Rev-ErbA 알파

Rev-ErbA alpha
NR1D1
Protein NR1D1 PDB 1a6y.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스NR1D1, EAR1, THRA1, THAL, 귓속-1, hRev, 핵수용체 서브패밀리1 그룹 D멤버1, REVERBA, REVERBalpha
외부 IDOMIM: 602408 MGI: 2444210 HomoloGene: 23324 GeneCard: NR1D1
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

9572

217166

앙상블

ENSG00000126368

ENSMUSG000020889

유니프로트

P20393

Q3UV55

RefSeq(mRNA)

NM_021724

NM_145434

RefSeq(단백질)

NP_068370

NP_663409

장소(UCSC)Chr 17: 40.09 ~40.1 MbChr 11: 98.66 ~98.67 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

핵수용체 서브패밀리 1 그룹 D 멤버 1(NR1D1)로도 알려진 Rev-Erb 알파(Rev-Erbα)는 세포 내 전사인자의 핵수용체(NR) 패밀리에서 2개의 Rev-Erb 단백질 중 하나이다.사람의 경우, REV-ERB is는 동물 [5]종에 걸쳐 보존성이 높은 NR1D1 유전자에 의해 암호화된다.

Rev-Erb plays는 정클럭 요소 Bmal1의 억제를 통해 코어 일주기 클럭 조절에 중요한 역할을 한다.또한 신진대사 경로와 [6][7]면역 경로를 포함하여 일주기 통제 하에 있는 몇 가지 생리 과정을 조절합니다.Rev-Erb m mRNA는 그 발현에서 일주기 진동을 나타내며, 골격근, 지방조직, [6][8]간 등의 대사조직과 뇌의 포유류에서 많이 발현된다.

검출

Rev-Erb was는 1989년 미야지마 노부유키(宮島信 no)와 동료들에 의해 발견되었으며, 이들은 같은 궤적에서 반대쪽 DNA 가닥에서 전사된 인간 염색체 17번에서 2개의 ErbA 상동체를 확인했다.유전자 중 하나는 닭 갑상선 호르몬 수용체와 매우 유사한 단백질을 암호화했고, 다른 하나는 이어-1이라고 불렀는데, 나중에 Rev-Erbɑ로 [9]기술될 것이다.이 단백질은 1990년 미첼 A. 라자, 캐런 E. 존스, 윌리엄 W.에 의해 Rev-Erb in라는 이름으로 처음 언급되었다.인간 태아 골격근 라이브러리에서 Rev-Erbo 상보 DNA를 분리한 Chin.쥐의 유전자와 유사하게, 그들은 인간 Rev-Erbɑ가 인간 갑상선 호르몬 수용체 알파(THRA, c-erbAα)[10] 반대편 가닥에서 전사되었다는 것을 발견했다.

Rev-Erbi는 1998년 Aurelio Balsalobre, Francesca Damiola 및 Ueli Schibler가 쥐 섬유아세포에서 Rev-Erbi의 발현이 매일의 [11]리듬을 나타낸다는 것을 증명했을 때 처음으로 일주기 조절에 관여했다.Rev-Erb was는 실험 결과 Rev-Erb acted가 Bmal1 유전자의 전사를 억제하는 작용을 하고 Rev-Erb express 발현이 다른 TTFL 성분에 의해 제어되는 것으로 입증되었을 때인 2002년에 전사 번역 피드백 루프(TTF)의 주요 주체로 처음 확인되었다.이것에 의해, TTFL [12]의 플러스 루프와 네거티브루프 사이의 링크로서 Rev-Erb® 가 확립되었습니다.

유전학과 진화

17번 염색체에 위치한 NR1D1(핵수용체 서브패밀리 1 그룹 D 멤버 1) 유전자는 인간의 단백질 REV-ERB in를 코드한다.인간 갑상선 호르몬 수용체 알파(THRA, c-erbAα)의 반대쪽 가닥에서 전사되어 NR1D1과 THRA cDNA는 269 [10]염기에서 상보적이다.이 유전자는 7,797개의 염기와 8개의 엑손으로 구성되어 있으며, 오직 하나의 스플라이스 [5]변이체를 형성한다.NR1D1 프로모터 자체는 또 다른 핵수용체 전사인자인 [8]레티노산 수용체 관련 고아수용체 알파(ROR),)에 의한 자가조절과 조절을 통해 유전자 발현을 조절하는 REV-ERB 반응요소(RevRE)를 포함한다.또한 NR1D1은 프로모터에 E-box를 포함하므로 BMAL1에 의한 조절이 가능하다.사람의 경우 NR1D1(REV-ERB))은 골격근, 지방조직 및 [8][6]간을 포함한 뇌 및 대사조직에서 고도로 발현된다.

