적으로 조절되는 것으로 생각된다.설치류에서 TRPV6 mRNA는 자궁의 미로와 해면 영역뿐만 아니라 태반 미부착 영역에도 표현된다.임신 단계는 TRPV6 표현의 중요한 조절기다.TRPV5/6 표현에 대한 하향 조정과 그에 따른 Ca2+ 전송의 감소는 인간 영양소의 증식 프로파일을 변화시킬 것으로 생각되며, 그 과정은 차례로 에클램피아 전 발달과 연관된다.[73]TRPV6 발현과 임신 중 성호르몬에 의한 엄격한 규제는 단백질이 배아 삽입에 중요할 수 있다는 것을 암시하지만, 이러한 연관성에 대한 결정적인 증거는 존재하지 않는다.[72][73][74]

인간 질병의 영향

과도신생아과다병증증

머린 태반에서 TRPV6의 상실은 영양소를 가로질러 운반하는 것을2+ 심각하게 손상시키고 배아의 성장을 감소시키며 뼈 석회화를 유도하고 뼈의 발달을 저해한다.인간에게 있어 TRPV6의 병원성 유전적 변형으로 인한 모자-태아 이송이 불충분하다는 것은 과도 신생아 과병변성증(TNHP) 사례의 선별된 사례 보고서에서 관찰된 골격 결함의 원인으로 생각된다.이러한 변형은 단백질의 혈장막 국소화를 저해하는 것으로 여겨진다.태아 골격 이상을 동반한 심각한 임신부 시작 흉부 기능 부전 유아의 외측 시퀀싱은 산모-태아 이송에서 TRPV6의 중요한 역할을 나타낸다.연구는 복합 이질 변이형인 TRPV6는 태아 골격의 심각한 약제화와 심각한 이형화를 초래한다고 밝혔다.[75][76][77]

만성 췌장염

최근의 증거는 자연적으로 발생하는 TRPV6 기능 변이형 상실은 췌장세포의 칼슘 동점증을 교란시켜 특정 인구통계를 만성 췌장염(CP)으로 유도한다는 것을 보여준다.[78][79]만성 췌장염 환자들에 대한 염기서열 연구 결과, 일본, 독일, 프랑스 환자들에게 CP의 위험성이 더 높은 것으로 나타난 33개의 오식과 2개의 말도 안 되는 변종이 있었다.[79]전반적으로, 이러한 연구는 질병을 유발하는 TRPV6 기능상실 유전체 변형이 독일, 프랑스, 중국 및 일본 CP 환자에서 각 그룹의 대조군과 비교하여 과대평가된다는 것을 보여주었다.[78][79]기능상실 변형은 총 단백질 수치를 감소시키거나 채널에 의한 Ca2+ uptake 활성도를 저하시킴으로써 췌장의 칼슘 이동을 저해하는 것으로 여겨진다.[79]

신장석 형성

신장결석형성에서 TRPV6의 역할은 스위스에서 170명의 환자들을 대상으로 실시한 시퀀싱 연구를 통해 제안되었다.[80]연구 결과, TRPV6 기능 게인 하플로타입의 빈도는 카스톤2+- 포머(네프로롤리티아스)에서 비포머에 비해 현저하게 높은 것으로 나타났다.TRPV6 단일 뉴클레오티드 다형성(SNPs)에 대한 동물 연구와 연구에서 관찰된 고칼슘 표현형은 TRPV6 하플로타입이 흡수성과 신장초칼슘(각각 장 흡수와 신장 재흡수성 장애로 인한 키드니석)의 중요한 위험 요인이 될 수 있음을 시사한다.아프리카계 미국인의 신장석 질환 발생률이 낮고 비교적 높은 조상 대모형은 이 인구통계학적 관점에서2+ Ca 재흡수 증가의 이점을 제공하고 신장결석의 발생률을 감소시키는 이론이다.[14][20][22][80]

뼈 회복성 질환

TRPV6 KO 생쥐는 골밀도 저하, 고칼슘뇨증과 같은 골다공증 같은 증상을 보인다.[56]폐경 후 골다공증과 관련된 결핍 호르몬인 에스트로겐도 인간에서 TRPV6의 발현을 조절한다.실제로, 나이든 폐경 후 여성에게서 칼슘 흡수가 더 낮은 것은 TRPV6 감소에 기인한다.[81]소리시딘의 C단자 부분은 TRPV6에 결합하여 Ca-uptake2+ 활동을 억제하는 약이다.이 약에 대한 임상 전 연구는 뼈 재흡수성 질환 치료에 큰 가능성을 보여주었다.[28]

유전성 비타민 D-내성 리켓(HVDR) 질환 증상과 TRPV6 KO 생쥐에서 관찰된 표현형 사이의 높은 유사성은 일부 전문가들로 하여금 이 질병과 TRPV6 기능 장애 사이의 병리학적 연관성을 추정하게 만들었다.[48]TRPV6는 세포외 매트릭스 분비, 매트릭스 분해 효소의 방출, 세포 증식, 세포 사멸과 같은 콘드로시테 기능의 여러 측면을 규제함으로써 중요한 콘드로프 보호 역할을 한다.[82]나아가 TRPV6 녹아웃 생쥐는 연골세동, 구연, 프로토글리칸 상실 등 복수의 골관절염(OA) 표현형을 나타낸다.[82]

펜드레드 증후군

기능장애 유전자 Slc26a4는 어린이들에게 신드롬 청각장애를 일으키는 유전적 장애인 펜드레드 증후군과 연관되어 있다.[71][83]이 병은 내이에 표현된 음이온 Cl−/HCO3 교환기인 인코딩된 단백질 펜드린의 기능을 손상시키는 돌연변이에 의해 발생한다.[71][83]이 유전자의 기능 상실은 포유류 종양의 pH 값을 감소시키고 TRPV5와 TRPV6를 통한 Ca2+ 흡수를 저해하는 것으로 생각된다.[83]이것은 차례로 Ca의2+ 흡수를 막을 수 있고 귀의 내분성계 내에서 Ca2+ 농도의 내강 감소를 해칠 수 있다.[71][83]

암

TRPV6의 과다압박은 대장암, 부갑상선암, 췌장암, 갑상선암에서[23] 확인되었으며 식도암,[84] 비소세포폐암,[85] 신장암에서는 발현이 축소되었다고 한다.[86]TRPV6는 세포 주기, 세포사멸, 이동과 같은 분자 드라이버 조절 과정에서 Ca-ention2+ 유도 이상을 유발하여 암세포에 증식 및 생존 이점을 부여함으로써 암 진행을 중재하는 가설을 세운 온코채널로 간주된다.[25][28][87]TRPV6의 과다압박은 전립선암에서 병리학적 단계, 종양등급, 자궁외침입, 림프절 전이, 안드로겐 표적치료제에 대한 저항성과 강한 상관관계가 있다.[14][23][87][88]TRPV6라는 표현은 종양의 등급에 따라 그 표현이 크게 좌우되기 때문에 고도 전립선암에 대한 예측 표시자로 선전되어 왔다.[87][88]TRPV6의 발현은 정상 유방조직에 비해 유방선두정종 조직에서 현저하게 높아진다.[89][90]TRPV6 표현은 다수의 유방암 세포 라인과 전립선암 세포 라인이 보고되었다.[87][91][92][93]전립선암세포선 PC-3와 LnCAP은 양성 상피세포 PrEC와 BPH-1에 비해 TRPV6을 과압한다.[87]전립선암 세포에서 TRPV6의 음소거로 증식율, S상 축적, 종양표지기의 발현이 세포핵항원(PCNA) 발현을 감소시킨다.[92]TRPV6 과다압박은 전립선암 라인에서 이상 코프타케를2+- 유도하고 전서인자 NFAT(활성화된 T세포의 핵인자)를 활성화시키는 것으로 생각된다.[92]

TRPV6의 표현은 유방암 세포선 T47D에서 에스트로겐, 프로게스테론, 에스트라디올에 의해 규제된다.[90]이러한 관측과 일치하여 에스트로겐 수용체 길항제 타목시펜은 T47D 세포에서 TRPV6 발현을 감소시키고 ER 양성 및 ER 음성 유방암 세포 라인 모두에서 채널의 Ca-uptake를2+ 억제한다.[94]TRPV6의 과도한 압박은 초기 대장암과 관련이 있으며 대장암에서의 침묵은 세포사멸을 유도하고 암세포 증식을 억제한다.[95]메커니즘의 측면에서, TRPV6 채널의 Calmodulin-binding 영역 내의 돌연변이는 침입적 성질을 대장선두종 세포에 구속시킨다.[96]p38α와 GADD45α 단백질은 비타민 D 신호를 강화하여 SW480 대장암 세포에서 TRPV6 발현 신호를 상향 조절하는 것으로 생각된다.[97]TRPV6는 인간 대장암에서 인슐린 유사성장인자(IGF) 유도 PI3K-PDK1-Akt 신호를 증폭시키고 대장암을 촉진하는 것으로 보고됐다.[98]