게놈 분석에 따르면 NR1D1 유전자는 침팬지, 개, 쥐, 쥐, 닭, 제브라피쉬, 개구리,[13] 초파리를 포함한 378종의 동물에 존재하는 가장 최근의 공통 조상에 존재했다.랫드 오르솔로그와 비교한 Nr1d1은 DNA 결합 및 카르복시 말단 도메인에서의 높은 보존과 반대편 가닥에서의 [10]c-erbA alpha-2 및 Rev-Erb†의 전사를 나타낸다.사람의 경우, NR1D1은 염색체 3에 위치하고 복제 [14]사건에서 발생했을 가능성이 있는 NR1D2(REV-ERBβ)라는 하나의 패럴로그만 가지고 있다.그러나 NR1D1과 NR1D2는 모두 핵수용체 패밀리의 일원으로 공통 조상을 공유하고 있다.이와 같이 NR1D1은 페르옥시좀 증식자 활성화 수용체 델타(PPARD) 및 레티노산 수용체 알파(RARA)[13]와 같은 다른 핵수용체 유전자와 기능적으로 관련되어 있다.또한 NR1D1/THRA 유전자 궤적이 유전적으로 RARA [6][15]유전자와 연결되어 있다는 연구결과가 나왔다.

단백질 구조

인간 NR1D1 유전자는 614개의 [5]아미노산으로 이루어진 단백질 생성물(REV-ERBα)을 생성한다.REV-ERBα는 C 말단에 DNA 결합 도메인(DBD)과 리간드 결합 도메인(LBD)을 포함한 3개의 주요 기능 도메인과 활성 [16][17]변조를 허용하는 N 말단 도메인을 가진다.이 세 도메인은 핵수용체 [8]단백질의 공통적인 특징이다.

Rev-Erb 단백질은 LBD를 [18]통한 핵 수용체에 의한 공동 활성제 모집 및 활성화에 필요한 C 말단에 나선이 없다는 점에서 다른 핵 수용체와는 다르다.대신 Rev-Erbα는 구조 [18]호환성으로 인해 NCoR과의 상호작용이 더 강하지만 핵수용체 공동억제자(NCoR) 및 다른 밀접하게 관련된 공동억제자 침묵 매개자(SMRT)와 LBD를 통해 상호작용한다.Rev-Erbα의 내인성 배위자인 [18][8]헴은 NCoR과의 상호작용을 더욱 안정화시킨다.Rev-Erbα에 의한 억제는 또한 클래스 I 히스톤 데옥테일라아제 3(HDAC3) - NCoR 복합체와의 상호작용을 필요로 한다.HDAC3의 촉매 활성은 NCoR 또는 SMRT와 복합될 때만 활성화되므로 Rev-Erbα는 히스톤 탈아세틸화를 [6]통해 유전자 억제가 발생하기 위해 이 복합체와 상호작용해야 한다.다른 HDAC가 Rev-Erbα의 [6]기능에 영향을 미치는지 여부는 아직 알려지지 않았다.Rev-Erbα는 NCoR-HDAC3 복합체를 전사 활성제인 레티노산 수용체 관련 고아 수용체(ROR)와의 상호작용으로 인해 일반적으로 RORE라고 불리는 특정 DNA 염기서열 결합을 통해 모집한다.이 시퀀스는 A/T 시퀀스 [18]앞에 "AGGTCA" 하프 사이트로 구성됩니다.Rev-Erbα는 두 개의 C4형 아연 [18]핑거를 포함하는 DBD 도메인을 통해 이 시퀀스의 주요 홈에 결합합니다.Rev-Erbα는 이 RORE 부위에서 경쟁 결합을 통해 단량체로서의 유전자 활성화를 억제할 수 있지만 NCoR와의 상호작용 및 활성 유전자 억제를 위해서는 2개의 Rev-Erbα 분자가 필요하다.이는 두 개의 Rev-Erbα 분자가 별도의 RORE를 결합하거나 RORE(RevDR2)[18]의 직접 반복인 반응 요소 결합을 통해 보다 강력한 상호작용으로 발생할 수 있습니다.