TRPV6는 췌장암 환자의 1차 암 조직에서 상향 조절되며 췌장 신경내분비종양 NFAT 의존적 메커니즘의 확산을 촉진한다.[99]TRPV6의 침묵은 췌장암 세포의 세포사멸과 세포주기 억제를 유도하고 이들의 침입, 증식, 이주를 억제한다.[100]위암 세포에서 TRPV6의 강제 발현은 캡사이신 유도 사멸에 대한 민감도를 증가시키는 반면, 채널의 siRNA 매개 침묵은 이러한 민감성을 억제한다.[101]식도암에서 TRPV6의 하향 조절은 식도암을 앓고 있는 환자에서 질병에 특화된 생존의 예후적 표시로 제안되었다.[102]낮은 TRPV5와 TRPV6의 공동 표현은 비소세포 폐암에서 재발 없는 생존이 불량하다는 예측 지표로 제시되어 왔다.[85]

약리학적 타겟팅

몇몇 화학적 억제제는 TRPV6를 억제하는 것으로 알려져 있다.Some compounds that have demonstrated inhibitory activity towards TRPV6 include TH-1177, 2-Aminoethoxydiphenyl borate (2-APB), 2-APB derivative 22b, Econazole, Miconazole, Piperazine derivative Cis-22a, Capsaicin, Δ9-tetrahydrocannabivarin, Xestospongin C, Lidocaine, gold-caged nanoparticle (PTX-PP@Au NPs) and Sorcidin C-13 (SOR-C13) synthetic peptide.[28] 지금까지 테스트한 여러 억제 전략 중에서 13-아미노산 펩타이드 SOR-C13이 가장 유망한 것으로 나타났다.북부 짧은꼬리쥐(Blarina brevicauda)의 마비성 독에서 발견된 54-아미노산 펩타이드에서 유래한 13-아미노산 펩타이드 성분이 세포와 동물 모델의 암 성장을 감소시킨다.이 항암제는 최근 모든 표준진료요법에 반응하지 않는 상피원소의 고도 고형종양 환자 23명을 등록시킨 1단계 임상안전 임상시험을 마쳤다.[28]

규정

TRPV6의 규제는 주로 생리학적, 호르몬 및 분자적 요인의 맥락에서 조사할 수 있다.[22]TRPV6의 호르몬 조절은 가장 광범위하게 특징지어졌다.이와 관련해 비타민D와3 성호르몬에 의한 규제는 상당히 상세하게 검토되고 있다.설치류 연구는 TRPV6 채널이 식이요법, 나이, 성별, 임신, 젖, 성호르몬, 운동, 나이, 성별과 같은 광범위한 생리학적 요인에 의해 조절된다는 것을 시사한다.TRPV6를 조절하는 것으로 알려진 생물학적, 약리학적 작용제로는 글루코코르티코이드, 면역억제제, 이뇨제가 있다.[22]

비타민 D

설치류와 대장암 세포 라인의 다중 용량-반응과 시간 과정 실험은 결정적으로 TRPV6 mRNA가 극히 낮은 농도에서 이 비타민 D에 의해 강하게 유도된다는 것을 보여주었다.[103][104]전사 시작 부위(TSS) 대비 위치 -1.2, -2.1, -3.5, -4.3, -5.5 kb의 최소 5개의 비타민D 반응 요소(VDRE)가 TRPV6 대본에서 확인되었다.[105]이들 5개 사이트 중 -1.2, -2.1, -4.3kb 위치에 있는 VDRE는 -3.5kb 및 -5.5kb에 위치한 VDRE에 비해 125-(OH)2D에3 훨씬 더 잘 반응하며, 장 내 비타민D 매개 전사 조절에 크게 기여하지 않는 것으로 보인다.[105]Mechanism wise, TRPV6 전사는 다른 비직접 메커니즘도 배제할 수 없지만, 비타민D 수용체(VDR) 매개 신호에 대응하여 시작된다.[104][106]Important steps in vitamin D mediated transcriptional regulation include 1) binding of vitamin D on its cognate vitamin D receptor (VDR), 2) the translocation of vitamin D receptor (VDR)-retinoid X receptor heterodimer complex in the nucleus, 3) binding VDR-RXR complex on the TRPV6 gene promoter, 4) recruitment of steroid receptor coactivator 1 and 촉진자의 RNA 중합효소 II 및 5) 히스톤 H4 아세틸화 이벤트를 통해 매개된 전사 활성화.[107]