생쥐에서 N말단 조절 도메인은 Rev-Erbα의 적절한 국재화에 도움이 되는 카제인 키나아제 1엡실론(Csnk1e)에 의한 인산화 및 갭 접합단백질 1([19][20]GJA1) 유전자의 활성화에 필요한 것으로 나타났다.

기능.

REV-ERBα는 클럭 제어 유전자(CCG)를 조절하여 다양한 조직의 생리 과정에 영향을 줍니다.

일주 발진기

Rev-Erbα는 일주기 대사 [21]반응을 조정하기 위해 제안되었다.일주기 리듬은 이러한 일일 리듬을 생성하고 유지하는 TTFL(transcription/translation feedback regulation loops)을 연동시킴으로써 구동되며 Rev-Erbα는 포유동물에서 2차 TTFL에 관여한다.1차 TTFL은 이 루프 내 유전자의 리듬적 발현에 기여하는 전사 활성 단백질 CLOCK과 BMAL1을 특징으로 하며, 특히 per와 [22]cry를 특징으로 한다.이러한 유전자의 발현은 음의 피드백을 통해 CLOCK을 억제합니다.BMAL1의 전사.[12]제2TTFL, Rev-Erbα Rev-Erbβ고 그 고아 수용체 RORα과 함께 일하는 특징인 추가 BMAL1.[23]RORα을 규제하여 이번 경선 TTFL을 강화한 것으로 알려져 있지만;BMAL1 표현 Rev-Erbα에 의해 RORα에 의해 활성화 억압은 유전자 전사에 관해서는 정반대의 영향을 미친다 Rev-Erbα로 똑같은 반응 요소를 공유한다.[24]CLOCK:BMAL1 표현은 Rev-Erbα 단백질을 코드하여 NR1D1의 전사를 활성화합니다.Rev-Erbα 발현 증가는 BMAL1의 전사를 억제하여 [25]루프를 안정화시킵니다.포유류의 [26]주요 일주기 시간계인 상핵에서 RORα와 Rev-Erbα의 진동 발현은 BMAL1 발현의 일주기 패턴으로 이어진다.이들 두 수용체에 의한 BMAL1 프로모터의 점유는 [21]포유류의 핵심 시계기계의 적절한 타이밍을 위해 중요하다.

대사

Rev-erbα는 지질대사, 담즙산 대사 및 포도당 [27]대사를 조절하여 전신 대사를 조절하는 역할을 한다.Rev-Erbα는 이 관계의 기초가 되는 정확한 메커니즘은 완전히 [21]이해되지 않지만, 일주기 신호를 대사 및 염증 조절 반응으로 릴레이한다.

Rev-erbα는 억제 활성을[28][29][30] 통해 간 아폴리포단백질, 스테롤 조절 요소 결합 단백질 및 지방산 신장효소 엘로블3의 발현을 조절하고 Rev-erbα의 사일런스는 지질 [30]형성의 핵심 조절인 지방산 합성효소의 감소와 관련이 있다.Rev-erbα 결핍 쥐는 트리글리세리드 수치[31] 상승으로 인해 이상지질혈증을 보이고 인간의 Rev-erbα 다형성은 [32]비만과 관련이 있다.Rev-erbα는 또한 백색 및 갈색 지방세포의 [9]지방 형성을 조절한다.지방생성 과정 중에 Rev-Erbα 전사가 유도되며 Rev-erbα의 과발현은 지방형성을 촉진한다.연구자들은 지방세포 기능에서 Rev-erbα의 역할이 지질 저장 및 지방 분해와 같은 과정의 타이밍에 영향을 미쳐 BMI 제어와 [28]관련된 장기적인 문제에 기여할 수 있다고 제안했다.Rev-erbα는 또한 주요 담즙산 생합성 [21]경로의 최초 및 속도 조절 효소를 코드하는 Cyp7A1을 간접적으로 하향 조절함으로써 담즙산 대사를 조절한다.

Rev-erbα는 포도당 대사에서 간접적 및 직접적인 역할을 한다.BMAL1은 포도당 생산과 글리코겐 합성에 큰 영향을 미치므로, BMAL1의 조절을 통해 Rev-erbα는 포도당 [33]합성을 간접적으로 조절한다.보다 직접적으로, 췌장에서의 Rev-erbα의 발현은 [34]각각 글루카곤과 인슐린을 생성하는 α세포와 β세포의 기능을 조절한다.

근육과 연골

Rev-erbα는 전사 복합체 [29]Nuclear Factor-T와의 상호작용을 통해 근생성에 역할을 한다.또한 근육세포 분화에 관여하는 유전자의 발현을 억제하고 생쥐 골격근에서 일주기 방식으로 발현된다.Rev-erbα 기능의 상실은 미토콘드리아 함량과 기능을 감소시켜 운동 능력의 저하를 초래한다.지나친 표현은 [34][30]개선으로 이어집니다.

이 단백질은 또한 연골의 무결성과 관련이 있다.알려진 모든 핵 수용체 중에서 Rev-erbα는 골관절 [35]연골에서 가장 많이 발현된다.한 연구에 따르면 골관절염 환자의 경우 정상 [36]연골에 비해 Rev-erbα 수치가 낮아졌다.류마티스 관절염(RA)에 대한 연구는 RA 환자의 뼈와 [37]연골 파괴를 억제하기 때문에 Rev-erbα 작용제를 통한 치료 가능성을 시사했다.

면역 체계

Rev-erbα는 [34]포유류의 염증 반응에 기여한다.생쥐 평활근세포에서 단백질은 인터류킨6(IL-6) 및 시클로옥시게나아제-2의 발현을 상향조정한다.사람의 경우 LPS에 [28][34]대한 면역반응을 유발하는 톨라이크 수용체(TLR-4)를 억제함으로써 LPS 유도 내독성 반응을 조절한다.뇌에서 Rev-erbα 결실은 미세교동 활성화의 발진을 방해하고 소염성 [19]전사물의 발현을 증가시킨다.

많은 면역 및 염증성 단백질은 일주기 진동 행동을 나타내며, 연구는 Rev-erbα 결핍 생쥐가 더 이상 이러한 진동을 나타내지 않는다는 것을 보여주었고, 특히 IL-6, IL-12, CCL5, CXCL1,[38] CCL2에서 나타났다.Rev-erbα는 또한 장 건강을 조절하는 역할을 하고 림프관 발달에 책임이 있는 3그룹 선천성 림프세포(ILC3)의 발달에도 관여하고 있다.REV-ERBα는 RORδt 발현을 촉진하며, ILC3 발현에는 RORδt가 필요하다.Rev-erbα는 ILC3 서브셋에서 [39]많이 발현됩니다.

기분과 행동

Rev-erbα는 기억력과 기분 조절에 관여하고 있다.rev-erbα 녹아웃 마우스는 단기, 장기 및 맥락 기억력이 부족하여 [40]해마의 기능 결함을 보인다.또한 Rev-erbα는 티로신 수산화효소 유전자 [41]전사를 억제함으로써 생쥐의 중뇌 도파민 생성 및 기분 관련 행동을 조절하는 역할을 하는 것으로 제안되었다.도파민 관련 기능 장애는 기분 장애, 특히 주요 우울증 장애, 계절성 정서 장애, 양극성 장애와 관련이 있다.인간 NR1D1의 유전자 변이도 조울증 [41]발병과 관련이 있다.

Rev-erbα는 리튬을 통한 양극성 장애 치료의 대상으로 제안되었으며, 이는 번역 후 수준에서 단백질을 간접적으로 조절한다.리튬은 Rev-erbα를 인산화 및 안정화시키는 효소인 글리코겐 합성효소 키나제(GSK 3β)를 억제한다.GSK 3β에 대한 리튬 결합은 Rev-erbα의 [41]기능을 불안정하게 하고 변화시킨다.이 연구는 양극성 [30]질환의 리튬과 같은 정서 장애의 치료제 개발에 관여되어 왔다.

레퍼런스

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