다이어트

식단에서 Caand2+ 비타민 D의 수준은 TRPV6 표현의 가장 중요한 규제 기관이다.[104]TRPV6의 표현은 특히 식단 Ca2+ 가용성이 낮은 조건에서 식단에서 Ca2+ 흡수를 미세 조정하기 위해 강하게 변조되는 것으로 생각된다.[103][104]설치류에서, 식단에서 Ca의2+ 가용성을 제한하면 TRPV6의 십이지장 발현에서 극적인 상향 조절을 유도한다.[103][104]이 식단에서 칼슘이 유입되고 그 이후 칼빈딘-D에9k 대한 결합은 비타민 D 의존성 조절 TRPV6을 조절하는 속도 제한 단계가 될 수 있다.[108]식이 요법2+ Ca가 불충분할 때, TRPV6 KO 생쥐의 정상 혈중 칼슘 수치는 뼈를 희생하여 유지된다.[68][69]많은 설치류 라인에서 TRPV6, 칼빈딘-D9k, PMCA1b mRNA의 유전적 변화는 장내 Ca 흡수 및 골수 밀도에 영향을 미친다.[109]

임신과 수유

TRPV6 대본의 십이지장 발현은 임신과 수유 중에 WT와 VDR KO 생쥐에서 조절된다.[110]프로락틴 호르몬은 TRPV6 전사를 조절하고 수유 중 뼈 미네랄화 함량 손실을 극복하기 위한 적응적 메커니즘으로 수유 및 임신 쥐에서 장내 Ca2+ 흡수를 촉진한다.[111]

노화

생쥐에서 TRPV6의 장내 표현은 연령과 상대 조직 위치에 따라 극적으로 다르다.[112]TRPV6의 십이지장 표현은 P1에서는 검출할 수 없으며 생쥐가 P14로 노화함에 따라 6배 증가한다.마찬가지로 TRPV6 수치가 P1에서 P14로 증가하여 생후 1개월에 약해지고 나이 든 쥐에서는 검출할 수 없는 상태가 되는 제주의 연령에 따라 표현도 달라진다.[112]나이 든 랫드(12개월)에서 TRPV6의 발현이 젊은 랫드(2개월)에 비해 최소 50% 낮다.[104]WT와 VDR KO 마우스 모두에서 Ca의2+ 장 흡수 연령에 따른 감소는 TRPV6의 십이지장 발현 감소를 동반한다.[113]

성호르몬

성호르몬은 TRPV6의 조절에 중요한 역할을 한다.수컷 생쥐에 비해 암컷 생쥐는 비타민D 치료 후 TRPV6 mRNA의 십이지장 발현량이 2배 더 높게 나타난다.[114]성별에 따른 TRPV6의 성호르몬 관련 차등 조절은 남성보다 TRPV6와 VDR 발현이 낮은 것으로 보고된 고령의 폐경 후 여성의 골다공증에 대한 상대적 위험의 차이와 상관관계가 있는 것으로 생각된다.[81]

에스트로겐 치료는 VDR KO 마우스에서는 TRPV6 대본을 8배, 난독화 마우스에서는 4배 상향 조정한다.[106]에스트로겐 수용체 α KO 생쥐에서 TRPV6 mRNA의 50% 이상 감소가 관찰되었다.[110]에스트로겐은 ERα를 통해 TRPV6 발현을 증가시킴으로써 십이지장 내 Ca2+ 흡수를 차등 조절할 수 있다고 생각된다.[115]항프로제스테론제 RU486과 항에스트로겐제 ICI 182,780은 프로게스테론 수용체와 에스트로겐 수용체에 대한 각각의 길항제 작용에 의해 설치류에서 TRPV6 발현을 억제한다.[116]에스트로겐, 프로게스테론, 덱사메타손은 뇌의 칼슘 흡수에 TRPV6가 관여할 가능성을 시사하는 생쥐의 대뇌피질과 시상하부에서 TRPV6 발현을 규제하는 것으로 알려져 있다.[117]

글루코코르티코이드

글루코르티코이드 덱사메타손의 피하 투여는 생쥐에서 24시간 이내에 TRPV6의 신장 및 장 발현을 유도하는 반면, TRPV6에서는 구강 작용으로 십이지장 내 Ca2+ 흡수 감소도 동반한다.[118][119]글루코코르티코이드에 반응하는 TRPV6의 장 조절은 VDR에 의존하는 것으로 보인다.[118][119]효소세럼과 글루코르티코르티코이드조절키나아제1(SKG1)은 인산염리노시톨-3-인산염-5-키나제 PIKFyve(PIK5K3)를 강화하여 TRPV6 발현을 조절한다.[120]이 키나제는 TRPV6의 알려진 지질 활성제인 보조 메신저 PIP의2 생성에 매우 중요하다.[120]

메모들

참조

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외부 링크